JPH04244029A - 抗菌外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は損傷、熱傷、凍傷等の外
傷やある種の疾患より生じる潰瘍に対して局所適用する
に適した抗菌外用剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】損傷、熱傷、凍傷等の外傷やある種の疾
患より生じる潰瘍の治癒過程において各種の微生物の感
染は、創傷治癒に重大な影響を与える。すなわち創傷面
での浸出液が増大して創面の拡大を生じたり、細菌毒素
による壊死や化膿を引き起こす。またこれらの症状が長
く続き、慢性潰瘍となった場合には、褥瘡、下腿潰瘍、
阻血性潰瘍、神経性潰瘍等の症状があらわれる。特に、
褥瘡は衰弱した患者が長期間就床した場合に背面、下肢
等の骨突出部に生じる難治の潰瘍で、圧迫壊死の一種で
ある。仙骨部に最も多く、その他大転子部、腸骨部、踵
骨部、肩甲部などに発生する。

【０００３】褥瘡は発赤に始まり、硬結、壊死、潰瘍化
と進むものであるが、高度となれば壊死は皮膚に限らず
、筋膜、筋層をも冒し、さらに骨・関節にまで及ぶ。 脊髄損傷や意識障害のある患者などで、局所の圧迫、摩
擦の他、皮膚の不清潔、屎尿による刺激、あるいは栄養
低下、皮下脂肪の萎縮などが発現の要因となる。周囲組
織の反応は極めて軽微であって治療傾向が少ないが、創
面からの蛋白質の漏出や感染のため全身的条件が一層悪
化することが多い。従って、一旦これが発生すると敗血
症を引き起こしたり、以後のリハビリテーション及び社
会復帰に大きな障害となる。

【０００４】従来、このような潰瘍に対しては、抗生物
質、サルファ剤、ステロイド、ヨード等の殺菌消毒剤、
トリプシン等の蛋白分解酵素等が用いられている（例え
ば特開昭６１−１８６３１２号）。しかし、いずれも一
過性の外傷、熱傷に対するものであり、慢性的潰瘍の長
期間の使用は耐性獲得菌が発生して抗菌活性が低下する
等の問題があった。また銀を含むサルファ剤を有効成分
とする抗菌外用剤が提案されている（特開昭５３−４４
６１５号、特開昭６３−５１８６５号）。これは銀の抗
菌力を用いた有用な薬剤であるが、サルファ剤成分の吸
収による副作用の問題があり、満足いく抗菌外用剤は見
い出されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】損傷、熱傷、凍傷等の
外傷やある種の疾患より生じる潰瘍における緑膿菌、ブ
ドウ球菌、エンテロバクター属、カンジタ属等各種の微
生物感染を防止し、創傷治癒を促進させる抗菌外用薬と
しては、■皮膚刺激性の極めて低く、■耐性獲得性がな
く抗菌持続性の優れたものが要求されるが、まだ充分に
満足いくものは見い出されていない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
に鑑みて鋭意研究した結果、抗菌性金属イオンを保持し
たアルミノケイ酸塩を含んで成る抗菌外用剤が損傷、熱
傷、凍傷等の外傷やある種の疾患より生じる潰瘍や慢性
的潰瘍に対して治療効果が高く、さらに皮膚刺激性等人
体に対する安全性も極めて高いことを見出し、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明は皮膚刺激性等人
体に対する安全性が極めて高く、さらに持続効果の優れ
た抗菌外用剤を提供することである。

