JPH04243878A - １−（置換ピリジニルアミノ）−１ｈ−インドール−５−イル置換カルバメート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【構成】本発明は式Ｉａ

【化９】 〔式中、ｎは０または１であり；Ｘは水素、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルま
たは低級アルコキシであり；Ｙは水素、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは
低級アルコキシであり；Ｒ１は水素、低級アルキル、ア
リール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
、低級アルカノイル、アリール低級アルカノイル、ヘテ
ロアリール低級アルキルまたはヘテロアリール低級アル
カノイルであり；Ｒ２は水素、低級アルキル、ホルミル
またはシアノであり；Ｒ３は水素または低級アルキルで
あり；Ｒ４は低級アルキル、アリール低級アルキル、シ
クロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
あるいはまた−ＮＲ３Ｒ４は一緒にして下記の基

【００
０２】

【化１０】 （ここでＲ５は水素、低級アルキル、アリール、アリー
ル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール
低級アルキルである）を構成する〕で表される化合物に
関し、該化合物は例えばアルツハイマー病のようなコリ
ン性欠損を特徴とする種々の記憶機能不全の治療に有用
である。

【０００３】また、下記式Ｉｂ

【化１１】 （式中、基Ｚは水素、低級アルキルまたはベンジルであ
りそしてその他のパラメータは前述の定義を有する）で
示される化合物も本発明の範囲内にあり、それは式Ｉａ
を有する本発明目的化合物の直接プレカーサとして有用
である。

【０００４】本明細書中、特記しない限り下記の定義が
適用される。

【０００５】「低級アルキル」の用語は１〜８個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味す
る。該低級アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖状および分枝鎖状
ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルがある。

【０００６】「シクロアルキル」の用語は３〜７個の炭
素原子を有するシクロアルキル基を意味する。

【０００７】「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。

【０００８】「アリール」の用語はそれぞれが独立して
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフ
ルオロメチルである置換基０、１または２個で置換され
たフェニル基を意味する。

【０００９】「ヘテロアリール」の用語はフラニル、チ
エニル、ピロリルまたはピリジニルを意味する。

【００１０】明細書中、記載の化学式または化学名はそ
のような異性体が存在する場合には全ての光学および幾
何立体異性体を包含する。

【００１１】〔製造方法〕本発明化合物は１種以上の下
記合成工程を用いることによって製造される。

【００１２】合成工程の記載中、ｎ、Ｘ、ＹおよびＲ１
〜Ｒ５の表示は特記しない限りそれぞれ前記の意味を有
する。

【００１３】工程Ａ：下記のベンジルオキシアニリンを
本技術分野で知られた常套手段でＮａＮＯ２と反応させ
て対応するジアゾニウム化合物を得、それをＳｎＣｌ２
で還元して対応するヒドラジン化合物を得ついでそれを
プロピオンアルデヒドのジエチルアセタールと反応させ
て式ＩＩの化合物を得る。最後の反応（フィッシャーイ
ンドール合成）の詳細については例えばＤ．　Ｋｅｇｌ
ｅｖｉｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｈｅｍ．　Ａｂｓｔｓ．
　５６，４７１０ｈの書物を参照されたい。

【００１４】

【化１２】

【００１５】化合物ＩＩの２−メチル異性体を所望する
場合には、前記反応はプロピオンアルデヒドのジエチル
アセタールの代りにアセトンを使用する以外は前記方法
と実質的に同一の方法で実施される。

【００１６】工程Ｂ：Ｒ２′が水素またはメチルである
式ＩＩＩの化合物を本技術分野で知られた常套手段でヒ
ドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させて式ＩＶ
の化合物を得る。Ｒ２′が水素である式ＩＩＩの出発化
合物は、市場で入手しうるかまたは本技術分野で知られ
た方法に従って既知化合物から合成されうるかのいずれ
かである。

【００１７】

【化１３】

【００１８】工程Ｃ：化合物ＩＶを下記のハロピリジン
塩酸塩と反応させて式Ｖの化合物を得る。該反応は典型
的には適当な溶媒例えばＮ−メチル−２−ピロリジノン
中において２０〜２００℃で実施される。

【００１９】

【化１４】

【００２０】工程Ｄ：化合物Ｖを適当な塩基例えば水素
化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドと反応させ
、得られた陰イオンを式Ｒ１′−Ｈａｌ（ここでＲ１′
は低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルカノイル、アリール低級
アルカノイル、ヘテロアリール低級アルキルまたはヘテ
ロアリール低級アルカノイルであり、Ｈａｌは塩素、臭
素またはヨウ素である）のハライドと、または式Ｒ１′
−Ｏ−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ１′（ここでＲ１′は低級アルキ
ルである）のジ低級アルキルスルフェートと、本技術分
野で知られた常套手段で反応させて式ＶＩの化合物を得
る。

【００２１】

【化１５】

【００２２】工程Ｅ：式ＶＩａの化合物を本技術分野で
知られた常套手段でオキシ塩化りんおよびジメチルホル
ムアミドと反応させて式ＶＩＩの化合物を得る。

【００２３】

【化１６】

【００２４】工程Ｆ：化合物ＶＩＩを本技術分野で知ら
れた常套手段で式（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＝ＣＲ６Ｒ７（ここ
でＲ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素であるかまた
は低級アルキルである）のイリドによるウィッチヒ反応
に付して式ＶＩＩＩの化合物を得、ついで該化合物を本
技術分野で知られた常套手段で還元して式ＩＸの化合物
を得る。

【００２５】

【化１７】

【００２６】工程Ｇ：化合物ＶＩＩを本技術分野で知ら
れた常套手段でヒドロキシルアミンと反応させて対応す
るオキシムを得、それをベンゼンスルホニルクロライド
と反応させて式Ｘのニトリル化合物を得る。第２工程は
典型的には適当な溶媒例えばテトラヒドロフランまたは
ｐ−ジオキサン中で約６０〜１００℃の温度において実
施される。

【００２７】

【化１８】 工程Ｈ：Ｒ２が水素またはメチルでない下記式ＸＩ

【０
０２８】

【化１９】 の化合物を製造するには、以下の操作を適用するのが好
都合である。

【００２９】すなわち、式Ｖａの化合物を本技術分野で
知られた常套手段でクロロギ酸エチルと反応させて式Ｘ
ＩＩのエチルカルバメートを得、ついで該化合物を工程
Ｅ〜Ｇの１種以上に付して式ＸＩＩＩの化合物を得る。 引続き、化合物ＸＩＩＩを本技術分野で知られた常套手
段で加水分解して化合物ＸＩを得る。

【００３０】

【化２０】

【００３１】工程Ｉ：前記各工程のうちの１つから得ら
れた式ＸＩＶの化合物を本技術分野で知られた常套手段
で実施される水素化分解に付して式ＸＶの化合物を得る
。

【００３２】

【化２１】

【００３３】前記工程Ａ〜Ｉのそれぞれにおいて、反応
成分分子はそのベンゼン部分上にベンジルオキシ基を担
持している。しかし、また反応成分分子がそのベンゼン
部分上にベンジルオキシ基の代りに低級アルコキシ基を
担持している場合には、前記と実質的に同一手法で同一
反応を遂行することができるが、ただし工程Ｉの場合に
は水素化分解の代りに開裂反応が使用される。該開裂反
応は本技術分野で知られた常套手段で、例えば４８％Ｈ
Ｂｒ、三臭化ホウ素エーテラート、ヨウ化トリメチルシ
リルまたはエチルメルカプタンのナトリウム塩を用いて
実施される。

【００３４】工程Ｊ：化合物ＸＶを１，１′−カルボニ
ルジイミダゾールと反応させ、得られた反応生成物を本
技術分野で知られた常套手段で式Ｈ−ＮＲ３Ｒ４のアミ
ンと反応させて化合物Ｉを得る。

【化２２】

【００３５】典型的には第１工程は適当な溶媒例えばテ
トラヒドロフラン中において室温で実施される。典型的
には第２工程は氷酢酸中の所望アミンの適当量を反応混
合物に加えることによって実施される。

【００３６】別法として、基Ｒ３が水素である化合物Ｉ
を所望する場合には化合物ＸＶを本技術分野で知られた
常套手段で式Ｒ４−ＮＣＯのイソシアネートと反応させ
て化合物Ｉを得る。 （ＸＶ）＋Ｒ４−ＮＣＯ　　→　　（Ｉ）（Ｒ３＝Ｈ）

【００３７】〔有用性〕本発明の式Ｉの化合物は、コリ
ン作用性機能の減少を特徴とする種々の記憶機能不全例
えばアルツハイマー病の治療に有用である。

【００３８】この有用性はこれらの化合物が酵素アセチ
ルコリンエステラーゼを阻害しそしてそれ故に脳中のア
セチルコリンレベルを増大させることが可能な能力にな
って証明される。

【００３９】コリンエステラーゼ阻害検定コリンエステ
ラーゼは身体中、すなわち脳および血清の両者中に見出
される。しかし、脳のアセチルコリンエステラーゼ（Ａ
ＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用性神経支配に相関
している。アルツハイマー患者では該神経支配が弱めら
れることが示唆されている。本発明者等はラット線条体
におけるアセチルコリンエステラーゼ活性のインビトロ
阻害を測定した。

【００４０】ラット線条体におけるアセチルコリンエス
テラーゼ活性のインビトロ阻害 真正コリンエステラーゼまたは特異的コリンエステラー
ゼと呼ばれることもあるアセチルコリンエステラーゼ（
ＡＣｈＥ）は神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺およ
び赤血球中に見出される。ＡＣｈＥは基質および阻害剤
の特異性並びに局所分布によってその他のコリンエステ
ラーゼとは区別されうる。脳中におけるＡＣｈＥ分布は
コリン作用性神経支配におおよそ相関しており、下分画
化（ｓｕｂｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）では神経末端
中に最大量が示される。

【００４１】ＡＣｈＥの生理学的役割がアセチルコリン
の迅速な加水分解および不活化であることは一般に認め
られている。ＡＣｈＥ阻害剤はコリン作用性的に神経支
配されるエフェクター器官中に顕著なコリン様作用を示
し、従来より肉腫、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞
症の治療に治療的に使用されている。しかし、最近の研
究によればＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー痴呆症
の治療にも有益でありうることが示唆されている。

【００４２】本発明ではコリンエステラーゼ活性を検定
するのに下記の手法が使用された。それはエルマン氏等
の手法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　７
，８８（１９６１）参照）の変法である。

【００４３】操作：Ａ．試薬 １．　　０．０５Ｍ　ホスフェート　バッファー、ｐＨ
７．２（ａ）　　６．８５ｇ　ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ
／１００ｍｌ蒸留Ｈ２Ｏ （ｂ）　　１３．４０ｇ　Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ／
１００ｍｌ蒸留Ｈ２Ｏ （ｃ）　　ｐＨが７．２になるまで（ｂ）に（ａ）を加
える（ｄ）　　１：１０に希釈する ２．　　バッファー中の基質 （ａ）　　１９８ｍｇのアセチルチオコリンクロライド
（１０ｍＭ） （ｂ）　　０．０５Ｍ　ホスフェート　バッファー、ｐ
Ｈ７．２（前記試薬１）の十分量を加えて１００ｍｌに
する３．　　バッファー中のＤＴＮＢ （ａ）　　１９．８ｍｇの５，５−ジチオビスニトロ安
息香酸（ＤＴＮＢ）（０．５ｍＭ） （ｂ）　　０．０５Ｍ　ホスフェート　バッファー、ｐ
Ｈ７．２（前記試薬１）の十分量を加えて１００ｍｌに
する。

