JPH04225914A - 熱可逆性ゲルを用いた薬剤放出組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は水性ゲルを含む薬剤放出
用の系に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】これまで、薬剤による治療を必要とする
哺乳動物に治療薬剤を効率的に放出する方法がいくつも
開発されてきた。室温で液体として施すことができるが
、体温に温めると半固体ゲルを形成する水性液は、施用
が簡単である上に、哺乳動物の体温に温めたときゲルに
変化しない水性組成物よりも、治療を必要とする部位に
より多く保持されるので、薬剤放出用賦形剤として用い
られてきた。米国特許第４、１８８、３７３号のプルロ
ニック［商標名　ＰＬＵＲＯＮＩＣ］を水性組成物中で
使用すると、熱によってゲル化する水性系となる。重合
体の濃度を調整することによって、希望のゾルーゲル転
移温度が得られる。すなわち、重合体濃度を低くするほ
ど、ゾルーゲル転移温度は高くなり、最低臨界濃度を越
えた後は、これより下の濃度ではゲルは形成されない。

【０００３】米国特許第４、４７４、７５１号、第４、
４７４、７５２号、第４、４７４、７５３および第４、
４７８、８２２号には、熱硬化性ゲルを用いた薬剤放出
用の系が記載されている；これらの系の特異な特徴は、
ｐＨおよび／またはイオン濃度、並びに重合体濃度を調
整することによって、ゲル転移温度および／またはゲル
の硬さを変えることができることである。

【０００４】薬剤を施すための賦形剤として水性ゲル組
成物に頼る薬剤組成物が記載されている他の特許は、米
国特許第４、８８３、６６０号、第４、７６７、６１９
号、第４、５１１、５６３号および第４、８６１、７６
０号である。熱硬化性ゲル系についてはまた、米国特許
第４、９１１、９２６号に、哺乳動物の胸部または腹膜
腔の傷ついた組織に施すための系が記載されている。　
　　従来技術では水性薬剤放出賦形剤およびそれらの等
張性については何も触れていないが、浸透圧による薬剤
放出系は米国特許第４、４３９、１９６号に記載があり
、ここでは浸透圧剤、補助薬、酵素、薬剤、プロドラッ
グ、農薬等を保持するための多数の区画室を用いている
。これらの物質は、室内の液体が、浸透圧薬剤放出系が
接触している環境に拡散するように半透膜によって囲ま
れている。薬剤放出製剤は、薬剤または他の有益物質の
放出のための経口食物摂取、皮下注入、直腸、膣への挿
入または目に入れるために大きさを加減することができ
る。この薬剤放出製剤は、半透膜の透過性によって薬剤
放出速度を制御するので、これらの薬剤または他の薬剤
配合物は、定義によると、哺乳動物の血液と浸透圧が等
しいものではない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の組成物および方
法を、薬理学的治療を必要とするまたは診断薬剤の投与
を必要とする哺乳動物の体の部分の治療に有用な薬理学
的に活性な薬剤を一般に含有する薬剤組成物の場合につ
いて説明する。本発明の１つの具体例の薬剤組成物は、
一般に超浸透圧性、等浸透圧性または低浸透圧性の特徴
を有する、浸透圧的に釣り合いがとれた、ｐＨ緩衝剤を
加えた生理学的に許容される薬剤である。体液と同じ浸
透圧であり、かつ緩衝剤を加えて涙のような体液と同じ
ようなｐＨにした等張混合物であるのが好ましい。涙の
ｐＨおよび浸透圧はそれぞれ約ｐＨ７．４および２９０
ｍＯｓｍ／ｋｇである。さらに、本発明の薬剤組成物が
確実に感染源とならないように、本発明の薬剤組成物を
任意に殺菌する。

【０００６】多相系も有用であり、非水性溶質、非水性
溶媒および他の非水性添加剤を含有していてもよい。均
質な多相系は、系の作用性を変えることなく、添加剤、
例えば水不溶性高分子量脂肪酸およびアルコール、固定
油、揮発油およびワックス、モノ、ジおよびトリグリセ
リド、そして水不溶性合成重合体を含有していてもよい
。

【０００７】好ましい具体例では、本発明の組成物は、
周囲温度で低粘性の液体として治療を必要とする哺乳動
物の体の部分にこれを投与して哺乳動物の体と接触させ
たとき、非常に高粘度の半固体ゲルを形成しうる。本発
明の好ましい薬剤組成物は、周囲温度で低粘性の液体で
あるので、目のあらゆる部分に容易に移動して、露出組
織と本発明の薬剤組成物との接触が確実に最高なものと
なる。必要ならば、本発明の好ましい薬剤組成物は、冷
水のゆっくりした流れの下で流し去ってもよい。従って
、除去の際に、さらに傷をつけたり患者に苦痛を与える
ことは、最小にすることができる。

【０００８】様々なポリオキシアルキレン重合体が本発
明の薬剤組成物の製造に適している。一般に、哺乳動物
の体温で半固体ゲルを形成するが、周囲温度で低粘度の
液体として組成物を得るために、好ましいゾルーゲル転
移温度が得られるように、水性溶液中の重合体濃度を調
整する必要がある。重合体の濃度および水溶性または水
分散性の薬理学的に活性な薬剤の濃度以外に、好ましい
等張性を得るために、他の適した賦形剤を加えなければ
ならない。

【０００９】図１は、０．１モルＴＲＩＳ塩酸塩バッフ
ァー中における異なる濃度での、ポリオキシアルキレン
共重合体であるポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４
０７の溶液状態およびゲル化状態における重量オスモル
濃度を示す曲線である。グラフの左側の目盛りは液体状
態における重量オスモル濃度を示し、グラフの右側の目
盛りはゲル化状態にあるときの組成物の重量オスモル濃
度を示す。従って、曲線Ａは、ポロキサマー４０７の１
リッター当たりの様々なグラム濃度での液体状態におけ
る重量オスモル濃度を示すグラフである。曲線Ｂは、ゲ
ル状態の場合の重量オスモル濃度を示す。曲線Ａは、純
水（脱イオン水）の試料と比較したポロキサマー４０７
溶液の凝固点降下への影響を測定することによって得ら
れる。 これらの曲線は、重量オスモル濃度および重合体濃度を
、二次方程式Ｙ＝Ａ＋Ｂｘ＋Ｃｘ２（式中、Ｙは重量オ
スモル濃度であり、ｘは濃度であり、Ａ、ＢおよびＣは
一定である）に当てはめることによって得られる。濃度
対重量オスモル濃度の関係は、この系では非直線関係で
ある。