【０００７】以下本発明について説明する。本発明にお
いてアルミノケイ酸塩としては一般にゼオライトと呼ば
れる結晶性アルミノケイ酸塩や無定形アルミノケイ酸塩
を挙げることができる。ここで「ゼオライト」としては
、天然ゼオライト及び合成ゼオライトのいずれも用いる
ことができる。ゼオライトは、一般に三次元骨格構造を
有するアルミノケイ酸塩であり、一般式として　ＸＭ２
／ｎＯ　・Ａｌ２Ｏ３　・ＹＳｉＯ２　・ＺＨ２Ｏで表
示される。ここでＭはイオン交換可能なイオンの金属イ
オンである。ｎは（金属）イオンの原子価である。Ｘ及
びＹはそれぞれの金属酸化物、シリカ係数、Ｚは結晶水
の数を表示している。 ゼオライトの具体例としては、例えばＡ−型ゼオライト
、Ｘ−型ゼオライト、Ｙ−型ゼオライト、Ｔ−型ゼオラ
イト、高シリカゼオライト、ソーダライト、モルデナイ
ト、アナルサイム、クリノプチロライト、チャバサイト
、エリオナイト等を挙げることができる。ただしこれら
に限定されるものではない。

【０００８】本発明においては、無定形アルミノケイ酸
塩の含水物もアルミノケイ酸塩に包含される。無定形ア
ルミノケイ酸塩（以下ＡＡＳという）は、一般に組成式
ｘＭ２Ｏ・Ａｌ２Ｏ３　・ｙＳｉＯ２　・ｚＨ２Ｏで表
示され、ここでＭは一般にナトリウムやカリウムのアル
カリ金属元素である。 またｘ、ｙ、ｚはそれぞれ金属酸化物、シリカ、結晶水
のモル比率を示している。ＡＡＳはゼオライトと称され
ている結晶性アルミノケイ酸塩と異なり、Ｘ線回折分析
でも回折パターンが現れない非晶質の物質であり、その
合成工程にて数１０オングストロームの極く微細なゼオ
ライト結晶が生成し、その表面にＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３
　、Ｍ２Ｏ　などが複雑に組合された非晶質物質が付着
した構造と考えられている。ＡＡＳの製造は一般にはア
ルミニウム塩溶液、ケイ素化合物溶液及びアルカリ金属
塩溶液を所定の濃度で６０℃以下の低温度域で反応させ
、結晶化が進行する前に水洗して製造される。このよう
な方法で製造されたＡＡＳは、ゼオライトとほぼ同様の
水吸着性能とイオン交換性能を有する。製造法としては
例えば特開昭５３−３０５００号、特開昭６１−１７４
１１１号などに記載された方法がある。

【０００９】尚、本発明に用いるアルミノケイ酸塩の粒
子径には特に制限はないが、分散性良く皮膚外用剤を調
製する観点からは、粒子径は比較的小さいことが好まし
い。粉体の粒子径は、例えば０．０４−２０μｍ、好ま
しくは０．５−５μｍの範囲にあることが適当である。

【００１０】本発明で用いるアルミノケイ酸塩は、上記
アルミノケイ酸塩中のイオン交換可能なイオン、例えば
ナトリウムイオン、カルシウムイオン、カリウムイオン
、マグネシウムイオン、鉄イオン等の一部又は全部を抗
菌性金属イオンでイオン交換して調製される。

【００１１】尚、本明細書において、％とは１１０℃乾
燥基準の重量％をいう。

【００１２】以下本発明で用いる抗菌性金属イオン保持
ゼオライト（以下抗菌性ゼオライトという）の製造方法
について説明する。例えば本発明で用いる抗菌性ゼオラ
イトは、予め調製した銀イオン、銅イオン、亜鉛イオン
又は錫イオン等の抗菌性金属イオンを含有する水溶液に
ゼオライトを接触させて、ゼオライト中のイオン交換可
能なイオンと上記イオンとを置換させる。接触は、１０
〜７０℃、好ましくは４０〜６０℃で３〜２４時間、好
ましくは１０〜２４時間バッチ式又は連続式（例えばカ
ラム法）によって行うことができる。尚上記水溶液のｐ
Ｈは３〜１０、好ましくは５〜７に調整することが適当
である。該調整により、銀の酸化物等のゼオライト表面
又は細孔内への析出を防止できるので好ましい。又、水
溶液中の各イオンは、通常いずれも塩として供給される
。 例えば銀イオンは、硝酸銀、硫酸塩、過塩素酸銀、酢酸
銀、ジアミン銀硝酸塩、ジアンミン銀硫酸塩等、銅イオ
ンは、硝酸塩（ＩＩ）　、硫酸銅、過塩素酸銅、酢酸銅
、テトラシアノ銅酸カリウム等、亜鉛イオンは硝酸亜鉛
（ＩＩ）　、硫酸亜鉛、過塩素酸亜鉛、チオシアン酸亜
鉛、酢酸亜鉛等、錫イオンは、硫酸錫、硝酸錫等を用い
ることができる。