【００４４】４．　　供試薬物の２ｍＭ原液を適当な溶
媒中で調製し、次に０．５ｍＭ　ＤＴＮＢ（前記試薬３
）の十分量を加えて一定容量にする。薬物を最終濃度（
キュベット中の）が１０−４Ｍであるように連続的に希
釈し（１：１０）ついで活性を調べる。活性である場合
にはＩＣ５０値は続いて得られる濃度の阻害活性から測
定される。

【００４５】Ｂ．組織調製 雄のウイスタル（Ｗｉｓｔａｒ）ラットを断頭し、脳を
迅速に取出し、線条体を随意に解剖し、計量しついでＰ
ｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモゲナイザーを用いて
０．０５Ｍホスフェート　バッファー（ｐＨ７．２）１
９容量（約７ｍｇタンパク質／ｍｌ）中で均質化する。 このホモゲネート２５μｌの適量を種々の濃度の供試薬
物のビヒクル１．０ｍｌに加えそして３７℃で１０分間
前培養する。

【００４６】Ｃ．検定 酵素活性をベックマンＤＵ−５０　分光光度計で測定す
る。該手法はＩＣ５０測定のためおよび反応速度定数の
測定のために使用することができる。

【００４７】器具の設定 キネティクス　ソフト−パック　モジュール（Ｋｉｎｅ
ｔｉｃｓ　Ｓｏｆｔ−Ｐａｃ　Ｍｏｄｕｌｅ）＃５９８
２７３（１０）プログラム　＃６　キンデータ（Ｋｉｎ
ｄａｔａ）ソース（Ｓｏｕｒｃｅ）−ビス（Ｖｉｓ）波
長−４１２ｎｍ シパー（Ｓｙｉｐｅｒ）−なし キュベット−オート６−サンプラー使用の２ｍｌキュベ
ット ブランク−各基質濃度について１つ 間隔時間−１５秒（速度について１５秒または３０秒全
時間−５分（速度について５分または１０分）プロット
（Ｐｌｏｔ）−イエス（ｙｅｓ）スパン（Ｓｐａｎ）−
自動目盛 傾き−増加 結果−イエス（ｙｅｓ）（傾きを与える）ファクタ−１

【００４８】ブランクおよび試料の各キュベットに試薬
を下記のように加える。 ブランク：　　０．８ｍｌ　ホスフェート　バッファー
／ＤＴＮＢ ０．８ｍｌ　バッファー／基質 対照：　　　　　　０．８ｍｌ　ホスフェート　バッフ
ァー／ＤＴＮＢ／酵素 ０．８ｍｌ　ホスフェート　バッファー／基質薬物：　
　　　　　０．８ｍｌ　ホスフェートバッファー／ＤＴ
ＮＢ／薬物／酵素 ０．８ｍｌ　ホスフェート　バッファー／基質

【００４
９】基質の非酵素的加水分解を調べるために各実験につ
いてブランク値を測定し次にそれらの値を、キネティク
ス　ソフト−パック　モジュールで入手しうるキンデー
タ　プログラムによって自動的に減ずる。このプログラ
ムはまた各キュベットの吸光変化率を計算する。

【００５０】ＩＣ５０測定について：基質濃度は１０ｍ
Ｍであり、検定では１：２に希釈され、最終濃度５ｍＭ
を与える。ＤＴＮＢ濃度は０．５ｍＭであり、最終濃度
０．２５ｍＭを与える。

【００５１】

【数１】 ＩＣ５０値はｌｏｇ−プロビット分析で計算された。

【００５２】いくつかの本発明化合物およびフィソスチ
グミン（標準化合物）についての該検定での結果は下記
表１に示すとおりである。

【００５３】

【表１】 この有用性はまた、これら化合物が下記の暗所回避検定
においてコリン作用性欠損による記憶を回復され得る能
力によっても証明される。

【００５４】暗所回避検定 この検定ではマウスを不快な刺激を記憶し得る能力につ
いて２４時間試験する。暗区画を含有する室内にマウス
を置き、強い白熱光を当ててマウスをその暗区画に導き
、そこで床上の金属プレートを介して電気ショックが与
えられる。動物を試験装置から外し、２４時間後に再び
電気ショックを記憶し得る能力について試験する。

【００５５】記憶障害を生起させることが知られている
抗コリン性剤であるスコポラミンを、動物が最初に試験
室にさらされる前に投与する場合には、動物は２４時間
後に試験室に置かれている直後に暗区画に再び入る。ス
コポラミンのこの作用は活性試験化合物により遮断され
て、暗区画中への再入前の間隔がより大きくなる。

【００５６】活性化合物についての結果は、試験室中に
置かれている状態と暗区画中に再入する状態との間の増
大する間隔によって証明されるように、スコポラミンの
作用が遮断される動物群の百分率として表示される。

【００５７】いくつかの本発明化合物並びにタクリンお
よびピロカルピン（標準化合物）についての上記検定の
結果は下記表２に示すとおりである。

【表２】

【００５８】本発明化合物の有効量は種々の方法のいず
れかで、例えばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性
の溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある場合
には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与することができる
。遊離塩基の最終生成物はそれ自体で有効であるけれど
も、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のためにそ
れらの医薬的に許容しうる酸付加塩の形態で調製されか
つ投与されうる。

【００５９】本発明の医薬的に許容しうる酸付加塩を調
製するのに有用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、りん酸および過塩素酸並びに有機酸
例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸
、フマル酸およびシュウ酸を挙げることができる。

【００６０】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうるか、または
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
される。経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物
は賦形剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル
、エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チュー
インガム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少
なくとも０．５％の活性化合物を含有すべきであるが、
しかし個々の形態によって変更されることができそして
好都合には単位重量の４％〜約７０％であるのがよい。 このような組成物中における活性化合物の量は、適当な
投与量が得られるような量である。本発明による好まし
い組成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１．
０〜３００ｍｇを含有するように調製される。

【００６１】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；
賦形剤例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーン
スターチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムま
たはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）；滑沢剤例え
ばコロイド性二酸化珪素；および甘味剤例えばスクロー
スまたはサッカリン、または香味剤例えばペパーミント
、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料を加えることが
できる。単位剤形がカプセルである場合には、それは前
記型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有すること
ができる。その他の単位剤形は、その投与量単位の物理
的形態を調整するその他種々の物質例えばコーティング
剤を含有しうる。 すなわち、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたはその
他の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は
活性化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある
種の保存剤、染料、着色剤および香料を含有することが
できる。これら種々の組成物を調製する際に用いる物質
は、その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でな
ければならない。

【００６２】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができる
。これらの製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含
有すべきであるが、しかしその重量の０．５〜約３０％
で変更されてもよい。このような組成物中における活性
化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である
。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口投
与量単位が０．５〜１００ｍｇの活性化合物を含有する
ように調製される。

【００６３】前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸溜水、塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン
、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌
剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；
抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリ
ウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩
衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並びに張
度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。 該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の使い捨
て注射器または多重投与用バイアル中に封入されること
ができる。

【００６４】本発明化合物の例としては下記の化合物を
あげることができる。１−（プロピル−４−ピリジニル
アミノ）−１Ｈ−インドール−５−イルメチルカルバメ
ート；１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ
−インドール−５−イル−エチルカルバメート；１−（
プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール
−５−イル−プロピルカルバメート；１−（プロピル−
４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−イル
−イソプロピルカルバメート；１−（プロピル−４−ピ
リジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−イル−ブチ
ルカルバメート；１−（プロピル−４−ピリジニルアミ
ノ）−１Ｈ−インドール−５−イル−シクロヘキシルカ
ルバメート；１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドール−５−イル−フェニルメチルカルバ
メート；１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１
Ｈ−インドール−５−イル−２−フェニルエチルカルバ
メート；（Ｓ）−（−）−１−（プロピル−４−ピリジ
ニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−イル−１−フェ
ニルエチルカルバメート；１−〔（３−フルオロ−４−
ピリジニル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−インドール−５
−イル−メチルカルバメート；１−〔（３−フルオロ−
４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−インドール
−５−イル−ブチルカルバメート；１−〔（３−フルオ
ロ−４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−インド
ール−５−イル−ヘプチルカルバメート；１−（メチル
−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−イ
ルブチルカルバメート；

【００６５】１−（メチル−４−ピリジニルアミノ）−
１Ｈ−インドール−５−イルメチルカルバメート；１−
（メチル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール
−５−イル−フェニルメチルカルバメート；３−メチル
−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イ
ンドール−５−イル−メチルカルバメート；１−〔（３
−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−３−
メチル−１Ｈ−インドール−５−イル−メチルカルバメ
ート；３−メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルア
ミノ）−１Ｈ−インドール−５−イル−ブチルカルバメ
ート；１−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピ
ルアミノ〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル
−ブチルカルバメート；１−（プロピル−４−ピリジニ
ルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−イルヘプチルカル
バメート；１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−
１Ｈ−インドール−５−イル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−イソキノリニルカルバメート；１−（プロ
ピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５
−イル−ピペリジニルカルバメート；１−（プロピル−
４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−イル
−４−クロロフェニルメチルカルバメート；１−（プロ
ピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５
−イルジメチルカルバメート；１−〔（３−フルオロ−
４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−３−メチル−１Ｈ
−インドール−５−イル−ヘプチルカルバメート；

【０
０６６】１−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロ
ピルアミノ〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イ
ル−フェニルメチルカルバメート；１−〔（３−フルオ
ロ−４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−３−メチル−
１Ｈ−インドール−５−イル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−イソキノリニルカルバメート；３−メチル
−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イ
ンドール−５−イル−ヘプチルカルバメート；３−メチ
ル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−
インドール−５−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−イソキノリニルカルバメート；３−メチル−１−
（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドー
ル−５−イル−フェニルメチルカルバメート；１−〔メ
チル−（３−メチル−４−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ
−インドール−５−イル−メチルカルバメート；１−（
メチル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−
５−イル−４−フェニルピペラジン−１−イルカルバメ
ート；１−（メチル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−
インドール−５−イル−モルホリン−４−イルカルバメ
ート；１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ
−インドール−５−イルメチルカルバメート−Ｎ−オキ
シド；１−（メチル−４−ピリジニルアミノ）−５−フ
ェニルメトキシ−１Ｈ−インドール；１−（メチル−４
−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール
；３−メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ
）−１Ｈ−インドール−５−オール；

【００６７】３−
メチル−５−（フェニルメトキシ）−１−（４−ピリジ
ニルアミノ）−１Ｈ−インドール；３−メチル−５−（
フェニルメトキシ）−１−（プロピル−４−ピリジニル
アミノ）−１Ｈ−インドール；１−〔（３−フルオロ−
４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−３−メチル−５−
（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インドール；１−〔（３
−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−３−
メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；３−メチル−
１−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５
−オール；１−（３−メチル−４−ピリジニルアミノ）
−５−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール；１−〔メ
チル−（３−メチル−４−ピリジニル）アミノ〕−５−
フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール；１−〔メチル−
（３−メチル−４−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−イン
ドール−５−オール；１−（メチル−４−ピリジニルア
ミノ）−５−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール−３
−カルボックスアルデヒド；３−シアノ−１−（メチル
−４−ピリジニルアミノ）−５−フェニルメトキシ−１
Ｈ−インドール；１−（２−フェニルエチル−４−ピリ
ジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オールおよび
１−（２−プロピニル−４−ピリジニルアミノ）−５−
フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール。