【００１０】好ましい具体例では、周囲温度では液体で
あり、哺乳動物の体温では半固体に転移するという特異
な特徴を有するポリオキシアルキレンブロック共重合体
を含有する水性薬剤賦形剤は、ゲル状態で等張性にする
ことができ、そして緩衝剤を加えてｐＨを哺乳動物の体
液（たとえば涙）と同じようにすることができることを
見いだした。そのような体液のｐＨおよび浸透圧はそれ
ぞれ７．４および２９０ｍｏｓｍ／ｋｇである。従って
、薬理学的に活性な薬剤を、ゲル状態または哺乳動物の
体温でゲルに変わる液体状態で、放出することは有利な
ことである。薬理学的な治療を必要とする哺乳動物の体
の部分を、このように、体液のｐＨおよび浸透圧と釣り
合ったｐＨおよび浸透圧特性を有するゲル組成物で治療
する。 本発明の薬剤組成物は、任意に殺菌状態で提供してもよ
い。

【００１１】本発明の薬剤組成物の製造には下記の周知
のポリオキシアルキレンブロック共重合体が適している
他に、水中において低濃度でゲルを形成するあまり知ら
れていない他のポリオキシアルキレン重合体も適してい
る。そのような重合体の１つは、米国特許第４、８１０
、５０３号に記載されている。これらの重合体は、一般
的なポリエーテルポリオールを、平均炭素原子数約２０
−約４５のアルファオレフィンエポキシドまたはこれら
の混合物でキャッピングすることによって製造される。 これらの重合体の水溶液は、表面活性剤（イオン性でも
非イオン性でもよい）と組み合わせた状態でゲル化する
。キャッピングしたポリエーテル重合体と表面活性剤と
を組み合わせることによって、低濃度（通常、全体で１
０重量％を越えない）のキャッピングしたポリエーテル
重合体と表面活性剤との水性ゲルが得られる。これらの
水性ゲルの詳しい製法については、米国特許第４、８１
０、５０３号に記載がある。上記水性ゲルの大体の製法
を以下に記す。これらのゲルの製造に用いる好ましい表
面活性剤も上記の特許に記載されている。

【００１２】従来の共重合体ポリエーテルポリオールは
、中間体として、エチレンオキサイドおよび少なくとも
１種の炭素原子数３−４の低級アルキレンオキシドのブ
ロックまたはヘテリック中間体を製造することによって
製造する。次に、これらをアルファオレフィンエポキシ
ドでキャップして重合体を製造する。このアルファオレ
フィンオキシドでキャップしたエチレンオキサイドホモ
ポリマーも、中間体として有用である。　　ヘテリック
共重合体中間体は、エチレンオキサイドと少なくとも１
種の炭素原子数３−４の低級アルキレンオキシドを、少
なくとも２個の活性水素原子、好ましくは２−６個の活
性水素原子を有する低分子量活性水素含有化合物開始剤
、例えば炭素原子数２−１０およびヒドロキシル基数２
−６を含有する多価アルコール、と混合し、この混合物
を約５０ー１５０℃、好ましくは８０−１３０℃の温度
範囲で、不活性ガス圧、好ましくは約３０−９０ｐｓｉ
ｇ、の下で加熱することによって製造する。

【００１３】ブロック共重合体中間体は、エチレンオキ
サイドまたは上記の炭素原子数３−４のアルキレンオキ
シドと、上記の活性水素含有化合物とを反応させ、その
後他のアルキレンオキシドと反応させることによって製
造する。

【００１４】エチレンオキサイドおよび炭素原子数３−
４のアルキレンオキシドは、得られるポリエーテル生成
物が少なくとも１０重量％、好ましくは約７０−約９０
重量％のエチレンオキサイド残留物を含有するような量
で、上記中間体に用いる。エチレンオキサイドホモポリ
マー中間体は、エチレンオキサイドと上記活性水素含有
化合物とを反応させることによって製造する。ブロック
共重合体およびエチレンオキサイドホモポリマー中間体
を製造する反応条件は、ヘテリック共重合体中間体の場
合と同様である。温度および圧力は上記の範囲に、約１
−１０時間、好ましくは１−３時間保つ。

【００１５】従来のポリエーテル中間体の変性に用いる
アルファオレフィンオキシドは、一般に平均して２０−
４５、好ましくは２０−３０個の炭素原子を含有するこ
れらの酸化物および市販のこれらの混合物である。さら
に効果的なキャップされたポリエーテルを得るのに必要
なアルファオレフィンの量は一般に、ポリエーテル全量
の約０．３−１０％、好ましくは約４−８％である。

【００１６】アルキレンオキシドおよびエチレンオキサ
イドホモポリマーのヘテリックおよびブロック共重合体
の製造は周知であり、これらの重合体の製造についてさ
らに記載する必要はない。低級アルキレンオキシドのヘ
テリック共重合体の製造についての詳細は、米国特許第
３、８２９、５０６号に記載されている。低級アルキレ
ンオキシドのブロック共重合体の製造についてのそれ以
上の情報は米国特許第３、５３５、３０７号、第３、０
３６、１１８号、第２、９７９、５７８号、第２、６７
７、７００号および第２、６７５、６１９号から得られ
る。

【００１７】表面活性剤はイオン性でも非イオン性でも
よく、多数の表面活性剤および多種の表面活性剤を用い
てもよい。本発明の等張ゲルの製造に全ての表面活性剤
が有効ではないが、多数の表面活性剤が有効であるとい
うことによって、この分野に詳しい人であれば最少の試
行錯誤でそのような表面活性剤を容易に選択することが
できる。

【００１８】本発明の水性組成物に用いるキャップされ
たポリエーテル重合体および表面活性剤の量は、それぞ
れ１．０重量％以下の少ない量であり、これは他の成分
の種類および量によって変化する。いずれの成分も、経
済的な観点から決められる量の最高の量ではない。しか
しながら、キャップされた重合体および表面活性剤の全
量は一般に１０重量％を越えない。

