JPH04208269A - 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 - Google Patents
新規なトリアゾール誘導体およびその塩Info
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、抗真菌活性を有し、人および動物の疾病に対
し、優れた治療効果を発揮する新規なトリアゾール誘導
体およびその塩に関する。
し、優れた治療効果を発揮する新規なトリアゾール誘導
体およびその塩に関する。
而して、本発明の目的は、優れた抗真菌活性を発揮し、
人および動物の疾病に対し、優れた治療効果を発揮する
化合物を提供することにある。
人および動物の疾病に対し、優れた治療効果を発揮する
化合物を提供することにある。
[従来の技術]
深在性真菌症の治療薬としては、現在アムホテリシンB
(米国特許第2908611号)およびフルシトシン(
米国特許第2802005号)が主に使用されており、
さらに、アゾール系抗真菌剤として、たとえば、ケ1〜
コナゾール(特開昭53−95973号)およびフルコ
ナゾール(特開昭58−32868号)が上申され、真
菌症の治療薬として有用であると報告されている。
(米国特許第2908611号)およびフルシトシン(
米国特許第2802005号)が主に使用されており、
さらに、アゾール系抗真菌剤として、たとえば、ケ1〜
コナゾール(特開昭53−95973号)およびフルコ
ナゾール(特開昭58−32868号)が上申され、真
菌症の治療薬として有用であると報告されている。
「発明が解決しようとづ−る課題]
しかしながら、上記治療薬は、体内動態、毒性、抗菌ス
ペク1〜ルなどの点で十分なものとは言えず、さらに優
れた化合物の開発が望まれていた。
ペク1〜ルなどの点で十分なものとは言えず、さらに優
れた化合物の開発が望まれていた。
[課題を解決するための手段]
このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行
った結果、つぎ゛の一般式[I][式中、R1は、置換
されていてもよいアリールまたは環中の炭素原子を介し
て結合する複素環式基を、R2は、水素原子、フッ素原
子、アルキルまたはシクロアルキル基を、R3は、水素
原子、アルキルまたはシクロアルキル基を:またはR2
,とR3が結合する炭素原子とHになって形成するシク
ロアルキル環を;RおよびR5は、同一または異なって
、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル、アリールまたは環中の炭素原子を介して結合
する複素環式基を示す。」で表わされる新規なトリアゾ
ール誘導体およびその塩が、優れた抗真菌作用を有し、
吸収性にも優れ、ざらには優れた体内動態を示すもので
あることを見出し、本発明を完成するに至った。
った結果、つぎ゛の一般式[I][式中、R1は、置換
されていてもよいアリールまたは環中の炭素原子を介し
て結合する複素環式基を、R2は、水素原子、フッ素原
子、アルキルまたはシクロアルキル基を、R3は、水素
原子、アルキルまたはシクロアルキル基を:またはR2
,とR3が結合する炭素原子とHになって形成するシク
ロアルキル環を;RおよびR5は、同一または異なって
、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル、アリールまたは環中の炭素原子を介して結合
する複素環式基を示す。」で表わされる新規なトリアゾ
ール誘導体およびその塩が、優れた抗真菌作用を有し、
吸収性にも優れ、ざらには優れた体内動態を示すもので
あることを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明化合物について詳しく述べる。
本明細占において特にことわらない限り、ハロゲン原子
とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およ
びヨウ素原子を:アルキル基とは、たとえば、メチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、ローブチル、イ
ソブチル、se叶アブチルtert−ブチル、ペンチル
、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどのCアルキル
基を;アル1〜10 コキシ基とは、たとえば、メ1ヘキシ、エトキシ、n−
プロポキシ、インプロポキシ、n−ブトキシ、イソ11
〜キシ、se叶ジブトキシtert−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオク
チルオキシなどのCアルコキシ1〜10 基を;アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキ
シカルボニル ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソ71〜キシカルボニルおよびter
t−ブトキシカルボニルなど′のC ア1〜4 ルコキシーGO−基を;アルキルチオ基とは、たとえば
