JPH04211631A - オキサポリ酸のアルカリ土類金属塩、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
オキサポリ酸のアルカリ土類金属塩、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/305—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】本発明は、新規なオキサポリ酸のアルカリ
土類金属塩、その製造方法およびそれを含有する医薬組
成物に関する。
土類金属塩、その製造方法およびそれを含有する医薬組
成物に関する。
【0002】2価陽イオンの供給は、動物とくに哺乳動
物、したがってヒトの生命に不可欠である。この供給は
一般に、食物によって確保されている。
物、したがってヒトの生命に不可欠である。この供給は
一般に、食物によって確保されている。
【0003】しかしながら、生体の代謝が不均衡にある
場合には、微量元素欠損、マグネシウム欠乏症および骨
粗鬆症のような疾患を処置するために2価陽イオンの補
給剤を与えることが必須である。
場合には、微量元素欠損、マグネシウム欠乏症および骨
粗鬆症のような疾患を処置するために2価陽イオンの補
給剤を与えることが必須である。
【0004】文献中には、たとえばGastineau
:Poc.Straff.Meeting Mayo
Clinic,35:105〜111(1960)
;Skoryna:Can.Med.Assoc.,1
25(7):702〜712(1981);またSko
ryna:Trace Subst.Environ
.Health,18:3〜23(1984)の報告に
、骨粗鬆症の処置における乳酸、グルコン酸および炭酸
ストロンチウムの活性について述べられている。
:Poc.Straff.Meeting Mayo
Clinic,35:105〜111(1960)
;Skoryna:Can.Med.Assoc.,1
25(7):702〜712(1981);またSko
ryna:Trace Subst.Environ
.Health,18:3〜23(1984)の報告に
、骨粗鬆症の処置における乳酸、グルコン酸および炭酸
ストロンチウムの活性について述べられている。
【0005】本願出願人は、すべての他の既知塩に比べ
て生物利用性が著しく改善された新規なオキサポリ酸の
2価陽イオン塩を見出した。
て生物利用性が著しく改善された新規なオキサポリ酸の
2価陽イオン塩を見出した。
【0006】それらの一部、とくにストロンチウム、カ
ルシウムおよびマグネシウム塩は、骨代謝に対して驚く
べき活性を示し、すなわち、骨形成を強力に活性化する
一方で、同時に骨吸収を阻害する。
ルシウムおよびマグネシウム塩は、骨代謝に対して驚く
べき活性を示し、すなわち、骨形成を強力に活性化する
一方で、同時に骨吸収を阻害する。
【0007】オキサポリ酸のアルカリ金属塩の一部は既
に文献に記載されているが(DE22 48 70
8 B2)、それらの界面活性剤としての性質に関す
るものであり、生物学的な性質については全く明らかに
されていない。
に文献に記載されているが(DE22 48 70
8 B2)、それらの界面活性剤としての性質に関す
るものであり、生物学的な性質については全く明らかに
されていない。
【0008】さらに詳しくは、本発明は一般式(I)
【
化12】 (式中、R1 ,R2 ,R3 およびR5 はそれぞ
れ、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐状
の炭素原子1〜4個を有する低級アルキル基、またはヒ
ドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコ
キシアルキルもしくはカルボキシアルキル基を示し、i
は0または1の値をとることができ、R4 は水素原子
、直鎖状もしくは分岐状の炭素原子1〜4個を有する低
級アルキル基、置換されていてもよいアリールもしくは
アリールアルキル基、またはカルボキシアルキル基であ
るが、R1 =R3 =H,R2 =CH2 OH,i
=0である場合およびR1 =R2 =R3 =H,i
=0である場合にはR4 はCH3 以外であり、また
アリールもしくはアリールアルキルの表現に伴う置換の
語は、芳香環が1個または2個以上のアルキル、ニトロ
、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンまたはトリフル
オロメチル基で置換されていてもよいことを示し、Mは
アルカリ土類金属であり、この式は、単離されていても
また混合物の形でもよいアイソマー、エピマー、ジアス
テレオアイソマーおよびエナンチオーマーを包含する)
のアルカリ土類金属塩に関する。
化12】 (式中、R1 ,R2 ,R3 およびR5 はそれぞ
れ、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐状
の炭素原子1〜4個を有する低級アルキル基、またはヒ
ドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコ
キシアルキルもしくはカルボキシアルキル基を示し、i
は0または1の値をとることができ、R4 は水素原子
、直鎖状もしくは分岐状の炭素原子1〜4個を有する低
級アルキル基、置換されていてもよいアリールもしくは
アリールアルキル基、またはカルボキシアルキル基であ
るが、R1 =R3 =H,R2 =CH2 OH,i
=0である場合およびR1 =R2 =R3 =H,i
=0である場合にはR4 はCH3 以外であり、また
アリールもしくはアリールアルキルの表現に伴う置換の
語は、芳香環が1個または2個以上のアルキル、ニトロ
、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンまたはトリフル
オロメチル基で置換されていてもよいことを示し、Mは
アルカリ土類金属であり、この式は、単離されていても
また混合物の形でもよいアイソマー、エピマー、ジアス
テレオアイソマーおよびエナンチオーマーを包含する)
のアルカリ土類金属塩に関する。
【0009】本発明の誘導体中、現時点では、一般式(
I)のストロンチウム塩が好ましい。
I)のストロンチウム塩が好ましい。
【0010】本発明はまた、一般式(I)の化合物を製
造するにあたり、一般式(II)
造するにあたり、一般式(II)
【化13】
(式中、R1 ,R2 ,R3 およびR4 は式(I
)の場合と同じ意味を有する)の誘導体を過ヨード酸と
反応させて一般式( III )
)の場合と同じ意味を有する)の誘導体を過ヨード酸と
反応させて一般式( III )
【化14】
(式中、R1 ,R2 ,R3 およびR4 は式(I
)の場合と同じ意味を有する)の誘導体を得、これをア
ルコールXOH中に溶解して臭素による酸化反応に付し
て一般式(IV)
)の場合と同じ意味を有する)の誘導体を得、これをア
ルコールXOH中に溶解して臭素による酸化反応に付し
て一般式(IV)
【化15】
(式中、R1 ,R2 ,R3 およびR4 は式(I
)の場合と同じ意味を有し、Xは直鎖状または分岐状の
炭素原子1〜4個を有する低級アルキル基である)のポ
