JPH04218521A - 薬剤を被覆し包埋するための糖含有ポリマー類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ポリマー中に存在する活性化合
物が大腸でのみ放出されるところの、経口投与可能な薬
学的活性化合物を被覆および／または包埋するための、
二糖類および／または多糖類断片を含有する新規な糖含
有ポリマー類、それらの製造、並びに薬剤およびこのよ
うに被覆および／または包埋された該活性化合物の製造
におけるそれらの使用に関する。

【０００２】ウレタンおよび／または尿素構造を通して
合成されそして糖断片として約１０５以下の範囲の分子
量の線状もしくは分枝炭水化物を含有するブロックコポ
リマー類に特に興味がもたれ、これらの二糖類もしくは
多糖類断片は、ピラノーゼ単位から好適に合成される。 糖断片が置換ピラノーゼ単位を有しそしてピラノーゼ単
位当たり３以下、特に２．５〜３の平均置換度を有する
ポリマー類が特に好適である。該ピラノーゼ断片の好適
な置換基として、脂肪族、芳香−脂肪族（ａｒａｌｉｐ
ｈａｔｉｃ）および／または芳香族エーテル類、エステ
ル類および／またはカルバメート類が挙げられる。本発
明に従うポリマー類の合成は、好適には、脂肪族、芳香
−脂肪族および／または芳香族ポリイソシアネート類を
用いて行われる。

【０００３】本発明に従うポリマー類は新規である。明
らかに、プレポリマー類の使用による糖含有ポリウレタ
ン類の製造は公知である。しかしながら、従来、とりわ
け大腸中での溶解性、膨張性および分解性に関して、望
まれている特性を示さないポリウレタン類を生じさせる
ところのグルコース含有成分のみが用いられてきた。薬
剤または薬剤のコアがポリマー類で被覆されているか或
はポリマー中に包埋されている従来から公知の、大腸中
で活性化合物を放出させるための薬剤形態は、この目的
を達成するものではないか、或はそれを達成するには不
完全である。このような目的のために用いられる薄膜被
覆もしくは包埋材料は、アゾ基（Ｓａｆｆｒａｎ　他、
米国特許　４，６６３，３０８）による架橋で改質した
通常の薄膜形成剤、或はそれらの混合物（Ｒｕｂｉｎｓ
ｔｅｉｎ　他、Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　３０，　９５〜９
９　（１９８６））から成っている。

【０００４】Ｓａｆｆｒａｎチームは、種々のモノマー
類、例えばスチレンおよび重合可能なアゾ成分、例えば
ジビニル−アゾ−ベンゼンなどと一緒にメタアクリル酸
エステル類を重合させた。この方法では、架橋したポリ
マー類が生成させられる。

【０００５】これらのポリマー類が結腸中で８日以内に
分解することを確認することもできなかった。しかしな
がら、この意図した使用目的のためには数分もしくは数
時間内での分解が望まれている。

【０００６】Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎチームは、種々のポ
リメタアクリル酸エステル類の混合物を用いそして得ら
れる薄膜被覆の浸透性もしくは溶解性を、ｐＨによって
変化させている。これらの化合物で被覆されているか或
はこれらのポリマー類中に包埋されている活性化合物は
、拡散を制御することでのみ放出され得る。しかしなが
ら、制御された拡散による放出は緩慢すぎる、何故なら
ば、結腸中で利用できる放出および吸収のための時間は
制限されているからである。加うるに、放出の開始は不
都合なことに、腸内の内容物のｐＨの上昇に依存してい
る。しかしながら、問題となる腸内領域のｐＨは既にお
およそ一定である。従って、放出が開始する時間は、腸
内の内容物の移動速度に依存している。

【０００７】従って、上記薄膜被覆は、回腸の近位もし
くは遠位で膨張し始めるため、上行結腸中で最大に膨張
した薄膜被覆から該活性化合物が放出される。このよう
な薬剤形態は、良くても、低くそして再現性のない生物
利用性をもたらす。

【０００８】Ｋｕｒｉｔａ他（Ｍａｋｒｏｍｏｌ．　Ｃ
ｈｅｍ．　１６１，　１８６１−１８７０　（１９８０
））は、Ｄ−セロビオーゼおよび種々のジイソシアネー
ト類からポリウレタン類を製造した。Ｓｔｅｉｎｍａｎ
ｎ（米国特許３，３８６，９３２）はトリ酢酸セルロー
スを解重合した後ジイソシアネート類およびポリエステ
ルジオール類を付加させることによってオリゴ糖類およ
び多糖類含有ポリウレタン類を製造した。Ｇｉｌｂｅｒ
ｔ他（米国特許３，９５０，２８２）は、Ｓｔｅｉｎｍ
ａｎｎによって製造されたポリマー類を脱アセチル化し
そしてそれらの酵素的分解を調べた。

