BG60381B1 - Производни на n-(4-пиперидинил)(дихидробензофуранили дихидро-2н-бензопиран)карбоксамид, фармацевтичен състав, който ги съдържа, метод за получаване на производните и приложението им - Google Patents

Abstract

Съединенията стимулират перисталтиката на стомашно-чревния тракт. Те имат формула в която а е радикал с формула -сн2-сн2-, -сн2-сн2-сн2или -сн2-сн2-сн2-сн2-, като един или два водородни атома в тези радикали могат дабъдат заместени с с1-6алкилов радикал; r1 е хало,r2 е водород, амино, моноили ди(с1-6алкил)амино или с1-6 алкилкарбониламино; r3 е водород или с1-6алкил; l е с3-6циклоалкил, с5-6циклоалканон, с3-6алкенил, незадължително заместен с арил, или l е радикал с формула -аiк-r4, -аiк-х-r5, -аiк-y-с(=0)-r7или -аiк-y-с(=0)-nr9r10. Изобретението се отнася и до техните n-оксидни форми, до присъединителнитеим соли и стереохимичните им изомерни форми, до фармацевтичните състави, включващи като активно вещество тези съединения, а също така и до метод за получаването им.

Description

Изобретението се отнася до производни на 1Ч-(4-пиперидинил) (дихидробензофуран или дихидро-2Н-бензопиран) карбоксамид, фармацевтичен състав, който ги съдържа, метод за получаване на тези производни и приложението им за лечение на топлокръвни животни, страдащи от намалена перисталтика на стомашно-чревния тракт.

Описани са производни на заместения (З-хидрокси-4-пиперидинил) бензамид, които стимулират перисталтиката на стомашночревния тракт ( 1 до 3).

Известни са производни на бензофуран, бензопиран или бензоксепин карбоксамид, заместен при азотния атом с алкиламинова група или с моно- или бициклохетеропръстенна система, евентуално посредством алкилова верига (4 до 9). Счита се, че тези съединения са антиематични, антипсихопатични или невролептични вещества.

В литературата (10) са описани Nазабициклоалкилбензамиди и анилиди, полезни като допаминови антагонисти и антихипертензивни аналгетични потенциращи средства.

В литературата [11] са описани Nхетероциклилбензохетероциклоамиди, полезни като средства против повръщане, по-специално при прилагане заедно с хемотерапевтични агенти при рака.

Производните на 1Ч-(пиперидинил) (дихидробензофуран или дихидро-2Н-бензопиран) карбоксамида съгласно изобретението се различават структурно и фармакологично от тях по техните свойства, стимулиращи подвижността на стомашно-чревната система.

Изобретението се отнася до нови производни на бензамида с формула

до техните N-оксидни форми, до техните соли и стереохимични изомерни форми, като във формула I А е радикал с формула

-СН₂-СН₂- (а-1), -СН₂-СН₂-СН₂- (а-2) или -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- (а-3), в които един или два водородни атома могат да бъдат заместени с С₁₆ алкилов радикал; R¹ е водород или халоген; R² е водород, амино, моно- или ди(С16 алкил)амино или С\ 6 алкилкарбониламино; R³ е водород или С16 алкил; L е С₃ циклоалкил, С₅₆ циклоалканон, С_{3 6} алкенил, евентуално заместен с арил, или L е радикал с формула -Alk-R⁴ (6-1), -Alk-X-R⁵ (6-2), -AlkY-C(=0)-R⁷ (б-З) или -Alk-Y-C(-=0)-NR’R¹⁰ (б-

4), в която всяко Aik е С| ₆ алкандиил; R⁴ е водород, циано, Cj ₆ алкилсулфониламино, С- _{3 6} циклоалкил, С_{3 6} циклоалканон, арил, ди(арил) метил или Het; R⁵ е водород, Cj 6 алкил, хидрокси С\ 6 алкил, С3 6 циклоалкил, арил или Het; X е О, S,SO2 или NR⁶, като R⁶ е водород, Cj 6 алкил или арил; R’ е водород, С, ₆ алкил, С_{3 6} циклоалкил, арил, арил С₁₆ алкил, ди(арил)метил, Cj ₆ алкокси или хидрокси; Y е NR* или директна връзка, като R’ е водород, С] ₆ алкил или арил; R’ и R¹⁰ поотделно са водород, С16 алкил, С3 6 циклоалкил, арил или арил Cj 4 алкил, или R’ и R¹⁰ заедно с азотния атом, с който са свързани, могат да образуват пиролидинилов или пиперидинилов пръстен, като е възможно и двата да са заместени с Cj 6 алкил, амино или моно- или flH(Cj₆ алкил)амино, или R’ и R¹⁰ заедно с азотния атом, с който са свързани, могат да образуват пиперазинилов или 4-морфолинилов радикал, като е възможно и двата да са заместени с C_{t 6} алкил; всеки арил е незаместен фенил или фенил, заместен с 1, 2 или 3 заместителя, независимо подбрани между халоген, хидрокси, С, ₆ алкил, С_{| 6} алкокси, аминосулфонил, С| ₆ алкилкарбонил, нитро, трифлуорметил, амино или аминокарбонил; всеки Het е 5- или 6членен хетероцикъл, съдържащ 1,2,3 или 4 хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот, като не съдържа повече от 2 атома кислород и/или сяра, като 5- или 6-членният хетероцикъл е възможно да бъде кондензиран с 5- или 6-членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, който също съдържа 1,2,3 или хетероатома, подбрани между кислород, сяра и азот, като последният пръстен не съдържа повече от 2 атома кислород и/или сяра и общият брой хетероатоми в бицикличната система е по-малък от 6; когато Het е моноцикличен пръстен, е възможно той да бъде заместен с до 4 заместителя; когато Het е бициклична система, възможно е тя да бъде заместена с до 6 заместителя; споменатите заместители могат да бъдат подбрани между халоген и групите хидрокси, циано, трифлуорметил, С_{( 6} алкил, арил ₆ алкил, арил, С₁₁ алкокси, С, ₆ алкокси С₁₆ алкил, хидрокси С_{( 6} алкил, С, ₆ алкилтио, меркапто, нитро, амино, моно- и ди(С] ₆ алкил) амино, арил С| алкиламино, аминокарбонил, монои ди(С]₆ алкил) аминокарбонил, С, ₆ алкоксикарбонил, арил С₁₆ алкоксикарбонил, бивалентен радикал Ю и - S; в случай, че R⁵ е Het,Het е свързан към X при въглероден атом.

Хало представлява флуор, хлор, бром и йод; Cj ₆ алкил е наситен въглеводороден радикал с права и разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, например метил, етил, пропил, бутил, хексил, 1-метилетил, 2метилпропил и др.; С₃₆ циклоалкил е циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил; С_{5 #} циклоалканон е циклопентанон и циклохексанон; С₃₁ е линеен и разклонен въглеводороден радикал, съдържащ една двойна връзка и имащ 3 до 6 въглеродни атома, например 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил,

2-пентенил, 3-пентенил, З-метил-2-бутенил и др; когато С₃₆ алкенил е заместен при хетероатом, тогава въглеродният атом в С_{3 6} алкенила, свързан със споменатия хетероатом, е за предпочитане наситен; С_{) 4} алкандиил е бивалентен въглеводороден радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома, например 1,2-етандиил, 1,3пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил,

1,6-хександиил и техни разклонени изомери.

Описаните соли съдържат терапевтично активни, нетоксични присъединителни форми, които могат да образуват съединенията с формула I. Последните могат лесно да се получат чрез обработване на основната форма с подходящи киселини, като неорганични киселини, например халогеноводородни киселини като солна, бромоводородна и др., сярна, азотна, фосфорна, и др., или органични киселини, например оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2-хидроксипропанова, 2-оксопропанова, етандионова, пропандионова, бутандионова, (г)-2-бутандионова, (Е)-2-бутандионова, 2-хидроксибутандионова, 2,3-дихидроксибутандионова, 2-хидрокси-1,2,3пропантрикарбоиова, метансулфонова, етансулфонова, бензолсулфонова, 4-метилбензолсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена и др. киселини. Обратно, солите могат да бъдат превърнати в свободната основна форма чрез обработка с алкална основа.

Съединенията с формула I, съдържащи киселинни протони, могат също така да се превърнат в техните терапевтично активни, нетоксични метални или аминосоли чрез обработване с подходящи органични или неорганични бази.

Терминът присъединителна сол включва също така хидратите и разтворимите присъединителни форми, които могат да образуват съединенията с формула I. Примери за такива форми са хидратите, алкохолатите и др.

Както е дефинирано по-горе, R⁷ може да бъде хидрокси, а в този случай Y в радикала (б-З) в частност е директна връзка.

Счита се, че N-оксидите на съединенията с формула I включват съединенията с формула I, в които един или няколко азотни атома са окислени до N-оксидна форма, в частност тези N-оксиди, в които пиперидиновият азотен атом е N-окислен.

В съединенията с формула I, в която R⁴ и R⁵ са Het, Het може да бъде частично или напълно наситен или ненаситен. Съединенията с формула I, в които Het е частично наситен или ненаситен и е заместен с хидрокси, меркапто или амино, могат също така да съществуват в техните тавтомерни форми. Тези форми, въпреки че не са изрично посочени погоре, са обект на изобретението.

В частност Het може да бъде:

а) евентуално заместен 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ 1,2,3 или 4 хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот, като не съдържа повече от 2 атома кислород и/или сяра;

б) евентуално заместен 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ 1, 2,3 или 4 хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот, кондензиран евентуално със заместен 5- или

6-члеиен пръстен при 2 въглеродни атома или при 1 въглероден и 1 азотен атом, съдържащ в останалата част на кондензирания пръстен само въглеродни атоми;

в) евентуално заместен 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ 1,2,3 или 4 хетеро3 атома, подбрани между кислород, сяра или азот, кондензиран евентуално със заместен 5- или

6-членен хетероцикъл при 2 въглеродни атома или 1 въглероден и 1 азотен атом, съдържащ в останалата част на кондензирания пръстен 1 5 или 2 хетероатома, подбрани между кислород, сяра и азот.

Когато Het представлява моноциклична пръстения система, е възможно да бъде заместен с до 4 заместителя когато Het 10 представлява бициклична пръстенна система, е възможно да бъде заместен с до 6 заместителя, като заместителите могат да бъдат същите като дефинираните по-горе.

В частност една подгрупа на Het включва 15 цикличен етер или тиоетер, съдържащ един или два кислородни и/или серни атома, а когато съществуват два кислородни и/или серни атома, не са в съседни позиции в пръстена. Цикличният етер или тиоетер може да бъде кондензиран с 5- или 6-членен карбоцикличен пръстен. Тези циклични етери или тиоетери могат също така да бъдат заместени с един или повече С, . алкил, С, . алкокси, С, . алкокси С₁₆ алкил или хидрокси С, _& алкилови заместители. Тази подгрупа на Het радикалите ще бъде представяна със символа Het¹.

Типичните циклични етери и тиоетери, означени с R⁴= Het в съединенията съгласно изобретението, могат да бъдат представени със следните формули:

(В-1)

X*---(СН2)_т \ Z'-R’¹

X² (В-2)

(В-З)

(В-4)

(В-5) (В-б) (В-7) в които всеки от X¹ и X² поотделно е кислород или сяра; m е 1 или 2; всеки R¹¹ е водород, Cj 4 алкил, Cj 4 алкокси, См алкил или хидрокси С14 алкил и R¹¹ е водород, халоген или С(4 алкил.

Други циклични етери са подбрани между групите, съдържащи 1,3-диоксоланил, евентуално по желание заместен с С₁ алкил;

1,3-диоксанил, евентуално заместен с С, ₄ алкил; тетрахидрофуранил, евентуално заместен с С_{р 4} алкил; тетрахидропиранил, евентуално заместен с С, ₄ алкил; 2,3-дихидро-1,4бензодиоксинил; 2,3-дихидробензофуран и 3,4дихидро-1 (2Н)-бензопиранил, за предпочитане с тетрахидрофуранил.

Друга подгрупа на Het включва хетероцикли, подбрани от групата, съдържаща пиролидинил, пиперидинил, пиридил, евентуално заместен с един или два заместителя, всеки независимо подбран между халоген, хидрокси, циано, С₁₆ алкил, трифлуорметил, С₁₆ алкокси, аминокарбонил, моно- и ди(С_{( 6} алкил) аминокарбонил, амино, моно- и ди(С, ₆ алкил)амино и С] ₆ алкилоксикарбонил; пиримидинил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани между халоген, хидрокси, циано, С₁₆ алкил, С_{( 6} С, ₆ алкокси, амино и моно- и ди(С_{( 6} алкил) амино, пиридазинил, евентуално заместен с С₁₆ алкил или халоген; пиразинил, евентуално заместен с един или два заместитела, независимо подбрани между халоген, хидрокси, циано, С₁₆ алкил алкокси, амино и моно- и ди(С_ь алкил)амино и С_{| 6} алкоксикарбонил; пиролил, евентуално заместен с алкил; пиразолил, евентуално заместен с С₁₆ алкил; имидазолил, евентуално заместен с (Ц ₄ алкил; триазолил, евентуално заместен с С₁₄ алкил, хинолинил, евентуално заместен с до два заместителя, всеки независимо подбран между халоген, хидрокси, циано, Ц ₄ алкил, С_|4 алкокси, амино и моно- и ди(С, ₆ алкил) амино и трифлуорметил; изохинолинил, евентуално заместен с до два заместителя, всеки независимо подбран между халоген, хидрокси, циано, С] ₆ алкил,С₁₆ алкокси, амино и монои ди(С[ ₆ алкил) амино и трифлуорметил; хиноксалинил, евентуално заместен с до два заместителя, всеки независимо подбран между халоген, хидрокси,циано, С₍₆ алкил,С,₆ алкокси, хиназолинил, евентуално заместен с С₍₆ алкил; бензимидазолил, евентуално заместен с С₁₆ алкил; индолил, евентуално заместен с Cj ₆ алкил; 5,6,7,8-тетрахидрохинолинил, евентуално заместен с до два заместителя, всеки независимо подбран между халоген, хидрокси, циано, С_Ь6 алкил, С,₆ алкокси, амино и моно- и ди-(С] ₆ алкил)амино и трифлуорметил; 5,6,7,8-тетрахидрохиноксалинил, евентуално заместен с до два заместителя, всеки независимо подбран между халоген, хидрокси, циано, ₆ алкил, С, ₆ алкокси; тиазолил, евентуално заместен с С, алкил; оксазолил, евентуално заместен с С, алкил; бензоксазолил, евентуално заместен с

С] ₆ алкил; бензотиазолил, евентуално заместен с С[ ₆ алкил. Тази подгрупа радикали Het ще бъдат представяни със символа Het¹.