、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、se叶
アブチルチオtert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのC
アルキルチオ基を;1〜10 アリール基とは、たとえば、フェニルおよびナフチルな
どの基を;シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
プチルなどのC シクロ3〜8 アルキル基を;アルケニル基とは、たとえば、ビニル、
プロペニルおよびブテニルなどのC2〜1。
とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およ
びヨウ素原子を:アルキル基とは、たとえば、メチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、ローブチル、イ
ソブチル、se叶アブチルtert−ブチル、ペンチル
、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどのCアルキル
基を;アル1〜10 コキシ基とは、たとえば、メ1ヘキシ、エトキシ、n−
プロポキシ、インプロポキシ、n−ブトキシ、イソ11
〜キシ、se叶ジブトキシtert−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオク
チルオキシなどのCアルコキシ1〜10 基を;アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキ
シカルボニル ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソ71〜キシカルボニルおよびter
t−ブトキシカルボニルなど′のC ア1〜4 ルコキシーGO−基を;アルキルチオ基とは、たとえば
、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、se叶
アブチルチオtert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのC
アルキルチオ基を;1〜10 アリール基とは、たとえば、フェニルおよびナフチルな
どの基を;シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
プチルなどのC シクロ3〜8 アルキル基を;アルケニル基とは、たとえば、ビニル、
プロペニルおよびブテニルなどのC2〜1。
アルケニル基を;ハロ低級アルキル基としては、たとえ
ば、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、2,2.2−トリフルオロエチ
ル、1,1,2,2.2−ペンタフルオロエチルおよび
1,1,2,2,3。
ば、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、2,2.2−トリフルオロエチ
ル、1,1,2,2.2−ペンタフルオロエチルおよび
1,1,2,2,3。
3、3−ヘプタフルオロプロピルなどのハロゲン原子で
置換されたC アルキル基を;複素環弐基とは、た
とえば、チエニル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、ピラゾリル、チアゾリル、イソデアゾリル、オキサ
シリル、イソデアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、
ピリダジル、ピリミジル、ピラジルおよびトリアジルな
どの少なくとも1つ以上の酸素、硫黄または窒素原子を
含む5員または6員の複素環式基を;また、「低級」と
は、C の基をそれぞれ表わす。
置換されたC アルキル基を;複素環弐基とは、た
とえば、チエニル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、ピラゾリル、チアゾリル、イソデアゾリル、オキサ
シリル、イソデアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、
ピリダジル、ピリミジル、ピラジルおよびトリアジルな
どの少なくとも1つ以上の酸素、硫黄または窒素原子を
含む5員または6員の複素環式基を;また、「低級」と
は、C の基をそれぞれ表わす。
1〜4
R 、R およびR5の環中の炭素原子を介して結
合する複素環式基としては、酸素、硫黄または窒素原子
を1つ以上含む5員または6員の複素環式基、たとえば
、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニ
ル、2目−ピラン−3−イル、ピロール−3−イル、イ
ミダゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、チアゾ
ール−4−イル、イソチアゾール−3−イル、イソオキ
サゾール−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−
3−イル、1−オキシド−ピリジン−3−イル、ピラジ