【０００９】記述されているポリマー類は、本発明に従
って使用される薄膜被覆もしくは包埋用材料としては不
適切である、何故ならば、それらは、適切な溶媒中への
溶解性が劣っているか、或は、それらは、水系媒体中で
高すぎる膨張能力を有しているためである。しかしなが
ら、いずれの場合も、それらは不適切である、何故なら
ば、大腸のミクロフローラ中でのそれらの分解性が不足
しているためである。従って、一方では胃腸管中損傷を
受けないで存在しており、そして他方では大腸中で迅速
に分解し得る本発明に従う薄膜形成ポリマー類、特に、
ポリウレタン類が合成できることは非常な驚きである。 従って、このことはまた予測できることではなかった、
何故ならば、他のチーム、例えば　Ｇｉｌｂｅｒｔ他（
米国特許３，９５０，２８２）は、誘導された糖類の酵
素的分解に対して論ばくしており、従って本発明にとっ
て打ち勝つべき偏見を与えていたからである。

【００１０】本発明は、存在する活性化合物を大腸での
み放出するところの、経口投与可能な薬学的活性化合物
を被覆および／または包埋するための、二糖類および／
または多糖類断片を含有する糖含有ポリマー類に関する
。

【００１１】本発明に従って、この種類の好適なポリマ
ー類および薬学的調剤は、−−該糖含有ポリマー類がウ
レタンおよび／または尿素構造を有するブロックコポリ
マーである、−−該糖含有ポリマー類が糖類断片として
３４０〜約１０，０００の分子量を有する線状もしくは
分枝炭水化物を含有する、−−該二糖類または多糖類断
片がピラノーゼ単位として該糖含有ポリマー中に存在し
ており、ピラノーゼ単位当たり３個以下のＯＨ基が置換
されている、−−該ピラノーゼ単位が２．５〜３の置換
度を有して該糖含有ポリマー中に存在している、−−該
糖含有ポリマー中の該ピラノーゼ単位が脂肪族、芳香−
脂肪族および／または芳香族エーテル類、エステル類お
よび／またはカルバメート類で置換されている、そして
−−該糖含有ポリマー類が脂肪族、芳香−脂肪族および
／または芳香族ポリイソシアネート類を用いて合成され
ている、ことを特徴とする。

【００１２】本発明は更に、過剰量のポリイソシアネー
トと、二糖類および／または多糖類断片を有する糖含有
ジオール類とを、望まれるならば、６２〜１２，０００
の範囲の分子量の非糖含有ポリオールとの混合物中で、
反応させて、末端イソシアネート基を有するプレポリマ
ー類を生じさせ、そして次に、鎖延長剤を用いてこれら
のプレポリマー類の鎖を長くし、そしてこのようにして
得られたウレタンおよび／または尿素構造を有する該糖
含有ポリマー類で薬学的活性化合物を被覆および／また
はこれらのポリマー類中に包埋することを特徴とする、
二糖類および／または多糖類断片を有する糖含有ポリマ
ー類で被覆および／または上記ポリマー類中に包埋され
ている経口投与可能な薬学的活性化合物の製造方法に関
する。

【００１３】本発明に従い、これに関連して、−−ポリ
イソシアネート類として、式

【００１４】

【化１】

【００１５】［式中、ｎは、２〜４、好適には２を表し
、そしてＱは、２〜１８個、好適には６〜１０個の炭素
原子を有する炭化水素基を表す］の脂肪族および／また
は環状脂肪族ジイソシアネート類を用いる、−−ポリイ
ソシアネート類として、リジンエステルジイソシアネー
ト類および／またはリジンエステルトリイソシアネート
を用いる−−エステル基を有しそして式

【００１６】

【化２】

【００１７】［式中、Ｒ１は、任意に分枝しているＣ１
−Ｃ２０−アルキル基、好適にはＣ１−Ｃ８−アルキル
基を表し、そしてＲ２は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル基、
好適にはＣ１−Ｃ４−アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコ
キシ基、好適にはＯ−ＣＨ３基、或はハロゲン原子、好
適には塩素原子を表す］の構造単位を含有する芳香族ポ
リイソシアネートを、ポリイソシアネート類として用い
る、そして−−異なるポリイソシアネート類の混合物を
用いるのが特に好適である。

【００１８】本発明はまた、経口投与可能な薬学的活性
化合物の薄膜被覆製造および包埋のための、二糖類およ
び／または多糖類断片を有する糖含有ポリマー類の使用
、そして該活性化合物を、二糖類および／または多糖類
断片を有する糖含有ポリマー類で被覆および／またはそ
れらに包埋することを特徴とする、大腸内で活性化合物
を放出する経口投与可能な薬学的調剤に関する。

【００１９】本発明に従うポリウレタン類は、好適には
、プレポリマー類を用いた通常の方法、即ち過剰量の適
切なジイソシアネートと糖含有ジオール類とを反応させ
、末端イソシアネート基を有する相当するプレポリマー
を生じさせた後、続いて種々の鎖延長剤を用いてこれら
のプレポリマー類の鎖を長くすることによって製造され
る。

【００２０】本発明に従うポリウレタン類の製造に適切
な糖含有ジオール類は、特に、未誘導のもしくは誘導さ
れたマンノーゼおよび／またはガラクトーゼ単位から合
成されそしていずれかの望ましいピラノーゼから成る分
枝を有するかもしくは有していない線状鎖によって誘導
されるかまたは未誘導のものである。