リエステルを得、これを水−アルコール媒体中アルカリ
土類金属水酸化物と鹸化反応に付して一般式(IA)
)の場合と同じ意味を有し、Xは直鎖状または分岐状の
炭素原子1〜4個を有する低級アルキル基である)のポ
リエステルを得、これを水−アルコール媒体中アルカリ
土類金属水酸化物と鹸化反応に付して一般式(IA)
【
化16】 (式中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 およびMは式
(I)の場合と同じ意味を有する)の相当するアルカリ
土類金属塩を得る方法も包含する。
化16】 (式中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 およびMは式
(I)の場合と同じ意味を有する)の相当するアルカリ
土類金属塩を得る方法も包含する。
【0011】相当する酸は、塩酸で酸性にすることによ
って得られる。
って得られる。
【0012】iが1である式(I)の誘導体は、本発明
の特定のケースである。これらの誘導体は、一般式(V
)
の特定のケースである。これらの誘導体は、一般式(V
)
【化17】
(式中、R2 ,R3 およびR4 は式(I)の場合
と同じ意味を有する)のアルキル4,6−O−ベンジリ
デングルコピラノシドを過ヨード酸と反応させてジアル
デヒドを得、ついでこれを脱保護して一般式(VI)
と同じ意味を有する)のアルキル4,6−O−ベンジリ
デングルコピラノシドを過ヨード酸と反応させてジアル
デヒドを得、ついでこれを脱保護して一般式(VI)
【
化18】 (式中、R2 ,R3 およびR4 は式(I)の場合
と同じ意味を有する)の化合物を得、これをアルコール
XOH中に溶解して臭素による酸化反応に付して一般式
( VII)
化18】 (式中、R2 ,R3 およびR4 は式(I)の場合
と同じ意味を有する)の化合物を得、これをアルコール
XOH中に溶解して臭素による酸化反応に付して一般式
( VII)
【化19】
(式中、R2 ,R3 およびR4 は式(I)の場合
と同じ意味を有し、Xは直鎖状または分岐状の炭素原子
1〜4個を有する低級アルキル基である)のポリエステ
ルを得、これを水−アルコール媒体中アルカリ土類金属
水酸化物と鹸化反応に付して一般式(IB)
と同じ意味を有し、Xは直鎖状または分岐状の炭素原子
1〜4個を有する低級アルキル基である)のポリエステ
ルを得、これを水−アルコール媒体中アルカリ土類金属
水酸化物と鹸化反応に付して一般式(IB)
【化20】
【0013】一般式(I)のアルカリ土類金属塩は、優
れた生物学的利用性を有する一方、他方では、著明な活
性を示し、骨形成を強力に刺激し、しかも同時に骨吸収
を阻害する。これらのとくに価値のある性質は、骨疾患
、とくに鉱質化障害の結果として生じる疾患、たとえば
骨粗鬆症または骨転移を含む腫瘍の処置におけるそれら
の利用を可能にする。これらはまた、皮膚および血管老
化、肝疾患および歯科疾患の処置にも使用できる。カル
シウムおよびマグネシウム塩は、ある種の疾患たとえば
2価陽イオンの治療的供給を要する欠損症にも使用でき
る。
れた生物学的利用性を有する一方、他方では、著明な活
性を示し、骨形成を強力に刺激し、しかも同時に骨吸収
を阻害する。これらのとくに価値のある性質は、骨疾患
、とくに鉱質化障害の結果として生じる疾患、たとえば
骨粗鬆症または骨転移を含む腫瘍の処置におけるそれら
の利用を可能にする。これらはまた、皮膚および血管老
化、肝疾患および歯科疾患の処置にも使用できる。カル
シウムおよびマグネシウム塩は、ある種の疾患たとえば
2価陽イオンの治療的供給を要する欠損症にも使用でき
る。
【0014】本発明はまた、活性成分として、一般式(
I)の塩の1種を、不活性、非毒性の医薬的に適当な賦
形剤、たとえば蒸留水、グルコース、乳糖、デンプン、
タルク、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム
、コロイド状シリカまたはココア脂と混合または配合し
て含有する医薬組成物に関する。
I)の塩の1種を、不活性、非毒性の医薬的に適当な賦
形剤、たとえば蒸留水、グルコース、乳糖、デンプン、
タルク、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム
、コロイド状シリカまたはココア脂と混合または配合し
て含有する医薬組成物に関する。
【0015】このようにして得られる医薬組成物は一般
に用量剤形とされ、処置すべき疾患ならびに患者の年齢
および性別に応じて、活性成分1〜1000mgを含有
する。
に用量剤形とされ、処置すべき疾患ならびに患者の年齢
および性別に応じて、活性成分1〜1000mgを含有
する。
【0016】これらの組成物は、錠剤、コート錠、カプ
セル、注射用もしくは内服用溶液もしくは懸濁液の剤形
とすることができ、症例に応じて1〜1000mgの用
量で1日1〜数回、経口的に、経直腸的にまたは非経口
的に投与される。
セル、注射用もしくは内服用溶液もしくは懸濁液の剤形
とすることができ、症例に応じて1〜1000mgの用
量で1日1〜数回、経口的に、経直腸的にまたは非経口
的に投与される。
【0017】次に本発明を以下の実施例によって例示す
るが、これはいかなる意味においても本発明を限定する
ものではない。
るが、これはいかなる意味においても本発明を限定する
ものではない。
【0018】例1:2−エトキシ−4−ヒドロキシメチ
ル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウム〔エチルβ
−D−グルコピラノシドから得られるi=0,R1 =
CH2 OH,R2 =R3 =H,R4 =C2 H
5 ,M2+=Sr2+の化合物(I)〕 工程I: エチル2,3,4,6−テトラ−O−アセ
チル−β−D−グルコピラノシド トルエン1リットルと無水エタノール23.8g(0.
517モル)を窒素気相下、反応器に充填する。次に、
予め調製したトルエン2リットル中β−D−グルコース
ペンタアセテート200g(0.513モル)の溶液を
室温で加える。混合物を40℃に加熱し、次に予め調製
したトルエン1リットル中四塩化錫30cm3 (0.
258モル)の溶液を約10分間かけて加える。混合物
をついで40℃に55分間保持し、水で加水分解し、硫
酸マグネシウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮する。
ル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウム〔エチルβ
−D−グルコピラノシドから得られるi=0,R1 =
CH2 OH,R2 =R3 =H,R4 =C2 H
5 ,M2+=Sr2+の化合物(I)〕 工程I: エチル2,3,4,6−テトラ−O−アセ
チル−β−D−グルコピラノシド トルエン1リットルと無水エタノール23.8g(0.
517モル)を窒素気相下、反応器に充填する。次に、
予め調製したトルエン2リットル中β−D−グルコース
ペンタアセテート200g(0.513モル)の溶液を
室温で加える。混合物を40℃に加熱し、次に予め調製
したトルエン1リットル中四塩化錫30cm3 (0.