Други хетероцикли в тази подгрупа са например пиперидинил, пиридинил, евентуално заместен с до два заместителя, подбрани между Cj ₄ алкил, циано, халоген и трифлуорметил; пиразинил, евентуално заместен с циано, 10 халоген, С_{( 4} алкокси-карбонил и С] ₄ алкил и пиридазинил, евентуално заместен с халоген.

Друга подгрупа на Het включва евентуално заместени 5- или 6-членни циклични амиди, съдържащи един, два или три азотни 15 атома, като 5- или 6-членните хетероцикл са евентуално кондензирани с 5- или 6-членен карбо- или хетероцикъл, съдържащ един или два азотни атома или един серен или кислороден атом. Тази подгрупа на Het ще бъде представяна 20 по-нататък със символа Het³.

Типичните моноциклични амиди, означени с R* и R⁵ - Het в съединенията съгласно изобретението, могат да бъдат представени със следните формули:

XJ	0	0 II
1 R13—N^N— ;	ό2 N— ;	А- ·	; А-
V	V
	0	RH
(г-1)	(г-2)	(г-3)	(г-4)

в които X³ е 0 или S; R¹³ е водород, Cj t алкил или арил Сь алкил; R¹⁴ е водород, халоген, С( 6 алкил или арил; G¹ е -СН₂-СН₂-, СН=СН-, -N-N-, -С(=0)-СН₂ или-СН₂-СН₂СН₂-, в които един или два водородни атома могат да бъдат независимо заместени с С,,

1-0 алкил; и G¹ е -СН2-СН2-, -CH2-N(R'³)- или СН2-СН₂-СН₂-, в които един или два водородни атома могат да бъдат независимо заместени с С, . алкил.

Типичните бициклични амиди, означени с R⁴ и R⁵=Het, могат да бъдат представени със следните формули:

X⁴

(г-5)

(г-11)

(г-13) (г-12) в които X⁴ и X⁵ независимо са кислород или сяра; всеки R'³ независимо е водород, Сь 6 алкил или арил С, 6 алкил; всеки R¹⁶ независимо е водород, халоген, С( 6 алкил или 20 С₁₆ алкокси; R¹⁷ е водород, халоген, алкил или арил; и всеки R¹· независимо е водород, С_{( 6} алкокси или ф алкил, като радикалите (г-5), (г-6), (г-7) и (г-8) могат да бъдат 25 свързани респективно с А1к или X чрез заместване или на водорода, или на радикалите Ris _{и R}is _свободна връзка; G³ е -СН=СНСН=СН, -(СН₂)₄-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃-, -SСН=СН-, -СН=СН-0- -NH-(CH₂)₂-, -NH- зо (СН₂)₃-, -NH-CH=CH-, -NH-N“CH-CH₂-, NH-CH-N или -NH-N=CH-;G⁴ e -CH-CHCH=CH-, -CH=CC1-CH=CH-, -CC1=CHCH=CH-, -N=CH=CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH-N-, =N=CH- 35 N=CH- или -CH=N-CH=N-.

Други хетероцикли в тази подгрупа са подбрани от групата, съдържаща 2,3-дихидро-

2- оксо-1 Н-бензимидазолил, евентуално заместен с алкил; 2-оксо-1 -имидазолидинил, 40 евентуално заместен с С_ь алкил; 2,5-диоксо-

1-имидазолидинил, евентуално заместен с С_] алкил;3,4-дихидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3ил, евентуално заместен с 1,2 или 3 C_{J 4} алкоксигрупи; 1-оксо-2(1Н)-фталазинил; 2,3- 45 дихвдро-5-оксо-5Н-триазоло [3,2-а] пиримидин-

6-ил, евентуално заместен с С^-алкил; 5-оксо5Н-триазоло [3,2-а] пиримидин-6-ил, евентуално заместен с С, ₄ алкил; 1,6-дихидро-6-оксо-1пиридазинил, евентуално заместен с С₁₄ алкил 50 или халоген, и 1,2,3,4-тетрахидро-2,4-диоксо-

3- хиназолинил.

Интерес представляват тези съединения съгласно изобретението с формула 1, в които R¹ е водород или халоген и/или R² е водород, амино или С_{( 6} алкиламино, и/или R³ е водород.

Други съединения с формула I съгласно изобретението са тези, в които R¹ е водород или халоген и/или R² е водород, амино или С| 6 алкиламино, и/или R³ е С14 алкил.

Особен интерес представляват съединенията, в които:

L е С_{3 6} циклоалкил или С_{3 6} алкенил, евентуално заместени с арил;

L е радикал с формула (6-1), в която R⁴ е водород, циано, С_{3 6} циклоалкил, С₃₁ циклоалканон, арил, ди-(арил) метил или Het;

L - е радикал с формула (6-2), в която X е О, S или NH и R⁵ е водород, С_{( 4} алкил, С циклоалкил, арил или Het;

L е радикал с формула (б-З), в която Y е NR’ или директна връзка, R’ е водород или арил и R⁷ е водород, С_{( 4} алкил, арил, С_Ь4 алкокси или хидрокси;

или L е радикал с формула (6-4), в която У е NH или директна връзка и R’ и R¹⁰ независимо са водород или С_[ алкил, или R’ и R¹⁰ заедно с азотен атом, образуващи R’ и R¹⁰, могат да образуват пиролидинилов или пиперидинилов радикал.

Най-голямо значение имат тези от горните съединения, в които А е радикал с формула (а-1) или (а-2), в която въглеродният атом, съседен на кислородния евентуално е заместен с един или два С_ь алкилови заместителя.

Предпочитани са тези съединения, в които:

L е С_{5 6} циклоалкил или С₃₆ алкенил, евентуално заместени с арил;

L е радикал с формула (6-1), в която А1к е С_{1 4} алкандиил и R⁴ е циано, С_{3 6} циклоалкил, диарилметил или Het;

L е радикал с формула (6-2), в която Aik е С] ₄ алкандиил, X е 0 или NH и R⁵ е водород, Cj ₄ алкил, С₃ циклоалкил, арил или Het;

или L е радикал с формула (6-2), в която Aik е С алкандиил,Y е NH или пряка връзка и R⁷ е С₁₄ алкил, арил, С] ₄ алкокси или хидрокси.

От горните съединения особено предпочитани са тези, в които:

Het е пиролидинил, пиперидинил, пиридинил, евентуално заместен с С, ₆ алкил или циано; пиразинил, евентуално заместен с С,₆ алкил; бензимидазолил, евентуално заместен с С, ₆ алкил, или индолил, евентуално заместен с Cj ₆ алкил;

Het е радикал с формула (в-1), (в-2) или (в-4);

или Het е радикал с формула (г-1), (г3), (г-5), (г-8),(г-9), (г-12) или (г-13).

За предпочитане в частност са тези от споменатите съединения, в които Het е тетрахидрофуранил, евентуално заместен с С_{ь 4} алкил; 1,3-диоксаланил, евентуално заместен с С_{( 4} алкил; 3,4-дихидро -1 (2Н)бензопиранил; пиролидинил; пиперидинил; пиридил, евентуално заместен с циано; пиразинил, евентуално заместен с

Cj ₄ алкил; бензимидазолил; индолил;

2,3-дихидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил, евентуално заместен с С₁₄ алкил; 2-оксо-1имидазолидинил, евентуално заместен с С алкил; 3,4-дихидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-

3-ил, евентуално заместен с три С, ₄ алкоксигрупи; 1-оксо-2(1Н)-фталазинил; 2,3дихидро-5-оксо-5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин6-ил, евентуално заместен с С₁₄ алкил; 5-оксо5Н-тиазоло [3,2-а] пиримидин-6-ил, евентуално заместен с С_{( 4} алкил; 1,6-дихидро-6-оксо-1пиридазинил, евентуално заместен с С₁₄ алкил или халоген; и 1,2,3,4-тетрахидро-2,4-диоксо-

3-хиназонилинил.

От особено значение са тези съединения, в които R¹ е водород или хлор и/или R² е водород, амино или (1-метилетил) амино, и/ или R³ е водород, и/или L е радикал с формула (6-1), в която R⁴ е циано, циклопентил, тетрахидрофуранил, пиперидинил 7-метил-5оксо-5Н-тиазоло[3,2-а] пиримидин-6-ил; 3етил-2,3-дихидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил;

1,6-дихидро-3-метил-6-оксо-1-пиридазинил, или L е радикал с формула (6-2), в която X е О или NH и R⁵e Н или 4-флуорфенил, или L е радикал с формула (б-З), в която Y е NH или пряка връзка и R⁷ е метил, етокси или

3,4,5-триметоксифенил.

Най-предпочитаните съединения са:

5-амино-6-хлор-3,4-дихидро-М- [1[(тетрахидро-2-фуранил)метил]-4пиперидинил] -2Н-1-бензопиран-8-карбоксамид;

(-) - (R) -5-амино-6-хлор-3,4-дихидро-М [ 1 - [ (тетрахидро-2-фуранил)метил]-4пиперидинил] -2Н-1-бензопиран-8-карбоксамид;

4- амино-5-хлор-2,3-дихидро-1Ч- [1[(тетрахидро-2-фуранил)метил]-4пиперидинил]-7-бензофуранкарбоксамид;

(-) - (R) -4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-1Ч[1- [ (тетрахидро-2-фуранил)метил]-4пиперидинил ] - 7-бензофуранкарбоксамид;

(+) -(S)-4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-М[1- [(тетрахидро-2-фуранил)метил]-4пиперидинил]-7-бензофуранкарбоксамид;

етил- [2- [4- [ [5-амино-6-хлор-3,4дихидро-2Н-1-бензопиран-8ил)карбонил]амино] -1-пиперидинил]етил] карбамат;

5- амино-6-хлор-М- [1- [4-(3-етил-2,3дихидро-2-оксо-1 Н-бензимидазол-1 ил) бутал] -4-пиперидинил] -3,4-дихидро-2Н-1 бензопиран-8-карбоксамид;

етил-4- [ [(5-амино-6-хлор-3,4-дихидро2Н-1 -бензопиран-8-ил) -карбонил] амино] -1 пиперидинбутаноат;

5-амино-6-хлор-3,4-дихидро-М- [ 1- (4оксопентил)-4-пиперидинил]-2Н-1бензопиран-8-карбоксамид;

4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-2,2диметил-Ь1-[1-(4-оксопентил)-4пиперидинил]-7-бензофуранкарбоксамид;

техните стереоизомери и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.

За да се опрости структурното представяне на съединенията с формула I, на изходните и на междинните продукти, радикалът

по-нататък е означен със символа D.

Съединенията с формула I могат да бъдат получени чрез N-алкилиране на пиперидин с формула II с междинен продукт с формула III, L-W + H-D N-алкилиране (I) (III) (II)

W, както е описано при взаимодействието на (II) с (III) и в следващите реакционни схеми, е подходяща отцепваща се група, например халоген, за предпочитане хлор, бром или йод, или сулфонилоксигрупа, например метансулфонилокси, 4-метилбензолсулфонилокси и др. отцепващи се групи.

N-алкилирането на (II) с (III) се провежда удобно в инертен спрямо реакцията разтворител, например вода; ароматен въглеводород, например бензол, метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, метоксибензол и др.; алканол, например метанол, етанол, 1бутанол и др.; халогениран въглеводород, например дихлорметан, трихлорметан и др.; естер, например етилацетат, γ -бутиролактон и др.; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-

2-пентанон и др.; етер, например 1,4-диоксан, 1, Г-оксибисетан, тетрахидрофуран и др.; полярен апротен разтворител, например Ν-Ν— диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсулфоксид, хексаметилфосфорен триамид, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро2(1Н)-пиримидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,1,3,3-тетраметилкарбамид, нитробензол, 1-метил-2-пиролидинон и др. или смес на такива разтворители.

Прибавянето на подходяща база, например карбонат, бикарбонат, карбоксилат, амид, оксид, хидроксид или алкоксид на алкален или алкалоземен метал, например натриев карбонат, натриев бикарбонат, калиев карбонат, калциев оксид, натриев ацетат, натриев амид, натриев хидроксид, натриев метоксид и др. или органична база като амин, например Ν,Νдиметил-4-пиридинамин, Ν,Ν-диетилетанамин, Ν - (1 -метилетил) -2-пропанамин, 1,4-диазабицикло [2,2,2] октан, 4-етилморфолин и др., способства за улавяне на киселината, освободена по време на реакцията. В някои случаи е подходящо прибавянето на йодна сол, за предпочитане йодид на алкален метал или (краунетер), например 1,4,7,10,13,16хексаоксациклооктадекан и др. Скоростта на реакцията може да се повиши чрез разбъркване и при повишаване на температурата. За предпочитане е реакцията на N-алкилиране да се провежда в инертна атмосфера, например свободна от кислород, аргон или азот. Реакцията на N-алкилиране може да се провежда при използване на познати за специалистите условия на междуфазен катализ. Тези условия включват разбъркване на реагентите, използване на подходяща база, евентуално в инертна атмосфера, както е описано по-горе, в присъствие на подходящ междуфазов катализатор, например триалкилфенилметиламониев, тетраалкиламониев, тетраалкилфосфониев, тетраарилфосфониев халогенид, хидроксид, бисулфат и др. катализатори. Повишените температури могат да бъдат подходящи за ускоряване на реакцията.

В този и следващите случаи на синтез реакционните продукти могат да се изолират от реакционната смес и ако е необходимо - да се пречистят по познати на специалистите методи, например екстракция, дестилация, кристализация, разпрашаване и хроматография.

Съединенията с формула I могат също така да бъдат получени чрез амидиране на амин с формула

с карбоксилна киселина с формула

или с нейно функционално производно като халогенид, симетричен или смесен анхидрид или естер, за предпочитане активиран естер. Това функционално производно може да бъде получено in situ, а ако е необходимо, да се изолира и след това да се пречисти преди взаимодействието му с амина с формула IV. Функционалните производни могат да се получат по познати на специалистите методи, например при взаимодействие на карбоксилна киселина с формула V с тионилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорилхлорид и др. или при взаимодействие на карбоксилна киселина с формула V с ацилхалогенид, например ацетилхлорид, етилкарбонхлоридат и др. Междинните съединения (IV) и (V) могат да реагират в присъствие на подходящ реагент, способен да образува амиди, например дициклохексилкарбодиимид, 2-хлор-1 -метилпиридинов йодид и др.