【００６８】

【実施例】以下に本発明を実施例により説明する。

【００６９】実施例１ ５−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール−１−アミン
氷浴温度でジメチルホルムアミド３００ｍｌ中に入れた
５−フェニルメトキシインドール（５０ｇ）に粉砕水酸
化カリウム（６２．７２ｇ）を加えた。次に内部温度を
２０℃以下に保持しながら、ヒドロキシルアミン−Ｏ−
スルホン酸（３２．９３ｇ）を滴加した。添加終了後に
、混合物を１時間撹拌し、水中に注ぎついで酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗しついで乾燥した（飽和Ｎａ
Ｃｌ，無水ＭｇＳＯ４）。濾過後、溶媒を蒸発させて油
状物（７１ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲル
カラムでジクロロメタンを用いて溶離させた。所望のフ
ラクションを濃縮して固形物（２１．１５ｇ）を得た。 この物質のうち３．０ｇをエーテルで摩砕して固形物２
．４ｇを得た。融点１２６〜１２８℃。 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏとして）　　計算値：
　　Ｃ　７５．６０％　　　　Ｈ　５．９２％　　　　
Ｎ　１１．７６％　　実測値：　　Ｃ　７５．５４％　
　　　Ｈ　５．９７％　　　　Ｎ　１１．８７％

【００
７０】実施例２ ５−フェニルメトキシ−１−（４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドール Ｎ−メチル−２−ピロリジノン２５０ｍｌに５−（フェ
ニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−アミン（２９
．７ｇ）を加え、その溶液を８０℃に加熱した。次に４
−クロロピリジン塩酸塩（２０．５５ｇ）を滴加し、こ
の混合物を３時間撹拌し、冷却し、水中に注ぎ、炭酸ナ
トリウム水溶液で塩基性にしついでトルエンで抽出した
。有機／水性混合物を濾過して固形物（３９ｇ）を得、
それをエーテルで摩砕して固形物（２７ｇ）を得た。こ
の物質のうち、３．０ｇをＨＰＬＣによりシリカゲルカ
ラムで５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離さ
せた。所望のフラクションを濃縮して固形物２．５ｇを
得た。融点１４３〜１４５℃。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏとして）　　計算値：
　　Ｃ　７６．１７％　　　　Ｈ　５．４４％　　　　
Ｎ　１３．３２％　　実測値：　　Ｃ　７５．８２％　
　　　Ｈ　５．４３％　　　　Ｎ　１３．２１％

【００
７１】実施例３ １−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５
−オール 無水エタノール１０ｍｌ中における１０％Ｐｄ／炭素０
．８ｇに、無水エタノール２４０ｍｌ中に溶解した５−
（フェニルメトキシ）−１−（４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドール（４．０ｇ）の溶液を加え、それを
パール装置で５０℃、５０ｐｓｉｇ　Ｈ２において４時
間水素化した。その混合物を冷却し、濾過しついで濾液
を濃縮して油状物（４．２ｇ）を得、それをＨＰＬＣに
よりシリカゲルカラムで酢酸エチルを用いて溶離させた
。所望のフラクションを濃縮して油状物（３．７２ｇ）
を得た。この物質をＨＰＬＣによりシリカゲルカラムで
１０％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離させた
。所望のフラクションを集めて泡状物（１．８ｇ）を得
、それを酢酸エチルから再結晶して固形物（１．５ｇ）
を得た。融点２３２〜２３４℃。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏとして）　　計算値：
Ｃ　６９．３２％　　　　Ｈ　４．９２％　　　　Ｎ　
１８．６６％　　実測値：Ｃ　６９．１６％　　　　Ｈ
　４．７６％　　　　Ｎ　１８．５２％

【００７２】実
施例４ １−（メチル−４−ピリジニルアミノ）−５−フェニル
メトキシ−１Ｈ−インドール塩酸塩 テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶解したカリウムｔ
−ブトキシド（１１ｇ）の氷***液に５−（フェニルメ
トキシ）−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドー
ル（２５ｇ）を徐々に加えた。陰イオン形成に続いて、
テトラヒドロフラン２５ｍｌ中に溶解した硫酸ジメチル
（１２ｇ）の溶液を、内部反応温度が１０℃以下である
ようにして徐々に加えた。１時間後に反応混合物を水と
ともに撹拌しついでエーテルで抽出した。有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後乾燥し（
無水硫酸マグネシウム）、濾過しついで濃縮して固形物
２８ｇを得た。この固形物をＨＰＬＣによりジクロロメ
タン中の５％メタノールを用いてシリカを通して溶離さ
せて固形物２２ｇを得た。融点１１８〜１２１℃。１．
５ｇをメタノール／エーテル中で塩酸塩に変換して結晶
１．５ｇを得ることにより分析試料は調製された。融点
２３５〜２３６℃（分解）。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏとして）　　計算
値：　　Ｃ　６８．９４％　　　　Ｈ　５．５１％　　
　　Ｎ　１１．４９％　　実測値：　　Ｃ　６８．６０
％　　　　Ｈ　５．５０％　　　　Ｎ　１１．２８％

【
００７３】実施例５ １−（メチル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インド
ール−５−オール １０％Ｐｄ／活性木炭０．６ｇを含有するエタノール２
５０ｍｌ中に溶解した１−（メチル−４−ピリジニルア
ミノ）−５−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール（９
ｇ）の溶液をパール水素化装置で５０ｐｓｉｇおよび５
０℃において３時間水素化した。冷却後混合物をセライ
トで濾過しついで濃縮した。残留物をフラッシュカラム
クロマトグラフィーによりジクロロメタン中の５％メタ
ノールを用いてシリカを通して溶離して固形物６．２ｇ
を得た。３ｇ部分をアセトニトリルから再結晶して固形
物２．６ｇを得た。融点１９１〜１９３℃。これを再び
アセトニトリルから再結晶して固形物２．２ｇを得た。 融点１９２〜１９３℃。 元素分析値（Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏとして）　　計算値：
　　Ｃ　７０．２７％　　　　Ｈ　５．４８％　　　　
Ｎ　１７．５７％　　実測値：　　Ｃ　６９．９６％　
　　　Ｈ　５．３９％　　　　Ｎ　１７．５３％

【００
７４】実施例６ １−（メチル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インド
ール−５−イルメチルカルバメート 粉砕炭酸カリウム（２ｇ）を含有するテトラヒドロフラ
ン７５ｍｌ中に溶解した１−（メチル−４−ピリジニル
アミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール（２．５ｇ）
の溶液にメチルイソシアネート（０．７２ｇ）を加えた
。 周囲温度で３時間撹拌した後に、混合物を濾過しついで
濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより酢酸エチルを用いてシリカで溶離して固形物３
．１ｇを得た。これをＨＰＬＣによりジクロロメタン中
の５％メタノールを用いてシリカを通して溶離して固形
物２．６ｇを得た。融点１８６〜１８８℃。これをエー
テル中の２０％メタノールから再結晶して生成物１．６
ｇを得た。融点１８６〜１８８℃。 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　６４．８５％　　　　Ｈ　５．４４％　　　
　Ｎ　１８．９１％　　実測値：　　Ｃ　６４．８５％
　　　　Ｈ　５．５８％　　　　Ｎ　１８．７３％

【０
０７５】実施例７ １−（メチル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インド
ール−５−イルブチルカルバメート塩酸塩炭酸カリウム
（粉砕された、２ｇ）を含有するテトラヒドロフラン７
５ｍｌ中に溶解した１−（メチル−４−ピリジニルアミ
ノ）−１Ｈ−インドール−５−オール（２．５ｇ）の溶
液にブチルイソシアネート（１．２ｇ）を加えた。周囲
温度で２０時間撹拌した後に、混合物を濾過しついで濃
縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
により酢酸エチルを用いてシリカを通して溶離して固形
物３．７ｇを得た。融点１０８〜１１１℃。 これをメタノール／エーテル中で塩酸塩に変換して結晶
３．３ｇを得た。融点２３２〜２３４℃（分解）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌとして）　
　計算値：　　Ｃ　６０．８７％　　　　Ｈ　６．１８
％　　　　Ｎ　１４．９５％　　実測値：　　Ｃ　６０
．８９％　　　　Ｈ　６．３４％　　　　Ｎ　１４．８
８％

【００７６】実施例８ １−（メチル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インド
ール−５−イルフェニルメチルカルバメート炭酸カリウ
ム（粉砕された、３ｇ）を含有するテトラヒドロフラン
７５ｍｌに溶解した１−（メチル−４−ピリジニルアミ
ノ）−１Ｈ−インドール−５−オール（２．５ｇ）の溶
液にベンジルイソシアネート（１．７ｇ）を加えた。周
囲温度で３時間撹拌した後に、混合物を濾過しついで濃
縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
により酢酸エチルを用いてシリカを通して溶離して固形
物３．８ｇを得た。これをアセトニトリルから再結晶し
て結晶３．２ｇを得た。融点１７９〜１８１℃。 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　７０．９５％　　　　Ｈ　５．４１％　　　
　Ｎ　１５．０５％　　実測値：　　Ｃ　７０．６７％
　　　　Ｈ　５．３５％　　　　Ｎ　１５．１２％

【０
０７７】実施例９ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−５−フェニ
ルメトキシ−１Ｈ−インドールマレイン酸塩氷浴温度に
冷却したテトラヒドロフラン２０ｍｌ中のカリウムｔ−
ブトキシド（２．８０ｇ）に、テトラヒドロフラン６０
ｍｌ中に溶解した５−フェニルメトキシ−１−（４−ピ
リジニルアミノ）−１Ｈ−インドール（６．５ｇ）の溶
液を滴加した。この混合物を１０分間撹拌し、次にテト
ラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶解した１−ブロモプロパ
ン（３．０８ｇ）の溶液を滴加した。反応を室温で３時
間進行させた。ついで混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗しついで乾燥した（飽和Ｎａ
Ｃｌ、無水硫酸マグネシウム）。濾過後、溶媒を除去し
て油状物（８．５ｇ）を得、それをＨＰＬＣにより酢酸
エチルを用いてシリカで溶離した。所望のフラクション
を濃縮して油状物（５．５ｇ）を得た。この物質のうち
１．０ｇをメタノール中に溶解し、マレイン酸のメタノ
ール溶液で酸性化した。エーテルで希釈後、沈殿を集め
て固形物１．０ｇを得た。融点１１８〜１１９℃。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４として
）　　計算値：　　Ｃ　６８．４８％　　　　Ｈ　５．
７５％　　　　Ｎ　８．８７％　　実測値：　　Ｃ　６
８．２９％　　　　Ｈ　５．７２％　　　　Ｎ　８．８
６％

【００７８】実施例１０ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−オール 無水エタノール１０ｍｌ中における１０％Ｐｄ／炭素０
．３ｇに、エタノール２４０ｍｌ中における５−フェニ
ルメトキシ−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドール（３．０ｇ）を加え、それをパール
装置で５０℃、５０ｐｓｉｇ　Ｈ２において４８時間水
素化した。 次にその反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して油状物（
２．２ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラ
ムで５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離させ
た。所望のフラクションを濃縮して固形物（１．８ｇ）
を得、それをメタノール／エーテル（１：１）から再結
晶して固形物１．６ｇを得た。融点２１４〜２１６℃。 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏとして）　　計算値：
　　Ｃ　７１．８９％　　　　Ｈ　６．４１％　　　　
Ｎ　１５．７２％　　実測値：　　Ｃ　７１．７８％　
　　　Ｈ　６．４１％　　　　Ｎ　１５．６１％