【００１３】ゼオライト中の銀イオン等の含有量は前記
水溶液中の各イオン（塩）濃度を調節することによって
、適宜制御することができる。例えば抗菌性ゼオライト
が銀イオン及び亜鉛イオンを含有する場合、前記水溶液
中の銀イオン濃度を０．２Ｍ／リットル〜３．７Ｍ／リ
ットル、亜鉛イオン濃度を０．０１Ｍ／リットル〜２．
０Ｍ／リットルとすることによって、適宜、銀イオン含
有量１〜３０％、亜鉛イオン含有量１〜１５％の抗菌性
ゼオライトを得ることができる。

【００１４】本発明においては、２種以上の金属イオン
を含む混合水溶液を用いる以外に各イオンを単独で含有
する水溶液を用い、各水溶液とゼオライトとを逐次接触
させることによって、２種以上のイオン交換することも
できる。各水溶液中の各イオンの濃度は、前記混合水溶
液中の各イオン濃度に準じて定めることができる。

【００１５】またイオン交換の際に抗菌性金属イオンを
安定化させる目的でアンモニウムイオンをイオン交換用
水溶液中に加えて反応させることもできる。

【００１６】イオン交換が終了したゼオライトは、充分
に水洗した後、乾燥する。乾燥は、常圧で１０５℃〜１
１５℃、又は減圧（１〜３０ｔｏｒｒ）　下７０〜９０
℃で行うことが好ましい。

【００１７】本発明の抗菌性外用剤に配合する抗菌性金
属イオン保持ＡＡＳの製造方法は上記抗菌性ゼオライト
の方法に準じて調製することができる。

【００１８】本発明の抗菌外用剤に配合する抗菌性金属
イオン保持アルミノケイ酸塩は、銀及び亜鉛を含むこと
が皮膚収斂性が高く、その結果創傷治癒が早いために特
に好ましい。含有量は、銀を１〜３０％、亜鉛を１〜１
５％、好ましくは銀を２〜１０％、亜鉛を６〜１３％で
あることが、抗菌効果を長期間持続し、創傷治癒がより
促進する観点より望ましい。

【００１９】本発明の抗菌外用剤は有効成分の抗菌性金
属イオン保持アルミノケイ酸塩を通常は種々の希釈剤と
混合して懸濁液状、軟膏状、クリーム状、散布剤状、ガ
ーゼ塗布状、パップ剤状、噴霧剤状、テープ剤等にして
治療形態に応じて種々の形で用いることができる。

【００２０】製剤方法は、例えば懸濁液状の形にして用
いる場合には、アルコール類、プロピレングリコールな
ど公知の抗菌外用薬で使用されている液状物で抗菌性金
属イオン保持アルミノケイ酸塩を希釈して用いることが
できる。

【００２１】また軟膏状にして用いる場合には流動パラ
フィン、白色ワセリン、セレシン、スクワラン、グリセ
リン、プラスチベース、シリコン、植物油、豚脂など公
知の油脂性基剤で希釈して用いることができる。

【００２２】またクリーム（乳剤）状にして用いる場合
は、水中油エマルションタイプと油中水エマルションタ
イプがある。クリームは、上記油脂性基剤に界面活性剤
を加え均一に分散後、抗菌金属保持アルミノケイ酸塩を
分散した水やマクロゴール類、ソルベースなど水溶性基
剤を徐々に加えて希釈して得ることができる。水中油エ
マルションタイプと油中水エマルションタイプは使用す
る界面活性剤の親水基−疎水基バランス値（ＨＬＢ値）
によって決る。一般にＨＬＢ値が８以上の界面活性剤で
は水中油エマルションタイプのクリームとなり、８未満
の界面活性剤では油中水エマルションタイプのクリーム
となる。