258モル)の溶液を約10分間かけて加える。混合物
をついで40℃に55分間保持し、水で加水分解し、硫
酸マグネシウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮する。
【0019】得られた粗生成物を、エタノール/水混合
物(50/50)300cm3 中に攪拌しながら取る
。 この懸濁液を−10℃に冷却し、ついでアルゴン下に濾
過する。湿った固体を、エタノール/水混合物(60/
40)800cm3 中に加熱(約60℃)溶解する。 この溶液を−10℃に冷却して生成物を1時間結晶化さ
せ、ついでアルゴン下に濾過する。生成物をP2 O5
の存在下、真空で、恒量になるまで乾燥する。かくし
て、エチル2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β
−D−グルコピラノシド79g(41%)が白色の微粉
末の形で得られる。融点:106℃
物(50/50)300cm3 中に攪拌しながら取る
。 この懸濁液を−10℃に冷却し、ついでアルゴン下に濾
過する。湿った固体を、エタノール/水混合物(60/
40)800cm3 中に加熱(約60℃)溶解する。 この溶液を−10℃に冷却して生成物を1時間結晶化さ
せ、ついでアルゴン下に濾過する。生成物をP2 O5
の存在下、真空で、恒量になるまで乾燥する。かくし
て、エチル2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β
−D−グルコピラノシド79g(41%)が白色の微粉
末の形で得られる。融点:106℃
【0020】工程II: エチルβ−D−グルコピラ
ノシド エチル2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D
−グルコピラノシド67.68gおよび無水メタノール
382cm3 を、窒素気相下、反応器中に充填する。 この懸濁液を室温で攪拌し、ついで5分間かけて、メタ
ノール中ナトリウムメチラート1モル溶液18cm3
(0.018モル)中に流し込む。この混合物を23〜
24℃で110分間攪拌し、ついでAmberlite
H+ 樹脂21.5gを添加して中和する。樹脂を濾去
し、次に反応混合物を減圧下に乾固する。かくして、エ
チルβ−D−グルコピラノシド36.5g(100%)
が潮解性の黄色塊の形で得られる。
ノシド エチル2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D
−グルコピラノシド67.68gおよび無水メタノール
382cm3 を、窒素気相下、反応器中に充填する。 この懸濁液を室温で攪拌し、ついで5分間かけて、メタ
ノール中ナトリウムメチラート1モル溶液18cm3
(0.018モル)中に流し込む。この混合物を23〜
24℃で110分間攪拌し、ついでAmberlite
H+ 樹脂21.5gを添加して中和する。樹脂を濾去
し、次に反応混合物を減圧下に乾固する。かくして、エ
チルβ−D−グルコピラノシド36.5g(100%)
が潮解性の黄色塊の形で得られる。
【0021】工程III:2−エトキシ−4−ヒドロキ
シメチル−3−オキサグルタルアルデヒドエチルβ−D
−グルコピラノシド35gおよび水424cm3 を窒
素気相下、反応器中に充填する。混合物を激しく攪拌し
、予め調製した過ヨード酸81.2g(0.356モル
)の水900cm3 中溶液を室温で急速に注ぐ。反応
混合物を室温で3時間攪拌し、ついで冷却し、10N水
酸化ナトリウム溶液64cm3 を添加して中和する。 減圧下に蒸留して水を除去する。得られた白色の固体を
エタノール828cm3 に取り、1時間激しく攪拌す
る。不溶性物質を濾去し、エタノール性の濾液を減圧下
40℃で濃縮する。かくして、2−エトキシ−4−ヒド
ロキシメチル−3−オキサグルタルアルデヒド30.1
g(90.4%)が得られる。
シメチル−3−オキサグルタルアルデヒドエチルβ−D
−グルコピラノシド35gおよび水424cm3 を窒
素気相下、反応器中に充填する。混合物を激しく攪拌し
、予め調製した過ヨード酸81.2g(0.356モル
)の水900cm3 中溶液を室温で急速に注ぐ。反応
混合物を室温で3時間攪拌し、ついで冷却し、10N水
酸化ナトリウム溶液64cm3 を添加して中和する。 減圧下に蒸留して水を除去する。得られた白色の固体を
エタノール828cm3 に取り、1時間激しく攪拌す
る。不溶性物質を濾去し、エタノール性の濾液を減圧下
40℃で濃縮する。かくして、2−エトキシ−4−ヒド
ロキシメチル−3−オキサグルタルアルデヒド30.1
g(90.4%)が得られる。
【0022】工程IV:2−エトキシ−4−ヒドロキシ
メチル−3−オキサペンタンジ酸メチルエステル2−エ
トキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサグルタルア
ルデヒド43.4g、炭酸水素ナトリウム220.5g
およびメタノール/水混合物(90/10)221cm
3 を窒素気相下に反応器中に充填する。混合物を室温
で攪拌し、予め調製した臭素148gのメタノール/水
混合物(90/10)773cm3 中溶液を2時間を
要して添加する。反応混合物をついで室温で2時間攪拌
し、チオ硫酸ナトリウム33.75gを次に数回に分け
て加える。
メチル−3−オキサペンタンジ酸メチルエステル2−エ
トキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサグルタルア
ルデヒド43.4g、炭酸水素ナトリウム220.5g
およびメタノール/水混合物(90/10)221cm
3 を窒素気相下に反応器中に充填する。混合物を室温
で攪拌し、予め調製した臭素148gのメタノール/水
混合物(90/10)773cm3 中溶液を2時間を
要して添加する。反応混合物をついで室温で2時間攪拌
し、チオ硫酸ナトリウム33.75gを次に数回に分け
て加える。
【0023】得られた懸濁液を濾過し、濾液に水280
cm3 を加え、メタノールを減圧下40℃で除去する
。 濃縮物を550cm3 のメチレンクロリドで3回抽出
し、抽出相を水226cm3 で洗浄し、ついで硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下に乾燥させる。かくして
、2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサペ
ンタンジ酸メチルエステル25.5g(69.8%)が
黄色シロップ状の生成物の形で得られる。 NMR:200MHZ (CDCl3 ,TMS)