【００１９】薬剤組成物を目に使用する薬剤放出組成物
として用いる場合、目に生理学的によくない効果が及ぶ
のを避けるために、薬剤賦形剤のｐＨおよび重量オスモ
ル濃度を、目のｐＨおよび重量オスモル濃度に釣り合わ
せると好ましい。さらに、目に投与されたかなりの割合
の薬剤は流れ去ってしまうことに注目する。これは特に
、薬理学的に活性な薬剤を含有する液体組成物を、目の
角膜に施す場合に当てはまる。従って、そのような場合
、目に投与されたほんの少量の薬剤組成物が数分間、角
膜に接触してとどまり、そして角膜に浸透するのはさら
に少量の薬剤組成物だけである。これらの不利な点を解
消するために、薬理学的に活性な薬剤を含有する粘性の
溶液、ゲル、軟膏または固体の眼内インプラントを使用
することが知られている。固体インプラントを使用する
ことによって、薬剤の放出は向上したが、多くの患者に
とって、インプラントを結膜部分に導入することは受け
入れ難いことである。

【００２０】この問題を解決するために、室温で液体で
あり、人の体温で半固体となる薬剤放出系、例えばプル
ロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ、商標）ポリオールを使用
する米国特許第４、１８８、３７３号に記載の系、が提
案された。 米国特許第４、８６１、７６０号および第４、４７４、
７５１号には、液体ゲル相転移を示す目の薬剤放出系が
記載されている。米国特許第４、４７４、７５１号には
、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジ
アミン、ペンチレンジアミンまたはヘキシレンジアミン
のテトラ置換誘導体である重合体が記されている。これ
らは様々な長さの鎖のポリ（オキシプロピレン）および
ポリ（オキシエチレン）のブロック共重合体として記載
されている。これらの重合体は水性薬剤放出賦形剤に用
いられることが記載されており、これは、薬剤放出賦形
剤の全体量に基づいて、１０−５０重量％の共重合体を
含んでいる。

【００２１】上記米国特許第４、８６１、７６０号の眼
科学的に用いられる液体ゲル相転移組成物は、米国特許
第４、４７４、７５１号のような系に用いられるものよ
り１０−１００倍低い濃度でゲルを形成する重合体を含
んでおり、これは熱によってゲル化する。従って、米国
特許第４、８６１、７６０号の薬剤放出系は目に非常に
よく受け入れられるとある。米国特許第４、８６１、７
６０号の薬剤放出賦形剤で用いられる重合体は微生物の
発酵によって得られる多糖類として記載されている。

【００２２】一般に、本発明のポリオキシアルキレンブ
ロック共重合体は、次のように定義される：以下の式の
ポリオキシアルキレンブロック共重合体：

【００２３】

【００２４】（式中、Ａは酸素／炭素原子比が０．５未
満のポリオキシアルキレン部分であり、ｘは少なくとも
２であり、Ｙは水またはｘ個の反応性水素原子を含有す
る有機化合物から誘導されるものであり、Ｅは共重合体
の少なくとも６０重量％を構成するポリオキシエチレン
部分であり、ｎは、中間体：

【００２５】

【００２６】のヒドロキシル価で測定して、平均分子量
が少なくとも約５００−約９００となる値であり、そし
て共重合体の全体平均分子量は少なくとも約５，０００
である）。

【００２７】好ましいのは、以下の式のポリオキシアル
キレンブロック共重合体である：

【００２８】

【００２９】［式中、ａは、（Ｃ４Ｈ８Ｏ）ａで表され
る疎水性基が、ヒドロキシル価で測定して、少なくとも
約５００の分子量を有するような整数であり、ポリオキ
シエチレン鎖は共重合体の少なくとも約７０重量％を構
成し、共重合体の全体平均分子量は少なくとも１５，０
００である］あるいは式：

【００３０】

【００３１】［式中、ａは、（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａで表され
る疎水性基が、ヒドロキシル価で測定して、少なくとも
約９００の平均分子量を有するような整数であり、ポリ
オキシエチレン鎖は共重合体の少なくとも約７０重量％
を構成し、共重合体の全体平均分子量は少なくとも１５
，０００である］あるいは式：

【００３２】

【００３３】［式中、Ｖ、ａおよびｂは、共重合体が少
なくとも約１，５００の疎水性基分子量、少なくとも約
７０％の親水性基および少なくとも約１５，０００の全
体平均分子量を有するような整数である］。

【００３４】最も好ましいのは以下の式のポリオキシア
ルキレンブロック共重合体である

【００３５】

【００３６】これらの重合体は好ましくは、本発明の組
成物の全重量の約１０−約３０重量％の量で存在させる
。

【００３７】薬剤放出用の本発明の薬剤賦形剤は、従来
の薬剤放出法のものより改良されており、その改良点は
、薬剤放出組成物をゲル状態において等張特性を有する
ように配合することによって、これらの組成物が目、皮
膚、体腔に用いるのにあるいは注射用に用いるのに、好
ましくは最適なものとなっていることである。一般に、
本発明の組成物をゲル状態で高浸透圧性または低浸透圧
性に配合することもできる。本発明の薬剤放出組成物の
重量オスモル濃度を、例えば涙のような体液の重量オス
モル濃度に釣り合わせることによって、本発明の薬剤放
出系を目、皮膚、体腔に施したときのまたは注射するこ
とによって施したときの炎症または他の不快感をなくす
ことができる。本発明の組成物によって哺乳動物の目に
施すことができる薬剤または診断薬剤の例を以下に示す
：ベータラクタム抗生物質のような抗細菌物質、例えば
セホキシチン、ｎ−ホルムアミドイルチエナマイシンお
よび他のチエナマイシン誘導体、テトラサイクリン、ク
ロラムフェニコール、ネオマイシン、カルベニシリン、
コリスチン、ペニシリンＧ，ポリミキシンＢ，バンコマ
イシン、セファゾリン、セファロリジン、チブロリファ
マイシン、グラミシジン、バクチトラシンおよびスルホ
ンアミド；アミノグリコシド抗生物質、例えばゲンタマ
イシン、カナマイシン、アミカシン、シソミシンおよび
トブラマイシン；ナリジクス酸およびその類似物、例え
ばノルフロキサシンおよび抗微生物剤の組み合わせであ
るフルオロアラニン／ペンチジドン、ニトロフラゾンお
よびそれらの類似物；抗ヒスタミン薬およびうっ血除去
薬、例えばピリルアミン、クロルフェニラミン、テトラ
ヒドラゾリン、アンタゾリンおよびこれらの類似物；ヒ
スタミン放出乳細胞抑制剤、例えばクロモリン；抗炎症
薬、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロ
コルチゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、デキサ
メタゾンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、メチルプレ
ドニゾロン、メドリゾン、フルオロメトロン、プレドニ
ゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシ
ノロン、インドメタシン、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄ
ａｃ）、その塩およびその相当する硫化物、およびこれ
らの類似物；縮瞳薬および抗コリン作動薬、例えばエコ
チオフェート、ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグ
ミン、フルオロリン酸ジイソプロピル、エピネフリン、
ジピバロピルエピネフリン、ネオスチグミン、ヨウ化エ
コチオペート、臭化デメカリウム、塩化カルバモイルコ
リン、メタコリン、ベタネコール、およびこれらの類似
物；散瞳薬、例えばアトロピン、ホマトロピン、スコポ
ラミン、ヒドロキシアンフェタミン、エフェドリン、コ
カイン、トロピカミド、フェニレフリン、シクロペント
レート、オキシフェノニウム、オイカトロピン、および
これらの類似物。