ン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピロリジン−2
−イル、2−ピロリン−3−イル、イミダゾリジン−2
−イル、2−イミダシリン−4−イル、ピペリジン−2
−イルおよびモルホリン−3−イルなどが挙げられる。
合する複素環式基としては、酸素、硫黄または窒素原子
を1つ以上含む5員または6員の複素環式基、たとえば
、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニ
ル、2目−ピラン−3−イル、ピロール−3−イル、イ
ミダゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、チアゾ
ール−4−イル、イソチアゾール−3−イル、イソオキ
サゾール−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−
3−イル、1−オキシド−ピリジン−3−イル、ピラジ
ン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピロリジン−2
−イル、2−ピロリン−3−イル、イミダゾリジン−2
−イル、2−イミダシリン−4−イル、ピペリジン−2
−イルおよびモルホリン−3−イルなどが挙げられる。
R2とR3が結合する炭素原子と一緒になって形成する
シクロアルキル環としては、シクロプロパン、シクロブ
タン、シクロペンタンおよびシクロブタンなどが挙げら
れる。
シクロアルキル環としては、シクロプロパン、シクロブ
タン、シクロペンタンおよびシクロブタンなどが挙げら
れる。
R1、R4およびR5における名木は、たとえば、ハロ
ゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アミン、カルバモイル
、アルコキシカルボニル、八日低級アルキルおよび複素
環式基から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていて
もよい。
ゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アミン、カルバモイル
、アルコキシカルボニル、八日低級アルキルおよび複素
環式基から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていて
もよい。
−数式[I]の化合物の塩としては、医薬として許容さ
れる塩、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸など
の鉱酸との塩;酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸
、酒15酸、クエン酸、蓚酸およびアスパラギン酸なと
のカルボン酸との塩;並びにメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などのスルホン
酸との塩−などが挙げられる。
れる塩、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸など
の鉱酸との塩;酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸
、酒15酸、クエン酸、蓚酸およびアスパラギン酸なと
のカルボン酸との塩;並びにメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などのスルホン
酸との塩−などが挙げられる。
本発明化合物は、ざらにすべての異性体く幾何異性体、
光学異性体)、水和物およびすべての結晶形を包含する
ものでおる。
光学異性体)、水和物およびすべての結晶形を包含する
ものでおる。
一般式[I]の新規トリアゾール誘導体またはその塩は
、一般に自体公知の方法を組み合わせることにより製造
されるが、たとえば、つぎに示す方法によって製造する
ことができる。
、一般に自体公知の方法を組み合わせることにより製造
されるが、たとえば、つぎに示す方法によって製造する
ことができる。
(以下余白)
製法1
R3、R4およびR5は、前記したと同様の意味を示す
。」 一般式[1]または[13の化合物に、−数式[lvコ
の化合物またはその塩を反応させることによって、−数
式[I]の化合物またはその塩を得ることができる。
。」 一般式[1]または[13の化合物に、−数式[lvコ
の化合物またはその塩を反応させることによって、−数
式[I]の化合物またはその塩を得ることができる。
一般式「1■」の化合物の塩としては、たとえば、カリ
ウムおにびすl−リウムなどのアルカリ金属との塩;並
びにトリエチルアミン、トリブチルアミンおよび1,8
−ジアザビシクロ[5,4,01ウンデク−7−エン(
DBU)などの有機塩基との塩が挙げられる。また、こ
れらの塩は反応系内で作ることもできる。
ウムおにびすl−リウムなどのアルカリ金属との塩;並
びにトリエチルアミン、トリブチルアミンおよび1,8
−ジアザビシクロ[5,4,01ウンデク−7−エン(
DBU)などの有機塩基との塩が挙げられる。また、こ
れらの塩は反応系内で作ることもできる。