cm3 を加え、メタノールを減圧下40℃で除去する
。 濃縮物を550cm3 のメチレンクロリドで3回抽出
し、抽出相を水226cm3 で洗浄し、ついで硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下に乾燥させる。かくして
、2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサペ
ンタンジ酸メチルエステル25.5g(69.8%)が
黄色シロップ状の生成物の形で得られる。 NMR:200MHZ (CDCl3 ,TMS)
【化
21】 1.1ppm 三重線 CH3 53.2ppm
多重線 CH 63.6ppm 多重線 C
H2 43.6〜3.7ppm 単一線 2CH3
1および23.8ppm 多重線 CH2
74.3ppm 単一線 CH 35ppm
単一線 OH 8
21】 1.1ppm 三重線 CH3 53.2ppm
多重線 CH 63.6ppm 多重線 C
H2 43.6〜3.7ppm 単一線 2CH3
1および23.8ppm 多重線 CH2
74.3ppm 単一線 CH 35ppm
単一線 OH 8
【0024】工程V: 2−エトキシ−4−ヒドロキ
シメチル−3−オキサペンタジ酸ストロンチウム(エチ
ルβ−D−グルコピラノシドを用いて得られる)水12
0cm3 中水酸化ストロンチウム10.53gを窒素
気相下、反応器中に充填する。混合物を15分間還流し
、不溶物を熱時濾過して除去する。予め調製したメタノ
ール20cm3 中2−エトキシ−4−ヒドロキシメチ
ル−3−オキサペンタジ酸メチルエステル9.45gの
溶液をついで濾液に加える。反応混合物を1時間還流し
、30℃に冷却し、減圧下に初期容量の3分の2に濃縮
し、ついで生成物の結晶化が完結するまで0℃で冷却す
る。濾過によってストロンチウム塩を単離し、次にP2
O5 の存在下、真空中30℃で乾燥する。
シメチル−3−オキサペンタジ酸ストロンチウム(エチ
ルβ−D−グルコピラノシドを用いて得られる)水12
0cm3 中水酸化ストロンチウム10.53gを窒素
気相下、反応器中に充填する。混合物を15分間還流し
、不溶物を熱時濾過して除去する。予め調製したメタノ
ール20cm3 中2−エトキシ−4−ヒドロキシメチ
ル−3−オキサペンタジ酸メチルエステル9.45gの
溶液をついで濾液に加える。反応混合物を1時間還流し
、30℃に冷却し、減圧下に初期容量の3分の2に濃縮
し、ついで生成物の結晶化が完結するまで0℃で冷却す
る。濾過によってストロンチウム塩を単離し、次にP2
O5 の存在下、真空中30℃で乾燥する。
【0025】かくして、2−エトキシ−4−ヒドロキシ
メチル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウム6.3
6g(65%)が白色粉末の形で得られる。 融点260℃以上 NMR:200MHZ (D2 O,TMS)
メチル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウム6.3
6g(65%)が白色粉末の形で得られる。 融点260℃以上 NMR:200MHZ (D2 O,TMS)
【化22
】 1.10ppm 三重線 CH3 13.60
〜3.45ppm 多重線 CH2 23.8
1ppm 多重線 CH2 54.15ppm
多重線 CH 44.80ppm 単一
線 CH 3
】 1.10ppm 三重線 CH3 13.60
〜3.45ppm 多重線 CH2 23.8
1ppm 多重線 CH2 54.15ppm
多重線 CH 44.80ppm 単一
線 CH 3
【0026】例2:2−プロポキ
シ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサペンタンジ酸ス
トロンチウム〔出発原料としてプロピルβ−D−グルコ
ピラノシドを用いて得られるi=0,R1 =CH2
OH,R2 =R3 =H,R4 =CH2 CH2
CH3 の化合物(I)〕工程1の無水エタノールを無
水n−プロパノールに置き換えて例1と同様の操作を行
う。 融点260℃以上 NMR:200MHZ (CD3 OD,TMS)
シ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサペンタンジ酸ス
トロンチウム〔出発原料としてプロピルβ−D−グルコ
ピラノシドを用いて得られるi=0,R1 =CH2
OH,R2 =R3 =H,R4 =CH2 CH2
CH3 の化合物(I)〕工程1の無水エタノールを無
水n−プロパノールに置き換えて例1と同様の操作を行
う。 融点260℃以上 NMR:200MHZ (CD3 OD,TMS)
【化
23】 0.90ppm 多重線 CH3 11.6p
pm 多重線 CH2 23.63ppm
多重線 CH2 63.95ppm 多重線
CH2 34.45ppm 多重線 CH
55.17ppm 単一線 CH 45.35
ppm 単一線 OH 7
23】 0.90ppm 多重線 CH3 11.6p
pm 多重線 CH2 23.63ppm
多重線 CH2 63.95ppm 多重線
CH2 34.45ppm 多重線 CH
55.17ppm 単一線 CH 45.35
ppm 単一線 OH 7
【0027】例3:2
−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサペンタ
ンジ酸ストロンチウム〔エチルα−D−マンノピラノシ
ドを出発原料として用いて得られるi=0,R1 =C
H2 OH,R2 =R3 =H,R4 =C2 H5
,M2+=Sr2+の化合物(I)〕工程I:エチル
α−D−マンノピラノシド無水エタノール100cm3
,Amberlite H+ 樹脂12gおよびD
−(+)マンノース18.02g(0.100モル)を
窒素気相下に反応器中に充填する。反応混合物を7時間
還流し、ついで冷却して濾過し、樹脂を除去する。樹脂
を無水エタノールで洗浄後、濾液を合して、減圧下に濃
縮する。乾燥させると、エチルα−D−マンノピラノシ
ド20.0g(100%)が得られる。
−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサペンタ
ンジ酸ストロンチウム〔エチルα−D−マンノピラノシ
ドを出発原料として用いて得られるi=0,R1 =C
H2 OH,R2 =R3 =H,R4 =C2 H5
,M2+=Sr2+の化合物(I)〕工程I:エチル
α−D−マンノピラノシド無水エタノール100cm3
,Amberlite H+ 樹脂12gおよびD
−(+)マンノース18.02g(0.100モル)を
