JPH04224571A - ピペラジン化合物の新規な製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、１−（２，３，４−ト
リメトキシベンジル）ピペラジンの新規な工業的製造方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】この化合物は、ＩＮＮ　　トリメタジジ
ン（ｔｒｉｍｅｔａｚｉｄｉｎｅ）としても知られてお
り、非常に有用な薬理学的性質を有する。特に、この化
合物は血管拡張作用性を有する。この化合物は、低酸素
または虚血状態にさらされている細胞のエネルギー代謝
を保証し、ＡＴＰの細胞内レベルの衰退を防止する。

【０００３】この化合物の数種の製造方法はすでに知ら
れている。しかしながら、刊行物にすでに記載されてい
る方法の中で、トリメタジジンを、充分な純度および良
好な収率で得ることができる方法はない。

【０００４】ＢＳＭ（Ｓｐｅｃｉａｌ　　Ｍｅｄｉｃａ
ｍｅｎｔ　　Ｐａｔｅｎｔ）Ｎｏ．８０５Ｍに提案され
ている、１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジンの製造方法は、２，３，４−トリメトキシベン
ジル　　クロライドを１−ホルミル−ピペラジンと縮合
させることによって、この化合物を得ることよりなる。 この縮合生成物を次いで、加水分解し、１−（２，３，
４−トリメトキシベンジル）ピペラジンを生成させ、次
いでこの生成物を気体状塩酸で処理し、相当する２塩酸
塩を得る。

【０００５】この方法は、非常に不充分な収率で、平均
的純度の粗製物質を生成させる。従って、「医薬品質」
の生成物を得るためには、数回の精製が必要である。

【０００６】さらにまた、フランス国特許Ｎｏ．　１．
３０２９５８には、トリアルコキシル化１−ベンジル−
ピペラジン化合物、特に１−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）ピペラジンの、種々の製造方法が記載され
ている。

【０００７】しかしながら、これらの方法はいずれも一
般に、数工程を要し、しかも４３％を越えない収率でト
リメタジジンを得ることができるだけである。

【０００８】この特許に記載の諸方法はまた、多数の副
生成物の生成を導く。

【０００９】トリメタジジンのもう一つの製造方法は、
フランス国特許Ｎｏ．２　　４９３３１６に記載されて
いる。この方法は、第一の溶媒中で、２，３，４−トリ
メトキシベンジル　　クロライドをピペラジン−２−オ
ンと反応させ、４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジン−２−オンを生成させ、次いで第二段階
で、第二の溶媒中のこの生成化合物を、水素化物によっ
て還元し、所望の化合物を生成させることよりなる。こ
の方法は、市販化合物ではないピペラジン−２−オンの
製造を必須のものとして包含する。

【００１０】特許ＪＰ４８０　　３２　　８８９には、
２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒドおよびピペ
ラジン６水和物からのトリメタジジンの製造方法が記載
されている。この反応は、ギ酸の存在の下に、８０〜９
０℃で１０〜１８時間行なわれ、その収率は３８％程度
である。

【００１１】トリメタジジンの治療上の価値およびこの
化合物を良好な収率で、充分の純度をもって、さらにま
たできるだけ安価な市販の出発物質から得ることができ
る方法は存在していないことから、さらに詳細な研究が
行なわれた結果として、１−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）ピペラジンおよび相当する２塩酸塩の新規
な製造方法が開発された。

【００１２】この方法を使用することによって、９０％
より高い収率および非常に満足な純度をもって、市販の
化合物から出発して、一工程でトリメタジジン塩基を得
ることができる。

【００１３】

【発明の開示】本発明は、さらに詳細には、式Ｉ：

【化
４】 で示される化合物、１−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジンの製造方法であって、式ＩＩ：

【化
５】 で示される化合物、２，３，４−トリメトキシベンズア
ルデヒドを、アルコール系溶媒またはメチル　　ｔｅｒ
ｔ−ブチル　　エーテル（ＭＴＢＥ）中に、式ＩＩＩ　
：

【化６】 で示される化合物、ピベラジンとともに溶解し、このよ
うにして得られる溶液に次いで、水素添加触媒の存在の
下に、４５〜７５℃の温度で、水素を作用させ、式Ｉで
示される化合物を生成させ、次いでこの反応混合物から
、先ず過剰のピペラジンを分離し、次いで式Ｉで示され
る化合物を塩基の形態で分離し、所望により、得られる
化合物を次いで、医薬上で許容される有機酸または鉱酸
によりその付加塩に変換することを特徴とする方法に関
するものである。