この反応は、溶媒の存在下または不存在下に行うことが
でき、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ないものであれば特に限定されないが、たとえば、N、
N−ジメチルホルムアミドおよびN、N−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類;メタノールおよびエタノール
などのアルコール類;ジエチルエーテルおよびテトラヒ
ドロフランなどのエーテル類;ベンゼンおよびトルエン
などの芳香族炭化水素類;アセトニトリルなどのニトリ
ル類;ジメチルスルホキシド;スルホラン:並びに水な
どが挙げられ、これらの溶媒は二種以上混合して使用し
てもよい。
でき、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ないものであれば特に限定されないが、たとえば、N、
N−ジメチルホルムアミドおよびN、N−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類;メタノールおよびエタノール
などのアルコール類;ジエチルエーテルおよびテトラヒ
ドロフランなどのエーテル類;ベンゼンおよびトルエン
などの芳香族炭化水素類;アセトニトリルなどのニトリ
ル類;ジメチルスルホキシド;スルホラン:並びに水な
どが挙げられ、これらの溶媒は二種以上混合して使用し
てもよい。
一般式r−IV ]の化合物またはその塩の使用量は、
−数式III]または[11]の化合物に対して、1〜
10倍モル使用すればよい。
−数式III]または[11]の化合物に対して、1〜
10倍モル使用すればよい。
この反応は、通常、20〜100℃で、1〜24時間実
施すればよい。
施すればよい。
製法2
1式中、Rは、カルボキシル保護基を;YlおよびY−
は、ノ\ロゲン原子を:R1、R2、R、RおよびR5
は、前記したと同様の意味を示ず。」 一般式[Ialまたは[VII]の化合物の塩としては
、一般弐[工]の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
は、ノ\ロゲン原子を:R1、R2、R、RおよびR5
は、前記したと同様の意味を示ず。」 一般式[Ialまたは[VII]の化合物の塩としては
、一般弐[工]の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
R6のカルボキシル保護基としては、通常のカルボキシ
ル塞の保護基、たとえば、低級アルキル基などが挙げら
れる。
ル塞の保護基、たとえば、低級アルキル基などが挙げら
れる。
(1)−数式[V]の化合物に、−数式[VIalまた
は[VIblの化合物を反応させることによって、それ
ぞれ、−数式[Ialの化合物もしくはその塩または一
般式[VI]の化合物もしくはその塩を得ることができ
る。
は[VIblの化合物を反応させることによって、それ
ぞれ、−数式[Ialの化合物もしくはその塩または一
般式[VI]の化合物もしくはその塩を得ることができ
る。
この反応は溶媒の存在下に行うことができ、使用される
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば
特に限定されないが、たとえば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランおよび1゜2−ジメトキシエタンなど
のエーテル類が挙げられ、これらの溶媒は、二種以上混
合して使用してもよい。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば
特に限定されないが、たとえば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランおよび1゜2−ジメトキシエタンなど
のエーテル類が挙げられ、これらの溶媒は、二種以上混
合して使用してもよい。
一般式[VIalまたは[VIblの化合物は、−数式
[V]の化合物に対して、1〜10倍モル使用すればよ
い。
[V]の化合物に対して、1〜10倍モル使用すればよ
い。
この反応は、通常、不活性気体下、−80〜100℃で
、1〜24時間実施すればよい。
、1〜24時間実施すればよい。
なお、−数式[VI[]の化合物またはその塩と一設式
[I alの化合物またはその塩の分離は、カラムクロ
マトグラフィー、再結晶などの通常の単離精製操作によ
って行うことができる。
[I alの化合物またはその塩の分離は、カラムクロ
マトグラフィー、再結晶などの通常の単離精製操作によ
って行うことができる。
(ii) −数式[W]の化合物またはその塩に、−
数式[VI C]または[VId]の化合物を反応させ
ることによって、−数式[i]の化合物またはその塩を
得ることができる。
数式[VI C]または[VId]の化合物を反応させ
ることによって、−数式[i]の化合物またはその塩を
得ることができる。
この反応は、上記(i)で説明した方法に準じて行うこ
とができる。
とができる。
つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般