Тези реакции на амидиране удобно могат да се проведат при разбъркване на реагентите в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител като халогениран въглеводород, например дихлорметан, трихлорметан и др., ароматен въглеводород, например метилбензол и др., етер, например 1,Г-оксибисетан, тетрахидрофуран и др., или биполярен апротен разтворител, например Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и др. Може да се прибави и подходяща база, в частност третичен амин като Ν,Ν-диетилетанамин. Водата, алкохолът или киселината, освободени по време на реакцията, могат да се отстранят от реакционната смес съгласно познати на специалистите методи, например ацеотропна дестилация, комплексообразуване или солеобразуване. По време на реакцията е желателно да се защити амино- или хидроксигрупата, за да предотвратят нежеланите странични реакции. Подходящите защитни групи включват лесно отстраняващи се групи като С₁₆ алкилкарбонил, С_м алкоксикарбонил, арилметил, третичен бутал и др. защитни групи.

Съединенията с формула I могат да бъдат получени при реакция на редукционно Nалкилиране на подходящ кетон или алдехид с формула L’=0(VI), споменатият L’=0, който е съединение с формула L-Н, в която два съседни водородни атома в С,₆ алкандиил- или С_{3 6} циклоалкандиилрадикалите могат да се заместят с =0, с пиперидин с формула H-D (II). L^,=0 + Η-D редукционно N-алкилиране (I) (VI) (II)

Редукционното N-алкилиране може удобно да се проведе чрез редукция на смес от реагентите в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител. В частност реакционната смес може да се разбърква и/или да се загрява, за да се ускори реакцията. Подходящи разтворители са например вода; алканоли, например метанол, етанол, 2-пропанол и др.; естери, например етилацетат, у-бутиролактон и др.; етери, например 1,4-диоксан, тетрахидрофуран, 1,1 '-оксибисетан, 2-мето-ксиетанол и др.; биполярни апротни разтворители, например N-N-диметилфор-мамид, диметилсулфоксид и др.; карбоксилни киселини,например оцетна, пропанова и др.; или смеси на такива разтворители. Терминът “познато на специалистите N-алкилиране” означава, че реакцията се провежда с натриев цианборхидрид, натриев борхидрид, мравчена киселина или нейна сол, например амониев формиат или други редукционни агенти, или в атмосфера на водород, евентуално при повишена температура и/или налягане, в присъствие на подходящ катализатор като паладий върху активен въглен, платина върху активен въглен и др. За да се предотврати нежеланото по-нататъшно хидриране на функционалните групи в реагентите и в реакционните продукти, за предпочитане е към реакционната смес да се прибави катализаторна отрова, например тиофен, хинолин, сяра и др. В някои случаи е подходящо също така към реакционната смес да се прибави сол на алкален метал като калиев флуорид, калиев ацетат и други соли.

Съединенията с формула I, в която L е радикал с формула (6-2) и R⁵ е арил или Het, като R⁵ е представен с R⁵ *, могат да се получат съгласно един от следващите методи на алкилиране.

R5-a=Wl + HX-Alk-D (VII) (1-6-2-а) ^R^5,-X-Alk-D R^J,-X-H + W²-Alk-D ^/^(1-6-2-6) (VIII) (IX)

В (VII) и (IX) W¹ и W² са подходящи отцепващи се групи като халоген, например хлор или бром, С₍ алкокси или С_м алкилтио, например метокси или метилтио, W² също така може да бъде сулфонилокси- или пиридинова група.

Алкилирането на (VII) с (1-б-2-а) и на (VIII) с (IX) може да се проведе съгласно известни на специалистите методи, например чрез разбъркване на реагентите без разтворител или в инертен органичен разтворител като ароматен въглеводород, например бензол, диметилбензол, триметилбензол и др., нисш алканол, например метанол, етанол, 1-бутанол 5 и др., кетон, например 2-пропанон, 4-метил-

2-пентанон и др., етер, например, 1,4-диоксан, 1, Г-оксибисетан, тетрахидрофуран и др., полярен апротен разтворител, например Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 10 диметилсулфоксид, нитробензол, 1-метил-2пиролидинон и др. или смес от два или повече разтворители.Прибавянето на подходяща база като карбонат, бикарбонат, хидроксид, алкоксид, хидрид, амид или оксид на алкален 15 или акалоземен метал, например натриев карбонат, натриев бикарбонат, калиев карбонат, натриев хидроксид, натриев метоксид, натриев хидрид, натриев амид, калциев карбонат, калциев хидроксид, калциев оксид и др., или органична база като третичен амин, например Ν,Ν-диетилетанамин, М-(1-метилетил)-2пропанамин, 4-етилморфолин и др., способства улавянето на киселината, освободена по време на реакцията. В някои случаи е подходящо прибавянето на йодна сол, за предпочитане йодид на алкален метал или коронен етер, например 1,4,7,10,13,16хексаоксацикло-октадекан и др.

Съединенията с формула I, в която L е радикал с формула (6-4), представени с (1-64), също така могат да се получат при взаимодействие на пиперидин с формула X с амин с формула XI.

^R\ ?

^NH + _W ³-_C-Y-Alk-D RlO/

R’ ^и

II 'Ν—C-Y-Alk-D Rio/ (XI) (X)

В (XI) R’ и R¹⁰ имат описаните по-горе значения. W³ е подходяща отцепваща се група като халоген, например хлор или бром; хидрокси; С₍₆ алкокси или С_{1 6} алкилтио, например метокси или метилтио.

_н9 О

II

N-C-W* ♦ Н— NR*-A)k-D R10/ (1-6-4)

Съединенията с формула I, в която L е радикал с формула (6-4) и Y е NR*, представени с формула (1-б-4-а), могат също така да се получат при взаимодействие на амид с формула XII с амин с формула XIII. W⁴ е Ю подходяща отцепваща се група като хидрокси;

Cj ₆ алкокси, например метокси.

R⁹ О _____________ и JN-C-NR’-Alk-D _RK)/ (XII) (ΧΙΒ) (1-б-4-а)

Взаимодействията на (XI) с (X) и на (XII) с (XIII) удобно се провеждат в подходящ, инертен спрямо реакцията разтворител, например въглеводород- бензол, метилбензол; кетон, например ацетон; халогениран въглеводород, например дихлорметан, трихлометан, етер, например 1,Г-оксибисетан, тетра- 45 хидрофуран и др.; полярен апротен разтворител, например Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Νдиметилформамид или смес от такива разтворители. Подходяща база като карбонат на алкален метал, натриев хидрид и органична 50 база като Ν,Ν-диетилетанамин или N-(1метилетил)-2-пропанамин способства за улавяне на киселината, освободена по време на реакцията. Повишените температури могат да ускорят реакцията.

Съединенията с формула I, в която L е радикал с формула (б-З) и Υ е NR·, представени с формула (1-б-З-а), могат също така да се получат чрез взаимодействие на карбоксилна киселина с формула XIV или функционално производно с амин с формула XIII.

Ο η “

R/-C—0Η ₊ H-NR’-Alk-D (XIV) (XIII) ο

¹¹

------► R⁷—.C~NR^g-Alk-D (I-б-З-а)

Взаимодействието на (XIV) с (XIII) обикновено се провежда по методи, описани по-горе за амидирането на (V) с (IV).

Съединенията с формула I, в която L е радикал с формула (6-1), в която R⁴ е циано, арил или Het, и този радикал се представя с R⁴-*, а споменатите съединения с (1-6-1) може също така да се получат чрез присъединителна реакция на пиперидин с формула II с алкен с формула XV в инертен спрямо реакцията разтворител, например ароматен въглеводород като бензол, метилбензол и др., алканол, например метанол, етанол, 2-пропанол и др., кетон, например 2-пропанон и др., етер, например тетрахидрофуран и др., или смес от такива разтворители.

R^-C, .алкендиил-Н+Н-D—R^*-C, .алкандиил-D (XV) (II) (1-6-1)

Съединенията с формула I, в която L е радикал с формула (6-2), в която X е 0 и R⁵ е Н или С_{| 6} алкил, като този радикал се представя с R⁵·*, а споменатите съединения с (1-б-2-в) се получават при взаимодействие на пиперидин с формула II с епоксид с формула XVI.

О

R5-« Z_._S.4- НО - - > KF-CH(R^{5 6})-CH₂-D (XVI) (II) (1-6-2-в)

Взаимодействието може да се проведе при разбъркване и ако е необходимо при загряване на реагентите в инертен спрямо реакцията разтворител, например вода, кетон, например, 2-цропанон, 4-метил-2-пентанон; етер, например тетрахидрофуран, 1,Гоксибисетан; алкохол, например метанол, етанол, 1-бутанол; биполярен апротен разтворител, например Ν,Ν-диметил-формамид, Ν,Ν-диметилацетамид и др., или смеси на такива разтворители.

Съединенията с формула I могат също така да се превърнат в други съгласно познати на специалистите методи за превръщане на функционалните групи. По-нататък ще бъдат цитирани някои от тези методи.

Съединенията с формула I, съдържащи хидроксилна функционалност, могат да се 0алкилират съгласно познати методи за 0алкилиране, например чрез разбъркване с подходящ алкилиращ агент и ако е необходимо в присъствие на база и разтворител.

IQ Съединенията с формула I, даващи защитен диоксоланов пръстен, могат да се деацетализират до получаване на съответни оксосъединения. Деацетализирането може да се проведе съгласно известни на специалистите 15 методи, например чрез реакция на изходните материали с среда на водна киселина.

Съединенията с формула I, съдържащи цианов заместител, могат да се превърнат в съответни амини при разбъркване и ако е 2Q необходимо - загряване на изходните цианови съединения в среда, съдържаща водород, в присъствие на подходящ катализатор като платина върху активен въглен, Реней-никел и др. катализатори, по желание в присъствие на 25 база, например амин - N-N-диетилетанамин и др., или хидроксид, например натриева основа и др. Подходящи разтворители са алканолите, например метанол, етанол и др.; етерите, например тетрахидрофуран и др., или смесите 30 на тези разтворители.

Съединенията с формула I, съдържащи аминогрупа, могат също да се получат при третиране на карбамат с база, например хидроксид - калиева основа, натриева основа 35 и др. Подходящи разтворители са алканолите, например метанол; 2-пропанол и др.; етерите, например тетрахидрофуран и др.

Аминогрупите могат да се алкилират по познатите на специалистите методи, например 40 N-алкилиране, редукционно N-алкилиране и др. методи, както е описано по-горе.

Съединенията с формула I, съдържащи естерна група, могат да се превърнат в съответните карбонови киселини по известни 45 на специалистите методи на осапунване, например третиране на изходното съединение с водна алкална основа или водно-кисел разтвор.

Съединенията с формула I, в която R' е халоген, могат да се превърнат в съединения, в които R¹ е водород, съгласно известни на специалистите методи на хидриране, например разбъркване, и ако е необходимо - загряване на изходните съединения в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител в присъствие на водород и подходящ катализатор, например паладий върху активен въглен и др. катализатори. 5 Съединенията с формула I могат също така да се превърнат в съответните N-оксидни форми по познати на специалистите методи за превръщане на тривалентния азот в неговата N-оксидна форма. N-окисляването обикновено 10 се провежда чрез взаимодействие на изходното съединение с формула I с подходящ органичен или неорганичен перокис. Подходящи неорганични пероксиди са: водороден пероксид, пероксид на алкален или алкалоземен метал, 15 например натриев пероксид, калиев пероксид, бариев пероксид и др.; подходящи органични пероксиди са перкиселините, например бензолкарбопероксидна киселина или халогензаместена бензолкарбопероксидна киселина, 20 например 3-хлорбензолкарбопероксидна киселина и др.; пероксоалканови киселини, например пероксооцетна и др.; алкилхидропероксиди, например бутилхидропероксид и др. N-окисляването може да се проведе в подходящ 25 разтворител като вода, нисш алканол, например метанол, етанол, пропанол, бутанол и др.; въглеводород, например бензол, метилбензол, диметилбензол и др.; кетон, например 2пропанон, 2-бутанон и др., халогениран 30 въглеводород, например дихлорметан, трихлорметан и др., или смес на тези разтворители. Подходящо е реакционната смес да се загрява, за да се ускори реакцията.

Някои от споменатите междинни съеди- 35 нения и изходни материали са познати съединения, докато други са нови. Те могат да се получат по познати на специалистите методики за получаване на тези съединения. Някои от тях са описани в литературата [12]. 40 Методите за получаване на някои други междинни съединения са описани по-подробно по-нататък.

Съединенията с формула II могат да се получат от подходящ заместен пиперидин с 45 формула XVII при взаимодействието му с реагент с формула V или негово функционално производно съгласно реакции на амидиране, описани при получаването на (I), като се излиза от (IV) и (V), и последващо отстраняване на защитната група Р¹ в така полученото междинно съединение (XVIII) съгласно познати методи, например хидролиза в кисела или алкална среда или каталитично хидриране в зависимост от природата на Р¹.

отстраняване на ‘ (II)

При взаимодействието на (XVII) с (V) и в следващите реакционни схеми Р' представлява подходяща защитна група, която лесно се отделя при хидриране или хидролиза. Предпочитани защитни групи могат да бъдат тези, способни да се хидрират, например фенилметил и др., или способни да се хидролизират, като Cj₄ алкоксикарбонил, например етоксикарбонил, бензилоксикарбонил и др.

Междинните продукти с формула II, в която R³ е Н, представени с формула (И-а) е възможно да се получат, както е описано в следващата реакционна схема. Взаимодействието на изоцианат с формула XIX с междинен продукт с формула XX води до получаване на междинно съединение с формула XVIII, в която R³ е Н, като това междинно съединение се представя с формула (XVIII-a). Във формула XX W⁵ е алкален метал, например литий, натрий и др., или магнезиев халогенид, например магнезиев бромид или магнезиев хлорид. Взаимодействието може да се проведе в инертен спрямо реакцията разтворител, например етер - тетрахидрофуран, 1,Г-оксибисетан, 1,2диметоксиетан и др.; въглеводород, например пентан, хексан и др. Взаимодействието може да се проведе съгласно методите, описани в литературата [13 или 14].