【００２１】本発明に従う糖含有ジオール類は、部分的
にもしくは全体として解重合した三置換多糖類、好適に
は従来から公知の方法で製造されたエーテル化三置換ガ
ラクトマンノン類である。解重合は、酸加水分解および
／または空洞現象（ホモジェナイザー、超音波）による
かそして／またはせん断（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ）に
よって行われる。種々の分子量を有するオリゴマー類が
、出発材料および反応条件を選択することによって得ら
れる。

【００２２】本発明に従う糖含有ジオール類の誘導のた
め、モノイソシアネート類、例えばメチルイソシアネー
ト、ブチルイソシアネート、シクロヘキシルイソシアネ
ート、ステアリルイソシアネートまたはフェニルイソシ
アネートなどが、平均的ＯＨ反応性度を減少させるため
用いられ得る。

【００２３】適切なポリイソシアネート成分は一般に、
下記の式

【００２４】

【化３】

【００２５】［式中、ｎは、２〜４、好適には２を表し
、そしてＱは、２〜１８個、好適には６〜１０個の炭素
原子を有する脂肪族炭化水素基、６〜１５個、好適には
６〜１３個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、また
は８〜１５個、好適には８〜１３個の炭素原子を有する
脂肪−芳香族炭化水素基を表す］の化合物である。

【００２６】この種類のポリイソシアネート類の例には
：ヘキサメチレンジイソシアネート、１，１２−ドデカ
ンジイソシアネート、シクロブタン−１，３−ジイソシ
アネート、シクロヘキサン−１，３−および−１，４−
ジイソシアネートおよびこれらの異性体から成るいずれ
かの所望混合物、１−イソシアナト−３，３，５−トリ
メチル−５−イソシアナトメチルシクロヘキサン、ヘキ
サヒドロ−１，３−および／または−１，４−フェニレ
ンジイソシアネート、パーヒドロ−２，４’−および／
または−４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート
が挙げられる。

【００２７】好適な芳香族ポリイソシアネート類は、例
えばＤＥ−ＯＳ（Ｇｅｒｍａｎ　Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎ
ｇｓｓｃｈｒｉｆｔ）２，１６０，５８７（ＧＢ特許明
細　１，３６８，３８２）に記載されている。リジンエ
ステルジイソシアネート、リジンエステルトリイソシア
ネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、１−イソシ
アナト−３，３，５−トリメチル−５−イソシアナト−
メチル−シクロヘキサン（イソホロンジイソシアネート
、省略形：ＩＰＤＩ）および４，４’−ジイソシアナト
−ジシクロヘキシルメタンが特に好適である。適切な高
分子量ポリイソシアネート類は、この種類の単純なポリ
イソシアネート類の改質製品、即ち、例として挙げた上
述の一般式を有する簡単なポリイソシアネート類から従
来より公知の方法によって製造され得るような、例えば
イソシアヌレート、カルボジイミド、アロファネート、
ビウレットまたはウレトジオン（ｕｒｅｔｄｉｏｎｅ）
構造単位を有するポリイソシアネート類である。該改質
された高分子量ポリイソシアネート類の中で、ポリウレ
タン化学において公知でありそして４００〜１０，００
０、好適には６００〜８，０００、特に８００〜５，０
００の範囲の分子量の末端イソシアネート基を有するプ
レポリマー類が特に重要である。

【００２８】これらの化合物は、例として挙げた種類の
単純なポリイソシアネート類の過剰量を、イソシアネー
ト基に対して反応性を示す少なくとも２つの基を有する
有機化合物、特に有機ポリヒドロキシル化合物と、反応
させることによる従来から公知の方法で製造される。

【００２９】この種類の適切なポリヒドロキシル化合物
は、６２〜５９９、好適には６２〜２００の範囲の分子
量の単純な多価アルコール類、例えばエチレングリコー
ル、トリメチロールプロパン、プロパン−１，２−ジオ
ールまたはブタン−１，２−ジオールなど、特に、少な
くとも２個、一般に２〜６個、好適には２〜３個の一級
および／または二級ヒドロキシル基を有する、ポリウレ
タン化学において従来より公知でありそして６００〜８
，０００、好適には８００〜４，０００の分子量を有す
る種類の高分子量ポリエーテルポリオール類および／ま
たはポリエステルポリオール類の両方である。

【００３０】勿論、例として挙げた種類の低分子量ポリ
イソシアネート類およびイソシアネート基に対して反応
性を示す基を有する化合物、例えばポリチオエーテルポ
リオール類、ヒドロキシル基を有するポリアセタール類
、ポリヒドロキシポリカーボネート類、ヒドロキシル基
を有するポリエステルアミド類またはヒドロキシル基を
有するオレフィン系不飽和化合物のコポリマー類から得
られるＮＣＯプレポリマー類もまた使用できる。

【００３１】該ＮＣＯプレポリマー類の製造に適切な、
イソシアネート基に対して反応性を示す基、特にヒドロ
キシル基を有する化合物は、例えば、米国特許明細　４
，２１８，５４３のコラム７の２９行〜コラム９の２５
行に例として挙げられている化合物である。該ＮＣＯプ
レポリマー類の製造において、イソシアネート基に対し
て反応性を示す基を有するこれらの化合物は、ＮＣＯ／
ＯＨの当量比を約１．５：１〜２０：１、好適には５：
１〜１５：１に保ちながら、例として上述した種類の単
純なポリイソシアネート類と反応させることによって製
造される。 該ＮＣＯプレポリマーは、一般に、２．５〜２５重量％
、好適には６〜２２重量％のＮＣＯ含有量を有する。 このことから、これは既に、本発明の文脈において、上
記のような反応生成物そしてまた過剰量の未反応出発ポ
リイソシアネート類とのそれらの混合物（これらはまた
、しばしば、「セミプレポリマー類」と呼ばれる）は、
「ＮＣＯプレポリマー類」または「末端イソシアネート
基を有するプレポリマー」として理解されるべきである
ことに従っている。