窒素気相下に反応器中に充填する。反応混合物を7時間
還流し、ついで冷却して濾過し、樹脂を除去する。樹脂
を無水エタノールで洗浄後、濾液を合して、減圧下に濃
縮する。乾燥させると、エチルα−D−マンノピラノシ
ド20.0g(100%)が得られる。
【0028】工程II:2−エトキシ−4−ヒドロキシ
メチル−3−オキサグルタルアルデヒドエチルα−D−
マンノピラノシド20gおよび水242cm3 を窒素
気相下、反応器中に充填する。混合物を激しく攪拌し、
予め調製した過ヨード酸46.4g(0.204モル)
の水514cm3 溶液を室温で急速に注ぐ。反応混合
物を室温で3時間攪拌し、ついで冷却し、10N水酸化
ナトリウム溶液36.6 cm3 を加えて中和し、
減圧下に蒸留して乾固させる。残留物をエタノール47
3cm3 に取り、混合物を1時間激しく攪拌する。不
溶物を濾去し、エタノール性濾液を減圧下40℃で濃縮
する。2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキ
サグルタルアルデヒド16.8g(88.3%)が得ら
れる。
メチル−3−オキサグルタルアルデヒドエチルα−D−
マンノピラノシド20gおよび水242cm3 を窒素
気相下、反応器中に充填する。混合物を激しく攪拌し、
予め調製した過ヨード酸46.4g(0.204モル)
の水514cm3 溶液を室温で急速に注ぐ。反応混合
物を室温で3時間攪拌し、ついで冷却し、10N水酸化
ナトリウム溶液36.6 cm3 を加えて中和し、
減圧下に蒸留して乾固させる。残留物をエタノール47
3cm3 に取り、混合物を1時間激しく攪拌する。不
溶物を濾去し、エタノール性濾液を減圧下40℃で濃縮
する。2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキ
サグルタルアルデヒド16.8g(88.3%)が得ら
れる。
【0029】工程III : 2−エトキシ−4−ヒド
ロキシメチル−3−オキサペンタンジ酸メチルエステル
2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサグル
タルアルデヒド0.7g,炭酸水素ナトリウム6gおよ
びメタノール/水混合物(90/10)を窒素気相下、
丸底フラスコに充填する。混合物を10分間室温で攪拌
したのち、予め調製した臭素3.2gのメタノール/水
混合物(90/10)10cm3 中溶液を滴下する。 反応混合物をついで室温で4時間攪拌し、次にチオ硫酸
ナトリウム0.55gを加える。
ロキシメチル−3−オキサペンタンジ酸メチルエステル
2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサグル
タルアルデヒド0.7g,炭酸水素ナトリウム6gおよ
びメタノール/水混合物(90/10)を窒素気相下、
丸底フラスコに充填する。混合物を10分間室温で攪拌
したのち、予め調製した臭素3.2gのメタノール/水
混合物(90/10)10cm3 中溶液を滴下する。 反応混合物をついで室温で4時間攪拌し、次にチオ硫酸
ナトリウム0.55gを加える。
【0030】懸濁液を濾過し、濾液に水4.5cm3
を加え、メタノールを減圧下40℃で除去する。濃縮物
をメチレンクロリド35cm3で3回抽出し、有機相を
水10cm3 で洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下に乾固させる。2−エトキシ−4−ヒド
ロキシメチル−3−オキサペンタンジ酸メチルエステル
0.75g(100%)が得られる。
を加え、メタノールを減圧下40℃で除去する。濃縮物
をメチレンクロリド35cm3で3回抽出し、有機相を
水10cm3 で洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下に乾固させる。2−エトキシ−4−ヒド
ロキシメチル−3−オキサペンタンジ酸メチルエステル
0.75g(100%)が得られる。
【0031】工程IV:2−エトキシ−4−ヒドロキシ
メチル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウム(出発
原料としてエチルα−D−マンノピラノシドを用いて得
られる) 水酸化ストロンチウム0.89gを水20cm3 に取
り、これを窒素気相下、丸底フラスコに充填する。混合
物を15分間還流したのち、熱時濾過して不溶物を除去
する。次に、予め調製した2−エトキシ−4−ヒドロキ
シメチル−3−オキサペンタンジ酸メチルエステル0.
8gのメタノール2cm3 中溶液を濾液に加える。反
応混合物を1時間還流したのち、減圧下に蒸発乾固させ
る。
メチル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウム(出発
原料としてエチルα−D−マンノピラノシドを用いて得
られる) 水酸化ストロンチウム0.89gを水20cm3 に取
り、これを窒素気相下、丸底フラスコに充填する。混合
物を15分間還流したのち、熱時濾過して不溶物を除去
する。次に、予め調製した2−エトキシ−4−ヒドロキ
シメチル−3−オキサペンタンジ酸メチルエステル0.
8gのメタノール2cm3 中溶液を濾液に加える。反
応混合物を1時間還流したのち、減圧下に蒸発乾固させ
る。
【0032】乾固させて生成した残留物を水20cm3
に熱時再び溶解させ、この溶液を熱時濾過したのち、
再び乾固させる。得られた残留物を真空中120℃で5
時間乾燥させる。かくして、2−エトキシ−4−ヒドロ
キシメチル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウム0
.7g(74%)が白色粉末の形で得られる。 NMR:200MHZ (D2 O,TMS)
に熱時再び溶解させ、この溶液を熱時濾過したのち、
再び乾固させる。得られた残留物を真空中120℃で5
時間乾燥させる。かくして、2−エトキシ−4−ヒドロ
キシメチル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウム0
.7g(74%)が白色粉末の形で得られる。 NMR:200MHZ (D2 O,TMS)
【化24
】 1.10ppm 三重線 CH3 13.60
〜3.47ppm 多重線 CH2 23.9
2〜3.77ppm 多重線 CH2 54.
20ppm 二重線二本 CH 45.00pp
m 単一線 CH 3比旋光度:〔α〕D 20
=+44(水1ml中c=5mg)
】 1.10ppm 三重線 CH3 13.60
〜3.47ppm 多重線 CH2 23.9
2〜3.77ppm 多重線 CH2 54.