式[II]、[I[I]および[V]の化合物の!!造
法について説明する。
式[II]、[I[I]および[V]の化合物の!!造
法について説明する。
一般式[V]の化合物は、特開昭59−82376号、
特開昭62−249978号および特開平1−2497
55Qなどに記載の方法またはそれに準じた方法によっ
て製造することができる。
特開昭62−249978号および特開平1−2497
55Qなどに記載の方法またはそれに準じた方法によっ
て製造することができる。
一般式[IIiおよび[I[I]の化合物は、たとえば
、つぎに示ず製造法にしたがって製造することができる
。
、つぎに示ず製造法にしたがって製造することができる
。
C
C
C
C
「式中、Y3は、ハロゲン原子を:R1、R2、R3、
R4、R5、R6、X、YlおよびY2は、前記したと
同様の意味を示す。」−数式[■]の化合物は、公知方
法またはそれに準じた方法によって製造することができ
る。
R4、R5、R6、X、YlおよびY2は、前記したと
同様の意味を示す。」−数式[■]の化合物は、公知方
法またはそれに準じた方法によって製造することができ
る。
ついで、各工程について説明する。
(1)−数式[Xlおよび[XI]の化合物の製造。
−数式[■]の化合物に、溶媒の存在下、−数式[IX
al、 [IXblまたは[IXC]の化合物を反応
させることによって、それぞれ、−数式[Xlまたは[
XI]の化合物を得ることができる。
al、 [IXblまたは[IXC]の化合物を反応
させることによって、それぞれ、−数式[Xlまたは[
XI]の化合物を得ることができる。
この方法は、テトラヘドロン・レター
(Tetrahedron Lett、)第25巻、第
2301頁(1984年)、特開昭59−82376号
または特開昭62−249978号に記載の方法に準じ
て行うことができる。
2301頁(1984年)、特開昭59−82376号
または特開昭62−249978号に記載の方法に準じ
て行うことができる。
(ii) −数式[n]および[111]の化合物の
製造。
製造。
−数式[Xlまたは[XI]の化合物に、−数式[VI
aJまたは[VIblの化合物を反応させることによっ
て、それぞれ、−数式[Xl[]または[X1ll]の
化合物を得、ざらに−数式[VIC]または[VIdl
の化合物を反応させることによって、それぞれ、−数式
[n]または[I[I]の化合物を得ることができる。
aJまたは[VIblの化合物を反応させることによっ
て、それぞれ、−数式[Xl[]または[X1ll]の
化合物を得、ざらに−数式[VIC]または[VIdl
の化合物を反応させることによって、それぞれ、−数式
[n]または[I[I]の化合物を得ることができる。
この反応は、製法2に準じて行うことができる。
なお、−数式[VI]の化合物またはその塩は、製法2
で説明した方法以外に、たとえば、つぎに示す方法によ
り製造できる。
で説明した方法以外に、たとえば、つぎに示す方法によ
り製造できる。
「式中、R1、R2、R3、R4およびYlは、前記し
たと同様の意味を示す。」 (1)−数式[XIV] (7)化合物は、特開平2−
9864号すどに記載の方法またはそれに準じた方法に
よって製造することができる。
たと同様の意味を示す。」 (1)−数式[XIV] (7)化合物は、特開平2−
9864号すどに記載の方法またはそれに準じた方法に
よって製造することができる。
(ii) −数式[XV]の化合物は、−数式[X[
’/]の化合物に、−数式[VIalまたは[VIbl
の化合物を反応ざぜることによって得ることができる。
’/]の化合物に、−数式[VIalまたは[VIbl
の化合物を反応ざぜることによって得ることができる。
この方法は、製法2に準じて行うことができる。
0ii) −数式[VI]の化合物またはその塩は、
−数式[XV]の化合物に、酸化剤を反応させることに
よって得ることができる。
−数式[XV]の化合物に、酸化剤を反応させることに
よって得ることができる。
この方法は、ジャーナルφオン・ケミカルΦソザエティ
ー(J、八m、 Chem、 Soc、 )第87巻、
第4214頁(1965年)に記載の方法などに準じて
行うことができる。
ー(J、八m、 Chem、 Soc、 )第87巻、
第4214頁(1965年)に記載の方法などに準じて
行うことができる。
また、−数式[VI]の化合物またはその塩において、
RおよびRが水素原子で、R4がメチル基である化合物
は、−数式[■]の化合物に、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムなど塩基の存在下、−数式[1v]の化合物
およびアセトンを反応させることによって得ることがで
きる。
RおよびRが水素原子で、R4がメチル基である化合物
は、−数式[■]の化合物に、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムなど塩基の存在下、−数式[1v]の化合物
およびアセトンを反応させることによって得ることがで
きる。
この反応は、アセトンを溶媒として使用し、還流下で、
0.5〜10時間実施すればよい。
0.5〜10時間実施すればよい。