【００３８】目の症状および病巣の治療に他の薬剤を使
用することもできる。それらの例を以下に示す：緑内障
治療薬、例えばチモロール、特にそのマレイン酸塩、お
よびＲ−チモロール、およびチモロールまたはＲ−チモ
ロールとピロカルピンとの組み合わせ、並びに他の多く
のアドレナリン作用薬および／または拮抗薬：エピネフ
リンおよびエピネフリン複合体、またはプロドラッグ、
例えば酒石酸水素塩、硼酸塩、塩酸塩およびジピベフリ
ン誘導体；炭酸脱水酵素抑制剤、例えばアセタゾールア
ミド、ジクロルフェナミド、２−（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）−チオチオフェンスルホンアミド、６−ヒドロキ
シー２−ベンゾチアゾールスルホンアミドおよび６−ピ
バロイルオキシー２−ベンゾチアゾールスルホンアミド
；寄生虫治療薬および／または原虫治療薬、例えばイベ
ルメクチン、ピリメタミン、トリスルファピジミジン、
クリンダマイシンおよびコルチコステロイド製剤；抗ウ
イルス活性をもつ化合物、例えばアシクロビール、５−
ヨードー２′ーデオキシウリジン（ＩＤＵ）、アデノシ
ンアラビノシド（Ａｒａ−Ａ）、トリフルオロチミジン
、インテルフェロンおよびインターフェロン誘導剤、例
えばポリＩ：Ｃ；抗真菌薬、例えばアンフォテリシンＢ
、ナイスタチン、フルシトシン、ナタマイシンおよびミ
コナゾール；麻酔薬、例えばエチドカイン、コカイン、
ベノキシネート、塩酸ジブカイン、塩酸ジクロニン、ネ
イパイン、塩酸フェナカイン、ピペロカイン、塩酸プロ
パラカイン、塩酸テトラカイン、ヘキシルカイン、ブピ
バカイン、リドカイン、メピバカインおよびプリロカイ
ン；目の診断薬剤、例えば （ａ）　　網膜の検査に用いる薬剤、例えばフルオレセ
インナトリウム； （ｂ）　　結膜、角膜および涙器の検査に用いる薬剤、
例えばフルオレセインおよびローズベンガル；そして（
ｃ）　　異常な瞳孔反応の検査に用いる薬剤、例えばメ
タクロリン、コカイン、アドレナリン、アトロピン、ヒ
ドロキシアンフェタミンおよびピロカルピン；手術の際
に補助薬として用いられる目の薬剤、例えばアルファー
キモトリプシンおよびヒアルロニダーゼ；キレート化剤
、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）およ
びデフェロキサミン；免疫抑制剤および代謝拮抗薬、例
えばメトトレキセート、シクロホスファミド、６−メル
カプトプリンおよびアザチオプリンおよび上記化合物の
組み合わせ、例えば硫酸ネオマイシンとデキサメタゾン
リン酸ナトリウムの組み合わせのような抗生物質／抗炎
症剤の組み合わせ、およびマレイン酸チモロールとアセ
クリジンの組み合わせのような緑内障の治療に同時に用
いられる組み合わせ。

【００３９】本発明の薬剤組成物を哺乳動物の皮膚に投
与する場合、適当な薬剤、例えば抗菌性物質、抗感染薬
、麻酔薬、抗炎症剤、駆虫剤、抗ウイルス剤、抗真菌薬
、鎮痛薬および診断薬、を使用することが考えられる。 代表的な抗菌物質は、ベータラクタム抗生物質、テトラ
サイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グ
ラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、アニモグ
リソシド抗生物質、トブラマイシン、ニトロフラゾン、
ナリジクス酸および類似物、フルダラニン／ペンチズド
ンの抗微生物剤の組み合わせ、酢酸マフェナイド、銀ス
ルファジアジンおよびニトロフラゾンである。 代表的なベータラクタム抗生物質または代表的な抗感染
薬は、ヨウ素、クロラミン、塩化ベンザルコニウムおよ
びフェノールである。代表的な抗炎症薬剤は、コルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、デキサメタゾ
ン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリアムシナ
ロン、インドメタシン、スリンダックおよびその塩およ
び相当する硫化物である。代表的な駆虫剤はイベルメク
チンである。代表的な抗ウイルス薬はアシクロビールお
よびインターフェロンである。代表的な麻酔薬はベンゾ
カイン、リドカインおよびジブカインである。代表的な
抗真菌薬はトルナフテート、ウンデシレン酸、サリチル
酸、ウンデシレン酸亜鉛ミコナゾールおよびチアベンダ
ゾールである。代表的な鎮痛薬はメチルサリチレート、
メントール、樟脳、メチルニコチネート、トリエタノー
ルアミンサリチリレート、グリコールサリチレートおよ
びサリチルアミンである。代表的な診断薬化合物はｎ−
アルキルカーボネート、コレステリルオレイルカーボネ
ート、コレステリルノナノエートまたはコレステリルベ
ンゾエートであり、これらは全て適当な割合で液晶反応
を示す。