(XVIII-a) _____ (П-а) отстраняване на Р1 (XIX)

На така получените междинни съединения (XVIlI-a) може да се премахне защитата, както е описано по-горе, като се получат междинни съединения с формула (П-а).

Междинните съединения с формула IV могат да се получат от подходящо заместен пиперидин с формула XXI чрез алкилиране на последния с подходящ реагент L-W (III) съгласно метода на алкилиране, описан за (I), като се излиза от (II) и (III), и последващо 5 отстраняване на защитната група Р¹ в така полученото междинно съединение (XXII) по познати методи, описани по-горе.

N-алкилиране

L-W (III)

Карбоксилните киселини с формула V могат да се получат от междинни съединения с формула XXIII при третирането им с алкиллитий, например бутиллитий, метиллитий и др.; алкален метал, например литий, натрий и др.; преходен метал, например магнезий, цинк, кадмий и др. или натриев амид и др., последвано от обработване с въглероден диоксид или реагент с формула L'-C(=0)-L¹.L¹ представлява подходяща отцепваща се група, например C_{t 6} алкокси, халоген и др. Въе формула XXIII W⁶ представлява водород или подходяща реактивоспособна отцепваща се група, например халоген - хлор, бром или йод.

R¹

I

Взаимодействието може да се проведе удобно в инертен спрямо реакцията разтворител, например алифатен въглеводородпентан, хексан, циклохексан и др.; ароматен разтворител, например бензол, хлорбензол и др.; етер, например тетрахидрофуран, 1,4диоксан и др., или смес от тези разтворители, евентуално в присъствие на амин, например етанамин, Ν,Ν-диетилетанамин, Ν,Ν,Ν’,Ν’тетраметилетилендиамин и др.

Междинните съединения с формула XXIII, в която W⁶ е реактивоспособна отцепваща се група, представена с W⁶ , а междинните продукти са представени с (XXIIIа), могат да се получат от (XXIV) съгласно познати методи на халогениране, по желание последвано от отделяне на нежеланите изомери.

на Р1 (XXIV) тстраняване (IV) халогениране

(ХХШ-а)

Например, междинното съединение формула XXIV може да се халогенира дихалогенидо-хлор, бром и др., евентуално присъствие на катализатор като киселина на

Люис, например ферихлорид, ферибромид, алуминиев хлорид и др. Междинното съединение (XXIV) може също така да се халогенира с N-халоамиди, например N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид и др. В някои случаи реакцията може да се катализира чрез прибавяне на киселини, например оцетна, солна и др. Реакциите на халогениране могат удобно да се провеждат в инертен спрямо реакцията разтворител като вода, алифатен въглеводород, например пентан, хексан, циклохексан и др., ароматен разтворител, например бензол, метилбензол и др., халогениран въглеводород, например дихлорметан, тетрахлорметан и др., етер, например 1,Гоксибисетан, тетрахидрофуран и др., или биполярен апротен разтворител, например ацетонитрил и др.

Междинните съединения с формула XXIV, в която R¹ е различен от водород и е представен като R¹'*, а междинните съединения - с (XXIV-a), могат да се получат чрез халогениране на междинно съединение с формула XXV.

Реакцията на халогениране може да се проведе съгласно методите, описано по-горе за халогенирането на (XXIV). |θ

Изходните съединения с формула XXV могат да се получат чрез циклизиране на междинно съединение с формула XXVI в присъствие на борен трибромид или киселина като солна, бромоводородна и др., или на смеси на тези киселини с оцетна киселина.

(XXVI) (XXV)

В междинното съединение (XXVI) и в реакционните схеми R” е С_{( 4} алкил.

Обратно, междинните съединения с формула XXVI могат да се получат, като на функционалния алкохол в междинно съединение (XXVII) се премахне защитата.

отстраняване на защитната група (XXVII)

(XX//)

Във формула XXVII Р² е защитна група, например тетрахидропиранил, третичен бутил, фенилметил и др. Тези защитни групи лесно се отстраняват чрез хидролиза, например с киселина - солна, бромоводородна, оцетна и др., или чрез каталитично хидриране в присъствие на водород и подходящ катализатор. В случая, когато R² е амино, е подходящо тази група да бъде защитена по време на горните и следващите реакции, за да се избегнат нежеланите странични реакции. Подходящи защитни групи са например С алкилкарбоксилна, Cj ₆ алкилоксикарбоксилна, бензилоксикарбоксилна и арилметилова група. Обикновено отстраняването на защитната група се извършва чрез деблокиране, например на С₁₆ алкилкарбоксилна група, с подходяща киселина или база в безводен или във воден органичен разтворител или във вода или чрез катали-тично хидриране в присъствие на водород и подходящ катализатор в зависимост от природата на защитната група.

Междинните съединения с формула XXVII могат да се получат чрез редукция на междинното съединение с формула XXVIII.

Във формула XXVIII и следващите формули един или два водородни атома от въглеродната верига могат да се заменят с С₍_ ₆ алкилов радикал и η може да бъде 0,1 или 2. Двойната връзка с формула XXVIII може да се редуцира чрез каталитично хидриране в подходящ разтворител, например метанол или етанол и др., в присъствие на водород и подходящ катализатор, например платина върху активен въглен, паладий върху активен въглен, Реней-никел и др., евентуално при повишена температура и/или налягане.

Междинните съединения с формула XXVIII могат да се получат чрез взаимодействие на алдехид XXIX с подходящ илид, например фосфорен илид (например R²⁰ и R²¹ са арил или алкил: реакция на Wittig) или илид, получен от фосфонат (например R²⁰ е алкокси и R²¹ е 0-; реакция на Horner-Emmons).

Илидът може да се получи чрез третиране на фосфониева сол или фосфонат с подходяща база, например калиев третичен бутоксид, н-бутиллитий, натриев амид, натриев хидрид и други бази, в инертна атмосфера и в инертен спрямо реакцията разтворител, например етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и др.

Междинните съединения с формула XXIX могат да се получат от производно на алкоксибензола с формула XXX съгласно познати на специалистите методи на формили5 ране, по желание последвани от отделяне на нежеланите изомери.

(XXX) формилиране * t··»

Например, производното на алкоксибензола с формула XXX може да се формилира чрез взаимодействие с подходяща база като алкиллитий, например метиллитий, нбутиллитий и др., и последващо взаимодействие на така полученото метилирано производно на алкоксибензола с формамид, например Ν,Ν-диметилформамид, N-Menui-Nфенилформамид и др. Формилирането може също така да се проведе при условията на

Vilsmeier-Haack (фосфорилхлорид, формамид) или на Gattermann (цинк(II)-цианид, солна киселина) в кисела среда.

Възможно е изходните съединения с формула XXV, в която А е -СН₂-СН₂- и един 25 или два водородни атома могат да се заменят с С_{( 6} алкил, и междинните съединения с формула (XXV-a-Ι) да бъдат получени чрез циклизиране на междинно съединение с формула (XXVI-a-1) в кисела среда съгласно 30 методите, описани в литературата [15].

Във формула (XXVI-a-1) и (XXV-a-1) един или два-водородни атома от етиловата или тетрахидрофуранова част могат да се заменят с Cj ₆ алкилов радикал.

Съединенията с формула (XXVI-a-1) могат да се получат от производно на алкоксибензола с формула XXX при взаимодействие на последното с производно на етиленовия оксид в инертен спрямо реакцията разтворител, например етер - тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и др., в присъствие на база. Подходящи бази са например алкиллитий метиллитий, н-бутиллитий и др.

Съединенията с формула V могат също така да се получат чрез хидролиза на естерната група с формула XXXI в алкална или кисела водна среда.

В (XXXI) и в следващите схеми R²² е С, ₄ алкилов радикал.

Естерите с формула XXXI реакционни могат да се получат чрез халогениране на междинните съединения с формула XXXII съгласно описаните по-горе методи за получаване на междинните съединения (ХХШ-а) от (XXIV).

Междинните съединения

с формула XXXII, в която А е -С(СН₃)₂-СН₂-,представени с формула (ХХХП-а-1), могат да се получат чрез циклизация на фенилалилово междинно съединение (XXXIII) в присъствие на киселина, например мравчена, оцетна, бромоводород и др. или смес от тези киселини.

циклизация

(XXXIII)

Фенилалиловото междинно XXXIII може да се получи чрез съединение Клайзенова (ХХХП-а-1) прегрупировка на фенилалилов етер с формула XXXIV.

¹¹

Р22-О-С

(XXXIV)

\\ Ч.

(XXXIII)

Реакцията може да се проведе в инертен разтворител при повишена температура, в частност температурата на кипене на реакционната среда. Подходящи разтворители са например алифатните или ароматните въглеводороди, например метилбензол, фенилбензол и др., халогенирани въглеводороди, например хлорбензол и др., алкохоли, например циклохексанол и др., етери, например 1,1'-оксибисетан, Ι,Γ-оксибисбензол и др., 50 амини, например Ν,Ν-диметиланилин и др., биполярни апротни разтворители, например Ν,Ν-диметилформамид, 1-метил-2-пиролидинон и др.

Фенилалиловият етер с формула XXXIV може да се получи чрез 0-алкилиране на фенолно междинно съединение с формула XXXV с алкилиращ агент с формула XXXVI по познати методи на 0-алкилиране.

(XXXV)

си₅-с (XXXVI) (XXXIV)

Във формула XXXVI W е дефинирано, както е описано по-горе за междинно съединение (III). 0-алкилирането може удобно да се проведе чрез смесване на реагентите, по желание в инертен спрямо реакцията разтворител като вода, ароматен разтворител, например бензол и др., С, ₆ алканол, например етанол и др., кетон, например 2-пропанон и др., етер, например тетрахидрохуран и др., или биполярен апротен разтворител, например Ν,Ν-диметилформамид и др. Прибавянето на подходяща база, например калиев карбонат, натриева основа или натриев хидрид и др., се използва за улавяне на киселината, образувана по време на реакцията.

Междинните съединения с формула XXXI, в която А е -СН₂-СН₂-СН₂- и един или два водородни атома могат да бъдат заместени с С₁₆ алкил, и междинното съединение, представено с формула (ХХХ1-а-2), могат да се получат чрез редукция на 2Н-бензопиран с формула XXXVII по описаните методи на редукция за получаване на междинните съединения с формула XXVII.

(XXXVII) редукция

Във формула (ХХХ1-а-2) и във формули XXXVII и XXXVIII един или два водородни атома от пирановата част или въглеродната верига могат да се заменят с С, ₆ алкил.

Междинното съединение с формула XXXVII може да се получи чрез Клайзенова прегрупировка на фенилетер с формула XXXVIII, последвано от реакция на циклизация.

(XXXVIII)

(XXXVII)

Реакцията може да се проведе съгласно методи, описани в [16]. За предпочитане е прегрупировката да се извърши в инертен спрямо реакцията разтворител при температура над 100°С. Подходящи разтворители са например въглеводороди - фенилбензол, дифенилметан, нафталин, декахидронафталин и др.; халогенирани въглеводороди, например хлорбензол и др.; алкохоли, например циклохексанол и др.; етери, например 1,Гоксибисбензол и др.; или биполярни апротни разтворители, например Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид и др.

Междинните съединения могат също така да се превърнат едно в друго по познатите на специалистите методи за трансформиране на функционалните групи, описани за съединенията с формула I.

Междинните съединения с формула II и XVIII, в които R¹, R²,R³, А и Р¹ имат посочените значения, са нови и представляват допълнителен обект на изобретението.

Съединенията с формула 1 могат да имат в структурата си асиметрични въглеродни атоми. Абсолютната конфигурация на тези центрове може да се индикира чрез стереохимичните знаци R и S. Ако не е споменато друго, химичното значение на съединенията означава смес на всички възможни стереохимични изомерни форми, като смесите съдържат всички диастереомери и енантиомери на основната молекулна структура. Стереохимичните изомерни форми и техните смеси също са обект на изобретението.

Съединенията с формула I, съдържащи алкенова част, могат да съществуват в “Е” или “Z” форма, като Е- и Z-означения имат значенията, описани в литературата [17].

Стереохимичните изомерни форми на междинните съединения в дадените реакционни схеми и на съединенията с формула I, могат да се получат по познати методи. Например, диастереоизомерите могат да се разделят чрез физично разделяне като дестилация, селективна кристализация, хроматографски методи, например противотоково разделяне, течна хроматография и др. методи. Чисти енантиомери могат да се получат чрез разделяне на съответните рацемати, например чрез селективна кристализация на техните диастереомерни соли с помощта на агенти за оптично активно разделяне, хроматография на диастсрсомерните производни, хроматография на рацемата над хирална стационарна фаза и др. методи. Енантиомерно чистите форми могат удобно да се получат от енантиомерно чистите изомерни форми на подходящите изходни съединения при условие, че следващите реакции са стереоспецифични.

Съединенията с формула I и междинните съединения с формула II, техните N-оксидни форми, фармацевтично приемливи соли и възможни стереоизомерни форми имат желани свойства, стимулиращи подвижността на стомашно-чревната система. В частност съединенията показват голям ефект при увеличаване на подвижността на дебелото черво. Последното свойство се доказва с получените резултати от описаното по-нататък изследване “Индуциране на контракции в дебелото черво”.

Стимулаторният ефект на съединенията с формули I и II върху подвижността на стомашно-чревната система може да се докаже чрез различни моделни тестове описани в литературата [18 и 19]. Тестовете “Стомашно изпразване след течно хранене при плъховете”, “Стомашно изпразване след некалорично хранене при кучета след администриране на лидамидин” и “Увеличаване на контракциите, предизвикани от транедермално стимулиране на илеума на морско свинче”, всеки от които е описан в цитираната литература, по-нататък разкриват, че представените съединения също така значител-но ускоряват стомашното изпразване.

В допълнение, съединенията с формули I и II, техните N-оксидни форми, фармацевтично приемливите им кисели присъединителни соли и възможните стерео-изомерни форми имат специфичен рецепторсвързващ профил. Някои групи съединения в рамките на изобретението, по-специално тези, в които радикалът А не е заместен с С, ₆ алкил, имат слаба 5НТ₃ антагонистична активност. Повечето съединения съгласно изобретението не показват ясно изразен рецепторсвързващ афинитет със серотонергичните 5НТ! и 5НТ₂ рецептори и имат слаба или никаква допаминергична антагонистична активност.