このようにして得られた一般式[I]の化合物またはそ
の塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフ
ィーなどの通常の方法によって単離精製することができ
る。
の塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフ
ィーなどの通常の方法によって単離精製することができ
る。
また、−数式[工]の化合物またはその塩を、たとえば
、酸化反応、還元反応、付加反応、置換反応、脱保護お
よび加水分解反応などの自体公知の方法を適宜組み合わ
せることによって、他の一般式[I]の化合物またはそ
の塩に誘導することができる。
、酸化反応、還元反応、付加反応、置換反応、脱保護お
よび加水分解反応などの自体公知の方法を適宜組み合わ
せることによって、他の一般式[I]の化合物またはそ
の塩に誘導することができる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、医薬上。
許容される賦形剤、担体および希釈剤などの添加剤を適
宜混合してもよく、これらは、・常法により錠剤、カプ
セル剤1.顆粒剤、細粒剤、粉末剤または注射剤などの
形態として経口または非経口投与することができる。投
与量は、経口投与の場合、通常成人の体重11曽当り約
0,05〜200 my/日程度で、これを1回または
数回に分(ブて投与されるが、年齢、体重および症状に
応じて適宜選択される。
宜混合してもよく、これらは、・常法により錠剤、カプ
セル剤1.顆粒剤、細粒剤、粉末剤または注射剤などの
形態として経口または非経口投与することができる。投
与量は、経口投与の場合、通常成人の体重11曽当り約
0,05〜200 my/日程度で、これを1回または
数回に分(ブて投与されるが、年齢、体重および症状に
応じて適宜選択される。
[発明の効果コ
つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用にって述べる
。
。
なあ、以下の薬理試験に使用する被検化合物N。
は、寅施例番号を引用し、また、各試験において、フル
コナゾールおよびケトコナゾールを対照化合物とした。
コナゾールおよびケトコナゾールを対照化合物とした。
1、最小発育阻止濃度(MIC)
マリオツド()1.S、Harriott)の方法[2
5th■nterscience C011feren
Ce On AlltimiCrObialAgent
s and (1)emotherapy第243頁(
1985年)]に準じて行った。
5th■nterscience C011feren
Ce On AlltimiCrObialAgent
s and (1)emotherapy第243頁(
1985年)]に準じて行った。
カンジダ・アルビカンス(Candida albi
cans)ON−28は、ザブロー・デキストロース・
アガー(Sabouraud deXtrose ag
ar)培地(ネオペプ]〜ン10g、ブドウ糖20g、
寒天15g/l)で、30°C11〜2日間培養し、滅
菌蒸留水に懸濁させた。
cans)ON−28は、ザブロー・デキストロース・
アガー(Sabouraud deXtrose ag
ar)培地(ネオペプ]〜ン10g、ブドウ糖20g、
寒天15g/l)で、30°C11〜2日間培養し、滅
菌蒸留水に懸濁させた。
アスペルギルス・フミガータス(ASperqillU
Sfumigatus) JAN−3006は、ポテト
・デキストロース・アガー(Potato dext
rose agar)培地(白水製薬)に分生子が豊富
に形成されるまで30°Cで培養し、形成した分生子を
0.6%ツイーン(rween)80を含む滅菌生理食
塩液に懸濁させた。カンジダ・アルビカンスまたはアス
ペルギルス・フミガータスを最終菌量が104胞子/威
となるように薬剤を含むFCブロス培地(イースト・カ
ーボン・ベース1.179、硫酸アンモニウム0.25
q1L−グルタミン酸含有MEMアミノ酸50倍濃縮液
2.0d。
Sfumigatus) JAN−3006は、ポテト
・デキストロース・アガー(Potato dext
rose agar)培地(白水製薬)に分生子が豊富
に形成されるまで30°Cで培養し、形成した分生子を
0.6%ツイーン(rween)80を含む滅菌生理食
塩液に懸濁させた。カンジダ・アルビカンスまたはアス
ペルギルス・フミガータスを最終菌量が104胞子/威
となるように薬剤を含むFCブロス培地(イースト・カ
ーボン・ベース1.179、硫酸アンモニウム0.25
q1L−グルタミン酸含有MEMアミノ酸50倍濃縮液
2.0d。
0.5Mリン酸緩衝液(1)117.5)20 d、7
.5%炭酸水素ナトリウム1.3.W/100 mfり
に接種し、37℃で3日間培養した。菌の発育の有無を
観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をMIC(縛/
威)とした。
.5%炭酸水素ナトリウム1.3.W/100 mfり
に接種し、37℃で3日間培養した。菌の発育の有無を
観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をMIC(縛/