20ppm 二重線二本 CH 45.00pp
m 単一線 CH 3比旋光度:〔α〕D 20
=+44(水1ml中c=5mg)
【0033】例4:2−エトキシ−4−ヒドロキシメチ
ル−3−オキサペンタンジ酸マグネシウム〔出発原料と
してエチルβ−D−グルコピラノシドを用いて得られる
i=0,R1 =CH2 OH,R2 =R3 =H,
R4 =C2 H5 ,M2+=Mg2+の化合物(I
)〕工程Vの水酸化ストロンチウムの代わりに水酸化マ
グネシウムを用いるほかは、例1と同様の操作を行う。
ル−3−オキサペンタンジ酸マグネシウム〔出発原料と
してエチルβ−D−グルコピラノシドを用いて得られる
i=0,R1 =CH2 OH,R2 =R3 =H,
R4 =C2 H5 ,M2+=Mg2+の化合物(I
)〕工程Vの水酸化ストロンチウムの代わりに水酸化マ
グネシウムを用いるほかは、例1と同様の操作を行う。
【0034】例5:2−エトキシ−4−ヒドロキシメチ
ル−3−オキサペンタンジ酸カルシウム〔出発原料とし
てエチルβ−D−グルコピラノシドを用いて得られるi
=0,R1 =CH2 OH,R2 =R3 =H,R
4 =C2 H5 ,M2+=Ca2+の化合物(I)
〕工程Vの水酸化ストロンチウムの代わりに水酸化カル
シウムを用いるほかは、例1と同様の操作を行う。
ル−3−オキサペンタンジ酸カルシウム〔出発原料とし
てエチルβ−D−グルコピラノシドを用いて得られるi
=0,R1 =CH2 OH,R2 =R3 =H,R
4 =C2 H5 ,M2+=Ca2+の化合物(I)
〕工程Vの水酸化ストロンチウムの代わりに水酸化カル
シウムを用いるほかは、例1と同様の操作を行う。
【0035】例6:出発原料としてエチルβ−D−グル
コピラノシドを用いて得られた2−エトキシ−4−ヒド
ロキシメチル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウム
500mgを含有する錠剤 10000錠あたりの処方 2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサ
ペンタンジ酸ストロンチウム───────────5
kg 乳糖───────────────────
─────2.150kg ステアリン酸マグネシウ
ム──────────────0.05kg コロ
イド状シリカ──────────────────0
.005kg トーモロコシデンプン───────
─────────0.595kg
コピラノシドを用いて得られた2−エトキシ−4−ヒド
ロキシメチル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウム
500mgを含有する錠剤 10000錠あたりの処方 2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサ
ペンタンジ酸ストロンチウム───────────5
kg 乳糖───────────────────
─────2.150kg ステアリン酸マグネシウ
ム──────────────0.05kg コロ
イド状シリカ──────────────────0
.005kg トーモロコシデンプン───────
─────────0.595kg
【0036】例7:
出発原料としてエチルβ−D−グルコピラノシドを用い
て得られた2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−
オキサペンタンジ酸ストロンチウム5mg含有カプセル 1000カプセルの処方 2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサ
ペンタンジ酸ストロンチウム───────────5
g 乳糖────────────────────
────15g トーモロコシデンプン──────
──────────25g タルク───────
──────────────── 5g
出発原料としてエチルβ−D−グルコピラノシドを用い
て得られた2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−
オキサペンタンジ酸ストロンチウム5mg含有カプセル 1000カプセルの処方 2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサ
ペンタンジ酸ストロンチウム───────────5
g 乳糖────────────────────
────15g トーモロコシデンプン──────
──────────25g タルク───────
──────────────── 5g
【0037
】例8:薬理学的試験:骨形成および骨吸収に対する活
性 a)原理 骨芽細胞と破骨細胞の間には情報伝達系が存在し、その
実体はほとんどわかっていないが、それが骨の補充を可
能にするそれらの活性の同調性を説明する。これらの情
報伝達系は、組織培養で保持された骨にも保存されるも
のと考えられ、したがって、骨細胞に対するin v
itroでの生理学的分子または治療分子の活性を生理
学的条件に近似した条件下に評価することが可能である
。 医薬としての活性が考えられる分子の、骨形成および抗
吸収活性に対する作用はinvitroで組織培養によ
り、検出、測定できる。
】例8:薬理学的試験:骨形成および骨吸収に対する活
性 a)原理 骨芽細胞と破骨細胞の間には情報伝達系が存在し、その
実体はほとんどわかっていないが、それが骨の補充を可
能にするそれらの活性の同調性を説明する。これらの情
報伝達系は、組織培養で保持された骨にも保存されるも
のと考えられ、したがって、骨細胞に対するin v
itroでの生理学的分子または治療分子の活性を生理
学的条件に近似した条件下に評価することが可能である
。 医薬としての活性が考えられる分子の、骨形成および抗
吸収活性に対する作用はinvitroで組織培養によ
り、検出、測定できる。
【0038】b)方法
α)骨形成
マウス新生仔(1〜2日)の半頭蓋冠を、トリチウム化
プロリン含有BGJメジウム中、格子上で培養する。培
養片を試験物質の存在下、37℃で48時間培養し、培
養終了時に骨を非放射性プロリン含有トリクロロ酢酸で
洗浄して、取り込まれなかった 3H−プロリンを除去
する。洗浄し、水酸化ナトリウム溶液に溶解した後、骨
への標識体の取り込みおよび総蛋白量を計数する。この
ようにして、培養骨へのプロンの取り込みに対する試験
物質の作用が評価される。処置を行った各半頭蓋冠を対
照に使用する非処置半頭蓋冠と比較して、T/C比を計
算する。 T/C=試験物質の存在下における骨形成/対照におけ
る骨形成 骨形成の刺激は、対照におけるよりも処置半頭蓋冠にお
けるトリチウム化プロリンの高度な取り込み(T/C>
1)によって示される。骨形成の抑制はT/C比が1未
満であることによって明らかにされる。試験物質は10
−4,10−6,10−8,10−10 および10−
12 Mの濃度で試験した。各点あたり6〜9回の実験
を実施した。
プロリン含有BGJメジウム中、格子上で培養する。培
養片を試験物質の存在下、37℃で48時間培養し、培
養終了時に骨を非放射性プロリン含有トリクロロ酢酸で
洗浄して、取り込まれなかった 3H−プロリンを除去
する。洗浄し、水酸化ナトリウム溶液に溶解した後、骨
への標識体の取り込みおよび総蛋白量を計数する。この
ようにして、培養骨へのプロンの取り込みに対する試験
物質の作用が評価される。処置を行った各半頭蓋冠を対
照に使用する非処置半頭蓋冠と比較して、T/C比を計
算する。 T/C=試験物質の存在下における骨形成/対照におけ
る骨形成 骨形成の刺激は、対照におけるよりも処置半頭蓋冠にお
けるトリチウム化プロリンの高度な取り込み(T/C>
1)によって示される。骨形成の抑制はT/C比が1未
満であることによって明らかにされる。試験物質は10
−4,10−6,10−8,10−10 および10−
12 Mの濃度で試験した。各点あたり6〜9回の実験
を実施した。
【0039】β)骨吸収
妊娠18日目のラットに150μCiの45Caを皮下
注射する。19日目に、ラットを屠殺し、胎仔を取り出
し、70℃のアルコール浴に、ついでPBSの2個の浴
に浸漬し、頭部を切断して殺した。2個の前腕を切断し
、皮膚、腱および筋肉を除去し、軟骨性の末端を切除す
る。前腕を24ウエルの培養箱中、MEM1.5mlの
存在下に24時間培養して平衡化させる。この24時間
の終了時に、メジウムを、10%ウシ胎仔血清補充BG
JB1.5mlで置換する。吸収は全サンプルについて
PTH400mgにより刺激する。骨は各72時間の連
続した2期間にわたって培養し、これらの2期間それぞ
れの終わりに培養メジウムを取り出して析出した45C
aの量を定量する。第2の期間の終了時(培養開始後7
日)に、骨を10%ギ酸1.3ml中に24時間浸漬し
、骨から析出した45Caを同じくシンチレーションカ
ウンターで定量する。結果は、2培養期間のそれぞれに
ついて、次の方法:処置サンプルの〔メジウムの放射能
/骨から析出した放射能〕/対照サンプルの〔メジウム
の放射能/骨から析出した放射能〕で計算される処置/
対照比によって表す。試験物質はこのモデルでは、5×
10−3 および5×10−4Mの濃度で試験された
。
注射する。19日目に、ラットを屠殺し、胎仔を取り出
し、70℃のアルコール浴に、ついでPBSの2個の浴