【００３２】任意に使用される助剤および添加剤には、
追加的に、例えば可塑剤、香料、甘味料、充填剤、例え
ばタルクおよび炭酸カルシウム、可溶性着色剤および顔
料が含まれる。

【００３３】該充填剤は、もし用いるとしても、成分ａ
）およびｂ）（実施例１）の重量に対して５０重量％以
下、好適には３０重量％以下の量で、該反応混合物中に
優位に加えられる。

【００３４】通常の助剤および添加剤に関するより詳細
なものは、技術文献、例えばＪ．　Ｈ．Ｓａｕｎｄｅｒ
ｓおよびＫ．　Ｃ．　Ｆｒｉｓｃｈの専攻論文、「高分
子（Ｈｉｇｈ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）」ＸＶＩ巻、Ｐｏｌ
ｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ、２部および７部、Ｖｅｒｌａｇ
　　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ
　１９６２および１９６４から推測される。

【００３５】本発明に従う糖含有ジオール類に加えて、
４００〜１２，０００、好適には４００〜６，０００の
分子量を有しそして２〜５個のヒドロキシル官能基を有
する有機化合物もまた、本発明に従う系中、付随的な量
で用いられ得る。ここで与える分子量は、下記の関係：

【００３６】

【数１】

【００３７】により、物質のＯＨ数から計算できる。

【００３８】例えば、従来よりポリウレタン化学におい
て公知のポリヒドロキシポリエーテル類、例えば適切な
出発分子、例えばエチレングリコール、ジエチレングリ
コール、１，４−ジヒドロキシブタン、１，６−ジヒド
ロキシヘキサン、トリメチロールプロパン、グリセロー
ル、ペンタエリスリトール、ソルビトールまたはサッカ
ロースのアルコキシル化によって得られるものが使用で
きる。下記のものがまた出発物として使用できる：アン
モニアまたはアミン類、例えばエチレンジアミン、ヘキ
サメチレンジアミン、２，４−ジアミノトルエン、アニ
リンまたはアミノアルコール類。いずれかの所望配列で
、プロピレンオキサイドおよび／またはエチレンオキサ
イドを用いたアルコキシル化が行われる。

【００３９】加うるに、ポリエステルポリオール類、例
えば、例として挙げた低分子量アルコールと、多価カル
ボン酸類、例えばアジピン酸、フタル酸、ヘキサヒドロ
フタル酸、テトラヒドロフタル酸またはこれらの酸の無
水物との反応による従来から公知の方法で得られるもの
が適切である。

【００４０】高分子量の重付加体および重縮合物もしく
はポリマー類が微細に分散するか、溶解するか、或はグ
ラフト化した形態で存在している高分子量ポリヒドロキ
シポリエーテル類もまた適切である。この種類の改質さ
れたポリヒドロキシル化合物は、例えば、重付加反応（
例えば、ポリイソシアネート類とアミノ官能基を有する
化合物との反応）または重縮合反応（例えば、ホルムア
ルデヒドとフェノール類および／またはアミン類と）を
、ヒドロキシル基を有する化合物中、インサイチュー法
で加工を行った時得られる。この種類の方法は、例えば
ＤＥ−ＡＳ（Ｇｅｒｍａｎ　Ａｕｓｌｅｇｅｓｃｈｒｉ
ｆｔ）１，１６８，０７５に記載されている。しかしな
がら、米国特許　３，８６９，４１３　に従って、最終
水系ポリマー分散液とポリヒドロキシル化合物とを混合
した後、この混合物から水を除去することも可能である
。

【００４１】ビニルポリマー類で改質したポリヒドロキ
シル化合物、例えばポリエーテル類（米国特許　３，３
８３，３５１）またはポリカーボネートポリオール類（
米国特許　３，６３７，９０９）の存在下スチレンおよ
びアクリロニトリルを重合させることによって得られる
ものもまた、成分ｂ）のための添加剤として、本発明に
従う方法に適切である。

【００４２】更に、アミン類が本発明に従う方法で用い
られ得る。好適なアミン類は６０〜３００の分子量を有
する。

【００４３】脂肪族ジアミン類、例えばイソホロンジア
ミン、ビス−（４−アミノシクロヘキシル）−メタン、
１，４−ジアミノシクロヘキサン、エチレンジアミンお
よびその同族体、ピペラジンおよびリジンエステル類が
特に好適である。

【００４４】好適な低分子量ポリオール類は、６２〜４
００の範囲の分子量を有する多価アルコール、例えば出
発分子として既に述べた物質、例えばエチレングリコー
ル、ジエチレングリコール、２−エチル−２−ブチル−
１，３−プロパンジオール、２，２−ジエチル−１，３
−プロパンジオール、１，４−ジヒドロキシブタン、１
，６−ジヒドロキシヘキサン、トリメチロールプロパン
、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール
またはジアンヒドロソルビトールである。反応性度が２
の多価アルコール類が特に好適である。