【００２３】本発明の抗菌外用剤に使用できる界面活性
剤としては、ＨＬＢ値が８以上のものとしてトリエタノ
ールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイ
ン酸カリウム等の陰イオン性界面活性剤、Ｎ−セチル−
Ｎ−エチルモルホリニウムエトサルフェート等の陽イオ
ン性界面活性剤、グリセリンモノステアレート、トリオ
クタン酸グリセリン、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステ
アレート、ポリオキシエチレンソルビタンセチルエーテ
ル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等の
非イオン性界面活性剤を挙げることができる。ＨＬＢ値
が８未満のものとしてはオレイン酸、ソルビタントリオ
レエート、ソルビタンセスキオレエート、ソクビタンモ
ノオレエート等を挙げることができる。

【００２４】本発明の抗菌外用剤は、上記の形態のうち
抗菌外用剤中の抗菌性金属イオン保持アルミノケイ酸塩
の分散が容易であり、吸収性が高く、かつ創面での接着
性がよいという観点から、水中油エマルションタイプの
クリームであることが好ましい。

【００２５】本発明の抗菌外用剤中に占める抗菌性金属
イオン保持アルミノケイ酸塩の含有割合としては通常０
．１〜２０％、好ましくは１〜１０％に調製するのが有
効な薬効を得るという観点より望ましい。

【００２６】本発明の抗菌外用剤には上記の必須成分に
加えて薬剤学的な補助剤、例えば、粘性調整剤、分散剤
、湿潤剤、皮膚軟化剤、安定剤、顔料、香料、ｐＨ緩衝
剤等を含むこともできる。さらに各種形状の外用剤を調
製するための製剤用キャリアーを配合してもよい。

【００２７】本発明の抗菌外用剤は、例えば１日１回、
滅菌手袋などを用いて、創面を覆うに必要かつ十分な厚
さ（約２〜３ｍｍ）に直接塗布することが適当である。 又は、ガーゼ等に同様の厚さにのばし、貼付し、包帯を
行うこともできる。なお、第２日目以後の塗布に際して
は、前日に塗布した本剤を清拭又は温水浴等で洗い落と
したのち、新たに本剤を塗布することが適当である。

【００２８】

【発明の効果】本発明の抗菌外用剤は微生物が原因であ
る皮膚障害には治癒効果がある。例えばにきび、脂漏、
慢性湿疹、座瘡、疥癬、白癬を始め軽度の炎症等にも効
果がある。

【００２９】本発明の抗菌外用剤は損傷、熱傷、凍傷等
の外傷やある種の疾患より生じる潰瘍、または慢性的潰
瘍に対して治療効果が高く、さらに皮膚刺激性等人体に
対する安全性も極めて高い。

【００３０】

【実施例】次に本発明の実施の態様を実施例により説明
するが、本発明は実施例に限定されるものではない。

【００３１】参考例（抗菌性金属イオン保持アルミノケ
イ酸塩の調製） アルミノケイ酸塩は市販のＡ−型ゼオライト（Ｎａ２Ｏ
・Ａｌ２Ｏ３　・２．ＯＳｉＯ２　・ＸＨ２Ｏ：平均粒
径１．１μｍ）、Ｙ−型ゼオライト（Ｎａ２Ｏ・Ａｌ２
Ｏ３　・４．ＯＳｉＯ２　・ＸＨ２Ｏ：平均粒径０．７
μｍ）、無定形アルミノケイ酸塩（特開昭６１−１７４
１１１号の方法で調製：０．３μｍ）の３種類を使用し
た。イオン交換の為の各イオンを提供するための塩とし
てＡｇＮＯ３　、Ｚｎ（ＮＯ３）２及びＮＨ４ＮＯ３の
３種類を使用した。表１に各サンプル調製時に使用した
アルミノケイ酸塩の種類と混合水溶液に含まれる塩の種
類と濃度を示した。Ｎｏ．１〜Ｎｏ．６の６種類の抗菌
性金属イオン保持アルミノケイ酸塩のサンプルを調製し
た。