に浸漬し、頭部を切断して殺した。2個の前腕を切断し
、皮膚、腱および筋肉を除去し、軟骨性の末端を切除す
る。前腕を24ウエルの培養箱中、MEM1.5mlの
存在下に24時間培養して平衡化させる。この24時間
の終了時に、メジウムを、10%ウシ胎仔血清補充BG
JB1.5mlで置換する。吸収は全サンプルについて
PTH400mgにより刺激する。骨は各72時間の連
続した2期間にわたって培養し、これらの2期間それぞ
れの終わりに培養メジウムを取り出して析出した45C
aの量を定量する。第2の期間の終了時(培養開始後7
日)に、骨を10%ギ酸1.3ml中に24時間浸漬し
、骨から析出した45Caを同じくシンチレーションカ
ウンターで定量する。結果は、2培養期間のそれぞれに
ついて、次の方法:処置サンプルの〔メジウムの放射能
/骨から析出した放射能〕/対照サンプルの〔メジウム
の放射能/骨から析出した放射能〕で計算される処置/
対照比によって表す。試験物質はこのモデルでは、5×
10−3 および5×10−4Mの濃度で試験された
。
【0040】c)結果
α)出発原料としてエチルβ−D−グルコピラノシドを
用いて得られた2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−
3−オキサペンタンジ酸ストロンチウムの骨形成に対す
る活性 in vitroにおいて10−4Mの濃度で、2−
エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサペンタン
ジ酸ストロンチウムは、標識プロリンの取り込み(コラ
ーゲン合成)によって評価した骨形成に、図1および表
1に示すように、顕著な、統計的に有意な刺激を及ぼす
。
用いて得られた2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−
3−オキサペンタンジ酸ストロンチウムの骨形成に対す
る活性 in vitroにおいて10−4Mの濃度で、2−
エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−オキサペンタン
ジ酸ストロンチウムは、標識プロリンの取り込み(コラ
ーゲン合成)によって評価した骨形成に、図1および表
1に示すように、顕著な、統計的に有意な刺激を及ぼす
。
【表1】
【0041】β)出発原料としてエチルβ−D−グルコ
ピラノシドを用いて得られた2−エトキシ−4−ヒドロ
キシメチル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウムの
骨吸収に対する活性 in vitroにおいて、2−エトキシ−4−ヒド
ロキシメチル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウム
(A)は、5×10−4Mの濃度から統計的に有意な、
顕著な抗吸収活性を発揮する。5×10−3の濃度にお
いては、PTHによる刺激にもかかわらず、(A)は骨
吸収を抑制し、自然の吸収より明らかに低いレベルまで
吸収を低下させる。
ピラノシドを用いて得られた2−エトキシ−4−ヒドロ
キシメチル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウムの
骨吸収に対する活性 in vitroにおいて、2−エトキシ−4−ヒド
ロキシメチル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウム
(A)は、5×10−4Mの濃度から統計的に有意な、
顕著な抗吸収活性を発揮する。5×10−3の濃度にお
いては、PTHによる刺激にもかかわらず、(A)は骨
吸収を抑制し、自然の吸収より明らかに低いレベルまで
吸収を低下させる。
【表2】
各点につき9回の実験を行った。
a:対照に対しp<0.05で有意差
b:対照に対しp<0.0001で有意差c:PTHに
対しp<0.05で有意差d:PTHに対しp<0.0
001で有意差
対しp<0.05で有意差d:PTHに対しp<0.0
001で有意差
【0042】例9:薬理学的試験:生物
学的利用性測定は各群5匹の雄性Wistarラットに
ついて実施した。投与は体重1kgあたりSr2+50
mgの用量で、ゼラチンミニカプセルの形で行った。測
定は、濃度が1μg/ml以上の場合にはフレームイオ
ン化、濃度が1μg/ml以下の場合には加熱炉イオン
化を用いる、原子吸光スペクトル法によって実施した。 出発原料としてエチルβ−D−グルコピラノシドを用い
て得られた2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−
オキサペンタンジ酸ストロンチウムの絶対生物学的利用
性は、塩化ストロンチウムと比較して60.5%である
。
学的利用性測定は各群5匹の雄性Wistarラットに
ついて実施した。投与は体重1kgあたりSr2+50
mgの用量で、ゼラチンミニカプセルの形で行った。測
定は、濃度が1μg/ml以上の場合にはフレームイオ
ン化、濃度が1μg/ml以下の場合には加熱炉イオン
化を用いる、原子吸光スペクトル法によって実施した。 出発原料としてエチルβ−D−グルコピラノシドを用い
て得られた2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−
オキサペンタンジ酸ストロンチウムの絶対生物学的利用
性は、塩化ストロンチウムと比較して60.5%である
。
【図1】図1は本発明の2−エトキシ−4−ヒドロキシ
メチル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウムの標識
プロリンの取り込みに対する作用を、各種濃度における
T/C比で示した棒グラフである。
メチル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウムの標識
プロリンの取り込みに対する作用を、各種濃度における
T/C比で示した棒グラフである。
Claims (8)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 (式中、R1 ,R2 ,R3 およびR5 はそれぞ
れ互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐状の
炭素原子1〜4個を有する低級アルキル基、またはヒド
ロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキ
シアルキルもしくはカルボキシアルキル基を示し、iは
0または1の値をとることができ、R4 は水素原子、
直鎖状もしくは分岐状の炭素原子1〜4個を有する低級
アルキル基、置換されていてもよいアリールもしくはア
リールアルキル基、またはカルボキシルアルキル基であ
るが、R1 =R3 =H,R2 =CH2 OH,i
=0である場合およびR1 =R2 =R3 =H,i
=0である場合にはR4 はCH3 以外でり、またア
リールもしくはアリールアルキルの表現に伴う置換の語
は、芳香環が1個または2個以上のアルキル、ニトロ、
アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチル基で置換されていることを示し、Mはアルカリ
土類金属であり、この式は、単離されていてもまた混合
物の形でもよいアイソマー、エピマー、ジアステレオア
イソマーおよびエナンチオーマーを包含する)のアルカ
リ土類金属塩 - 【請求項2】 アルカリ土類金属はスト
ロンチウムである請求項1に記載の化合物 - 【請求項3】 i=0,R1 =CH2 OH,R2
=R3 =H,R4 =直鎖状または分岐状の炭素原
子2〜4個を有する低級アルキルまたはアリールアルキ
ルである請求項1および2のいずれか一つに記載の化合
物 - 【請求項4】 式 【化2】 で示される2−エトキシ−4−ヒドロキシメチル−3−
オキサペンタンジ酸ストロンチウム、ならびにその単離
型および混合物型でのSS,RR,SRおよびRSアイ
ソマーである請求項1〜3のいずれか一つに記載の化合
物 - 【請求項5】 式 【化3】 で示される2−プロポキシ−4−ヒドロキシメチル−3
−オキサペンタンジ酸ストロンチウム、ならびにその単
離型および混合物型でのSS,RR,SRおよびRSア
イソマーである請求項1〜3のいずれか一つに記載の混
合物 - 【請求項6】 式(I)の化合物を製造するに際し、
−一般式II 【化4】 (式中、R1 ,R2 ,R3 およびR4 は式(
I)の場合と同じ意味を有する)の誘導体を過ヨード酸
と反応させて一般式(III ) 【化5】 (式中、R1 , R2 ,R3 およびR4 は式(
I)の場合と同じ意味を有する)の誘導体を得、これを
アルコールXOH中に溶解して臭素による酸化反応に付
して一般式(IV) 【化6】 (式中、R1 , R2 ,R3 およびR4 は
式(I)の場合と同じ意味を有し、Xは直鎖状または分
岐状の炭素原子1〜4個を有する低級アルキル基である
)のポリエステルを得、これを水−アルコール媒体中ア
ルカリ土類金属水酸化物と鹸化反応に付して一般式(I
A)【化7】 (式中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 およびMは式
(I)の場合と同じ意味を有する)のアルカリ土類金属
塩を得るか、または−一般式(V) 【化8】 (式中、R2 ,R3 およびR4 は式(I)の場