【００４５】本発明に従う好適な触媒は、第三アミン類
、例えばジアザビシクロオクタンおよび下記の構造

【０
０４６】

【化４】

【００４７】［式中、ｎ＝２または３、およびＲ＝Ｈ、
ＣＨＯまたはＣＨ３］の触媒である。

【００４８】脂肪族分枝ジオール類、例えば２−エチル
−２−ブチル−１，３−プロパンジオールまたは２，２
−ジエチル−１，３−プロパンジオールが、該ポリマー
類の薄膜形成および溶液特性を改質するために特に適切
である。

【００４９】本発明に従うポリマー類の合成に用いられ
る溶媒は、主にジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドおよびＤＭＳＯである。

【００５０】薬剤形態を被覆するか、或は薬学的技術で
公知の治療学的活性化合物を包埋するための方法および
工程を使用することによって、本発明に従う被覆および
包埋は、大腸中でこれらの活性化合物を放出するために
得られる。

【００５１】

【実施例】実施例１ ３０ｍＬのジメチルアセトアミド中の１６．００ｇ（０
．１モル）の２−エチル−２−ブチル−１，３−プロパ
ンジオール溶液から、５０℃で、水を減圧下除去する。 １０ｍＬのジメチルアセトアミド中の２５．２３ｇ（０
．１５モル）のヘキサメチレンジイソシアネート溶液を
加えた後、この混合物を窒素下８０℃で４８時間撹拌す
る。冷却後、ＮＣＯプレポリマーの透明な溶液が得られ
る［成分ａ）］。

【００５２】２０ｍＬのジメチルアセトアミド［成分ｂ
）］中の１７．１２ｇ（０．０５モル）の無水１，４−
（Ｄ−ピラノ−Ｄ−ピラノーゼ）溶液を８０℃に温める
ことで調製した後、この溶液を該成分ａ）に室温で加え
る。２４時間後、この粘性のある溶液を水中で沈澱させ
、そして白色沈澱物をメタノール中に溶解した後、再び
水中で沈澱させる。次に、これを１２０℃で２時間乾燥
する。

【００５３】このようにして得られたポリマーは、ジメ
チルスルホキサイド、ジメチルアセトアミドおよびメタ
ノール中に溶解するが；これは水およびクロロホルムに
不溶である。メタノール中の該ポリマーの溶液から弾性
を示す透明なフィルムが得られる。

【００５４】実施例２ １０００ｍＬのメタノール中の２０．００ｇのエチルガ
ラクトマンナン（ＤＳ＝３）溶液に２０ｍＬの希塩酸を
加えた後、この混合物を５０℃で４時間撹拌する。メタ
ノール系水酸化ナトリウムを用いてこの反応混合物を中
和した後、真空中で溶媒を除去する。残留物をアセトン
中に懸濁し濾過する。アセトン中に溶解しているエチル
ガラクトマンナンのオリゴマーを、減圧下、溶媒を蒸発
させることによって単離する。

【００５５】次に、実施例１と同様にして、１３．２２
ｇ（０．１モル）の２，２−ジエチル−１，３−プロパ
ンジオール、２５．２３ｇ（０．１５モル）のヘキサメ
チレンジイソシアネートおよび４．９６ｇのエチルガラ
クトマンナンのオリゴマーから得られるポリマーを製造
する。

【００５６】このようにして得られたポリマーは、ジメ
チルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド、アセトン
、メタノール、クロロホルムおよびジクロロメタン中に
溶解するが；これは水に不溶である。クロロホルム中の
該ポリマーの溶液から弾性を示す透明なフィルムが得ら
れる。

【００５７】実施例３ ５００ｍＬの９８％濃度酢酸中の２０．００ｇのトリス
−フェニルカルバメートガラクトマンナン溶液に、１０
ｍＬの無水酢酸および３．５ｍＬの濃硫酸を加えた後、
この混合物を８０℃で５時間撹拌する。この反応混合物
を石油エーテル中で沈澱させ、残留物を濾別した後、中
性の反応物が得られるまで水で洗浄する。

【００５８】次に、５．９５ｇ（０．０５モル）のフェ
ニルイソシアネート（ＯＨ数）と等量の置換ガラクトマ
ンナンオリゴマーの量を通常の方法で測定する。

【００５９】次に、実施例１と同様にして、１３．２２
ｇ（０．１モル）の２，２−ジエチル−１，３−プロパ
ンジオール、２５．２３ｇ（０．１５モル）のヘキサメ
チレンジイソシアネートおよび計算された量のカルバメ
ートガラクトマンナンのオリゴマーから得られるポリマ
ーを製造する。

【００６０】このようにして得られたポリマーは、ジメ
チルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド、アセトン
およびメタノール中に溶解するが；これは水に不溶であ
る。アセトン中の該ポリマーの溶液から弾性を示す透明
なフィルムが得られる。