【００
７９】実施例１１ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−イルメチルカルバメート テトラヒドロフラン３０ｍｌ中に入れた１−（プロピル
−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オ
ール２．５ｇに、炭酸カリウム（粉砕された、１．３ｇ
）ついでメチルイソシアネート（０．５６ｍｌ）を加え
た。反応を３０分間進行させた。次にその反応混合物を
濾過し、濾液を濃縮して固形物（２．９ｇ）を得、それ
をＨＰＬＣによりシリカゲルカラムでジクロロメタン中
の５％メタノールを用いて溶離させた。所望のフラクシ
ョンを濃縮して固形物（２．７ｇ）を得、それをイソプ
ロピルエーテルから再結晶して固形物１．８ｇを得た。 融点１５８〜１５９℃。 元素分析値（Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　６６．６５％　　　　Ｈ　６．２２％　　　
　Ｎ　１７．２７％　　実測値：　　Ｃ　６６．８３％
　　　　Ｈ　６．１０％　　　　Ｎ　１７．１８％

【０
０８０】実施例１２ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−イルエチルカルバメート塩酸塩炭酸カリウ
ム（粉砕された、２ｇ）を含有するテトラヒドロフラン
７５ｍｌ中に溶解した１−（プロピル−４−ピリジニル
アミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール（３．３ｇ）
の溶液にエチルイソシアネート（１ｇ）を加えた。周囲
温度で２０時間撹拌した後に混合物を濾過し、濾液を濃
縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
によりシリカで酢酸エチルを用いて溶離して固形物とし
て生成物４．５ｇを得た。融点１３９〜１４１℃。それ
をメタノール／エーテル中で塩酸塩に変換して結晶４．
３ｇを得た。融点２０９〜２１１℃（分解）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌとして）　
　計算値：　　Ｃ　６０．８７％　　　　Ｈ　６．１８
％　　　　Ｎ　１４．９５％　　実測値：　　Ｃ　６０
．８１％　　　　Ｈ　６．１６％　　　　Ｎ　１４．８
４％

【００８１】実施例１３ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−イルプロピルカルバメートテトラヒドロフ
ラン５０ｍｌ中に溶解した１−（プロピル−４−ピリジ
ニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール（２．１
ｇ）の溶液に炭酸カリウム（粉砕された、１．３ｇ）を
加えた。ついでプロピルイソシアネート（０．６７ｇ）
を加えて、その反応混合物を２時間撹拌した。その混合
物を濾過し、濾液を濃縮して油状物（２．８ｇ）を得、
それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラで５％メタノール
／ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望のフラクシ
ョンを濃縮して油状物を得たが、それは放置すると固化
した（２．５ｇ）。融点１２０〜１２２℃。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　６８．１６％　　　　Ｈ　６．８６％　　　
　Ｎ　１５．９０％　　実測値：　　Ｃ　６７．８７％
　　　　Ｈ　６．８９％　　　　Ｎ　１５．９３％

【０
０８２】実施例１４ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−イルイソプロピルカルバメートテトラヒド
ロフラン５０ｍｌ中に溶解した１−（プロピル−４−ピ
リジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール（２
．１ｇ）の溶液に炭酸カリウム（粉砕された、１．３ｇ
）を加えた。ついでイソプロピルイソシアネート（０．
６７ｇ）を加えて、その反応混合物を４時間撹拌した。 この混合物を濾過し、濾液を濃縮して固形物（３．２ｇ
）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラムで５％
メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望
のフラクションを濃縮して油状物を得たが、それは放置
すると固化した（２．７５ｇ）。融点１３１〜１３３℃
。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　６８．１６％　　　　Ｈ　６．８６％　　　
　Ｎ　１５．９０％　　実測値：　　Ｃ　６８．１６％
　　　　Ｈ　６．８４％　　　　Ｎ　１５．８４％

【０
０８３】実施例１５ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−イルブチルカルバメート塩酸塩炭酸カリウ
ム（粉砕された、２ｇ）を含有するテトラヒドロフラン
７５ｍｌ中に溶解した１−（プロピル−４−ピリジニル
アミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール（３．３ｇ）
の溶液にブチルイソシアネート（１．３ｇ）を加えた。 周囲温度で２０時間撹拌した後に混合物を濾過し、濾液
を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによりシリカを通して酢酸エチルを用いて溶離させ
た。この物質をメタノール／エーテル中で塩酸塩に変換
して結晶４ｇを得た。融点１７８〜１８０℃。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌとして）　
　計算値：　　Ｃ　６２．６０％　　　　Ｈ　６．７５
％　　　　Ｎ　１３．９１％　　実測値：　　Ｃ　６２
．５２％　　　　Ｈ　６．７１％　　　　Ｎ　１３．８
４％

【００８４】実施例１６ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−イルヘプチルカルバメートテトラヒドロフ
ラン５０ｍｌ中の１−（プロピル−４−ピリジニルアミ
ノ）−１Ｈ−インドール−５−オール（２．５ｇ）に１
，１′−カルボニルジイミダゾール（１．８３ｇ）を滴
加し、反応を２４時間進行させた。 この混合物に氷酢酸（２．１５ｍｌ）を加え、次にあら
かじめ酢酸０．５６ｍｌで処理したテトラヒドロフラン
中のヘプチルアミン（１．４５ｍｌ）の溶液を加えた。 ついで反応混合物を２１時間撹拌した。混合物を水で希
釈し、炭酸水素ナトリウムで塩基性にしそして酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥した（飽和ＮａＣ
ｌ，無水ＭｇＳＯ４）。濾過後、溶媒を蒸発させて油状
物（４．６ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲル
カラムで５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離
させた。 所望のフラクションを濃縮して油状物（４．５ｇ）を得
、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラムで５％メタノ
ール／ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望のフラ
クションを濃縮して油状物（２．８ｇ）を得た。この物
質をペンタン／エーテル（１：１）５０ｍｌ中に溶解し
、その溶液を濃縮して１５ｍｌにしついでその溶液から
結晶を沈殿させた。これらを集めて固形物（１．０ｇ）
を得た。融点８３〜８５℃。 元素分析値（Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　７０．５６％　　　　Ｈ　７．９０％　　　
　Ｎ　１３．７２％　　実測値：　　Ｃ　７０．３３％
　　　　Ｈ　７．６９％　　　　Ｎ　１３．６３％

【０
０８５】実施例１７ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−イルシクロヘキシルカルバメート塩酸塩炭
酸カリウム（粉砕された、２ｇ）を含有するテトラヒド
ロフラン７５ｍｌ中に溶解した１−（プロピル−４−ピ
リジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール（３
．３ｇ）の溶液にシクロヘキシルイソシアネート（１．
７ｇ）を加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後に混合
物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによりシリカを通して酢酸エチル
を用いて溶離して固形物としての生成物５ｇを得た。融
点１６７〜１６９℃。この固形物を再びＨＰＬＣにより
シリカで酢酸エチルを用いて溶離して固形物としての生
成物３．８ｇを得た。融点１６７〜１７０℃。この生成
物をメタノール／エーテル中で塩酸塩に変換して粉末３
．９ｇを得た。融点２１９〜２２０℃（分解）。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌとして）　
　計算値：　　Ｃ　６４．４０％　　　　Ｈ　６．８１
％　　　　Ｎ　１３．０６％　　実測値：　　Ｃ　６４
．０７％　　　　Ｈ　６．７７％　　　　Ｎ　１２．９
２％

【００８６】実施例１８ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−イルフェニルメチルカルバメート炭酸カリ
ウム（粉砕された、３ｇ）を含有するテトラヒドロフラ
ン７５ｍｌ中に溶解した１−（プロピル−４−ピリジニ
ルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール（３．３ｇ
）の溶液にベンジルイソシアネート（２ｇ）を加えた。 周囲温度で２０時間撹拌した後に混合物を濾過し、濾液
を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによりシリカを通して酢酸エチルを用いて溶離させ
て固形物としての生成物５ｇを得た。融点１５６〜１５
８℃。この生成物をアセトニトリルから再結晶して結晶
３．８ｇを得た。融点１６２〜１６４℃。 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　７１．９８％　　　　Ｈ　６．０４％　　　
　Ｎ　１３．９９％　　実測値：　　Ｃ　７１．９９％
　　　　Ｈ　６．１３％　　　　Ｎ　１４．０３％

【０
０８７】実施例１９ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−イル４−クロロフェニルメチルカルバメー
ト テトラヒドロフラン６０ｍｌ中に溶解した１−（プロピ
ル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−
オール（２．５ｇ）の溶液に１，１′−カルボニルジイ
ミダゾール（１．８３ｇ）を加え、その混合物を２４時
間撹拌した。次に反応混合物に氷酢酸（４．５ｍｌ）を
加え、ついでテトラヒドロフラン１０ｍｌ中の４−クロ
ロフェニルメチルアミン（１．５ｇ）を加えた。この混
合物を２４時間撹拌し、水でクエンチし、飽和炭酸ナト
リウム溶液で塩基性にしそして酢酸エチルで抽出した。 有機層を水洗し、乾燥した（飽和ＮａＣｌ，無水ＭｇＳ
Ｏ４）。 濾過後、溶媒を蒸発させて油状物（３．９ｇ）を得、そ
れをＨＰＬＣによりシリカゲルカラムで５％メタノール
／ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望のフラクシ
ョンを濃縮して固形物（３．０５ｇ）を得た。融点１４
９〜１５１℃。 元素分析値 　　計算値：　　Ｃ　６６．２９％　　　　Ｈ　５．３
３％　　　　Ｎ　１２．８８％　　実測値：　　Ｃ　６
６．２２％　　　　Ｈ　５．３７％　　　　Ｎ　１２．
８１％

【００８８】実施例２０ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−イル２−フェニルエチルカルバメート塩酸
塩 炭酸カリウム（粉砕された、３．５ｇ）を含有するテト
ラヒドロフラン７５ｍｌ中に溶解した１−（プロピル−
４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オー
ル（３ｇ）の溶液に２−フェニルエチルイソシアネート
（２．１ｇ）を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後に
混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによりシリカを通して酢酸エ
チルを用いて溶離して固形物としての生成物４．７ｇを
得た。この生成物をメタノール／エーテル中で塩酸塩に
変換して結晶２．９ｇを得た。融点１４４〜１４６℃（
分解）。 元素分析値（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌとして）　
　計算値：　　Ｃ　６６．５８％　　　　Ｈ　６．０４
％　　　　Ｎ　１２．４３％　　実測値：　　Ｃ　６６
．６０％　　　　Ｈ　５．９４％　　　　Ｎ　１２．３
８％

【００８９】実施例２１ （Ｓ）−（−）−１−（プロピル−４−ピリジニルアミ
ノ）−１Ｈ−インドール−５−イル１−フェニルエチル
カルバメート テトラヒドロフラン３０ｍｌ中に入れた１−（プロピル
−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オ
ール（１．７５ｇ）に、炭酸カリウム（粉砕された、０
．９１２ｇ）ついで（Ｓ）−（−）−１−メチルベンジ
ルイソシアネート（０．９７ｇ）を加えた。反応を１時
間進行させた。その反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し
て油状物（３．９ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリ
カゲルカラムでジクロロメタン（ＤＣＭ）中の５％メタ
ノールを用いて溶離させた。所望のフラクションを濃縮
して固形物２．６ｇを得た。融点７８〜８０℃。 元素分析値（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ７Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　７２．４４％　　　　Ｈ　６．３２％　　　
　Ｎ　１３．５２％　　実測値：　　Ｃ　７２．１７％
　　　　Ｈ　６．３４％　　　　Ｎ　１３．４９％