合と同じ意味を有する)のアルキル4,6−O−ベンジ
リデングルコピラノシドを過ヨード酸と反応させ、つい
で脱保護を行って一般式(VI) 【化9】 (式中、R2 ,R3 およびR4 は式(I)の場合
と同じ意味を有する)の化合物を得、これをアルコール
XOH中に溶解して臭素による酸化反応に付して一般式
( VII ) 【化10】 (式中、R2 ,R3 およびR4 は式(I)の場合
と同じ意味を有し、Xは直鎖状または分岐状の炭素原子
1〜4個を有する低級アルキル基である)のポリエステ
ルを得、これを水−アルコール媒体中アルカリ土類金属
水酸化物と鹸化反応に付して一般式(IB)【化11】 (式中、R2 ,R3 ,R4 およびMは式(I)の
場合と同じ意味を有する)の相当するアルカリ土類金属
塩を得る方法 - 【請求項7】 活性成分として請求項1〜5のいずれ
か一つに記載のアルカリ土類金属塩を単独に、または1
種もしくは2種以上の医薬的に許容される非毒性、不活
性賦形剤もしくはビヒクルと配合して含有する医薬組成
物 - 【請求項8】 2−エトキシ−4−ヒドロキシメチ
ル−3−オキサペンタンジ酸ストロンチウムを活性成分
として含有する請求項7に記載の医薬組成物【請求項9
】 骨粗鬆症を含む骨疾患、皮膚および血管の老化、
歯科疾患ならびに肝疾患の処置に有用な請求項7および
8のいずれか一つに記載の医薬組成物
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9002392A FR2658816A1 (fr) | 1990-02-27 | 1990-02-27 | Nouveaux sels de metaux alcalinoterreux d'oxa-polyacides leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR9002392 | 1990-02-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04211631A true JPH04211631A (ja) | 1992-08-03 |
Family
ID=9394159
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3030933A Pending JPH04211631A (ja) | 1990-02-27 | 1991-02-26 | オキサポリ酸のアルカリ土類金属塩、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5075336A (ja) |
EP (1) | EP0445025A3 (ja) |
JP (1) | JPH04211631A (ja) |
AU (1) | AU7137691A (ja) |
CA (1) | CA2036920A1 (ja) |
FR (1) | FR2658816A1 (ja) |
IE (1) | IE910641A1 (ja) |
OA (1) | OA09481A (ja) |
PT (1) | PT96889A (ja) |
ZA (1) | ZA911401B (ja) |
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---|---|---|---|---|
US7404967B2 (en) | 1994-12-21 | 2008-07-29 | Cosmederm, Inc. | Topical product formulations containing strontium for reducing skin irritation |
ATE342722T1 (de) * | 2003-05-07 | 2006-11-15 | Osteologix As | Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen |
AU2004237438B2 (en) * | 2003-05-07 | 2011-01-20 | Osteologix A/S | Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions |
FR2862224A1 (fr) * | 2003-11-14 | 2005-05-20 | Medesis Pharma Sa | Complexes a base de strontium, pharmaceutiques et produits dietetiques |
PL1732575T3 (pl) | 2004-02-26 | 2011-05-31 | Osteologix As | Związki zawierające stron do stosowania w zapobieganiu lub leczeniu stanów nekrotycznych kości |
CA2565840A1 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Osteologix A/S | High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts |
JP5070046B2 (ja) * | 2004-06-25 | 2012-11-07 | モクワロ エスペーエフ エス.アー. | ストロンチウムおよびビタミンdを含む組成物およびその使用 |
EP1652512A1 (en) * | 2004-11-02 | 2006-05-03 | Medesis Pharma | Reverse micelle composition for delivery of metal cations comprising a diglyceride and a phytosterol and method of preparation |
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---|---|---|---|---|
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BE789799A (fr) * | 1971-10-06 | 1973-04-06 | Unilever Nv | Compositions detergentes |
US4260513A (en) * | 1980-02-22 | 1981-04-07 | Lever Brothers Company | Detergent compositions |
-
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- 1990-02-27 FR FR9002392A patent/FR2658816A1/fr active Pending
-
1991
- 1991-02-15 US US07/657,140 patent/US5075336A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-22 CA CA002036920A patent/CA2036920A1/fr not_active Abandoned
- 1991-02-26 PT PT96889A patent/PT96889A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-02-26 JP JP3030933A patent/JPH04211631A/ja active Pending
- 1991-02-26 ZA ZA911401A patent/ZA911401B/xx unknown
- 1991-02-26 IE IE064191A patent/IE910641A1/en unknown
- 1991-02-26 AU AU71376/91A patent/AU7137691A/en not_active Abandoned
- 1991-02-27 OA OA59956A patent/OA09481A/xx unknown
- 1991-02-27 EP EP19910400525 patent/EP0445025A3/fr not_active Withdrawn
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Title |
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HUAXUE XUEBAO=1982 * |
JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY=1957 * |
TENSIDE DETERGENTS=1985 * |
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OA09481A (fr) | 1992-11-15 |
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ZA911401B (en) | 1991-11-27 |
PT96889A (pt) | 1991-10-31 |
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