【００６１】実施例４ ５００ｍＬの９８％濃度酢酸中の２０．００ｇのトリ酢
酸ガラクトマンナン溶液に、１０ｍＬの無水酢酸および
３．５ｍＬの濃硫酸を加えた後、この混合物を８０℃で
５時間撹拌する。この反応混合物を石油エーテル中で沈
澱させ、残留物を濾別した後、中性の反応物が得られる
まで水で洗浄する。

【００６２】次に、５．９５ｇ（０．０５モル）のフェ
ニルイソシアネート（ＯＨ数）と等量のトリ酢酸ガラク
トマンナンオリゴマーの量を通常の方法で測定する。

【００６３】次に、実施例１と同様にして、１３．２２
ｇ（０．１モル）の２，２−ジエチル−１，３−プロパ
ンジオール、２５．２３ｇ（０．１５モル）のヘキサメ
チレンジイソシアネートおよび４．９６ｇの酢酸ガラク
トマンナンのオリゴマーから得られるポリマーを製造す
る。

【００６４】このようにして得られたポリマーは、ジメ
チルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド、アセトン
およびメタノール中に溶解するが；これは水に不溶であ
り、アセトン中の該ポリマーの溶液から弾性を示す透明
なフィルムが得られる。

【００６５】実施例５ 実施例１と同様にして、３２．００ｇ（０．２モル）の
２−エチル−２−ブチル−１，３−プロパンジオール、
５０．４６ｇ（０．３０モル）のヘキサメチレンジイソ
シアネートおよび４．９６ｇの解重合させたフェニレン
カルバメートガラクトマンナンおよびまた４．９６ｇの
解重合させたトリ酢酸ガラクトマンナンから得られるポ
リマーを製造する。

【００６６】このようにして得られたポリマーは、ジメ
チルスルホキサイド、ジメチルアセトアミドおよびメタ
ノール中に溶解するが；これは水に不溶である。メタノ
ール中の該ポリマーの溶液から弾性を示す透明なフィル
ムが得られる。

【００６７】実施例６ 必要量の薬剤（一般に、５〜１０重量部）を、４６．５
〜５１．５重量部のラクトーゼ、３０重量部のコーンス
ターチおよび１重量部の架橋ＰＶＰと混合した後、水中
２０％濃度のＰＶＰ２５溶液８重量部を加えることによ
る公知の方法でこの混合物を顆粒状にする。得られる粒
状物を乾燥した後、２重量部のタルク、３重量部の微細
結晶のセルロース、０．５重量部のステアリン酸マグネ
シウムおよび３重量部の架橋ＰＶＰから成る滑剤および
分解混合物と混合する。次に、この混合物を錠剤機中で
打錠して、直径が６ｍｍであり、全体としての高さが２
．９ｍｍでありそしてリムの高さが２．１ｍｍの錠剤の
コアを製造する。

【００６８】上述した方法で製造したコアを、流動床塗
布方法により、本発明に従うポリマーで被覆するが、こ
こでは、アセトン中５％濃度のポリマー溶液を、適切な
噴霧速度（湿り過ぎないようにするため、遅すぎたり速
すぎたりしない）で該錠剤コア上に噴霧する。この目的
のため、該コア上に噴霧した５％濃度溶液の全量が、理
論収率を基準にして、１００ｇの溶液が正確に１００ｇ
のコアに相当する量になるようにする。このようにして
、最終の塗膜は５０μｍの層厚を有する。

【００６９】このようにして被覆されたコアは、疑似胃
液中で分解しない（ＤＡＢ９またはＰｈ．Ｅｕｒ．に従
って試験して）か、或は疑似腸液（ＵＳＰ　　ＸＸＩに
従って調製された）中で５時間に渡って分解しない。上
述した方法で被覆されたコアを嫌気性結腸バクテリアの
培地中に導入した時、１時間以内、即ち、結腸のミクロ
フローラの解糖酵素が本発明に従うポリマー状の被覆を
分解させた後、分解および活性化合物の放出が生じる。

【００７０】実施例７ 結晶もしくは固体状のペプチド系薬剤（例えば、オシト
シン、ソマトスタチン、ＡＣＴＨ、インシュリンなど）
０．５重量部を、撹拌しながら、アセトン中の本発明に
従うポリマーの７．５％濃度溶液４０重量部中に細かく
分散させる。次に、溶媒を蒸発させた後のポリマーの薄
膜が懸濁させた粒子の表面上に堆積するように、公知の
方法で該懸濁液をスプレー乾燥する。このようにして得
られたミクロカプセルを水で洗浄した後、乾燥する。次
に、それらを堅いゼラチン製カプセル中に包み込む（堅
いゼラチン製カプセル当たり０．０２ｇ〜０．２５ｇの
ミクロカプセル）。これらのミクロカプセルが充填され
ている該硬ゼラチン製カプセルは、疑似胃液中で２０分
以内に分解し（ＤＡＢ９またはＰｈ．Ｅｕｒ．に従って
試験して）、そして該ミクロカプセルを放出する。この
放出させたミクロカプセルは、疑似胃液中で分解しない
（ＤＡＢ９またはＰｈ．Ｅｕｒ．に従って試験して）か
、或は疑似腸液（ＵＳＰ　　ＸＸＩに従って調製された
）中で５時間に渡って分解しない。しかしながら、該ミ
クロカプセルを嫌気性結腸バクテリアの培地中に導入し
た時、１時間以内で、該ミクロカプセルによる活性化合
物の分解および放出が生じる。この媒体中で、結腸のミ
クロフローラの解糖酵素が、本発明に従うポリマー状の
被覆を分解する。