【０
０９０】実施例２２ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−イルジメチルカルバメートテトラヒドロフ
ラン６０ｍｌ中に溶解した１−（プロピル−４−ピリジ
ニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール（２．５
ｇ）の溶液に１，１′−カルボニルジイミダゾール（１
．８３ｇ）を加え、その混合物を２４時間撹拌した。次
に反応混合物に氷酢酸（４．５ｍｌ）を加え、ついでテ
トラヒドロフラン１０ｍｌ中のジメチルアミン（水中に
おいて４０重量％，１．４４ｍｌ）を加えた。この混合
物を２４時間撹拌し、水でクエンチし、飽和炭酸ナトリ
ウム溶液で塩基性にしそして酢酸エチルで抽出した。 有機層を水洗し、乾燥した（飽和ＮａＣｌ，無水ＭｇＳ
Ｏ４）。濾過後、溶媒を蒸発させて油状物（３．５ｇ）
を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラムで５％メ
タノール／ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望の
フラクションを濃縮して固形物（２．５ｇ）を得た。融
点１３４〜１３６℃。 元素分析値 　　計算値：　　Ｃ　６７．４３％　　　　Ｈ　６．５
５％　　　　Ｎ　１６．５６％　　実測値：　　Ｃ　６
７．６３％　　　　Ｈ　６．５８％　　　　Ｎ　１６．
５８％

【００９１】実施例２３ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−イルピペリジニルカルバメートテトラヒド
ロフラン６０ｍｌ中に溶解した１−（プロピル−４−ピ
リジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−オール（２
．５ｇ）の溶液に１，１′−カルボニルジイミダゾール
（１．８３ｇ）を加え、その混合物を２４時間撹拌した
。次に反応混合物に氷酢酸（４．５ｍｌ）を加え、つい
でテトラヒドロフラン１０ｍｌ中のピペリジン（０．９
５ｇ）を加えた。この混合物を２４時間撹拌し、水でク
エンチし、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にしそして
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥した（飽
和ＮａＣｌ，無水ＭｇＳＯ４）。濾過後、溶媒を蒸発さ
せて油状物（４．６ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシ
リカゲルカラムで５％メタノール／ジクロロメタンを用
いて溶離させた。所望のフラクションを濃縮して油状物
（３．６５ｇ）を得た。 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　６９．８１％　　　　Ｈ　６．９２％　　　
　Ｎ　１４．８０％　　実測値：　　Ｃ　６９．４５％
　　　　Ｈ　６．９４％　　　　Ｎ　１４．６８％

【０
０９２】実施例２４ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−イル１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
イソキノリニルカルバメート テトラヒドロフラン４０ｍｌ中に溶解した１−（プロピ
ル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−
オール（２．５ｇ）の溶液に１，１′−カルボニルジイ
ミダゾール（１．８３ｇ）を加え、その混合物を２４時
間撹拌した。次に反応混合物に氷酢酸（３．５ｍｌ）を
加えた。ついで氷酢酸０．６０ｍｌであらかじめ酸性化
したテトラヒドロフラン１０ｍｌ中の１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン（１．４９ｇ）を反応混合物
に滴加した。これを２４時間撹拌し次に反応混合物を水
でクエンチし、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にしそ
して酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥した
（飽和ＮａＣｌ，無水ＭｇＳＯ４）。濾過後、溶媒を蒸
発させて油状物（５．６ｇ）を得、それをＨＰＬＣによ
りシリカゲルカラムで５％メタノール／ジクロロメタン
を用いて溶離させた。所望のフラクションを濃縮して油
状物（４．２ｇ）を得た。この物質をペンタン／エーテ
ル（１：１）中に溶解し、その溶液から固形物を沈殿さ
せた。この物質を集めて固形物２．６ｇを得た。融点１
４１〜１４３℃。 元素分析値（Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　７３．２１％　　　　Ｈ　６．１５％　　　
　Ｎ　１３．１４％　　実測値：　　Ｃ　７３．１２％
　　　　Ｈ　６．２２％　　　　Ｎ　１２．９５％

【０
０９３】実施例２５ １−（３−フルオロ−４−ピリジニルアミノ）−５−フ
ェニルメトキシ−１Ｈ−インドール １−メチル−２−ピロリジノン２５０ｍｌに５−フェニ
ルメトキシ−１Ｈ−インドール−１−アミン（２７．３
ｇ）を加え、混合物を８０℃に加熱した。次に４−クロ
ロ−３−フルオロピリジン塩酸塩（２２ｇ）を加え、混
合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を氷水
１リットル中に注ぎ、５分間撹拌しそして粉砕されたＫ
２ＣＯ３でｐＨ９に調整した。生成物を酢酸エチルで３
回抽出した。有機層を２回水洗しついで乾燥した（飽和
ＮａＣｌ，無水ＭｇＳＯ４）。濾過後、濾液を濃縮して
油状物を得、それの４６ｇをＨＰＬＣによりシリカゲル
カラムで酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用い
て溶離させた。所望のフラクションを集めついで濃縮し
て油状物を得たが、それは冷却すると固化した。３２．
２ｇ。融点１４０℃。この物質の１試料をエーテルから
再結晶した。融点１５７〜１５９℃。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ３Ｏとして）　　計算値
：　　Ｃ　７２．０６％　　　　Ｈ　４．８４％　　　
　Ｎ　１２．６０％　　実測値：　　Ｃ　７１．９８％
　　　　Ｈ　４．９０％　　　　Ｎ　１２．５１％

【０
０９４】実施例２６ １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−５−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール塩酸塩
乾燥ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）１００ｍｌに１−
（３−フルオロ−４−ピリジニルアミノ）−５−フェニ
ルメトキシ−１Ｈ−インドール（２０．０ｇ）を加え、
その溶液を０℃に冷却した。これにカリウムｔ−ブトキ
シド（６．７ｇ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌
し、ついで乾燥ＤＭＦ　１０ｍｌ中に溶解したｎ−プロ
ピルブロマイド（５．５ｍｌ）の溶液を加えた。０℃で
３０分ついで周囲温度で２時間撹拌後に、混合物を氷水
５００ｍｌ中に注ぎ、５分間撹拌しそして酢酸エチルで
３回抽出した。有機層を水で２回次に飽和塩化ナトリウ
ム溶液で逐次洗浄しついで無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。 濾過後、濾液を濃縮して油状物２３ｇを得、それをＨＰ
ＬＣによりシリカゲルカラムで酢酸エチル／ジクロロメ
タン（１：２）を用いて溶離させた。所望のフラクショ
ンを集めついで濃縮して油状物１９．３ｇを得た。この
油状物の２．０ｇ試料をメタノール５０ｍｌ中に溶解し
、その溶液をエーテル性ＨＣｌでｐＨ１の酸性にしつい
でエーテル２００ｍｌで希釈した。得られた沈殿を集め
、乾燥して２．１ｇを得た。融点２００℃（分解）。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ・ＨＣｌとして）　
　計算値：　　Ｃ　６７．０６％　　　　Ｈ　５．６３
％　　　　Ｎ　１０．２０％　　実測値：　　Ｃ　６６
．７４％　　　　Ｈ　５．５５％　　　　Ｎ　１０．０
５％

【００９５】実施例２７ １−（３−フルオロ−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−
インドール−５−オール ５００ｍｌパール水素化瓶中において、１０％Ｐｄ／Ｃ
（１．０ｇ）をエタノール５０ｍｌ中に懸濁し、それに
エタノール２００ｍｌ中に溶解した１−（３−フルオロ
−４−ピリジニルアミノ）−５−フェニルメトキシ−１
Ｈ−インドール（５．０ｇ）の溶液を加えた。混合物を
５０℃で５０ｐｓｉ水素ガスの下において２時間振盪し
た。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して油状物（
５．０ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラ
ムで酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用いて溶
離させた。所望のフラクションを合一しついで濃縮して
結晶性固形物３．５ｇを得た。融点７０〜７３℃。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１０ＦＮ３Ｏとして）　　計算値
：　　Ｃ　６４．１９％　　　　Ｈ　４．１４％　　　
　Ｎ　１７．２８％　　実測値：　　Ｃ　６４．０６％
　　　　Ｈ　４．３０％　　　　Ｎ　１６．９３％

【０
０９６】実施例２８ １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−１Ｈ−インドール−５−オール塩酸塩５００ｍｌ
パール水素化瓶中において、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ
）をエタノール５０ｍｌ中に懸濁し、それにエタノール
２００ｍｌ中に溶解した１−〔（３−フルオロ−４−ピ
リジニル）プロピルアミノ〕−５−フェニルメトキシ−
１Ｈ−インドール（１５．０ｇ）の溶液を加えた。混合
物を５０ｐｓｉ水素ガスの下において５０℃で３時間振
盪した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して固形
物１１．４ｇを得た。この物質をＨＰＬＣによりシリカ
ゲルカラムで酢酸エチル／ジクロロメタン（１：３）を
用いて溶離させ、所望のフラクションを濃縮して固形物
８．５ｇを得た。融点９０〜９５℃。この物質の２．０
ｇ試料をメタノール５０ｍｌ中に溶解し、ｐＨをエーテ
ル性ＨＣｌで１に調整しついでその溶液をエーテル２０
０ｍｌで希釈した。得られた沈殿を集め、乾燥して生成
物２．１ｇを得た。融点２１８℃（分解）。 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３Ｏ・ＨＣｌとして）　
　計算値：　　Ｃ　５９．７２％　　　　Ｈ　５．３３
％　　　　Ｎ　１３．０６％　　実測値：　　Ｃ　５９
．３０％　　　　Ｈ　５．３６％　　　　Ｎ　１２．６
２％

【００９７】実施例２９ １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−１Ｈ−インドール−５−イルメチルカルバメート
ＴＨＦ　５０ｍｌ中に溶解した１−〔（３−フルオロ−
４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−インドール
−５−オール（２．５ｇ）の溶液に炭酸カリウム（１．
２ｇ）ついでメチルイソシアネート（０．５３ｍｌ）を
加えた。周囲温度で３時間撹拌後に混合物を濾過し、濾
液を濃縮して固形物３．０ｇを得た。融点１６５〜１６
６℃。この物質をＨＰＬＣによりシリカゲルカラムで酢
酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を用いて溶離させ
た。所望のフラクションを合一しついで濃縮して固形物
２．７ｇを得た。融点１７７〜１７８℃。 元素分析値（Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２として）　　計算
値：　　Ｃ　６３．１４％　　　　Ｈ　５．５９％　　
　　Ｎ　１６．３７％　　実測値：　　Ｃ　６３．２７
％　　　　Ｈ　５．６８％　　　　Ｎ　１６．２３％

【
００９８】実施例３０ １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−１Ｈ−インドール−５−イルブチルカルバメート
塩酸塩 ＴＨＦ　５０ｍｌ中に溶解した１−〔（３−フルオロ−
４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−インドール
−５−オール（２．２ｇ）の溶液に粉砕されたＫ２ＣＯ
３（１．１ｇ）ついでブチルイソシアネート（０．９ｍ
ｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌後に混合物を濾過
し、濾液を濃縮して油状物５ｇを得た。この油状物をＨ
ＰＬＣによりシリカゲルカラムで酢酸エチル／ジクロロ
メタン（１：４）を用いて溶離させた。所望のフラクシ
ョンを合一しついで濃縮して油状物を得たが、それは放
置すると固化した。２．７ｇ。融点９５〜９８℃。