【００３２】各サンプルとも、１１０℃で加熱乾燥した
アルミノケイ酸塩粉末１ｋｇ分取し、１リットルの水に
懸濁させ、これに０．０５Ｎの硝酸水溶液を１００ｍｌ
／３０分の滴下速度で滴下し、所定のｐＨ値（５〜７）
に調整した。次いで該スラリーにイオン交換の為、所定
濃度の抗菌性金属塩の混合水溶液３リットルを加えた。 この反応は室温から６０℃にて１０〜２４時間撹拌し平
衡状態に到達させた。

【００３３】イオン交換終了後アルミノケイ酸塩相をロ
過し室温の水又は温水でアルミノケイ酸塩相中の過剰の
交換陽イオンがなくなる迄水洗した。次にサンプルを１
１０℃で加熱乾燥し、６種類のサンプルを得た。

【００３４】

【表１】

【００３５】実施例１（軟膏剤の調製）表２の処方に従
って抗菌性金属イオン保持アルミノケイ酸塩を含有した
軟膏剤を調製した（実施例１−１〜１−８）。比較例と
して抗菌性金属イオン保持アルミノケイ酸塩を含まない
軟膏基剤だけのもの（比較例１）及び酸化亜鉛を軟膏基
剤に配合したもの（比較例２）も同様に調製した。

【００３６】

【表２】

【００３７】実施例２（クリーム剤の調製）表３の処方
に従って抗菌性金属イオン保持アルミノケイ酸塩を含有
したクリーム剤を調製した（実施例２−１〜２−８）。 比較例として抗菌性金属イオン保持アルミノケイ酸塩を
含まないもの（比較例３）、銀−サルファ剤の銀スルフ
ァジアジンを配合したもの（比較例４）及び抗生物質の
ゲンタマイシンを配合したもの（比較例５）も同様に調
製した。

【００３８】

【表３】

【００３９】試験例１（抗菌活性試験）参考例で得た抗
菌性金属イオン保持アルミノケイ酸塩粉末を用いて各種
菌類に対する抗菌活性を以下の方法により調べた。 検定方法 細菌類はハートインフュージョン寒天（Ｈｅａｒｔ　ｉ
ｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇａｒ　）、酵母とカビ類はサブロ
ー寒天（Ｓａｂｏｕｒａｕｄ　ａｇａｒ）による寒天平
板希釈法によって行った。表４に各種微生物に対する抗
菌活性の強さを抗菌性金属イオン保持アルミノケイ酸塩
の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）で表示する。

【００４０】

【表４】

【００４１】試験例２（耐性獲得試験）緑膿菌をミュー
ラー・ヒントン・ブロス（Ｍｕｌｌｅｒ　ｈｉｎｔｏｎ
　ｂｒｏｔｈ）培地にて３７℃、１８時間培養したもの
（８．６Ｘ１０７個／ｍｌ）を接種菌液とした。参考例
で得た抗菌性金属イオン保持アルミノケイ酸塩及び銀ス
ルファジアジン、ゲンタマイシンを各種濃度に調整した
培地に接種菌液１白金耳接種し、３７℃、２４時間静置
培養し、明らかに混濁の認められた最大濃度の菌液を同
様にして次の各種濃度を含んだブイヨンに１白金耳接種
し、３０代継代培養を繰り返し各代の最小発育阻止濃度
を測定した。結果を図１に示す。

【００４２】試験例３（抗菌外用剤の抗菌試験）実施例
で調製した抗菌外用剤を３ｘ３ｃｍ２　のろ紙に約１ｍ
ｍの厚さで均一に塗付した。これを各菌種用平板培地上
に各菌液０．１ｍｌをロンラージ棒で延した上に密着さ
せ、３７℃で２４時間培養した。コントロールとして上
記抗菌外用剤を置かないものも試験した。培養後、ろ紙
を除き、培地より１ｃｍ２　採取して、１０ｍｌの滅菌
生理食塩水に入れ、撹拌し、一定割合で希釈して各菌数
を測定した。結果を表５に示す。