【００１４】出発物質である２，３，４−トリメトキシ
ベンズアルデヒドおよびピペラジンは市販の化合物であ
る［２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒドはＦＩ
ＮＯＲＧＡＴＭ（登録商標）により供給されており、そ
して無水ピペラジンはＢＡＳＦＴＭ（登録商標）により
供給されている］。

【００１５】この反応においては、式ＩＩで示される化
合物および式ＩＩＩ　で示される化合物を、低分子量ア
ルコール、たとえばエタノールまたはイソプロパノール
、あるいは好ましくは、ＭＴＢＥ中に溶解する。

【００１６】水素添加触媒としては、５％　　Ｐｄ／Ｃ
または５％　　Ｐｔ／Ｃを使用することができる。５％
Ｐｄ／Ｃを使用すると好ましい。

【００１７】この反応には、過剰量のピペラジンが必要
であり、２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド対
ピペラジンのモル比は、実際には、１：２〜１：４であ
るべきである。

【００１８】この水素添加において、開始時点の温度は
４５〜５５℃に設定することができる。次いで、水素添
加の期間中、約７０〜７５℃に安定にする。水素圧は、
好ましくは５〜１０バールにする。

【００１９】溶媒としてＭＴＢＥを使用する場合には、
反応の終了時点で、反応混合物を冷却させた後に、単純
な沈殿により、過剰のピペラジンを単離する。

【００２０】このようにして、純粋な状態で単離される
ピペラジンは、後で使用することができる。トリメタジ
ジンは、二重抽出によって、反応混合物から単離される
。

【００２１】すなわち、ピペラジンを分離し、反応混合
物のｐＨを７．５〜８．３に調整した後に、トリメタジ
ジンを水で抽出し、次いでアルカリ性にした後に、トル
エンで抽出する。

【００２２】

【実施例】次例は本発明を説明するものであり、制限す
るものではない。

【００２３】例１ ．反応溶媒として、ＭＴＢＥを使用する還元的アミノ化
によるトリメタジジンの製造　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド７
８．４ｇ、ピペラジン６８．８ｇ、ＭＴＢＥ　　４００
ｍｌおよび５％　　Ｐｄ／Ｃ　　４ｇ［Ｅｎｇｅｌｈａ
ｒｄＴＭ］を反応器に導入する。窒素および水素により
パージを行ない、次いで全体をできるだけ迅速に加熱す
る。温度が約５０〜５５℃に達した時点で、水素添加を
１０バールの下で行ない、加熱は７０℃まで続ける。約
２時間後に、水素添加を止める。全体を５０℃に冷却さ
せ、次いで濾過し、触媒を除去する。

【００２４】濾液を採取し、約１０℃に冷却させ、未反
応のピペリジンを沈殿によって分離する。次いで全体を
濾過する。この濾液に、１３〜１８℃で、水２００ｍｌ
を加え、ｐＨを７Ｎ塩酸の添加により、７．９〜８．０
に調整する。この溶液をついで、水によりその濃度を半
分にまで稀釈する。この有機相を分離し、水性相は、ト
ルエン１００ｍｌで２回抽出する。ついで、トルエンを
除去する。この水性相を次いで、氷浴中で冷却しながら
、ペレットの形態の水酸化ナトリウム４２ｇの添加によ
って、アルカリ性にする。

【００２５】このようにして沈殿させたトリメタジジン
塩基を、トルエン１２０ｍｌで３回抽出する。このトル
エン抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次い
で蒸発乾燥させる。収率：９４％トリメタジジンの純度
（ＨＰＬＣ）：９９．５％

【００２６】例２ 反応溶媒としてエタノールを使用する還元的アミノ化に
よるトリメタジジンの製造　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド
７８．４ｇ、無水ピペラジン１３７．６ｇ、エタノール
４００ｍｌおよび５％　　Ｐｄ／Ｃ　　４ｇを反応器に
導入する。窒素および水素によるパージを行ない、次い
で全体をできるだけ迅速に、７０℃に加熱する。温度が
５０℃に達した時点で、水素添加を１０バールの下で行
なう。水素添加は７０分後に止める。この反応混合物を
２０℃で濾過し、清明な黄色濾液を採取し、次いで蒸発
乾燥させる。