【００４０】本発明の薬剤組成物を皮下または筋肉内注
射に使用する場合、以下の群から選ばれる種類の薬剤が
用いられる：抗菌物質、抗ヒスタミン薬およびうっ血除
去薬、抗炎症剤、駆虫薬、抗ウイルス薬、局所麻酔薬、
抗真菌薬、抗アメーバ薬または抗トリコモナス薬、鎮痛
薬、抗関節炎薬、抗ぜん息薬、抗凝固薬、抗けいれん薬
、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗腫瘍薬、抗神経病薬、抗高血
圧症薬および筋肉弛緩薬。代表的な抗菌物質はベータラ
クタム抗生物質、テトラサイクリン、クロラムフェニコ
ール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、ス
ルホンアミド、アミノグリコシド抗生物質、トブラマイ
シン、ニトロフラゾン、ナリジクス酸および類似物およ
びフルダラニン／ペンチジドンの抗微生物薬の組み合わ
せである。代表的な抗ヒスタミン薬およびうっ血除去薬
はペリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドロゾリ
ンおよびアンタゾリンである。代表的な抗炎症薬はコル
チゾン、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、デキサメ
タゾン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリアム
シノロン、インドメタシン、スリンダックおよびその塩
および相当する硫化物である。代表的な駆虫薬化合物は
イベルメクチンである。代表的な抗ウイルス化合物はア
シクロビールおよびインターフェロンである。代表的な
鎮痛薬はジフルニザル、アスピリンまたはアセトアミノ
フェンである。代表的な抗関節炎薬はフェニルブタゾン
、インドメタシン、スリンダック、その塩および相当す
る硫化物、デキサメタゾン、イブプロフェン、アロプリ
ノール、オキシフェンブタゾンまたはプロベネシドであ
る。代表的な抗ぜん息薬はテオフィリン、エフェドリン
、ジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびエピネフリンで
ある。代表的な抗凝固薬はヘパリン、ビスヒドロキシク
マリンおよびワルファリンである。代表的な抗痙攣薬は
ジフェニルヒドラントインおよびジアゼパムである。 代表的な抗うつ薬はアミトリプチリン、クロルジアゼポ
キシドパーフェナジン、プロトリプチリン、イミプラミ
ンおよびドキセピンである。代表的な抗糖尿病薬はイン
スリン、ソマトスタチンおよびその類似物、トルブタミ
ド、トルアザミド、アセトヘキサミドおよびクロルプロ
パミドである。代表的な抗腫瘍薬はアドリアマイシン、
フルオロウラシル、メトトレキセートおよびアスパラギ
ナーゼである。代表的な抗神経薬はプロクロルペラジン
、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、チオリダジン、モ
リンドン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、パー
フェナジン、アミトリプチリンおよびトリフルプロマジ
ンである。代表的な抗高血圧症薬はスピロノラクトン、
メチルドーパ、ヒドララジン、クロニジン、クロロチア
ジド、デセルピジン、チモロール、プロプラノロール、
メトプロロール、塩酸プラゾシンおよびレセルピンであ
る。代表的な筋肉弛緩薬は塩化スクシニルコリン、ダン
ブロレン、シクロベンザプリン、メトカルバモールおよ
びジアゼパムである。

【００４１】本発明の薬剤放出系によって多くの薬学的
に活性な物質を体腔に投与するしうる。薬剤、すなわち
製剤は水溶性であるのが好ましい。薬剤によっては他の
ものよりも水性重合体系に大きな溶解度を示すものがあ
る。薬剤の溶解度を高めるために補助溶剤を使用するこ
とができるが、薬剤によっては不溶性である。これらは
しばしば、適当な懸濁剤または増粘剤の助けによって重
合体賦形剤中に懸濁させることができる。

【００４２】本発明の薬剤重合体放出系によって体腔に
投与しうる適した種類の薬剤は、Ｂ−ラクタム抗生物質
のような抗菌物質、例えばセフォキシチン、ｎ−ホルム
アミドイルチエナマイシンおよび他のチエナマイシン誘
導体、テトラサイクリン、クロラミフェニコール、ネオ
マイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミ
ド；アミノグリコシド抗生物質、例えばゲンタマイシン
、カナマイシン、アミカシン、シソミシンおよびトブラ
マイシン；ナリジクス酸および類似物、例えばノルフロ
キサシンおよびフルダラニン／ペンチジドンの抗生物質
の組み合わせ；ニトロフラゾンおよび類似物；抗ヒスタ
ミン薬およびうっ血除去薬、例えばピリラミン、コルフ
ェニラミン、テトラヒドラゾリン、アンタゾリンおよび
類似物；抗炎症薬、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾ
ン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロ
ン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、インドメタシ
ン、スリンダック、その塩およびその相当する硫化物、
および類似物である。また、駆虫剤化合物、例えばイベ
ルメクチン；抗ウイルスに有効な化合物、例えばアシク
ロビールおよびインターフェロンも含まれる。

【００４３】抗真菌薬、殺アメーバ剤、殺トリコモナス
剤または抗原虫薬を必要とする膣および尿道の治療の場
合、以下の薬剤を使用することができる：ポリオキシエ
チレンノニルフェノール、スルホン酸アルキルアリール
、硫酸オキシキノリン、硝酸ミコナゾール、スルファニ
ルアミド、カンジシジン、スルフィソキサゾール、ナイ
サチチン、クロトリマゾール、メトロニダゾールおよび
類似物および抗原虫薬、例えばアスクロラムフェニコー
ル、クロロキン、トリメトプリム、スルファメトキサゾ
ールおよび類似物。

【００４４】直腸に使用する場合は、本発明の薬剤重合
体放出系によって、以下の適当な薬剤を投与することが
できる：（１）　　鎮痛薬、例えばアスピリン、アセト
アミノフェン、デフルニサール、および類似物。

【００４５】（２）　　麻酔薬、例えばリドカイン、プ
ロカイン、ベンゾカイン、キシロカインおよび類似物。

【００４６】（３）　　抗関節炎薬、例えばフェニルブ
タゾン、インドメタシン、スリンダック、デキサメタゾ
ン、イブプロフェン、アロプリノール、オキシフェンブ
タゾンプロベネシドおよび類似物。

【００４７】（４）　　抗ぜん息薬、例えばテオフィリ
ン、エフェドリン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、エ
ピネフリンおよび類似物。