【００４３】

【表５】

【００４４】試験例４（熱傷モデルによる動物試験）ラ
ットの背部に２０ｍｍ径の円形状のＩＩ度の熱傷を形成
し、これに緑膿菌を１Ｘ１０２　個接種し、これを被っ
て菌を発育させ、熱傷感染創を形成させた。この創に実
施例で調製した抗菌性金属イオン保持アルミノケイ酸塩
含有製剤及び酸化亜鉛、銀スルファジアジンの製剤をそ
れぞれ０．５ｇ投与した。コントロールとしてガーゼで
創面を被っただけの試験も同様に行った。治癒効果の評
価は、治癒過程における痂皮（血液、組織液により形成
される一時的皮膚様のもの）の脱落までの所要日数及び
完全に治癒するまでの所要日数を６検体の平均日数で求
めた。結果を表６に示す。

【００４５】

【表６】

【００４６】試験例５（ウサギ皮膚刺激試験）

【００４
７】ウサギ５０検体について試験を実施した。 ウサギ脊部正中線付近を適用前日に電気バリカンで剪毛
し、２．５×２．５ｃｍの広さの適用部位６カ所を設定
した。 適用部位６カ所の内、３ケ所は健常皮膚とし、残り３ケ
所は角質層剥離皮膚とした。角質層剥離皮膚は、注射針
を用いて適用開始直前に真皮に傷をつけたり出血しない
程度に、井桁状に傷をつけて作成した。貼付パッチを背
部皮膚に貼付後移動しないように粘着テープ（エラスチ
コン（登録商標）、ジョンソン・アンド・ジョンソン社
製）に固定した。適用時間は２４時間とし、適用終了後
は粘着テープを取り除き、水を含ませた脱脂綿にて被験
物質を拭き取り除去した。

【００４８】実施例１−１、１−２、１−５、２−１、
２−５、２−６及び比較例４、５で得られた０．５ｇの
抗菌外用剤を上記皮膚に塗布し、各検体中１ケ所でも紅
斑の発生した検体数で評価した。結果を表７に示す。

【００４９】

【表７】

【００５０】試験例６（急性毒性試験）４〜６週齢のラ
ットを室温２３℃、湿度５５％の飼育室内で２匹ずつ収
宿した。経口投与は約１６時間絶食した後、胃ゾンデを
用いて行った。経皮投与は電気バリカンを用いて背部中
央の約４×５ｃｍの範囲を投与前日に剪毛し、所定量を
ガーゼに載せ局方注射用蒸留水で湿潤にして、ガーゼご
と剪毛部位に貼付した。貼付部位はさらにアルミ箔で覆
いエラステックテープで固定した。約２４時間後、水で
残存被験物質を除去した。対照として、経口投与の場合
は局方注射用蒸留水投与群、経皮投与の場合は局方注射
用蒸留水をガーゼに含ませて貼付した群をそれぞれ設け
た。結果を表８に示す。

【００５１】

【表８】

【図面の簡単な説明】

【図１】シュードモナス　　アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　耐性獲得試験
結果を示す。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　有効成分として抗菌性金属イオンを保
   持したアルミノケイ酸塩を含んで成る抗菌外用剤。
2. 【請求項２】　　水中油エマルション型のクリームであ
   る請求項１記載の抗菌外用剤。
3. 【請求項３】　　抗菌性金属イオンを保持したアルミノ
   ケイ酸塩を０．１〜２０％含有する請求項１記載の抗菌
   外用剤。
4. 【請求項４】　　抗菌性金属イオンを保持したアルミノ
   ケイ酸塩を１〜１０％含有する請求項１記載の抗菌外用
   剤。
5. 【請求項５】　　抗菌性金属イオンが、銀イオン及び亜
   鉛イオンであり、銀イオンの含有量が１〜３０％であり
   、亜鉛イオンの含有量が１〜１５％である請求項１記載
   の抗菌外用剤。