【００９９】この固形物をエーテル中に溶解し、エーテ
ル性ＨＣｌでｐＨを１に調整しついで得られた沈殿を集
め、乾燥して固形物２．９ｇを得た。融点１４０℃（分
解）。この物質を酢酸エチル／エーテル（１：１０）か
ら再結晶して結晶としての生成物２．４ｇを得た。融点
１４２℃（分解）。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２・ＨＣｌとして）
　　計算値：　　Ｃ　５９．９２％　　　　Ｈ　６．２
３％　　　　Ｎ　１３．３１％　　実測値：　　Ｃ　６
０．３１％　　　　Ｈ　６．２６％　　　　Ｎ　１３．
３１％

【０１００】実施例３１ １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−１Ｈ−インドール−５−イルヘプチルカルバメー
ト塩酸塩 テトラヒドロフラン６５ｍｌ中に溶解した１−〔（３−
フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−１Ｈ−
インドール−５−オール（２．２ｇ）の溶液に１，１′
−カルボニルジイミダゾール（１．５ｇ）を加え、その
混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を氷浴で冷
却し、その後に氷酢酸（２．０ｍｌ）を加え、ついでテ
トラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解したヘプチルア
ミン（２ｍｌ）および酢酸の溶液を加えた。

【０１０１】周囲温度で２０時間撹拌した後に混合物を
水２００ｍｌ中に注ぎ、ｐＨをＮａＨＣＯ３溶液で８に
調整しそして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を
水ついで飽和ＮａＣｌ溶液で逐次洗浄し、無水ＭｇＳＯ
４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して油状物４．２ｇ
を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラムで酢酸エ
チル／ジクロロメタン（１：３）を用いて溶離させた。 所望のフラクションを合一しついで濃縮して油状物２．
６ｇを得た。この油状物をエーテル中に溶解し、エーテ
ル性ＨＣｌでｐＨを１に調整しそして得られた沈殿を集
め、乾燥して固形物２．５ｇを得た。融点１４０℃（分
解）。この物質を酢酸エチル／エーテル（１：４）から
再結晶して結晶２．３ｇを得た。融点２４６℃（分解）
。 元素分析値：（Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ４Ｏ２・ＨＣｌとして
）　　計算値：　　Ｃ　６２．２６％　　　　Ｈ　６．
９７％　　　　Ｎ　１２．１０％　　実測値：　　Ｃ　
６２．６２％　　　　Ｈ　７．０８％　　　　Ｎ　１２
．０６％

【０１０２】実施例３２３−メチル−５−（フ
ェニルメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−アミンｐ−
ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩を　Ｍｅｎｔ
ｚｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　〔Ｃ．Ａ．　４８：３３４１
２〕の手法により製造した。すなわち、ｐ−ベンジルオ
キシアニリン塩酸塩（７２．６ｇ）を水（４０ｍｌ）中
において濃ＨＣｌ（１７４ｍｌ）および亜硝酸ナトリウ
ム（２３．２ｇ）で０℃においてジアゾ化した。濃ＨＣ
ｌ（４３５ｍｌ）中に溶解した塩化第一スズ（１６９．
３ｇ）の溶液を迅速に加え、反応混合物を２時間撹拌し
た。固形生成物を濾過し、無水エタノールで洗浄し、沸
騰メタノール／エタノール（１：１）中に部分的に溶解
しついで熱いうちに濾過してｐ−ベンジルオキシフェニ
ルヒドラジン塩酸塩５２．５ｇを得た。

【０１０３】上記化合物の３−メチル−５−ベンジルオ
キシインドールへの変換は、Ｋｅｇｌｅｖｌｃ，　ｅｔ
　ａｌ　〔Ｃ．Ａ．　５６：４７１０ｈ〕の手法に従っ
て実施した。すなわち、前記ヒドラジン塩酸塩（３４．
０ｇ）を２５％ＨＯＡｃ水溶液（１．４　Ｌ）中に８０
℃で溶解した。次にプロピオンアルデヒドジエチルアセ
タール（２２．１ｍｌ）を加え、その反応混合物を０．
７５時間撹拌した。室温に冷却すると同時に、エーテル
を反応混合物に加えついで各層を分離した。水性相をエ
ーテルで２回抽出した。合一した有機物を、水性抽出物
がリトマスに対して塩基性になるまで５％ＮａＯＨ水溶
液で洗浄した。ついで有機相をブラインで洗浄し、乾燥
した（Ｋ２ＣＯ３）。濾過および濃縮を行って３−メチ
ル−５−ベンジルオキシインドール２９．０ｇを得た。

【０１０４】３−メチル−５−（フェニルメトキシ）−
１Ｈ−インドール−１−アミンは　Ｓｏｍｅｉ，　ｅｔ
　ａｌ．，　〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．　
Ｎｏ．　５，　ｐｐ．　４６１−４６２，　１９７４〕
に記載の操作を用いて製造した。すなわち、０℃に維持
した乾燥ＤＭＦ（２６０ｍｌ）中に溶解した前記生成物
（１７．３ｇ）の溶液に窒素下で粉砕水酸化カリウム（
２０．５ｇ）を加えた。ヒドロキシルアミン−Ｏ−スル
ホン酸（１０．７ｇ）を１０分毎に滴加（１０重量％）
した。 室温で１時間撹拌した後に、水および酢酸エチルを反応
混合物に加えた。各層を分離し、水性相を酢酸エチルで
３回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾
燥した（Ｋ２ＣＯ３）。濾過および濃縮を行って粗生成
物を得た。

【０１０５】調製用ＨＰＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ）に
より精製で、所望の生成物６．０ｇを固形物として得、
それをエーテルから再結晶した。融点１０４〜１０６℃
。 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏとして）　　計算値：
　　Ｃ　７６．１６％　　　　Ｈ　６．３９％　　　　
Ｎ　１１．１０％　　実測値：　　Ｃ　７５．８６％　
　　　Ｈ　６．３７％　　　　Ｎ　１０．８７％

【０１
０６】実施例３３ ３−メチル−５−（フェニルメトキシ）−１−（４−ピ
リジニルアミノ）−１Ｈ−インドール ３−メチル−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インド
ール−１−アミン（６．３１ｇ）および１−メチル−２
−ピロリジノン（１０９ｍｌ）からなる溶液に４−クロ
ロピリジン塩酸塩（３．９４ｇ）を加えた。得られた混
合物を８０℃で４〜５時間加熱した。別のバッチの反応
もまたｎｍｐ（５０ｍｌ）中で上記アミン（２．９４ｇ
）および４−クロロピリジン塩酸塩（１．８４ｇ）を用
いて８０℃で４時間実施した。上記反応混合物を一緒に
希炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎついでＥｔＯＡｃ
で４回およびエーテルで１回抽出した。合一した有機層
を水およびブラインで洗浄しついで乾燥した（Ｋ２ＣＯ
３）。濾過し、濃縮しついでフラッシユカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル，２％Ｅｔ３Ｎ／エーテル／０
〜５％ＭｅＯＨ）により精製して所望の生成物７．５５
ｇを得た。 ＥｔＯＡｃから再結晶して固形物を得た。融点１６７．
５〜１６９．５℃。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏとして）　　計算値：
　　Ｃ　７６．５７％　　　　Ｈ　５．８１％　　　　
Ｎ　１２．７６％　　実測値：　　Ｃ　７６．７３％　
　　　Ｈ　６．０５％　　　　Ｎ　１２．７６％

【０１
０７】実施例３４ ３−メチル−１−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イ
ンドール−５−オール ３−メチル−５−フェニルメトキシ−１−（４−ピリジ
ニルアミノ）−１Ｈ−インドール（２．２０ｇ）を無水
エタノール（８０ｍｌ）中で１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２６
ｇ）を用いて５０ｐｓｉｇ水素および５０℃において２
時間水素化分解に付した。触媒をセライトパッドで濾過
して除去しついで固形物をメタノールで洗浄した。濃縮
しそしてメタノールから再結晶して結晶性の高い生成物
０．５０ｇを得た。融点２３９〜２４１℃（分解）。 元素分析値（Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏとして）　　計算値：
　　Ｃ　７０．２８％　　　　Ｈ　５．４８％　　　　
Ｎ　１７．５６％　　実測値：　　Ｃ　６９．９５％　
　　　Ｈ　５．４６％　　　　Ｎ　１７．４１％

【０１
０８】実施例３５ ３−メチル−５−（フェニルメトキシ）−１−（プロピ
ル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドールヘミフ
マレート 窒素下で撹拌しながら０℃に維持された、３−メチル−
５−（フェニルメトキシ）−１−（４−ピリジニルアミ
ノ）−１Ｈ−インドール（７．７８ｇ）およびジメチル
ホルムアミド（１５０ｍｌ）からなる溶液に、水素化ナ
トリウム（０．６４ｇ，９７％純度）を加えた。得られ
た混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、ついで臭化プ
ロピル（２．２５ｍｌ）を滴加しそして氷浴を除去した
。完全な反応がＴＬＣ（シリカゲル，エーテル）により
観察されるまで撹拌を室温で２〜３時間続けた。反応混
合物を水中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで３回およびエ
ーテルで１回抽出した。合一した有機層を水で２回およ
びブラインで２回逐次洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）つ
いで活性炭で脱色した。濾過し次に濃縮して所望の生成
物（７．６５ｇ）を油状物として得た。ヘミフマレート
は無水エタノール中で１．０当量フマル酸を用いて製造
された。結晶性の高い固形物が得られた。融点１６５．
５〜１６７℃。 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４
として）　　計算値：　　Ｃ　７２．７０％　　　　Ｈ
　６．３５％　　　　Ｎ　９．７８％　　実測値：　　
Ｃ　７２．６６％　　　　Ｈ　６．５５％　　　　Ｎ　
９．７３％

【０１０９】実施例３６ ３−メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドール−５−オールヘミオキサレート３−
メチル−５−（フェニルメトキシ）−１−（プロピル−
４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール（７．８０
ｇ）のベンジル基をパール水素化装置中において無水Ｅ
ｔＯＨ（２７５ｍｌ）中１０％Ｐｄ−Ｃ（０．８０ｇ）
で５０ｐｓｉｇおよび５０℃において２〜３時間かけて
開裂した。触媒をセライトパッドでの濾過により除去し
、固形物をメタノールで洗浄した。合一した濾液を濃縮
し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル，２％Ｅｔ３Ｎ／エーテル）により精製して生
成物５．８０ｇを油状物として得た。無水エタノール中
に溶解しついで１．０当量の無水シュウ酸（無水ＥｔＯ
Ｈ中）を加えて固形物のヘミオキサレートを得た。 融点２３５〜２３７℃。 元素分析値（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ・０．５Ｃ２Ｈ２Ｏ４
として）　　計算値：　　Ｃ　６６．２３％　　　　Ｈ
　６．１９％　　　　Ｎ　１２．８８％　　実測値：　
　Ｃ　６５．９１％　　　　Ｈ　６．３３％　　　　Ｎ
　１２．５８％