【００４８】（５）　　尿路消毒薬、例えばスルファメ
トキサゾール、トリメトプリム、ニトロフラントイン、
ノルフロキシンおよび類似物。

【００４９】（６）　　抗凝固薬、例えばヘパリン、ビ
スヒドロキシクマリン、ワルファリンおよび類似物。

【００５０】（７）　　抗痙攣薬、例えばジフェニルヒ
ダントイン、ジアゼパムおよび類似物。

【００５１】（８）　　抗うつ薬、例えばアミトリプチ
リン、クロルジアゼポキシド、パーフェナジン、プロト
リプチリン、イミプラミン、ドキセピンおよび類似物。

【００５２】（９）　　抗糖尿病薬、例えばインスリン
、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、クロ
ルプロパミドおよび類似物。

【００５３】（１０）　　抗腫瘍薬、例えばアドリアマ
イシン、フルロウラシル、メトトレキセート、アスパラ
ギナーゼおよび類似物。

【００５４】（１１）　　抗神経薬、例えばプロクロル
ペラジン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、チオリダ
ジン、モリンドン、フルフェナジン、トリフルオペラジ
ン、パーフェナジン、アミトリプチリン、トリフルプロ
マジンおよび類似物。

【００５５】（１２）　　抗高血圧薬、例えばスピロノ
ラクトン、メチルドパ、ヒドララジン、クロニジン、ク
ロロチアジド、デセルピジン、チモロール、プロプラノ
ロール、メトプロロール、塩酸プラゾシン、レセルピン
および類似物。

【００５６】（１３）　　筋肉弛緩薬、例えばメファラ
ン、ダンブロレン、シクロベンザプリン、メトカルバモ
ール、ジアゼパムおよび類似物。

【００５７】（１４）　　抗原虫薬、例えばクロラムフ
ェニコール、クロロキン、トリメトプリムおよび類似物
。

【００５８】（１５）　　殺***薬、例えばノノキシノ
ールー９。

【００５９】本発明の薬剤組成物に用いられる特定の薬
剤は、患者の疾患の薬理学的治療に必要な種類の薬剤で
ある。例えば、患者が外耳道の痛みまたはかゆみを感じ
ている場合、選択する薬剤はおそらくベンゾカインとな
るであろう。

【００６０】本発明はまた、薬剤放出製剤すなわち活性
薬剤、診断薬剤または膣の酸度保持剤を除いた薬剤組成
物を使用することも包含するものである。上記成分の全
ての比率はこの組成物を満足させるものである。これを
用いる場合、必要ならば賦形剤を好ましい重量オスモル
濃度およびｐＨで加える。

【００６１】一般に、本発明の薬剤放出系は、約０．０
１−約６０重量％の薬剤、約１０−約５０％の重合体お
よび８０−約２０％の水を含む。しかしながら、特別の
場合には、これらの量を変えて、投薬明細よりも増加ま
たは減少させてもよい。

【００６２】薬剤放出賦形剤は、薬剤および緩衝剤の他
に、必要に応じて、防腐剤、補助溶剤、懸濁剤、増粘剤
、イオン濃度および重量オスモル濃度調整剤および他の
賦形剤を含んでいてもよい。薬剤放出賦形剤に用いうる
適当な水溶性防腐剤は、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸
ナトリウム、アスコルビン酸塩、塩化ベンザルコニウム
、クロロブタノール、チメロサール、硼酸フェニル水銀
、パラベン、ベンジルアルコールフェニルエタノール等
である。これらの薬剤は一般に、約０．００１−約５重
量％、好ましくは約０．０１−約２重量％の量で存在さ
せうる。

【００６３】約７．４＋０．２のｐＨに保つのに有用な
代表的な緩衝剤または塩は、アルカリまたはアルカリ土
類金属炭酸塩、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、
クエン酸塩、硼酸塩、酢酸塩およびコハク酸塩、例えば
リン酸、クエン酸、硼酸、酢酸、重炭酸、炭酸およびト
ロメタミン（ＴＲＩＳ）のナトリウム塩である。これら
の薬剤は系のｐＨを７．４＋０．２、好ましくは７．４
に保つのに十分な量で存在させる。それゆえ、緩衝剤は
全組成物の重量に基づいて５％にすることができる。

【００６４】本発明の薬剤放出組成物の製造について次
に記す。以下の実施例のために次の製造手順に従って準
備を行った。本発明の重合体系は低い温度で十分に溶解
するので、好ましい可溶化法（コールドプロセス）は、
必要量の重合体を使用量の水に加えることによって開始
するものである。一般に、振盪することによって重合体
を湿潤させた後、混合物に蓋をし、そして重合体を溶解
するために、０ー１０℃の冷却室または温度調節器内に
置いた。混合物を撹拌または振盪し、重合体溶液をより
高速にする。薬理学的に活性な薬剤および各種の添加剤
、例えば緩衝剤、塩および防腐剤はこの後に添加および
溶解することができる。場合によっては、薬理学的に活
性な物質が水に不溶性である場合、これを懸濁させなけ
ればならない。

【００６５】以下の実施例は本発明の様々な態様を説明
するものであり、本発明の範囲を限定するものではない
。本明細書および特許請求の範囲において、断りがなけ
れば、温度は摂氏度であり、部、％および割合は重量に
よるものである。

【００６６】

【実施例】実施例１ この実施例の配合物は、外科用として目に用いる本発明
の組成物に関するものである。製造した組成物は、等張
、殺菌性で、ｐＨが７．４＋０．２である特徴を有し、
水溶液は、上記式ＩＶで一般的に示される構造を持ち、
ポリオキシプロピレン疎水性基の平均分子量が約４，０
００および全体平均分子量が約１１，５００であり、そ
して共重合体全体の約７０重量％のオキシエチレン基を
含有するポリオキシエチレンーポリオキシプロピレンブ
ロック共重合体から製造した。この共重合体（以下の式
ＶＩ）はプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ−１２７
［ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）としても知られ
ている］という商標でニュージャージー州パルシパニー
のＢＡＳＦ社から販売されている。ＴＲＩＳ塩酸塩緩衝
剤中の溶液は、水溶液を形成するための上記のコールド
プロセス法に従って、上記重合体を冷（４℃）緩衝剤に
溶解することにより製造し、２５重量％の濃度にした。 溶液法についてのさらに詳しい説明は、Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　ｍａｔｅｒｉａｌ　ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ、６、５２７（１９７２）の「人工皮膚
Ｉ、火傷治療用のプルロニックＦ−１２７ゲルの製造お
よび性質（Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｓｋｉｎ　Ｉ　Ｐｒ
ｅｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　
ｏｆ　ＰＬＵＲＯＮＩＣ　Ｆ−１２７　Ｇｅｌｓ　Ｆｏ
ｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｂｕｒｎｓ）」　に記
されている。ブロック共重合体は以下の式で表される：