От гледна точка на използване на съединенията като усилващи подвижността на стомашно-чревната система, те могат да бъдат приготвени в различни форми за прилагане.

За да се приготви фармацевтичен състав съгласно изобретението, ефективно количество от съединението като активен ингредиент под формата на основна или кисела присъединителна сол се включва като добавка към фармацевтично приемлив носител, който може да е в различна форма в зависимост от начина на прилагане. Тези фармацевтични състави се прилагат в желани дози по подходящ начин, за предпочитане орално, ректамно или парентерално инжектиране. Например, при приготвянето на състави, които се прилагат орално, може да се използва каквато и да е обикновена фармацевтична среда, например вода, гликоли, масла, алкохоли и др., (когато съставите са течни, например суспензии, сиропи, елексири и разтвори), или твърди носители като нишестета, захари, каолин, мазилни вещества, свързващи и дезинтегриращи агенти и др., когато се приготвят прахове, хапчета, капсули и таблетки. Поради лесното им прилагане най-предпочитани орални форми са таблетките и капсулите, в които се включват твърди фармацевтични носители. При парентералните състави обикновено носителят включва стерилна вода в по-голямо количество отколкото другите ингредиенти, например, за да се подобри разтворимостта. Разтворите за инжектиране могат да бъдат приготвени така, че носителят да съдържа солен разтвор, разтвор на глюкоза или смес от солен разтвор и разтвор на глюкоза. Суспензиите за инжектиране могат също така да бъдат приготвени, когато се използват подходящи течни носители, суспендиращи агенти и др. В съставите, подходящи за подкожно прилагане, е възможно носителят да съдържа повишаващ пенетрацията агент и/или подходящ омокрящ агент, по желание комбиниран с подходящи добавки от различно естество в минимални количества, които добавки не увреждат кожата значително. Тези добавки могат да улеснят прилагането през кожата и/или могат да се използват за получаване на желани състави. Тези състави могат да бъдат прилагани по различен начин, например транедермално, локално третиране (as a spot-on) или под формата на мехлем.Киселите присъединителни соли на (I) в зависимост от тяхната повишена водоразтворимост, за разлика от съответната основна форма, за очевидно по-подходящи за получаване на водни състави.

За предпочитане е споменатите фармацевтични състави да се приготвят под формата на дозирани единици с цел да се улесни прилагането и да се уеднакви дозата. Дозираната единица, както е използвана в описанието и претенциите, се отнася до отделни физически единици, подходящи за еднавки дозировки, като всяка единица съдържа предварително определено количество активен ингредиент, изчислено така, че да се получи желаният терапевтичен ефект, както и необходимият фармацевтичен носител. Примери за такива дозирани единици (дозирани форми) са таблетки (със и без покритие), капсули, хапчета, пакетчета прах, лепенки, инжекционни разтвори или суспензии, мерителни чаени и супени лъжици и др. или техни части.

От гледна точка на възможността за стимулиране на подвижността на стомашночревната система и по-специално на възможността за стимулиране на подвижността на дебелото черво, съединенията са полезни за нормализиране или ускоряване на стомашното и чревно изпразване на обекти, страдащи от затруднена подвижност, например понижена перисталтика на стомаха и/или на тънките или дебелите черва.

От гледна точка на използването на съединенията съгласно изобретението се предлага метод за лечение на топлокръвните животни, страдащи от затруднена подвижност на стомашно-чревната система, например стомашна пареза, диспепсия (разтройство на храносмилането), свързана с образуването на газове в стомаха и червата, неязвена диспепсия, псевдообструкция и по-специално забавено преминаване през дебелото черво. Методът включва системно прилагане върху топлокръвни животни на ефективно количество, стимулиращо подвижността на стомашночревната система, съединение с формула I или негов N-оксид, негова фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол или негова възможна стереоизомерна форма. Някои отделни съединения съгласно изобретението също така имат терапевтична стойност при лечение на мотилитета на тънките черва и обратния поток на стомашното съдържимо в хранопровода (гастроезофагеален рефлукс).

Ефективното стимулиращо количество може лесно да се определи от резултатите от изследванията, представени по-долу.

Най-общо се счита, че ефективното количество е от 0,001 мг/кг на 10 мг/кг телесно тегло, за предпочитане от 0,01 мг/кг до 1 мг/ кг телесно тегло.

Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават. Ако не е указано друго, всички използвани в примерите части са тегловни.

Експериментална част.

А. Получаване на междинните съединения.

Пример 1.

а) Към разтвор на 310 части метил-4(ацетиламино)-2-хидроксибензоат в 2820 части Ν,Ν-диметилформамид се прибавят на порции 71 части дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (50%) и след разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура един кристал калиев йодид и 172 части 3-хлорЗ-метил-1-бутин в азотна атмосфера. Разбърква се в продължение на 24 часа при 90°С и след това се излива в NaOH 10% (вода). Продуктът се екстрахира с дихлорметан, екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се разбърква внимателно с петролеев етер и се разтваря в дихлорметан. Последният разтвор се промива с вода, 10% NaOH и вода и след това се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂). Елуентът от желаната фракция се изпарява, като се получават в две фракции 41 части (10,1%) метил-4- (ацетиламино) -2- (1,1 -диметил-2пропинилокси)бензоат (междинно съединение 1).

б) Смес от 36 части междинно съединение 1 и 188 части Ν,Ν-диметилацетамид се разбърква в продължение на 24 часа при температурата на кипене. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разтваря в дихлорметан. Този разтвор се промива с вода, NaOH (5%) и вода и след това се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/СН₃ОН 99:1). Елуентът от желаната фракция се изпарява, при което се получава 23,7 части (66,2%) метил-5(ацетиламино)-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран8-карбоксилат (междинно съединение 2).

в) Смес на 23,7 части междинно съединение 2 и 198 части метанол се хидрира в продължение на 1 нощ при нормално налягане и стайна температура с две части катализатор паладий върху активен въглен 10%. След като се свърже изчисленото количество водород, катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява, при което се получава 21,2 части (88,9%) метил-5(ацетиламино)-3,4-дихидро-2,2-диметил-2Н1 -бензопиран-8-карбоксилат (междинно съединение 3).

г) Смес на 21,2 части междинно съединение 3, 10,3 части N-хлорсукцинимид и 158 части ацетонитрил се разбърква в продължение на 2 часа при температурата на кипене. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разтваря в дихлорметан. Този разтвор се промива с вода и след това се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/СН₃ОН 99:1). Елуентът от желаната фракция се изпарява, при което се получава 23 части (95,8%) метил-5(ацетиламино)-6-хлор-3,4-дихидро-2,2диметил-2Н-1 -бензопиран-8-карбоксилат (междинно съединение 4).

д) Смес на 20 части междинно съединение 4, 36 части калиева основа и 250 части вода се разбърква в продължение на 16 часа при температурата на кипене. След охлаждане разтворът се декантира и остатъкът се промива с дихлорметан (2 пъти). Водният слой се подкиселява с 69,9 части конц. солна киселина. Утайката се филтрира, промива се с вода и се суши под вакуум при 70°С, при което се получава 13 части (79,4%) 5-амино-6-хлор-

3,4-дихидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-8карбоксилна киселина; т.т. 165°С (междинно съединение 5).

Пример 2.

а) Смес на 58 части метил-4-(ацетиламино)-2,3-дихидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксилат, 123 части калиева основа и 1100 части вода се разбърква в продължение на 3 часа при кипене. След охлаждане реакционната смес се подкиселява до pH 1 със солна киселина. Утайката се филтрира и се суши под вакуум при 80°С, при което се получава 36 части (79,0%) 4-амино-2,3дихидро- 2,2-диметил- 7-бензофуранкарбонова киселина (междинно съединение 6).

б) Смес на 36 части междинно съединение 6, 66,2 части сярна киселина и 142 части метанол се разбърква в продължение на 0,5 часа при кипене. След охлаждане реакционната смес се довежда до основна реакция с метанол, наситен с амоняк, и след това се изпарява. Остатъкът се разделя между дихлорметан и вода. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се, филтрира се и се изпарява. Утайката кристализира от ацетонитрил при 0°С. Продуктът се филтрира и се суши под вакуум при 40°С, при което се получава 20 части (53,2%) 4-амино-2,3-дихидро-2,2диметил-7-бензофуранкарбоксилат (междинно съединение 7).

в) Смес на 15,3 части междинно съединение 7, 23,3 части 2-йодпропан, 9,13 части Ν,Ν-диетилетанамин и 72,1 части хексаметилфосфорен триамид се разбърква в продължение на 28 часа при 130°С. След охлаждане реакционната смес се излива във вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се промива с вода, суши се, филтрира се и се изпарява. Утайката се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/СН₃0Н 99:1). Елуентътот желаната фркция се изпарява и остатъкът кристализира от 2,2’-оксибиспропан при 0°С. Продуктът се филтрира и се суши под вакуум при 40°С, при което се получава 10 части (54,2%) метил-2,3-дихидро-2,2-диметил-4[ (метил етил) амино] -7-бензофуранкарбоксилат (междинно съединение 8).

г) Смес на 9 части междинно съединение 8, 3,2 части натриев хидроксид и 60 части вода се разбърква в продължение на 1 час при температурата на кипене. След охлаждане реакционната смес се подкиселява до pH 6 с конц. солна киселина. Утайката се филтрира, промива се с вода и се суши под вакуум при 60°С, при което се получава 7,2 части (76,0%)

2,3-дихидро-2,2-диметил-4- [ (метил-етил) амино] -7-бензофуранкарбоксилна киселина (междинно съединение 9).

Пример 3.

а) Към суспензия на 17,0 части 4-амино-

5-хлор-2,3-дихидро-7-бензофу ранкарбоксил на киселина (получена, както е описано в [12]) в 435 части трихлорметан се прибавят 9,13 части Ν,Ν-диетилетанамин и 8,68 части етилхлорформиат, като температурата се поддържа под 5°С. След разбъркване в продължение на 2 часа при охлаждане с лед реакционната смес се прибавя към разтвор на

14,5 части етил-4-амино-1-пиперидинкарбоксилат в 218 части трихлорметан при температура под 5°С. Разбъркването продължава цяла нощ при стайна температура. Реакционната смес се промива с NaOH 5% (2 пъти) и с вода (2 пъти) и след това се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се тритурира с 2,2'-оксибиспропан (3 пъти) и кристализира от ацетонитрил. Продуктът се филтрира, промива се с ацетонитрил и се суши, при което се получават 19,7 части (66,9%) продукт. От 2,2'-оксибиспропановите слоеве се получава допълнително количество от 1,2 части (4,1%). Общ добив - 20,9 части (71%) етил-

4- [ [ (4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-7-бензофуранил)карбонил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат; т.т. 158,6®С (междинно съединение 10).

б) Разтвор на 18,4 части междинно съединение 10 и 28,0 части калиев хидроокис в 125 части 2-пропанол се разбърква в продължение на 4 часа при температурата на кипене. Разтворителят се изпарява и се замества със 100 части вода. Сместа се изпарява отново и остатъкът се разбърква в 100 части вода в продължение на 15 мин при нагряване на водна баня. След охлаждане твърдият остатък се филтрира, промива се с вода и се разтваря в кипящ 2-пропанол. Към разтвора се прибавя 400 части вода. Продуктът кристализира при охлаждане и се филтрира, промива се с вода и се суши, при което се получава 12,35 части (83,5%) 4-амино-5-хлор-

2,3-дихидро-^(4-пиперидинил)-7-бензофуранкарбоксамид с т.т. 190,3°С (междинно съединение 11).

Всички междинни съединения, показани в таблица 1, се получават по подобен начин.

Пример 4. Към охладена с лед смес на 20 части (-)-(И)-тетрахидро-2-фуранметанол и 39,2 части пиридин при разбъркване се прибавя на капки 24,7 части метан-сулфонилхлорид. Разбъркването при стайна температура продължава 16 часа. Към реакционната смес се прибавя дихлорметан и сместа се промива с IN НС1, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/СН₃0Н 99,5:0,5). Елуентьт от желаната фракция се изпарява, при което се получава 26,7 части (75,6%) (-)-(Ю-тетрахидро-2-фуранметанол метансулфонат (естер); [а|^° = -15,78° (конц.= 1% вСН₂С1₂) (междинно съединение 19).

По подобен начин се получава и (+)(5)-тетрахидро-2-фуранметанол метансулфонат (естер); [а]^° ⁼ +16,17° (конц.-1% в СН₂С1₂) (междинно съединение 20).

Таблица 1

Межд. с-ние, No	R1	R2	-0-A- Физични данни (т.т.,°C)
11	Cl	nh2	-0-(CH2)2-	190,3
12	Cl	nh2	-0-(CH2)3-	158,5
13	Cl	nh2	О-С(СН3)2-СН2-	137,5
14	Cl	nh2	0-С(СН3)2-(СН2)2-	170,8
15	Cl	H	-0-С(СН3)2-СН2-	173,6
16	Cl	H	-0-(СН2)2-	-
17	Cl	H	0-С(СН3) 2-(СН2)2-	126,3
18	H	NH-CH(CH3)2- -0-(CH3)2-CH2-	-

Пример 5. Към разтвор на 10 части 3(циклохексилокси)-1-пропанол в 160 части дихлорметан се прибавят 11,2 части Ν,Νдиетилетанамин и на капки 8,14 части метансулфонилхлорид. Разбърква се в продължение на 9 часа при стайна температура. Реакционната смес се промива с Na₂C0₃ (воден) и вода и след това се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/СН₃0Н 99,5:0,5).. Елуентът от желаната фракция се изпарява заедно с метилбензол. Продуктът се филтрира и суши, при което се получава 8,6 части (57,8%) 3-(циклохексилокси)-1пропанол метансулфонат (естер) (междинно съединение 21).

Пример 6. Разтвор на 5,5 части 3,3бис(4-флуорфенил)-1-пропанол и 2,92 части тионилхлорид в 39,9 части дихлорметан се разбърква в продължение на 4 часа при 60°С. Реакционната смес се концентрира и след това се изпарява заедно с метилбензол. Остатъкът се разтваря в етилацетат, разтворът се промива с воден Na₂C0₃, вода и наситен разтвор на NaCl и след това се суши, филтрира се и се изпарява.

Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; (С₂Н₃)2/н-хексан 2:98). Елуентът от желаната фракция се изпарява, при което се получава 4,5 части (76,7%) 1- [З-хлор-1 - (4-флуорфенилпропил] -

4-флуорбензол (междинно съединение 22).

Б. Получаване на крайните съединения.

Пример 7. Разтвор на 2,96 части междинно съединение 11, 3,2 части натриев карбонат и 160 части 4-метйл-2-пентанон се разбърква в продължение на 0,5 часта при температурата на кипене, като се използва воден сепаратор. Прибавя се 3,6 части тетрахидро- 2-фуранметанол метансулфонат (естер) и разбъркването при температурата на кипене продължава 48 часа. Реакционната смес се разтваря в дихлорметан, разтворът се промива с вода, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/ СН₃0Н 95:5). Елуентът от желаната фракция се изпарява и утайката кристализира от ацетонитрил. Продуктът се филтрира и суши, при което се получава 1,63 части (42,9%) 4амино-5-хлор-2,3-дихидро-М-[1-[(тетра22 хидро-2-фуранил)метил]-4-пиперидинил]-7бензофуранкарбоксамид с т.т. 175,4°С (съединение 3).

Пример 8. Смес на 3,09 части междинно съединение 12, 3,18 части натриев карбонат и 160 части 4-метил-2-пентанон се разбърква в продължение на 0,5 часа при температурата на кипене, като се използва воден сепаратор. Прибавят се 2,74 части 6-(2-хлоретил)-7метил-5Н-тиазоло [3,2-а] -пиримидин-5-он и 0,1 част калиев йодид и разбъркването при температурата на кипене продължава 36 часа. Реакционната смес се изпарява и утайката се разделя между трихлорметан и вода. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/СН₃0Н 90:10). Елуентът от желаната фракция се изпарява и утайката се кипи с ацетонитрил. След охлаждане продуктът се филтрира и се суши, при което се получава 2,7 части (53,8%) 5-амино-6-хлор-

3,4-дихидро-1Ч [1- [2- (7-метил-5-оксо-5Нтиазоло [3,2-а] пиримидин-6-ил)етил] -4пиперидинил] -2Н-1 -бензопиран-8-карбоксамид с т.т. 211,8°С (съединение 2).

Пример 9. Смес на 21,7 части междинно съединение 12, 5,7 части хлорацетонитрил, 9,2 части Ν,Ν-диетилетанамин и 430 части Ν,Νдиметилформамид се разбърква в продължение на една нощ при 60°С. Реакционната смес се изпарява и към остатъка се прибавя воден Na₂C0₃. Продуктът се екстрахира с дихлорметан (3 пъти) и събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се суспендира в ацетонитрил. Първата фракция на продукта се филтрира и филтратът се изпарява. Остатакът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/ CH₃0H(NH₃) 97:3). Елуентът от желаната фракция се изпарява и утайката се разбърква с ацетонитрил. Получава се втора фракция на продукта и събраните фракции се сушат под вакуум, като се получава 22,1 части (90,5%)

5-амино-6-хлор-1Ч- [ 1 - (цианометил) -4-пиперидинил] -3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-8карбоксамид с т.т. 194°С (съединение 10).

Пример 10. Смес на 4,3 части 2-(2хлорпропил)-2-метил-1,3-диоксолан, 7,4 части междинно съединение 13, 4,7 части Ν,Νдиетилетанамин, каталитично количество калиев йодид и 106 части Ν,Ν-диметилформамид се разбърква в продължение на 17 часа при 70°С. Реакционната смес се изпарява и към остатъка се прибавя воден Na₂C0₃. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, СН₂С1₂/ CH₃0H(NH₃) 97:3). Елуентът от желаната фракция се изпарява и утайката се разпрашава в 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се филтрира и суши, като се получава 2,1 части (20,2%) 4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-2,2-диметил[ 1 - [3- (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) пропил] -4пиперидинил] -7-бензофуранкарбоксамид с т.т. 136,5°С (съединение 8).

Пример 11. Смес на 6 части междинно съединение 14, 1,13 части 2-пропеннитрил и 78 части 2-пропанол се разбърква в продължение на 4 часа при температурата на кипене. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се суспендира в 2,2’-оксибиспропан. Утайката се филтрира и суши под вакуум при 60°С, при което се получава 6,8 части (96,6%) 5-аминоб-хлор-N- [ 1 - (2-цианоетил) -4-пиперидинил] -

3,4-дихидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-8карбоксамид (съединение 25).

Пример 12. Смес на 22 части съединение 10 в 356 части тетрахидрофуран и 79 части метанол се редуцира при нормално налягане при стайна температура с 6 части Реней-никел. След завършване на реакцията катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/ CH₃0H(NH₃) 97:3). Елуентът от желаната фракция се изпарява и утайката се разпрашава в 2,2’-оксибиспропан и се разбърква с малко количество ацетонитрил. Продуктът се филтрира и суши, при което се получава 14 части (63,0%) 5-амино^-[1-(2-аминоетил)4-пиперидинил] -6-хлор-3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-8-карбоксамид с т.т. 130°С (съединение 11).

Пример 13. Смес на 16,7 части съединение 55, 19 части калиев хидроксид и 92 части 2-пропанол се разбърква в продължение на 3 часа при температурата на кипене. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се изпарява заедно с вода (2 пъти) и след това се разделя между дихлорметан, метанол и вода. Водният слой се отделя и реекстрахира с дихлорметан. Органичните слоеве се събират, сушат се, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът кристализира от вода. Продуктът се филтрира и суши, при което се получава 8,3 части (65,1 %) М-[1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил] -5-хлор-2,3-дихидро-2,2-диметил-7бензофуранкарбоксамид хемихидрат с т.т. 123,1 °C (съединение 71).

Пример 14. Към охладена в ледена баня смес на 2,3 части съединение 11 и 0,74 части трихлорметан с прибавят 0,86 части Ν,Νдиетилетанамин и на капки разтвор на 0,77 части етилхлорформиат в 40 части трихлорметан, като температурата се поддържа под 10°С. След разбъркване в продължение на 0,5 часа при стайна температура реакционната смес се промива с вода, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/ CH₃0H(NH₃) 95:5). Елуентът от желаната фракция се изпарява и утайката кристализира от ацетонитрил. Продуктът се филтрира и суши, при което се получава 1,4 части (50,7%) етил- [2- [4- [ [5-амино-6-хлор-3,4-дихидро-2Нбензопиран-8-ил) карбонил] амино] -1 - пиперидинил]-етил]карбамат с т.т. 160,3°С (съединение 16).

Пример 15. Смес на 3,67 части съединение 14, 1,85 части 2-хлор-1Н-бензимидазол, 4,7 части Ν,Ν-диметилацетамид, каталитично количество калиев йодид и 2,10 части натриев карбонат се разбърква в продължение на 3 часа при 120°С. След охлаждане реакционната смес се разрежда с вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан (2 пъти). Екстрактите се събират, промиват се с вода, сушат се, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/ CH₃OH(NH₃) 95:5). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се превръща в етандиоат (1:2) сол в етанол. Продуктът се филтрира и суши, при което се получава 0,56 части (8,3%) 4-амино-1Ч-[1-[2-(1Н-бензимидазол-2-иламино)етил]-4-пиперидинил] -5-хлор-

2,3-дихидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамид етандиоат (1:2) хемихидрат с т.т. 211,7°С (съединение 70).

Пример 16. Смес на 3,1 част 2-хлор-Зметилпиразин, 4,4 части от съединение 14 и 0,79 части калциев оксид се разбърква в продължение на 24 часа при 120°С. След охлаждане реакционната смес се разделя между дихлорметан и разреден амониев хидроокис. Водният слой се отделя и отново се екстрахира с дихлорметан. Събраните органични слоеве се сушат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/ CH₃OH(NH₃) 98:2). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се разпрашава в 2,2‘-оксибиспропан. Продуктът се филтрира и суши, при което се получава 3,3 части (59,9%) 4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-

2.2- диметил-1Ч- [1- [2- [(З-метил-2-пиразинил)амино] етил] -4-пиперидинил ] -7-бензофуранкарбоксамид с т.т. 163,2°С (съединение 15).

Пример 17. През разтвор на 3,5 части междинно съединение 11 в 19,8 части етанол и 25 части вода се пуска да барботира оксиран в продължение на 1 час при стайна температура. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/ CH₃0H(NH₃) 95:5). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил. Продуктът се филтрира и суши под вакуум при 70°С, при което се получава 1,64 части (40,2%) 4-амино-5-хлор-

2.3- дихидро-М- [ 1-(2-хидроксиетил)-4пиперидинил] -7-бензофуранкарбоксамид с т.т. 185,7°С (съединение 49).

Пример 18. Към смес на 12,2 части съединение 8 и 83 части вода се прибавя 1,53 части сярна киселина. След разбъркване в продължение на 4,5 часа при стайна температура реакционната смес се излива в смес на разреден амониев хидроксид и лед. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН₂С1₂/СН₃0Н(NH₃) 97:3). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се разпрашава в 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се филтрира и суши, при което се получава 2,3 части (40,3%) 4-амино-5-хлор-

2.3- дихидро-2,2-диметил-М- [ 1 - (4-оксопентил) 4-пиперидинил] -7-бензофуранкарбоксамид с т.т. 119,2°С (съединение 9).

Пример 19.

а) Смес на 7,6 части от съединение 3, 5 части калиев ацетат и 158 части метанол се хидрира при нормално налягане и 50°С с 2 части катализатор 10% паладий върху активен въглен. След като изчисленото количество водород се свърже, катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява, при което се получава 6,91 части (100%) 4-амино-2,3-дихидро-М-[1[ (тетрахидро-2-фуранил)метил] -4-пиперидинил] -7-бензофуранкарбоксамид (съединение 75).

б) Смес на 8 части от съединение 75, 5 части 2-йодпропан, 3,1 части Ν,Νдиетилетанамин и 25,8 части хексаметилфосфорен триамид се разбърква в продължение на 20 часа при 130°С. След охлаждане реакционната смес се излива във вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се промива с вода, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в 2,2'-оксибиспропан. След филтриране разтворът се изпарява и остатъкът се разтваря в 2-пропанол 2,2'-оксибиспропанът се прибавя, за да се улесни кристализацията. Утайката се филтрира и се разтваря в дихлорметан. Разтворът се промива с вода, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; CH₂Cl/CH₃0H(NH₃) 97:3).

Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се превръща в етандиоат (1:1) сол. Продуктът се филтрира и суши под вакуум при 60°С, при което се получава 0,3 части (2,7%) 2,3-дихидро-4- [(1 -метилетил) -амино] Ν- [I- [(тетрахидро-2-фуранил)метил] -4пиперидинил] -7-бензофуранкарбоксамид етандиоат (1:1) с т.т. 211,7°С (съединение 76).

Пример 20. Смес на 5 части от съединение 63 и 230 мл 3N солна киселина се разбърква в продължение иа 1 час при температурата на кипене. След охлаждане реакционната смес се изпарява. Остатъкът се разбърква в 5 части вода. Продуктът се филтрира, промива се с малко вода и се суши под вакуум при 70°С, при което се получава 1,7 части (31,5%) монохидрохлорид монохидрат на 4- [ [ (5-амино-6-хлор-3,4-дихидро-2Н-1 бензопиран-8-ил) карбонил] амино] -6-хлор-3,4дихидро-2Н-1-бензопиран-8-ил) карбонил [амино] 1-пиперидинбутановата киселина с т.т. 204,5°С (съединение 68).

Всички съединения, показани в табл.2 се получават по методите, описани в примери

7-20, индикирани в колона Пр.№.

Таблица 2

Съед.п_р.№ L №

R¹ R²

-О-АФизични данни (т.т.), °C

1	7	Q-ch2-	a	nh2	-0(0^-	121.0°С
2	8	’-'(Аснл- 0	a	nh2	<КСН2)з-	211.8“С
3	7	CH, (CHihσ% 9	a	nh2	-oco^-	175.4вС
4	10	a	nh2	-О<СН2)2- •	139.8“С
5	18	CHj-C-(CH2)3— СН3 (СНЛΟυ W 9	a	nh2	•СКСНгй-	137.4°С
6	10	a	nh2	-СЦСНг^-	111.24?
7	18	CHj-C-CCHjJjСН3 (CHjh- V_/ 9	a	nh2	-04012)3-	1М5°С/Н20
8	10	a	nh2	-ОС(СНз)2-СН2-	136 JeC
9	18	СН3-C—(CHj)i—	a _	nh2	-ООСНз^-СНз-	119.2’С

10	9	nc-ch2·	a	nh2	-O4CH2>3-	194°С
и	12	H2N4CH2)2N СНз	a	nh2	чнсн^-	13СРС
12	16	ί.ϊ N ΝΗ—(CH2)j—	a	nh2	-CHCH2)3'	178.8°С
13	9	ncch2-	a	nh2	-О-С(СНз)2-СН2-	110°С
14	12	нгнчсн^yN .CHJ	a	nh2	-О-С(СНз)2-СН2-	155°С
15	16	ζϊ N NH-(CH^- Cl	a	nh2	-сщснзь-снг-	163.2вС
16	14	HiCjO-C-NH-iCHjJj-	a	NHj	-0/0¾	160.3’С
17	10	9	a	nh2	-О-С(СНз)2-СН2-	131.0°С
18	14		a	nh2	-СЩСНз)2-СН2-	209.9°С
19	10	F —0-(0¾¾ - n	a	nh2	-ОЧСН^.	143.1°С
20	7	HiCi-N^N-tCHzh- o	a	nh2	-ОЧХСНз)2-СН2.	199.9®С
21	7	нлчгЧмснл-	a	nh2	-OiCHjfr •	193.8вС/(С00Н)2 1/2 Н20
22	7	ф-си,-	a	nh2	-0(012)2-	19О.2°С/ (-)-(R) 20 (α1Β034Μ:Η3θΗβ·1ι·7β
23	7	0-CH=-	a	Nib	<НСН2>2-	191.6°C/(+HS) 20 [«юо.5*СН3ОН 443.1°
24	7	СУСИ’-	a	nh2	-ОС(СНз)24СН2)2-	175.7°C