【０１１０】実施例３７ ３−メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドール−５−イルメチルカルバメート３−
メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１
Ｈ−インドール−５−オール（２．０６ｇ）およびテト
ラヒドロフラン（４９ｍｌ）からなる撹拌溶液に窒素下
で室温において粉砕Ｋ２ＣＯ３（１．０６ｇ）を加えつ
いでメチルイソシアネート（０．４８ｍｌ）を滴加した
。 ２．５時間撹拌を続けついで反応混合物をセライトパッ
ドで濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮して
粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，２％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ）により精製
して所望のカルバメート２．３０ｇを油状物として得た
。生成物をエーテルから結晶化した。融点１４７〜１４
９℃。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　６７．４４％　　　　Ｈ　６．５５％　　　
　Ｎ　１６．５６％　　実測値：　　Ｃ　６７．４９％
　　　　Ｈ　６．６８％　　　　Ｎ　１６．５３％

【０
１１１】実施例３８ ３−メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドール−５−イルブチルカルバメート３−
メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１
Ｈ−インドール−５−オール（２．１１ｇ）およびテト
ラヒドロフラン（５０ｍｌ）からなる撹拌溶液に窒素下
で室温において粉砕Ｋ２ＣＯ３（１．０９ｇ）を加えつ
いでブチルイソシアネート（０．９３ｍｌ）を滴加した
。 ２．０時間撹拌を続けついで反応混合物をセライトパッ
ドで濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮して
粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，２％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ）により精製
して所望のカルバメート２．６５ｇを油状物として得た
。この油状物を少量のＥｔＯＡｃ中に溶解し、エーテル
で希釈しついで生成物を白色粉末として結晶化した。 融点１２０〜１２２℃。 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　６９．４５％　　　　Ｈ　７．４２％　　　
　Ｎ　１４．７２％　　実測値：　　Ｃ　６９．６７％
　　　　Ｈ　７．４４％　　　　Ｎ　１４．６８％

【０
１１２】実施例３９ ３−メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドール−５−イルヘプチルカルバメート３
−メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−
１Ｈ−インドール−５−オール（２．２３ｇ）およびテ
トラヒドロフラン（５３ｍｌ）からなる溶液に、窒素下
で撹拌しながら室温において１，１′−カルボニルジイ
ミダゾール（２．５７ｇ）を加えた。９６時間撹拌を続
けついで酢酸（１．５４ｍｌ）を加えた。得られた反応
混合物に、ヘプチルアミン（１．７６ｍｌ）、酢酸（０
．７１ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）からなる溶液を加
えた。２４時間撹拌した後に、ヘプチルアミン（１．１
７ｍｌ）、酢酸（０．４８ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ
）からなるさらに別の溶液を加えついで３時間撹拌を続
けた。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム水溶液中に注
ぎ、生成物をエーテルで３回抽出した。合一した有機層
をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し
、濃縮し次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル，２％Ｅｔ３Ｎ／エーテル）により精製し、エ
ーテル／ペンタンからの再結晶後に所望のカルバメート
１．６０ｇを得た。 融点１０２〜１０４℃。 元素分析値（Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　７１．０６％　　　　Ｈ　８．１１％　　　
　Ｎ　１３．２６％　　実測値：　　Ｃ　７１．１０％
　　　　Ｈ　８．０８％　　　　Ｎ　１３．２５％

【０
１１３】実施例４０ ３−メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドール−５−イルフェニルメチルカルバメ
ート ３−メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドール−５−オール（１．８０ｇ）および
テトラヒドロフラン（４３ｍｌ）からなる溶液に、室温
で撹拌しながら粉砕炭酸カリウム（０．９３ｇ）および
ベンジルイソシアネート（０．８７ｍｌ）を加えた。窒
素下で１６時間撹拌を続けた。混合物をセライトパッド
で濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。濃縮し次に
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２
％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ）により精製して所望のカルバ
メート２．２８ｇを得た。エーテルから再結晶して結晶
性の高い固形物を得た。融点１４９〜１５１℃。 元素分析値（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　７２．４４％　　　　Ｈ　６．３２％　　　
　Ｎ　１３．５２％　　実測値：　　Ｃ　７２．３９％
　　　　Ｈ　６．７３％　　　　Ｎ　１３．９２％

【０
１１４】実施例４１ ３−メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドール−５−イル，１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−イソキノリンカルバメート３−メチル−
１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール−５−オール（１．６７ｇ）およびテトラヒドロ
フラン（４０ｍｌ）からなる溶液に、窒素下で撹拌しな
がら室温において１，１′−カルボニルジイミダゾール
（１．９２ｇ）を加えた。４８時間撹拌を続けついで酢
酸（１．６ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物に、１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．６ｍｌ
）、酢酸（０．７６ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）か
らなる溶液を加えた。１６時間撹拌した後に、反応混合
物を希炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、生成物をエ
ーテルで３回抽出した。合一した有機層をブラインで洗
浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮し次にフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２％
Ｅｔ３Ｎ／エーテル）により精製して所望のカルバメー
ト２．４１ｇを油状物として得た。この化合物はエーテ
ル／ペンタン中で白色粉末を生成した。融点１６０〜１
６２℃。 元素分析値（Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２として）　　計算値
：　　Ｃ　７３．６１％　　　　Ｈ　６．４１％　　　
　Ｎ　１２．７２％　　実測値：　　Ｃ　７３．５７％
　　　　Ｈ　６．３８％　　　　Ｎ　１２．６１％

【０
１１５】実施例４２ １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）アミノ〕−３
−メチル−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インドー
ル ３−メチル−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インド
ール−１−アミン（４．８１ｇ）および１−メチル−２
−ピロリジノン（８３ｍｌ）からなる溶液に、４−クロ
ロ−３−フルオロピリジン塩酸塩（３．２０ｇ）を加え
た。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に
冷却後、反応混合物に希炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び酢酸エチルを加えた。各層を分離し、水性相をＥｔＯ
Ａｃで３回抽出した。合一した有機相を水で２回および
ブラインで１回逐次洗浄しついで乾燥した（ＭｇＳＯ４
）。濾過し、濃縮して粗生成物を得た。次にフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５０％酢酸エ
チル／ジクロロメタン）により精製して所望の生成物４
．０ｇを固形物として得た。融点２１０〜２１３℃。

【０１１６】実施例４３ １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−３−メチル−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−
インドール １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）アミノ〕−３
−メチル−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インドー
ル（３．７６ｇ）およびジメチルホルムアミド（１０８
ｍｌ）からなる溶液を窒素下で撹拌しながら０℃に冷却
し、それに水素化ナトリウム（０．２９ｇ）を加えた。 得られた混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、１−ブ
ロモプロパン（１．０３ｍｌ）を滴加しついで氷浴を除
去した。室温で一夜撹拌を続けたところ、その反応はＴ
ＬＣ（シリカゲル、５０％エーテル／ヘキサン）によれ
ば完了したようであった。反応混合物を水中に注ぎ、生
成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合一した有機層をブ
ラインで洗浄しついで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し
、濃縮して粗生成物を油状物として得た。調製ＨＰＬＣ
（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精
製して所望の生成物２．８０ｇを固形物として得、それ
をエーテルから再結晶した。融点９４〜９６℃。 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏとして）　　計算値
：　　Ｃ　７４．０１％　　　　Ｈ　６．２１％　　　
　Ｎ　１０．７９％　　実測値：　　Ｃ　７３．５８％
　　　　Ｈ　６．０９％　　　　Ｎ　１０．５６％

【０
１１７】実施例４４ １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール１−
〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミノ〕
−３−メチル−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−イン
ドール（１５．８２ｇ）のベンジル基をパール水素化装
置で無水エタノール（２００ｍｌ）中において１０％Ｐ
ｄ−Ｃ（１．５８ｇ）を用いて５０ｐｓｉｇおよび５０
℃で７．５時間かけて開裂した。触媒をセライトパッド
での濾過により除去し、固形物を無水エタノールで洗浄
した。合一した濾液を濃縮しついで生成物を調製ＨＰＬ
Ｃ（シリカゲル、３：１ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ）
により精製して所望の生成物５．０ｇを油状物として得
た。ＥｔＯＡｃを加えて生成物を固化し、それをＥｔＯ
Ａｃから再結晶して固形物を得た。融点１５７〜１６０
℃。 元素分析値（Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏとして）　　計算値
：　　Ｃ　６８．２１％　　　　Ｈ　６．０６％　　　
　Ｎ　１４．０４％　　実測値：　　Ｃ　６７．８１％
　　　　Ｈ　６．０９％　　　　Ｎ　１３．７３％

【０
１１８】実施例４５ １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル
カルバメート １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（２
．１０ｇ）およびテトラヒドロフラン（４７ｍｌ）から
なる溶液に、窒素下で室温において粉砕Ｋ２ＣＯ３（１
．０２ｇ）を加えついでメチルイソシアネート（０．４
６ｍｌ）を滴加した。１５時間撹拌を続けついで反応混
合物をセライトパッドで濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで
洗浄した。濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／
ジクロロメタン）により精製して所望のカルバメート２
．３５ｇを固形物として得た。生成物をエーテルから再
結晶した。融点１６３〜１６４℃。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２として）　　計算
値：　　Ｃ　６４．０３％　　　　Ｈ　５．９４％　　
　　Ｎ　１５．７２％　　実測値：　　Ｃ　６３．８４
％　　　　Ｈ　６．１０％　　　　Ｎ　１５．５５％

【
０１１９】実施例４６ １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルブチル
カルバメート １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（２
．１０ｇ）およびテトラヒドロフラン（４７ｍｌ）から
なる撹拌溶液に、窒素下で室温において粉砕Ｋ２ＣＯ３
（１．０２ｇ）を加えついでブチルイソシアネート（０
．８７ｍｌ）を滴加した。１５時間撹拌を続けついで反
応混合物をセライトパッドで濾過し、固形物をＥｔＯＡ
ｃで洗浄した。濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル）によ
り精製して所望生成物２．３ｇを油状物として得た。生
成物をエーテル／ペンタンから結晶化した。融点８３〜
８４℃。 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２として）　　計算
値：　　Ｃ　６６．３１％　　　　Ｈ　６．８３％　　
　　Ｎ　１４．０６％　　実測値：　　Ｃ　６５．９９
％　　　　Ｈ　６．８３％　　　　Ｎ　１３．８８％

【
０１２０】実施例４７ １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルヘプチ
ルカルバメート １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（２
．５４ｇ）および無水テトラヒドロフラン（５７ｍｌ）
からなる溶液に、窒素下で撹拌しながらカルボニルジイ
ミダゾール（２．７５ｇ）を加えた。得られた反応混合
物を室温で２日間撹拌し、酢酸（１．６５ｍｌ）を加え
つぎにテトラヒドロフラン（５ｍｌ）および酢酸（０．
７６ｍｌ）中に溶解したヘプチルアミン（１．８９ｍｌ
）の溶液を加えた。２４時間撹拌した後に、テトラヒド
ロフラン（５ｍｌ）および酢酸（０．５２ｍｌ）中に溶
解したヘプチルアミン（１．２６ｍｌ）のさらに別の溶
液を加えた。さらに２４時間経過後に反応は完了し、そ
の反応混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）およびエーテル
中に注いだ。各層を分離し、水性相をエーテルで３回抽
出した。 合一した有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブライ
ンで逐次洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、
濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
により精製して所望生成物３．３８ｇを油状物として得
た。エーテルおよびペンタンを加えて生成物を固化した
。その固形物を濾過しついでペンタンで洗浄した。融点
９０〜９３℃。 元素分析値（Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ４Ｏ２として）　　計算
値：　　Ｃ　６８．１６％　　　　Ｈ　７．５５％　　
　　Ｎ　１２．７２％　　実測値：　　Ｃ　６７．８７
％　　　　Ｈ　７．３５％　　　　Ｎ　１２．６０％