【００６７】

【００６８】この配合物は図１の根拠となるものであり
、図１において、曲線Ａは液体状態での配合物の測定重
量オスモル濃度であり、曲線Ｂはゲル化状態での配合物
の算出重量オスモル濃度である。一般に、この配合物は
、１７％を越える重合体濃度でのみ哺乳動物の体温でゲ
ル化する。　この配合物は、１２１℃、１５ｐｓｉで１
５分間、オートクレーブ処理することによって殺菌した
。 オートクレーブ処理前のｐＨは７．３であり、オートク
レーブ処理後も同じであることが分かった。オートクレ
ーブ処理前のゲル化状態での重量オスモル濃度を測定し
たところ２９０＋１０ｍＯｓｍ／ｋｇであり、オートク
レーブ後のそれは２９８＋１０ｍＯｓｍ／ｋｇであった
。毎分２０回転のブルックフィールド（スピンドルおよ
びカップ）粘度計を用いて３７℃で測定したセンチポア
ズでのゲル濃度（粘度）は、オートクレーブ処理前は４
４，０００より高く、オートクレーブ処理後は４４，０
００より高かった。

【００６９】実施例２ この実施例の配合物は、活性成分が溶解した、等張性で
ｐＨの釣り合いのとれた熱可逆性の系である。以下の抗
生物質配合物を製造して、抗生物質配合物溶液１ｇ当た
り、３．５ｍｇの硫酸ネオマイシンおよび１０，０００
単位の硫酸ポリミキシンＢを含有させた。抗生物質配合
物は次のように調合した： 　　　　　　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　重量％　　硫酸ネオマイシン　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．５５　　硫酸ポリミキシンＢ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
１２　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．７　　ポロキサマー４０７（ＢＡＳＦ）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１９．０　　メチル／プ
ロピルパラベン（９：１）　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．１　　ＴＲＩＳ塩酸塩緩衝剤（０．１モル
）　　　　　　　　　　　　　　　７９．５３　　この
配合物は、メチル／プロピルパラベン防腐剤、硫酸ネオ
マイシンおよび硫酸ポリミキシンＢを、必要量のＴＲＩ
Ｓ塩酸塩緩衝剤に撹拌、溶解させることによって製造し
た。これらの成分を氷上のガラスビーカーに入れ、そし
て撹拌しながらポロキサマー４０７をこのビーカーにゆ
っくりと加えた。ポロキサマー４０７を完全に溶解させ
た後、配合物を４℃で貯蔵した。得られた生成物は無色
透明で、哺乳動物の皮膚の温度（３３＋２℃）でゲル化
する特徴を有していた。この配合物を、１５分間、１５
ｐｓｉおよび１２１℃でオートクレーブ処理することに
よって殺菌した。生成物のｐＨおよび重量オスモル濃度
は次の通りであった：液体状態で、ｐＨは７．５、重量
オスモル濃度は約６５０ｍＯｓｍ。ゲル化状態では、製
剤のｐＨおよび重量オスモル濃度はそれぞれ７．５およ
び２９０ｍＯｍ／ｋｇであった。

【００７０】実施例３ この実施例は、活性成分を分散させた、等張性でｐＨの
釣り合いのとれた熱可逆性の系に関するものである。

【００７１】以下の抗微生物配合物を、１重量％のスル
ファジアジン銀を含有させて製造した。

【００７２】 　　　　　　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　重量％　　スルファジアジン銀　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１．０　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．２５　　キサンタンガム　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　０．３３　　ポロキサマー４０７（ＢＡ
ＳＦ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
８．６６　　メチル／プロピルパラベン（９：１）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１　　ＴＲＩ
Ｓマレイン酸塩緩衝剤（０．０５モル）　　　　　　　
　　７９．７２　　この配合物は、スルファジアジン銀
およびグリセリンをグラスモーターで粉砕することによ
って製造した。計量した量のキサンタンガムペースト（
緩衝剤部分の２．５％）を粉砕を続けながら加えた。上
記のコールドプロセスに従って、ポロキサマー４０７お
よびメチル／プロピルパラベン防腐剤を他の緩衝剤部分
に加えて、水溶液を製造した。この溶液を計量し、計量
した量の粉砕混合物と混合した。この混合は、窒素環境
下でホモジナイザーを用いて行った。得られた生成物は
、乳白色で、哺乳動物の皮膚の温度（３３＋２℃）でゲ
ル化する特徴を有していた。生成物のｐＨは７．３２で
あり、測定した液体状態での重量オスモル濃度は５７３
ｍＯｓｍ／ｋｇであった。ゲル化状態での算出重量オス
モル濃度は２９０ｍＯｓｍ／ｋｇであった。

【００７３】実施例４および５ 米国特許第４、８１０、５０３号に記載の、それぞれ２
重量％および４重量％の重合体＃２および表面活性剤＃
１に代えて、実施例２および３を繰り返した。実施例２
および３で用いたポロキサマー４０７のパーセントの釣
り合いはＴＲＩＳ塩酸塩でとった。これらの配合物は室
温でゲルを形成した。ｐＨおよび重量オスモル濃度は実
質的に同じであった。

【００７４】特定の具体例について本発明を説明してき
たが、この技術分野に詳しい人にとって、本発明の範囲
および精神から逸脱することなく様々な変更を加えるこ
とは可能であり、説明のためのこれらの変更が全て本発
明に包含されることは無論のことである。