【００７１】実施例８ ペプチド系薬剤（例えば、オシトシン、ソマトスタチン
、ＡＣＴＨ、インシュリンなど）の２％濃度水溶液２５
重量部を、素早く撹拌しながら、アセトン中の本発明に
従うポリマー７．５％濃度溶液４０重量部中にゆっくり
と滴下する。この方法を用いて、細かく分散した形態で
、該活性化合物をポリマー状の母体中に包埋させる。

【００７２】該活性化合物を含有しているこのポリマー
状の母体の沈澱した粒子を濾別し、水で洗浄した後、乾
燥する。このようにして得られる包埋された粒子を堅い
ゼラチン製カプセル中に包み込む（堅いゼラチン製カプ
セル当たり０．０２ｇ〜０．２５ｇの包埋生成物）。

【００７３】次に、流動床塗布方法によって、この硬ゼ
ラチン製カプセルを、胃液に抵抗性のある公知の薄膜被
覆（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴＲ　Ｌ，ＥＵＤＲＡＧＩ
ＴＲ　Ｓ，　ＣＡＰ）で被覆する。

【００７４】この充填した硬ゼラチンカプセルは、疑似
胃液中で分解しない（ＤＡＢ９またはＰｈ．Ｅｕｒ．に
従って試験して）が、しかし疑似腸液（ＵＳＰ　　ＸＸ
Ｉに従って調製された）中で６０分以内で分解し、それ
によって該ポリマー状粒子を放出する。該ポリマー母体
の粒子は、疑似腸液（ＵＳＰ　　ＸＸＩに従って調製さ
れた）中で５時間に渡り分解しない。該粒子を嫌気性結
腸バクテリアの培地中に導入した時、１時間以内で、分
解および該活性化合物の放出のみが生じる。この媒体中
で、結腸のミクロフローラの解糖酵素が、本発明に従う
ポリマー状母体を分解する。

【００７５】実施例９ １００重量部のメトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ
）を、２０００〜３０００重量部のアセトン中の１５０
重量部の本発明に従うポリマー溶液中に懸濁させるか溶
解させた後、この溶液を適切なスプレー乾燥装置中で噴
霧し乾燥する。この方法で、該薬剤が非常に細かい分散
形態として、スプレー乾燥したポリマー状粒子中に包埋
される。

【００７６】これらの粒子は、更に、錠剤もしくはカプ
セルに加工され得る。該錠剤もしくはカプセルはまた、
それらに胃液に対する耐性を与えるため、通常の方法に
より追加的にラッカーで被覆することができる。

【００７７】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。

【００７８】１．存在する活性化合物を大腸でのみ放出
するところの、経口投与可能な薬学的活性化合物を被覆
および／または包埋するための、二糖類および／または
多糖類断片を含有する糖含有ポリマー類。

【００７９】２．二糖類および／または多糖類断片を有
する糖含有ポリマー類で被覆および／または上記ポリマ
ー中に包埋されている経口投与可能な薬学的活性化合物
。

【００８０】３．該糖含有ポリマー類がウレタンおよび
／または尿素構造を有するブロックコポリマーであるこ
とを特徴とする第２項記載の薬学的調剤。

【００８１】４．該糖含有ポリマー類が糖類断片として
３４０〜約１０，０００の分子量を有する線状もしくは
分枝炭水化物を含有することを特徴とする第２および３
項記載の薬学的調剤。

【００８２】５．該二糖類または多糖類断片がピラノー
ゼ単位として該糖含有ポリマー中に存在しており、ピラ
ノーゼ単位当たり３個以下のＯＨ基が置換されているこ
とを特徴とする第２〜４項記載の薬学的調剤。

【００８３】６．該ピラノーゼ単位が２．５〜３の置換
度を有して該糖含有ポリマー中に存在していることを特
徴とする第２〜５項記載の薬学的調剤。

【００８４】７．該糖含有ポリマー中の該ピラノーゼ単
位が脂肪族、芳香−脂肪族および／または芳香族エーテ
ル類、エステル類および／またはカルバメート類で置換
されていることを特徴とする第５および６項記載の薬学
的調剤。

【００８５】８．該糖含有ポリマー類が脂肪族、芳香−
脂肪族および／または芳香族ポリイソシアネート類を用
いて合成されていることを特徴とする第２〜５項記載の
薬学的調剤。

【００８６】９．過剰量のポリイソシアネートと、二糖
類および／または多糖類断片を有する糖含有ジオール類
とを、望まれるならば、６２〜１２，０００の範囲の分
子量の非糖含有ポリオールとの混合物中で、反応させて
、末端イソシアネート基を有するプレポリマー類を生じ
させ、そして次に、鎖延長剤を用いてこれらのプレポリ
マー類の鎖を長くすることを特徴とする、第１項記載の
二糖類および／または多糖類断片を有する糖含有ポリマ
ー類の製造方法。