【
０１２１】実施例４８ １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルフェニ
ルメチルカルバメート テトラヒドロフラン（５９ｍｌ）中に溶解した１−〔（
３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミノ〕−３
−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（２．６６）
の撹拌溶液に、窒素下で室温において粉砕炭酸カリウム
（１．２９ｇ）を加えついでベンジルイソシアネート（
１．２１ｍｌ）を滴加した。１７．０時間撹拌を続けつ
いで反応混合物をセライトパッドで濾過し、固形物を酢
酸エチルで洗浄した。濃縮して粗生成物を得た。フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル
）により精製して所望のカルバメート３．３４ｇを泡状
物として得た。その泡状物をエーテル中に溶解し、生成
物を固形物として結晶化した。その固形物をエーテルか
ら再結晶した。融点１４３〜１４４℃。 元素分析値（Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２として）　　計算
値：　　Ｃ　６９．４２％　　　　Ｈ　５．８３％　　
　　Ｎ　１２．９６％　　実測値：　　Ｃ　６９．４４
％　　　　Ｈ　５．８３％　　　　Ｎ　１２．８４％

【
０１２２】実施例４９ １−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル１，２
，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニルカルバメ
ート 無水テトラヒドロフラン（５６ｍｌ）中に溶解した１−
〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミノ〕
−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（２．５
１ｇ）の撹拌溶液に、窒素下で室温において１，１′−
カルボニルジイミダゾール（２．７２ｇ）を加えた。２
４時間後に反応は、ＴＬＣ（シリカゲル、６０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）によれば完了したようであったので、
反応混合物に酢酸（１．６０ｍｌ）を加え次にテトラヒ
ドロフラン（５．０ｍｌ）および酢酸（０．７５ｍｌ）
中に溶解した１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン（１．５８ｍｌ）の溶液を滴加した。７２時間後に反
応は、ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）に
よれば完了しなかったので、さらに別の１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン（１．０５ｍｌ）をテトラ
ヒドロフラン（５．０ｍｌ）および酢酸（０．５１ｍｌ
）中の溶液として加えた。１．５時間後に反応は完了し
たようであったので、その混合物をＮａＨＣＯ３（水溶
液）およびエーテル中に注いだ。各層を分離し、水性相
をエーテルで３回抽出した。合一した有機層をＮａＨＣ
Ｏ３（水溶液）およびブラインで逐次洗浄しついで乾燥
した（Ｎａ２ＳＯ４）。 有機相を濾過し、濃縮して粗生成物を得た。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯ
Ａｃ／ジクロロメタン）により精製して所望生成物２．
７０ｇを油状物として得、それを放置して固化した。エ
ーテルから２回再結晶して固形物を得、それを濾過しつ
いでエーテルで洗浄した。融点１５７〜１６０℃。 元素分析値（Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２として）　　計算
値：　　Ｃ　７０．７２％　　　　Ｈ　５．９４％　　
　　Ｎ　１２．２２％　　実測値：　　Ｃ　７０．９３
％　　　　Ｈ　５．８５％　　　　Ｎ　１２．１１％

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉａ 【化１】 〔式中、ｎは０または１であり；Ｘは水素、ハロゲン、
   ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルま
   たは低級アルコキシであり；Ｙは水素、ハロゲン、ニト
   ロ、アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは
   低級アルコキシであり；Ｒ１は水素、低級アルキル、ア
   リール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
   、低級アルカノイル、アリール低級アルカノイル、ヘテ
   ロアリール低級アルキルまたはヘテロアリール低級アル
   カノイルであり；Ｒ２は水素、低級アルキル、ホルミル
   またはシアノであり；Ｒ３は水素または低級アルキルで
   あり；Ｒ４は低級アルキル、アリール低級アルキル、シ
   クロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
   あるいはまた−ＮＲ３Ｒ４は一緒にして下記の基【化２
   】 （ここでＲ５は水素、低級アルキル、アリール、アリー
   ル低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール
   低級アルキルである）を構成する〕で表される化合物並
   びにその全ての光学および幾何立体異性体およびラセミ
   混合物並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩。
2. 【請求項２】　　ｎが０であり、Ｘが水素またはハロゲ
   ンでありそしてＹが水素である請求項１記載の式Ｉａの
   化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してＨ
   または低級アルキルである請求項２記載の式Ｉａの化合
   物。
4. 【請求項４】　　Ｒ３が水素であり、Ｒ４が低級アルキ
   ル、アリール低級アルキル、シクロアルキルであるか、
   または−ＮＲ３Ｒ４は一緒にして下記の基 【化３】 を構成する請求項３記載の式Ｉａの化合物。
5. 【請求項５】　　１−（プロピル−４−ピリジニルアミ
   ノ）−１Ｈ−インドール−５−イルメチルカルバメート
   である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】　　（Ｓ）−（−）−１−（プロピル−４
   −ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−イル　
   １−フェニルエチルカルバメートである請求項１記載の
   化合物。
7. 【請求項７】　　活性成分としての請求項１記載の化合
   物およびそれに適当な担体を含有する医薬組成物。
8. 【請求項８】　　コリン性欠損を特徴とする記憶機能不
   全の軽減活性を有する医薬を製造するための請求項１記
   載の化合物の使用。
9. 【請求項９】　　式Ｉｂ 【化４】 〔式中、ｎは０または１であり；Ｘは水素、ハロゲン、
   ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルま
   たは低級アルコキシであり；Ｙは水素、ハロゲン、ニト
   ロ、アミノ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは
   低級アルコキシであり；Ｒ１は水素、低級アルキル、ア
   リール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
   、低級アルカノイル、アリール低級アルカノイル、ヘテ
   ロアリール低級アルキルまたはヘテロアリール低級アル
   カノイルであり；Ｒ２は水素、低級アルキル、ホルミル
   またはシアノであり；Ｚは水素、低級アルキルまたはベ
   ンジルである〕で表される化合物並びにその全ての光学
   および幾何立体異性体およびラセミ混合物。
10. 【請求項１０】　　Ｘがハロゲンまたは水素であり、Ｙ
    が水素でありそしてＲ１およびＲ２がそれぞれ独立して
    いて水素または低級アルキルである請求項７記載の式Ｉ
    ｂの化合物。
11. 【請求項１１】　　請求項１記載の式Ｉａの化合物の製
    造において、ａ）　　式ＸＶ 【化５】 （式中Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求項１記載の定
    義を有する）の化合物を１，１′−カルボニルジイミダ
    ゾールと反応させて中間体を得、それを式Ｈ−ＮＲ３Ｒ
    ４（ここでＲ３およびＲ４は請求項１記載の定義を有す
    る）のアミンで処理するか、またはｂ）　　式ＸＶ【化
    ６】 （式中Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求項１記載の定
    義を有する）の化合物を式Ｒ４−ＮＣＯ（ここでＲ４は
    前述の定義を有する）のイソシアネートと反応させて式
    Ｉａ（ここでＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは前述
    の定義を有しそしてＲ３は水素である）の化合物を得る
    ことからなる上記の製造方法。
12. 【請求項１２】　　請求項７記載の式Ｉｂの化合物の製
    造において、 ａ）　　式ＩＶ 【化７】 （式中Ｒ２およびＹは請求項７記載の定義を有する）の
    化合物を式 【化８】 （式中Ｘおよびｎは請求項７記載の定義を有しそしてＨ
    ａｌはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）のハロ
    ピリジンと反応させて式Ｉｂ（ここでＸ、Ｙ、Ｒ２およ
    びｎは請求項７記載の定義を有し、Ｚはベンジルまたは
    低級アルキルでありそしてＲ１は水素である）の化合物
    を得、 ｂ）　　場合により、前記工程ａ）で得た式Ｉｂの化合
    物を適当な塩基と反応させて対応する陰イオンを得、そ
    れを式Ｒ１−Ｈａｌ（ここでＲ１は水素以外である請求
    項７記載の定義を有しそしてＨａｌは塩素、臭素または
    ヨウ素である）のハライドと反応させて請求項７記載の
    式Ｉｂ（ここでＺはベンジルまたは低級アルキルであり
    そしてＲ１は水素以外である請求項７記載の定義を有す
    る）の化合物を得、 ｃ）　　場合により、前記工程ａ）で得た式Ｉｂ（ここ
    でＲ２は水素である）の化合物を適当な塩基と反応させ
    て対応する陰イオンを得、それを式Ｒ１−ＯＳＯ２−Ｏ
    Ｒ１（ここでＲ１は低級アルキルである）のジ低級アル
    キルスルフェートと反応させて請求項７記載の式Ｉｂ（
    ここでＺはベンジルまたは低級アルキルでありそしてＲ
    １は低級アルキルである）の化合物を得、 ｄ）　　場合により、前記工程ａ）、ｂ）またはｃ）で
    得られた式Ｉｂ（ここでＲ２は水素である）の化合物を
    オキシ塩化燐およびジメチルホルムアミドと反応させて
    請求項７記載の式Ｉｂ（ここでＺはベンジルまたは低級
    アルキルでありそしてＲ２はホルミルである）の化合物
    を得、 ｅ）　　場合により、前記工程ｄ）で得られた式Ｉｂの
    化合物を式（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＝ＣＲ６Ｒ７（ここでＲ６
    およびＲ７はそれぞれ独立していて水素または低級アル
    キルである）のイリドと反応させて式Ｉｂ（ここでＲ２
    は低級アルケニルである）の化合物を得、それを還元し
    て請求項７記載の式Ｉｂ（ここでＺはベンジルまたは低
    級アルキルでありそしてＲ２は低級アルキルである）の
    化合物を得、 ｆ）　　場合により、前記工程ｄ）で得られた式Ｉｂの
    化合物をヒドロキシルアミンと反応させて対応するオキ
    シムを得、それをベンゼンスルホニルクロライドで処理
    して請求項７記載の式Ｉｂ（ここでＺはベンジルまたは
    低級アルキルでありそしてＲ２はシアノ基である）の化
    合物を得、 ｇ）　　場合により、前記工程ａ）で得られた式Ｉｂの
    化合物をクロロギ酸エチルと反応させて対応するＮ−エ
    チルカルバメートを得、それを場合により、前記工程ｄ
    ）、ｅ）またはｆ）に記載のように処理して請求項７記
    載の式Ｉｂ（ここでＺはベンジルまたは低級アルキルで
    あり、Ｒ１はアルコキシカルボニルでありそしてＲ２は
    ホルミル、低級アルキルまたはシアノである）の化合物
    を得、 ｈ）　　場合により、前記工程ａ）〜ｇ）のうちの１工
    程から得られた式Ｉｂ（ここでＺはベンジルである）の
    化合物を水素化分解に付して請求項７記載の式Ｉｂ（こ
    こでＺは水素である）の化合物を得、 ｉ）　　場合により、前記工程ａ）〜ｇ）のうちの１工
    程から得られた式Ｉｂ（ここでＺは低級アルキルである
    ）の化合物を適当な開裂試薬例えばＨＢｒ、三臭化ホウ
    素エーテラート、ヨウ化トリメチルシリルまたはエチル
    メルカプタンのナトリウム塩と反応させて請求項７記載
    の式Ｉｂ（ここでＺは水素である）の化合物を得ること
    からなる上記の製造方法。