威)とした。
その結果を表−1に示す。
(以下余白)
表−1
■実験的にカンジダ・アルビカンス0N−28に感染さ
せたマウスを用い、本発明化合物の経口による治療効果
を測定した。
せたマウスを用い、本発明化合物の経口による治療効果
を測定した。
1群5匹のICR系雄性マウス(体重19〜21g)に
カンジダ・アルビカンス0N−283,9x106細胞
/マウスを尾静脈投与し、感染を惹起した。感染2時間
後、マウス1匹当た9試験化合物0.1mgを1回経口
投与し、10日間生死を観察し、平均生存日数より相対
治療係数を求めた。
カンジダ・アルビカンス0N−283,9x106細胞
/マウスを尾静脈投与し、感染を惹起した。感染2時間
後、マウス1匹当た9試験化合物0.1mgを1回経口
投与し、10日間生死を観察し、平均生存日数より相対
治療係数を求めた。
その結果を表−2に示す。
なお、表−2においては、ケトコナゾールの平均生存日
数を100とした場合の試験化合物の相対治療係数を表
わした。
数を100とした場合の試験化合物の相対治療係数を表
わした。
表−2
[発明の効果]
以上のことから明らかなように、本発明化合物は極めて
優れた薬理効果を発揮し、安全性の高い化合物であるこ
とが理解できる。
優れた薬理効果を発揮し、安全性の高い化合物であるこ
とが理解できる。
(以下余白)
[実施例]
本発明をざらに詳細に説明するために参考例および実施
例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
なお、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、メル
ク社製のシリカゲル[キーゼルゲル60、アート、77
34(にieselgel 60.^rt、 7734
月を用いた。
ク社製のシリカゲル[キーゼルゲル60、アート、77
34(にieselgel 60.^rt、 7734
月を用いた。
溶出溶媒における混合比は容量比による。
また、文中および表中において、[]内は再結晶溶媒を
示し、つぎの略語は以下の意味を有する。
示し、つぎの略語は以下の意味を有する。
Me;メチル、Et ;エチル、DEE ニジエチルエ
ーテル、ACOEt :酢酸エチル参考例1 亜鉛820#Igおよび2−ブロモ酪酸エチル2.5g
を乾燥テトラヒドロフラン20m1に懸濁させた後、乾
燥テトラヒドロフラン20dに2−クロロ−2−14′
−ジフルオロアセトフェノン2.0 ’jを溶解させた
溶液を還流下に滴下する。ついで、還流下に4時間反応
させた後、不溶物を枦去し、減圧下に溶媒を留去する。
ーテル、ACOEt :酢酸エチル参考例1 亜鉛820#Igおよび2−ブロモ酪酸エチル2.5g
を乾燥テトラヒドロフラン20m1に懸濁させた後、乾
燥テトラヒドロフラン20dに2−クロロ−2−14′
−ジフルオロアセトフェノン2.0 ’jを溶解させた
溶液を還流下に滴下する。ついで、還流下に4時間反応
させた後、不溶物を枦去し、減圧下に溶媒を留去する。
彎られた残留物に酢酸エチル50Id!および水50戒
を加え、2N塩酸でpH2,0に調整する。有機層を分
取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン
:トルエン=1;2)で精製すれば、油状のエチル=3
− (2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキ
シ−2゜2−ジメチルブチラード2.1 g(収率74
%)を得る。
を加え、2N塩酸でpH2,0に調整する。有機層を分
取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン
:トルエン=1;2)で精製すれば、油状のエチル=3
− (2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−エポキ
シ−2゜2−ジメチルブチラード2.1 g(収率74
%)を得る。
IRに−ト) cm−’ ;2960.1730.16
10.1260.1150同様にして、エチル−4−ク
ロロ−3−(2゜4−ジフルオロフェニル)−2−フル
オロ−3−ヒドロキシブチラードのジアステレオマーの
一方を冑lこ。
10.1260.1150同様にして、エチル−4−ク
ロロ−3−(2゜4−ジフルオロフェニル)−2−フル
オロ−3−ヒドロキシブチラードのジアステレオマーの
一方を冑lこ。
融点;70.0〜73.0℃
IR(KBr) cm−1: 3420.1740.1
610.1495.1220参考例2 マグネシウム2001n9およびヨウ化メチル1.2g
より調製したヨウ化メチルマグネシウムを含む乾燥ジエ
チルエーテル溶液7dに、−10〜0℃で乾燥テトラヒ
ドロフラン10−を加える。ついで、−70〜−60℃
でエチル−4−クロロ−3−(2゜4−ジフルオロフェ
ニル)−2−フルオロ−3−ヒドロキシブチラ−1−5
00#Igを含む乾燥テトラヒドロフラン溶液5mlを
滴下する。ついで、20〜25℃で12時間反応させた
後、反応液を酢酸エチル30威および水30威の混合溶
媒に導入し、6N塩酸でpH2,0に調整する。有機層