25	11	NC4CH2)2-	a	nh2	-О-СССНз^ЧСН^.	155°С
26	12	H2N4CH2)3-	a	nh2	•аС(СНз)2ЧСН2)2’	182.8°С
27	9	NC-CHj-	a	nh2	-очсн^-	227.8’С
28	8	П Vh^- 0	a	nh2	-о-аснзьчсн^-	222*С
29	II	NC4CH2)2- 0	a	NH2	-очсн^·	203.5’С
30	7	И>с«-Л1-<СНЛ- Q	a	nh2	-O-iCH2)2-	149.8вС
31	12	H2N4CH2)2- N ,СИ3	a	nh2	<ЧСН2)2-	157.8вС
32	16	ζΐ N NH- (СНЙ- 0 cHjO 11	a	nh2	-очснг^-	152.5ОС/ 1/2Н2О
33	9	ΛΑ„<ν CH30 OCH]	a	nh2	-оссснз^-снг-	205.5вС
34	tl	NC4CH2)2-	a	nh2	-О-С(СН3)2-СН2-
35	12	H2N4CH2)3·	a	nh2	чихснзь-снг-	132.9вС/Н2О
36	10	(4-F-C6H4)2-CH4CH2)4-	a	H	чмхснз^-Снг-	195.0*С/НС1
37	10	(4-F4^H4)2-CH4CH2)3- ff	a	H	-о-сссн^-снг-	133.3’С
38	14	HjQrO-C-NH-iCHzb-	a	nh2	-ОЧСН2)2-	166.1’С
39	9	NC<CH2)3-	a	nh2	-одснз^-снг-	165.1°С
40	12	H2N4CH2)4-	a	nh2	-ас(сн3)2-сн2-	150.7”С
41	12	H2N4CH2)3-	a	nh2	-очсн^-	•

42 43	8 8	0 HjCi-N'ji-iCHa)*- Cy π	a a	nh2 nh2	-chch^- -0(012)3-	148.7*0 155.6*0/НС13/2Н2О
44	8	HjCi-JTji-fCHzh-	a	nh2	<4012)2-	182.0*0
45	9	Cu H 9	a	nh2	-о-оснз^-снг-	209.0*0
46	10	HjCjO-C-NH-iCHjh^3° 0	a	H	-OQCHj^-O^-	229.0*0/НС1
47	9	СНдО—C-(CHJj — CHjO?	a	nh2	-0(012)2·	202.1°С/(СООН)2
48	7	χ НА-нЩН-КВДз-	a	nh2	-04012)3-	192.9°С/(СООН)2 Й20
49	17	HCHCH2)2-	a	NH2	-O(CH2)2-	185.7*0
50	9	(СНз)2СН-СНСН2)2- 9	a	nh2	-04012)3-	197.9*0/<С00Н)2 1/2Н20
51	9	H3C2O-C-CH2-	a	nh2	-04012)3-	98.8*0
52	9	θί-ίΟΗ^-	a	nh2	-04012)3-	250.5*0/2НС1 1/2Н20
53	10	(4-F-C(>H4)2-CH4CH2)4-	a	nh2	-OC(CH3)2-O12-	169.1*0
54	10	(4-F-C6H4)2-CH4CH2)3-	a	nh2	-ОС(СНЗ)2-О12-	169.0*0

55	10	9 H5C2O-C-NH-(CH2)3-	ci	H	-О-С(СНз)2-СН2-	156.5 °C /на н20
56	10	(СНз>2СН-О(СН2)2-	a	nh2	-очсн^-	237.2*0/НС
57	10		a	nh2	<ЦСН2)2-	193.0*0
58	9	,9 Н5С2О-С-СН2-	a	nh2	-0401^-	135.2*0
59	20	HO-C-CH2—	a	nh2	-сксн^-	273.5*0/НС1
						1/2Н2О
60	20	9 HO-C-CHj—	a	nh2	-очсн^з-	253.8*0/Н20
61	7	(Ун,-	a	nh2	-О-С(СНз>2-СН2-	147.6*0
62	10	9 HjCjO-C—(CHjJj —	a	nh2	-ЩСН2>2-	220.7*0/НС1
63	10	0 HjCpJc-iOfch-	a	nh2	ЮЧСН^з-	186.4*0/(00011^
64	9	Q	a	nh2	-ОГ(СНз)2-СН2-	128.1’С/(Е)
65	8	A-™,-	a	nh2	-СЦСН2)2-	181.1*0
		1 CHj O			«
66	8		a	nh2	ХНСН^-	90.3*0
		CHj
67	20	9 HO-C—(CHjh—	a	nh2	-04012)2·	260.3*0/НО 1/2Н2О
68	20	9 HO-C—(CHjJj—	a	nh2	<ЧСН2)з-	204.5’С/На
						Нго
69	10		a	H	-ОС(СН3)2-СН2-	208.9*0/на 3/2Н2О

70	15	Μ	a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	211.7°С/2(СООН)2 1/2Н2О
71	13	H2N4CH2)3-	a	H	-O-C(CH3)2-CH2-	123.1°С/ 1/2Н2О
72	7	О-сн>-	a	H	-оссснз^-снг-	217.0°С/НС1 1/2Н2О
73	7	(2У°-<с*Уз-	a	H	-ОЮ(СНз)2-СН2-	154.5°С/НС1 Н20
74	7	ф-си,-	a	H	-очсн^-	115°С
75	19а	£°у-сн,-	H	nh2	-очсн^·	-
76	19b	<Усн’-	H	*	-очсн^-	211.7вС/(СООН)2
77	9	F-^^-CHZCH-iCHjh-	a	H	-сцсн^-	134.8°С/(Е)
78	8	0	a	H	-о-ссснз^снгь-	97.7ЛС
79	10	0 HjCaO-C-NH-CCH^j-	a	H	очхснз^чснгЬ·	122.6°С
80	13	H2N4CH2)3.	a	H	-очхсн^чснгй-	128.6°С
81	7	(У«,-	a	H	-О-ЦСН^ЧСН^-	119.0РС
82	10	(СНз^СН-СНСН^-	a	H	-оссснз^чсй^-	215.4вС/НС1
83	9	nc-ch2.	H		-ОС(СНз)2-СН2-	- -
84	12	нгиченг^- 9	H	*	-о-ссснз^-снг-	-
85	10	CHj-C—(СНгЬ—	a	H	чнхснз^чснгй-	208JeC/Ha
86	13	H2N4CH2)2-	a	H	-ОС(СНз)2-СН2-	2 на
87	9	^F-C^-CKCH^-	a	H	4X012)2-	134.0°С
88	10	(4-F-C6H4)2CH4CH2)2-	a	H	-О-С(СНз)2-СН2-	193.4°с/на — ———

89	7	1 o	α	Η	-0(012)2-	1413’C
90	7	Ок,-	α	νή2	O(CH2)3-	131.8°C
91	17	сн,ч ff	α	νη2	О(СН2)з·	126.0°C
92	10	CH—C—(CHj)j— сн/	α	Η	-0(012)2·	1М5вС
93	7	Н>с2-Л(-<СНЛ- о	α	Η	-0(012)2-	112.8eC
94	9	NC-CH2СН, (СНЙ” Ου \_/ S’	α	Η	-0(012)2-	208.6’С
95	8	α	Η	-0(012)2-	117.0“С
96	18	CHj-C—(CHj)j—	α	Η	-0(012)2-	89.1’С
97	7	ο«·-	α	νη2	-0(012)3-	126.5ОС/(-)-(R) 20 («101<&СНз0Н = -11-8в

_ZCH, ♦« —NH-CH ^XCH₃ /Uwcfe телс_сх *7 cyz

Таблица 3

Съедин.

№ _L -О-А-

98	φ-<°Ηώ- Cl	-O-(CH2)3-
99	0	-O-(CH2)3-
100	ОУ“’-	-O-(CH2)3-
101	φ-α.,-	-O-(CH2)3-
102	0 ^νΑ0	-O(CH2)3-
103	η Ν NH-iCHj)*- 7,	-O-(CH2>3-
	Ν NH4CH,),-
104	CN	-0-((312)3-
105	XQ. ο	-O-(CH2)3-
106		-0-(012)3-
107	СНзО(СН2)3·	-^((312)3-
108	γά ft N-C-iCHj),-	-0-((312)3-
109	(CH3)2CH-NH-(CH2)2-	-O-(CH2)3-
110	(CH3)2CH-NH-(CH2)4-	-0-(012)3-
ш	9 H-C-NH-(CH2)4—	-0-(012)3-

H-C~NH-<CH₂)₂ρ

H₅C₂O-C-NH-<CH₂)4— .9

H₅C₂O-C-NH-(CH₂)₂o

HO4CH2)2-O-(CH₂)2·

CH₂=CH-CH2O-CHj-O-(CH₂)3-O-(CH2)3-О-(СН₂)з-О-(СН2)з·

-О-(СН2)з-O-C(CH₃)2-CH2·

-О-С(СНз)2-СН2-О-С(СНз)₂-СН2-О-С(СН₃)2-СН2·

-О-С(СНз)2-СН2-О-С(СНз)₂-СН₂34

В. Фармакологични примери.

Полезните, стимулиращи подвижността на стомашно-чревната система свойства на съединенията съгласно изобретението и поспециално тяхната способност да увеличават контракциите на дебелото черво могат да се демонстрират в следващия тест.

Пример 21. Индуцииране на контракции в дебелото черво.

Експериментът се провежда съгласно методите, описани в лит.изт. [18]. Сегменти от дебело черво, дълги 4,5 см, предварително напълнени с 2 г в 100 мл разтвор на De Jalon [KCI 5,6 mM; СаС1₂.2Н₂0 0,54 тМ; NaHCO₃ 5,6 тМ; NaCl 154, 1 тМ; глюкоза 2,8 тМ], се поставят вертикално при 37,5°С и се продухват със смес на 95% 0₂ и 5% СО₂. Контракциите се измерват изотонично с помощта на HP 7 DCDT-1000, JSID Displacement Transducer Control Unit.

След период на стабилизация от около 20 мин в продължение на 15 мин се дава 3,4x10' ⁶ М метахолин. Когато се постигнат възпроизводими контракции, към разтвора се прилага изследваното съединение. Ефектът от съединението се следи в продължение на 10 мин и се изразява в получаването на максимални контракции, предизвикани от 3,4 х 10* М метахолин. Процентният ефект на представителен брой съединения с формула I е даден в табл.4.

Г. Примери за състави.

Следващите фармацевтични форми илюстрират дозирани типични фармацевтични състави, подходящи за общо или локално приложение върху топлокръвни животни съгласно изобретението.

“Активният ингредиент” (А.И.), както се използва в следващите примери, се отнася до съединенията с формула I, техните фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли или техните стереохимични изомерни форми.

Пример 22. Орални разтвори.

г метил-4-хидроксибензоат и 1 г пропил-4-хидроксибензоат се разтварят в 4 л кипяща пречистена вода. В 3 л от този разтвор се разтваря най-напред 10 г 2,3-дихидроксибутандионова киселина и след това 20 г

А.И. Последният разтвор се смесва с останалата част от предишния и 12 л 1,2,3пропантриол и се прибавя 3 л 70% разтвор на сорбитол. 40 г натриева сол на захарина се разтваря в 0,5 л вода и се прибавят 2 мл екстракт от малини и 2 мл екстракт от цариградско грозде. Последният разтвор се смесва с предишния, прибавя се вода, q.s., до получаване на обем от 20 л разтвор за орално приложение, съдържащ 5 мг А.И. на мерителна чаена лъжица (5 мл). Полученият разтвор се поставя в подходящи контейнери.

Пример 23. Капсули.

г А.И., 6 г натриев лаурилсулфат, 56 г нишесте, 56 г лактоза, 0,8 колоиден силициев двуокис и 1,2 магнезиев стеарат се разбъркват енергично. С получената смес се пълнят 1000 твърди желатинови капсули, всяка съдържаща 20 мг А.И.

Пример 24. Таблетки с филмово покритие.

Приготвяне на таблетката.

Смесват се добре 100 г А.И., 570 г лактоза и 200 г нишесте и след това се навлажняват с разтвор на 5 г натриев додецилсулфат и 10 г поливинилпиролидон (Kollidon-K 90 ®) в около 200 мл вода. Влажната прахообразна смес се пресява, суши се и се пресява отново. След това се прибавят 100 г микрокристална целулоза (Avicel ®) и 15 гхидрирано растително масло (Sterotex®), като се смесват добре, и получената смес се пресува в 10 000 таблетки, всяка съдържаща 10 мг активен ингредиент.

Полагане на покритието

Към разтвор на 10 г метилцелулоза (Methocel 60 HG ®) в 75 мл денатуриран етанол се прибавя разтвор на 5 г етилцелулоза (Ethocel 22 cps ® ) в 150 мл дихлорметан. След това се прибавят 75 мл дихлорметан и 2,5 мл

1,2,3-пропантриол. Стопява се 10 г полиетиленгликол и се разтваря в 75 мл дихлорметан. Последният разтвор се прибавя към предишния и след това се прибавят 2,5 г магнезиев октадеканоат, 5 г поливинилпиролидон и 30 мл концентрирана цветна суспензия (Opaspray К-1-2109 ®). Сместа се хомогенизира и таблетките се покриват с нея в апарат за нанасяне на покритието.