【００２７】このペースト状残留物を、−５〜−１０℃
で氷冷トルエン２００ｍｌ中に取り入れる。沈殿したピ
ペラジンを濾別する。このトルエン濾液に、水２００ｍ
ｌを加え、ｐＨを濃塩酸の添加により６に調整する。デ
カンテーションを行ない、ついでトルエン１２０ｍｌで
さらに２回抽出する。この有機相を分離し、次いで混合
物をフレーク形態の水酸化ナトリウム４２ｇによりアル
カリ性にする。トリメタジジンが沈殿する。トルエン１
２０ｍｌで３回、抽出を行なう。トルエン相を集め、次
いで蒸発乾燥させ、トリメタジジン塩基を単離する。収
率：９２％トリメタジジンの純度（ＨＰＬＣ）：９６．
８％

【００２８】例３ トリメタジジン２塩酸塩の製造 イソプロパノール２１６．０ｇおよび例１で得られたト
リメタジジン塩基１００．１ｇを、窒素雰囲気の下に、
攪拌しながら反応器中に導入する。全体を攪拌し、この
塩基を完全に溶解させる。この混合物を濾過し、トリメ
タジジン塩基の清明な溶液を、ステンレス鋼製容器に集
める。反応容器はイソプロパノール１５．７ｇですすぎ
、このすすぎ処理に使用されたイソプロパノールを上記
トリメタジジン溶液と混合する。イソプロパノール３４
８ｇおよび濃塩酸（３６％）７９．２ｇを、窒素雰囲気
の下に、反応容器に導入する。この溶液上に、攪拌しな
がら、４０℃を越えないようにして、トリメタジジン塩
基の溶液を注ぎ入れる。２７０ｇの蒸発重量が得られる
まで、この混合物を次いで、常圧の下に、濃縮する。 このようにして得られた懸濁液を、０℃に冷却させ、次
いで窒素雰囲気の下に、攪拌しながら、この温度で１時
間保持する。この懸濁液を次いで、濾過し、トリメタジ
ジン２塩酸塩を単離し、この塩を次いで、イソプロパノ
ールで２回、洗浄する。収率：９９％トリメタジジン２
塩酸塩の純度（ＨＰＬＣ）：１００％

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 で示される化合物、１−（２，３，４−トリメトキシベ
   ンジル）ピペラジンの製造方法であって、式ＩＩ：【化
   ２】 で示される化合物、２，３，４−トリメトキシベンズア
   ルデヒドを、アルコール系溶媒またはメチル　　ｔｅｒ
   ｔ．−ブチル　　エーテル中に、式ＩＩＩ　【化３】 で示される化合物、ピベラジンとともに溶解し、次いで
   、このようにして得られる溶液に、水素添加触媒の存在
   下に、水素を作用させ、式Ｉで示される化合物を生成さ
   せ、次いで、この反応混合物から先ず過剰のピペラジン
   を分離し、次に式Ｉで示される化合物を塩基の形態で分
   離し、所望により、この化合物を次いで、医薬として許
   容される有機酸または鉱酸により、その付加塩に変換す
   ることを特徴とする製造方法。
2. 【請求項２】　　式ＩＩで示される化合物および式ＩＩ
   Ｉ　で示される化合物を、メチル　　ｔｅｒｔ．−ブチ
   ル　　エーテル中に溶解することを特徴とする請求項１
   に記載の方法。
3. 【請求項３】　　水素添加を、４５〜７５℃の温度で行
   なうことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】　　水素添加を、５０〜７０℃の温度で行
   なうことを特徴とする、請求項１および３のいずれか１
   項に記載の方法。
5. 【請求項５】　　水素添加触媒として、５％パラジウム
   ／炭素を使用することを特徴とする、請求項１に記載の
   方法。
6. 【請求項６】　　２，３，４−トリメトキシベンズアル
   デヒド対ピペラジンのモル比が１：２であることを特徴
   とする、請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】　　式ＩＩで示される化合物および式ＩＩ
   Ｉ　で示される化合物を、メチル　　ｔｅｒｔ．　−ブ
   チル　　エーテルに溶解すること、および反応の後に、
   反応混合物から過剰のピペラジンを沈殿により分離する
   ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。