【図面の簡単な説明】

【図１】０．１モルＴＲＩＳ塩酸塩バッファー中におけ
る異なる濃度でのポロキサマー（Ｐｌｏｘａｍｅｒ）４
０７の、溶液状態およびゲル化状態における重量オスモ
ル濃度を示す曲線である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　好ましい重量オスモル濃度およびｐＨ
   を有する、室温以下の温度で液体であり、哺乳動物の体
   温でゲルである水性ゲルよりなる、目、皮膚に施すため
   のまたは注射用のまたは哺乳動物の体腔に投与するため
   の組成物であって、上記の水性ゲルは、式：（式中、Ａ
   は酸素／炭素原子比が０．５未満のポリオキシアルキレ
   ン部分であり、ｘは少なくとも２であり、Ｙは水または
   ｘ個の反応性水素原子を含有する有機化合物から誘導さ
   れるものであり、Ｅは共重合体の少なくとも６０重量％
   を構成するポリオキシエチレン部分であり、ｎは、中間
   体： のヒドロキシル価で測定して、平均分子量が少なくとも
   約５００−約９００となるような値であり、そして共重
   合体の全体平均分子量は少なくとも約５，０００である
   ）のポリオキシアルキレンブロック共重合体よりなる、
   上記の組成物。
2. 【請求項２】　　　前記ポリオキシアルキレンブロック
   共重合体が約１０−約５０重量％の量で存在す請求項１
   に記載の組成物および薬剤または診断薬剤。
3. 【請求項３】　　上記共重合体が以下の式で表される、
   請求項２に記載の組成物： ［式中、ａは、（Ｃ４Ｈ８Ｏ）ａで表される疎水性基が
   、ヒドロキシル価で測定して、少なくとも約５００の分
   子量を有するような整数であり、ポリオキシエチレン鎖
   は共重合体の少なくとも約７０重量％を構成し、共重合
   体の全体平均分子量は少なくとも１５，０００である］
   あるいは ［式中、ａは、（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａで表される疎水性基が
   、ヒドロキシル価で測定して、少なくとも約９００の平
   均分子量を有するような整数であり、ポリオキシエチレ
   ン鎖は共重合体の少なくとも約７０重量％を構成し、共
   重合体の全体平均分子量は少なくとも１５，０００であ
   る］あるいは ［式中、Ｖ、ａおよびｂは、共重合体が少なくとも約１
   ，５００の疎水性基分子量、少なくとも約７０％の親水
   性基および少なくとも約１５，０００の全体平均分子量
   を有するような整数である］。
4. 【請求項４】　　上記ポリオキシアルキレンブロック共
   重合体が、上記組成物および薬剤または診断薬剤の全重
   量の約１０−約３０重量％の量で存在する、式：の共重
   合体である、請求項１に記載の組成物。
5. 【請求項５】　　好ましい重量オスモル濃度およびｐＨ
   を有し、室温以下の温度で液体であり、哺乳動物の体温
   でゲルである水性ゲルよりなる組成物を、目、皮膚、体
   腔に投与するかあるいは注射することよりなる薬理学的
   治療または診断薬剤の投与を必要とする疾患の治療法で
   あって、上記の水性ゲルは、式： （式中、Ａは酸素／炭素原子比が０．５未満のポリオキ
   シアルキレン部分であり、ｘは少なくとも１であり、Ｙ
   は水またはｘ個の反応性水素原子を含有する有機化合物
   から誘導されるものであり、Ｅはポリオキシエチレン部
   分であり、ｎは、中間体： のヒドロキシル価で測定して、平均分子量が少なくとも
   約５００−約９００となるような値であり、そして共重
   合体の全体平均分子量は少なくとも約５，０００である
   ）のポリオキシアルキレンブロック共重合体よりなる、
   上記の方法。
6. 【請求項６】　　上記組成物が薬剤または診断薬剤を含
   有している、請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】　　好ましい重量オスモル濃度およびｐＨ
   を有する水性ゲルよりなる組成物を、目、皮膚、体腔に
   投与するかあるいは注射することよりなる薬理学的治療
   または診断薬剤の投与を必要とする疾患の治療法であっ
   て、上記の水性ゲルは表面活性剤および、以下の群から
   選ばれる分子量約１０，０００−約１００，０００のポ
   リオキシアルキレンポリエーテルよりなる上記の方法：
   （Ａ）　エチレンオキサイドおよび少なくとも１種の炭
   素原子数３−４の低級アルキレンオキシドと、３−１０
   の炭素原子および３−６の活性水素を有する活性水素含
   有化合物少なくとも１種とを反応させてヘテリックまた
   はブロック共重合体中間体を製造し、さらにこの共重合
   体中間体と、上記ポリエーテルの全重量に基づいて約０
   ．３−１０重量％の、平均炭素鎖長が約２０−約４５脂
   肪族炭素原子のアルファオレフィンオキシド少なくとも
   １種とを反応させることによって製造されるポリオキシ
   アルキレンポリエーテル。
8. 【請求項８】　　上記組成物が薬剤または診断薬剤を含
   有している、請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】　　好ましい重量オスモル濃度およびｐＨ
   を有する水性ゲルよりなる、哺乳動物の目、皮膚に施す
   ためのまたは注射用のまたは体腔に投与するための薬剤
   組成物であって、上記水性ゲルは表面活性剤および、以
   下の群から選ばれる分子量約１０，０００−約１００，
   ０００のポリエーテルよりなる上記の薬剤組成物：（Ａ
   ）　エチレンオキサイドおよび少なくとも１種の炭素原
   子数３−４の低級アルキレンオキシドと、３−１０の炭
   素原子および３−６の活性水素を有する活性水素含有化
   合物少なくとも１種とを反応させてヘテリックまたはブ
   ロック共重合体中間体を製造し、さらにこの共重合体中
   間体と、上記ポリエーテルの全重量に基づいて約０．３
   −１０重量％の、平均炭素鎖長が約２０−約４５脂肪族
   炭素原子のアルファオレフィンオキシド少なくとも１種
   とを反応させることによって製造されるポリエーテル、
   および （Ｂ）　エチレンオキサイドと、２−１０の炭素原子お
   よび２−６の活性水素を有する活性水素含有化合物少な
   くとも１種とを反応させてホモポリマー中間体を製造し
   、さらにこのホモポリマー中間体と、上記ポリエーテル
   の全重量に基づいて約０．３−１０重量％の、平均炭素
   鎖長が約２０−約４５脂肪族炭素原子のアルファオレフ
   ィンオキシド少なくとも１種とを反応させることによっ
   て製造されるポリエーテル。
10. 【請求項１０】　　請求項７の組成物および薬剤または
    診断薬剤。