Claims (15)

1. Патентни претенции

   1. Съединение с формула техните N-оксидни форми или техните стереохимични изомерни форми, където А Ю означава радикал с формула

   -СН₂-СН₂- (а-1), -СН₂-СН₂-СН₂- (а-2) или -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- (а-3), в които един или два водородни атома могат да бъдат заместени с С_{( 4} алкилов радикал; R¹ означава 15 водород или халоген;

   R² означава водород, амино, моно или ди(С16алкил)амино или С( 4 алкилкарбониламино; R³ означава водород или С( 4алкил; L означава С_{3 4} циклоалкил, С_{5 6} циклоалканон, 20 С_{3 4} алкенил, незадължително заместен с арил, или L означава радикал с формула

   -Alk-R⁴ (b-1), -Alk-X-R^J (b-2), -Alk-YC(=0)-R⁷ (b-З) или -Alk-Y-C(=0)-NR⁹R¹⁰ (b4), в която всеки един радикал А1к означава 25 С14 алкандиил; R⁴ означава водород, циано, Сь 6 алкилсулфониламино, С_{3 6} циклоалкил, С_{5 6} циклоалканон, арил, ди(арил) метил или Het; R⁵ означава водород, С16 алкил, хидрокси Cf 4алкил, С36 циклоалкил, арил или Het; X 30 означава 0, S,SO2 или NR⁶; споменатият радикал R⁶ означава водород, С16алкил или арил; R⁷ означава водород, Ct 6алкил, С3 4 циклоалкил, арил, apnaCj 4 алкил, ди(арил) метил, С16ал1^кси или хидрокси; Y 35 означава NR⁸ или директна връзка; радикалът R* означава водород, Cj 4 алкил или арил; R⁹ и R¹⁰ означават поотделно и независимо един от друг водород, С16алкил, С3 4циклоалкил, арил или арилС] 4 алкил или R⁹ и R'°, заедно с 40 азотния атом, с който са свързани, могат да образуват пиролидинилов или пиперидинилов пръстен, като и двата пръстена могат незадължително да бъдат заместени с С, . алкил, амино или моно или ди^ 6алкил)амино, 45 или R⁹ и R¹⁰, заедно с азотния атом, с който са свързани, могат да образуват пиперазинилов или 4-морфолинилов радикал, като двата радикала могат да бъдат незадължително заместени с Cj ₄алкил; всеки арилов радикал 50 означава незаместен фенил или фенил, заместен с 1,2 или 3 заместителя, всеки от които независимо може да бъде избран от групата, включваща хало, хидрокси, С, ₄алкил, Cj алкилокси, аминосулфонил, Cj ₄алкилкарбонил, нитро, трифлуорметил, амино, или аминокарбонил·, всеки заместител Het означава 5или 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ 1,2,3 или 4 хетероатома, избрани между кислород, сяра и азот, при условие, че присъстват не повече от 2 кислородни и/или серни атома, 5- или 6-членният пръстен може незадължително да бъде кондензиран с 5- или

   6-членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, който също да съдържа 1,2,3 или 4 хетероатома, избрани между кислород, сяра и азот, при условие, че последният пръстен не съдържа повече от 2 кислородни и/или серни атома и също така общият брой хетероатоми в бицикличната пръстенна система е по-малък от 6; когато Het означава моноциклена пръстенна система, тя може незадължително да бъде заместена с до 4 заместителя; когато Het означава бициклична пръстенна система, тя може незадължително да бъде заместена с до 6 заместителя; заместителите се избират от групата, включваща хало, хидрокси, циано, трифлуорметил, С₁₄алкил, арилС^ ₄алкил, арил, Cj ₆ алкилокси, С_{( 4}алкилоксиС, ₄алкил, хидроксиС[ ₄алкил, C_{j 6} алкилтио, меркапто, нитро, амино, моно и ди(С₁₄алкил)амино, apmiCj ₆алкиламино, аминокарбонил, моно и ди(С₁₄ алкил) аминокарбонил, Cj ₄ алкилоксикарбонил, арилС_{( 4} алкилоксикарбонил, бивалентен радикал =0 и =S; когато R⁵ означава Het, Het е свързан с X при въглероден атом.
2. 2. Съединения съгласно претенция 1, в които R¹ означава водород или хало, R² означава водород, амино или Cj ₄алкиламино, a R³ означава водород.
3. 3. Съединения съгласно претенция 2, в които L означава С₃₄ циклоалкил или С₃. ₄алкенил, незадължително заместен с арил, или L означава радикал с формула (Ь-1), в която R⁴ означава водород, циано, С3 4 циклоалкил, CJ6 циклоалканон, арил, ди (арил) метил или Het, или L означава радикал с формула (Ь-2), в която X означава 0, S или NH, a R⁵ означава водород, Cj 4алкил, С_{3 4}циклоалкиларил или Het, или L означава радикал с формула (Ь-З), в която Y означава NR* или директна връзка, R· означава водород или арил и R⁷ означава водород, Cj ₄алкил, арил, С₁₄алкилокси или хидрокси, или L означава радикал с формула (b-4), в която Y означава ΝΗ или директна връзка и R’ и R¹⁰ поотделно и независимо означават водород или С₁«алкил, или R’ и R¹⁰, обединени с азота, с който са свързани, могат да образуват пиролидинилов или пиперидинилов радикал.
4. 4. Съединения съгласно претенция 1, в които А означава радикал с формула (а-1) или (а-2), в които въглеродният атом, който е съседен на кислородния, е заместен незадължително с един или два Cj «алкилови заместителя.
5. 5. Съединения съгласно претенция 3, в които L означава С_{3 6} ццклоалкил или С^алкенил, незадължително заместен с арил, или L означава радикал с формула (Ь-1),в която А1к означава С_} ,« алкандиил и R⁴ означава циано,

   С_{3 6}циклоалкил, диарилметил или Het, или L означава радикал с формула (Ь-2), в която А1к означава С₍ «алкандиил, X означава 0 или NH и R⁵ означава водород, С, « алкил, С3 6циклоалкил, арил или Het, или L означава радикал с формула (b-З), в която А1к означава Сj «алкандиил, Y означава NH или директна връзка и R⁷ означава С( «алкил, арил, С_ь «алкилокси или хидрокси.
6. 6. Съединения съгласно претенция 5, в които Het означава пиролидинил, пиперидинил, пиридинил, незадължително заместен с С_{ь 6}алкил или циано, пиразинил, незадължително заместен с С_{( 6} алкил, бензимидазолил, незадължително заместен с С, ₆алкил, или индолил, незадължително заместен с C_{t t}алкил, или Het означава радикал с формула или радикал с формула
7. 7. Съединения съгласно претенция 6, в които Het означава тетрахидрофуранил, незадължително заместен с С₁« алкил, 1,3диоксоланил, незадължително заместен с С_ь «алкил, 3,4-дихидро-1 (2Н)-бензопиранил, пиролидинил, пиперидинил, пиридинил, незадължително заместен с циано, пиразинил, незадължително заместен с С₁ «алкил, бензимидазолил, индолил, 2,3,-дихидро-2-оксо1Н-бензимидазолил, незадължително заместен с Cj «алкил, 2-оксо-1-имидазолидинил, незадължително заместен с С₁₄алкил, 3,4дихидро-4-оксо-1,2,3,-бензотриазин-3ил,незадължително заместен с три Cj « алкоксигрупи, 1-оксо-2(1Н)-фталазинил, 2,3дихидро-5-оксо-5Н-тиазол-/3,2-а/пиримидин-

   6-ил, незадължително заместен с Cj« алкил,

   5-оксо-5Н-тиазол-/3,2-а/пиримидин-6-ил,

   35 незадължително заместен с С^ алкил, 1,6дихидро-6-оксо-1 -пиридазинил, незадължително заместен с Cj« алкил или хало.и

   1,2,3,4 -тетрахидро-2,4-диоксо-З -хиназолинил.
8. 8. Съединения съгласно претенция 6, в които R¹ означава водород или хлор, R² означава водород, амино или (1-метилетил) амино, R³ означава водород и L означава радикал с формула (Ь-1), в която R* означава циано, циклопентил, тетрахидрофуранил, 45 пиперидинил, 7-метил-5-оксо-5Н тиазол/3,2а/пиримидин-6-ил; 3-етил-2,3-дихидро-2-оксо1Н-бензимидазолил, 1,6-дихидро-3-метил-6оксо-1-пиридазинил, или L означава радикал с формула (Ь-2), в която X означава 0 или 50 NH, a R⁵ означава водород или 4-флуорфенил, или L означава радикал с формула (b-З), в която Y означава NH или директна връзка, а

   R⁷ означава метил, етокси или 3,4,5-триметоксифенил.
9. 9. Съединения съгласно претенция 1, избрани от:

   5-амино-6-хлор-3,4-дихидро-М- [ 1 [ (тетрахидро-2-фуранил)-метил]-4-пиперидинил] -2Н-1 -бензопиран-8-карбоксамид;

   (-) - (R) -5-амино-6-хлор-3,4-дихидро-1Ч[ 1 - [ (тетрахидро-2-фуранил) метил] -4-пиперидинил] -2Н-1-бензопиран-8-карбоксамид;

   4- амино-5-хлор-2,3-дихидро-М- [ 1[ (тетрахидро-2-фуранил)-метил]-4-пиперидинил]-7-бензофуранкарбоксамид;

   (-) - (R) -4-амино-5-хлор-2,3-дихидро^ [1- [(тетрахидро-2-фуранил) метил] -4-пиперидинил]-7-бензофуранкарбоксамид;

   (+)-(5)-4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-1Ч/1 -/ (тетрахидро-2-фуранил) метил/-4-пиперидинил/-7-бензофуранкарбоксамид;

   етилов естер на /2-/4-//(5-амино-6хлор-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-8-ил) карбонил / амино/-1-пиперидинил/етил/карбаминовата киселина;

   5- амино-6-хлор-М-/1-/4-(3-етил-2,3дихидро-2-оксо-1 Н-бензимидазол-1 -ил) бутил / -4-пиперидинил/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-8-карбоксамид;

   етилов естер на 4-//(5-амино-6-хлор-

   3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-8-ил) карбонил/ амино/- 1-пиперидинмаслената киселина;

   5-амино-6-хлор-3,4-дихидро-М-/1 - (4оксопентил) -4-пиперидинил/-2Н-1 -бензопиран-8-карбоксамид;

   4-амино-5-хлор-2,3-дихидро-2,2-диметил-Ь1-/1-(4-оксопентил) 4-пиперидинил/-7бензофуранкарбоксамид, или техните стереохимични изомерни форми или фармацевтично приемливите им кисели адитивни соли.
10. 10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа инертен носител и като активно вещество в количество, стимулиращо мотилитета (перисталтиката) на стомашно-чревния тракт, съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 9.
11. 11. Метод за лечение на топлокръвни животни, страдащи от намалена перисталтика на стомашно-чревната система, характеризиращ се с това, че топлокръвните животни приемат системно ефективно, стимулиращо стомашно-чревния тракт количество от съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 9.
12. 12. Съединение с формула неговата N-оксидна форма, сол или стереохимична изомерна форма, където А означава радикал с формула -СН₂-СН₂- (а-1), -СН₂СН₂-СН₂ (а-2) или -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- (а3), в които един или два водородни атома могат да бъдат заместени с С,.алкилов радикал; R¹ означава водород или хало; R² означава водород, амино, моно или ди(С, 6 алкил) амино или Cj 6алкилкарбониламино и R³ означава водород или С, 6алкил.
13. 13. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно всяка една от претенциите от 1 до 9, характеризиращ се с това, че:

    а) пиперидин с формула H-D (II) се подлага на N-алкилиране с междинно съединение с формула L-W (III), в която W означава реактивоспособна отцепваща се група, a L има значенията, посочени във формула I, в среда на инертен по отношение на реакционната среда разтворител и незадължително в присъствието на база и/ или йодид;

    б) пиперидинамид с формула

    L-/ NHR^{3 (iv)} в която R³ и L имат значенията, посочени във формула I, взаимодейства с карбоксилна киселина с формула или с нейно функционално производно съединение, в която R',R² и А имат посочените във формула I значения, в среда на инертен по отношение на реакционната среда разтворител, незадължително в присъствие на реаген т, който води до образуването на амиди;

    в) междинно съединение с формула НD (II) се подлага на редукционно N38 алкилиране с кетон или алдехид с формула L’=O(VI), в която L’=0 означава съединение с формула L-Н, където една двойка водородни атоми в Cj ₆ алкандиилов или C_{J 6} циклоалкандиилов радикал се замества с =0, в среда на инертен по отношение на реакционната среда разтворител;

    г) междинно съединение с формула R⁵ * -W¹ (VII) или R^5a -Х-Н (VIII), където R^5a означава арил или Het, взаимодейства с пиперидин с формула HX-Alk-D (I-b-2-а) или W²-Alk-D, където А1к и X имат значениятая посочени във формула I, a W¹ и W² означават реактивоспособни отцепващи се групи, в среда на инертен по отношение на реакционната среда разтворител, при което се получава съединение с формула R⁵'* -X-AJk-D (I-b-2-

    b);

    д) амин с формула R’ -NH-R¹⁰ (XI), в която R’ и R¹⁰ имат посочените във формула I значения, взаимодейства с междинно съединеС ние с формула W³-||-Y-AJk-D (X),където W³ О означава реактивоспособна отцепваща се група и Y и А1к имат посочените във формула I значения, в среда на инертен по отношение на реакционната среда разтворител, при което се получава съединение с формула о9 о

    II 'N—C-Y-Alk-D _Rio/ (I-b-4)

    е) амид с формула

    О < II ^N-C-W⁴ <ХП) я“/ в която R⁹ и R¹⁰ имат значенията, посочени във формула I, a W⁴ означава реактивоспособна отцепваща се група, взаимодейства с амин с формула H-NR_g-AlkD (XIII), където R’ и А1к имат значенията, посочени във формула I, в среда на инертен по отношение на реакционната среда разтворител, при което се получават съединения с формула ‘х II .

    N-C-NR - Aik - D Ц-Ъ-4-а)

    R¹’

    ж) карбоксилна киселина с формула R⁷СООН (XIV), в която R⁷ има посочените във формула I значения, взаимодейства с амин с формула HNR_g-Alk-D (XIII), където R’ и А1к

    5 имат посочените във формула I значения, в инертен по отношение на реакционната среда разтворител, при което се получават съединения с формула

    О

    10 II

    R⁷ - С - NR’ - Aik - D (1-в-З-а)

    з) пиперидин с формула H-D (II) взаимодейства с междинно съединение с
14. 15 формула R_{4 j}-C_{J 6} алкендиил-Н (XV), където

    R⁴'· означава циано, арил или Het, в инертен по отношение на реакционната среда разтворител, при което се получават съединения с формула R, _ж-С_{2 6}алкандиил-0 (I-B-1);
15. 20 и) пиперидин с формула H-D (II) взаимодейства с епоксид Rj*» Q (XVI), където R_Jb означава водород или С₁₆ алкил, в инертен по отношение на реакционната 25 среда разтворител, при което се получават съединения с формула R_{J b}-(CH₂)₂-D (I-b-2-с); и D означава радикал с формула в която R‘,R²,R³ и А имат посочените 35 във формула I значения, или по желание съединенията с формула I се превръщат в други съединения със същата формула съгласно известни методи за трансформация на функционалните групи и при необходимост 40 съединенията с формула I се превръщат в техните терапевтично активни нетоксични соли чрез обработването им с подходяща киселина или обратно - превръщане на солите в свободна база с алкални вещества, и/или получаване 45 на N-оксидните форми или стереохимичните им изомерни форми.