【００８７】１０．過剰量のポリイソシアネートと、二
糖類および／または多糖類断片を有する糖含有ジオール
類とを、望まれるならば、６２〜１２，０００の範囲の
分子量の非糖含有ポリオールとの混合物中で、反応させ
て、末端イソシアネート基を有するプレポリマー類を生
じさせ、そして次に、鎖延長剤を用いてこれらのプレポ
リマー類の鎖を長くし、そしてこのようにして得られた
ウレタンおよび／または尿素構造を有する該糖含有ポリ
マー類で薬学的活性化合物を被覆および／またはこれら
のポリマー類中に包埋することを特徴とする、第２〜８
項記載の二糖類および／または多糖類断片を有する糖含
有ポリマー類で被覆および／または上記ポリマー類中に
包埋されている経口投与可能な薬学的活性化合物の製造
方法。

【００８８】１１．ポリイソシアネート類として、式

【
００８９】

【化５】

【００９０】［式中、ｎは、２〜４、好適には２を表し
、そしてＱは、２〜１８個、好適には６〜１０個の炭素
原子を有する炭化水素基を表す］の脂肪族および／また
は環状脂肪族および／または芳香族ジイソシアネート類
を用いることを特徴とする第９および１０項記載の方法
。

【００９１】１２．ポリイソシアネート類として、リジ
ンエステルジイソシアネート類および／またはリジンエ
ステルトリイソシアネートを用いることを特徴とする第
９および１０項記載の方法。

【００９２】１３．エステル基を有しそして式

【００９
３】

【化６】

【００９４】［式中、Ｒ１は、任意に分枝しているＣ１
−Ｃ２０−アルキル基、好適にはＣ１−Ｃ８−アルキル
基を表し、そしてＲ２は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル基、
好適にはＣ１−Ｃ４−アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルコ
キシ基、好適にはＯ−ＣＨ３基、或はハロゲン原子、好
適には塩素原子を表す］の構造単位を含有する芳香族ポ
リイソシアネートを、ポリイソシアネート類として用い
ることを特徴とする第９および１０項記載の方法。

【００９５】１４．異なるポリイソシアネート類の混合
物を用いることを特徴とする第９および１０項記載の方
法。

【００９６】１５．経口投与可能な薬学的活性化合物を
薄膜被覆および包埋するための、望まれるならば、助剤
および添加剤の存在下での、第１項記載の二糖類および
／または多糖類断片を有する糖含有ポリマー類の使用。

【００９７】１６．該活性化合物を、二糖類および／ま
たは多糖類断片を有する糖含有ポリマー類で被覆および
／またはそれらに包埋することを特徴とする、大腸内で
活性化合物を放出する経口投与可能な薬学的調剤。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　存在する活性化合物を大腸でのみ放出
   するところの、経口投与可能な薬学的活性化合物を被覆
   および／または包埋するための、二糖類および／または
   多糖類断片を含有する糖含有ポリマー類。
2. 【請求項２】　　二糖類および／または多糖類断片を有
   する糖含有ポリマー類で被覆および／または上記ポリマ
   ー中に包埋されている経口投与可能な薬学的活性化合物
   。
3. 【請求項３】　　該糖含有ポリマー類がウレタンおよび
   ／または尿素構造を有するブロックコポリマーであるこ
   とを特徴とする第２項記載の薬学的調剤。
4. 【請求項４】　　過剰量のポリイソシアネートと、二糖
   類および／または多糖類断片を有する糖含有ジオール類
   とを、望まれるならば、６２〜１２，０００の範囲の分
   子量の非糖含有ポリオールとの混合物中で、反応させて
   、末端イソシアネート基を有するプレポリマー類を生じ
   させ、そして次に、鎖延長剤を用いてこれらのプレポリ
   マー類の鎖を長くすることを特徴とする、第１項記載の
   二糖類および／または多糖類断片を有する糖含有ポリマ
   ー類の製造方法。
5. 【請求項５】　　過剰量のポリイソシアネートと、二糖
   類および／または多糖類断片を有する糖含有ジオール類
   とを、望まれるならば、６２〜１２，０００の範囲の分
   子量の非糖含有ポリオールとの混合物中で、反応させて
   、末端イソシアネート基を有するプレポリマー類を生じ
   させ、そして次に、鎖延長剤を用いてこれらのプレポリ
   マー類の鎖を長くし、そしてこのようにして得られたウ
   レタンおよび／または尿素構造を有する該糖含有ポリマ
   ー類で薬学的活性化合物を被覆および／またはこれらの
   ポリマー類中に包埋することを特徴とする、第２〜８項
   記載の二糖類および／または多糖類断片を有する糖含有
   ポリマー類で被覆および／または上記ポリマー類中に包
   埋されている経口投与可能な薬学的活性化合物の製造方
   法。
6. 【請求項６】　　経口投与可能な薬学的活性化合物を薄
   膜被覆および包埋するための、望まれるならば、助剤お
   よび添加剤の存在下での、第１項記載の二糖類および／
   または多糖類断片を有する糖含有ポリマー類の使用。
7. 【請求項７】　　該活性化合物を、二糖類および／また
   は多糖類断片を有する糖含有ポリマー類で被覆および／
   またはそれらに包埋することを特徴とする、大腸内で活
   性化合物を放出する経口投与可能な薬学的調剤。