を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン
:酢酸エチル=20:1)で精製すれば、油状の1−ク
ロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−フル
オロ−4−メチル−2,4−ベンタンジオール280
ml (収率58%)を得る。
610.1495.1220参考例2 マグネシウム2001n9およびヨウ化メチル1.2g
より調製したヨウ化メチルマグネシウムを含む乾燥ジエ
チルエーテル溶液7dに、−10〜0℃で乾燥テトラヒ
ドロフラン10−を加える。ついで、−70〜−60℃
でエチル−4−クロロ−3−(2゜4−ジフルオロフェ
ニル)−2−フルオロ−3−ヒドロキシブチラ−1−5
00#Igを含む乾燥テトラヒドロフラン溶液5mlを
滴下する。ついで、20〜25℃で12時間反応させた
後、反応液を酢酸エチル30威および水30威の混合溶
媒に導入し、6N塩酸でpH2,0に調整する。有機層
を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン
:酢酸エチル=20:1)で精製すれば、油状の1−ク
ロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−フル
オロ−4−メチル−2,4−ベンタンジオール280
ml (収率58%)を得る。
IRに−ト) cm” ; 33り0.1605.14
90.1410.1260同様にして、エチル、=a−
(2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−1ボキシ−
2,2−ジメチルブチラー!−から、油状の4− (2
,4−ジフルオロフェニル)−4,5−エポキシ−2,
’3゜3−トリメチル−2−ペンタノールを得た。
90.1410.1260同様にして、エチル、=a−
(2,4−ジフルオロフェニル)−3,4−1ボキシ−
2,2−ジメチルブチラー!−から、油状の4− (2
,4−ジフルオロフェニル)−4,5−エポキシ−2,
’3゜3−トリメチル−2−ペンタノールを得た。
IRに−ト) cm−1; 3470.2970.16
10.1495.1100参考例3 1− [1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−ヒ
ドロキシ−2−(11−1−1,2,4−トリアゾール
−1−イル)エチル]シクロプロパンー1−カルボキシ
アルデヒドおよびヨウ化1,1゜2.2,3,3.3−
へブタフルオロプロピルマグネシウムを用い、参考例2
と同様に反応させ、1− [1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−1−ヒドロキシ−2−(IH−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)エチル]−1−(2,2,
3゜3.4,4.4−ヘプタフルオロ−1−ヒドロキシ
ペンチル)シクロプロパンを得た。
10.1495.1100参考例3 1− [1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−ヒ
ドロキシ−2−(11−1−1,2,4−トリアゾール
−1−イル)エチル]シクロプロパンー1−カルボキシ
アルデヒドおよびヨウ化1,1゜2.2,3,3.3−
へブタフルオロプロピルマグネシウムを用い、参考例2
と同様に反応させ、1− [1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−1−ヒドロキシ−2−(IH−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)エチル]−1−(2,2,
3゜3.4,4.4−ヘプタフルオロ−1−ヒドロキシ
ペンチル)シクロプロパンを得た。
融点;136.0〜140.0’C
In (KBr)cm−1: 3345.1620.1
500.1425.1350参考例4 ジメチルスルホキシド2.52dおよび無水酢酸1.6
8m1の混合)容媒に1−[1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−1−ヒドロキシ−2−(IH−1,2,4
−1−リアゾール−1−イル)エチル]−1−(2,2
,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−1−ヒドロキ
シペンチル)シクロプロパン420mgを加え、20〜
25℃で2時間反応させる。
500.1425.1350参考例4 ジメチルスルホキシド2.52dおよび無水酢酸1.6
8m1の混合)容媒に1−[1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−1−ヒドロキシ−2−(IH−1,2,4
−1−リアゾール−1−イル)エチル]−1−(2,2
,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−1−ヒドロキ
シペンチル)シクロプロパン420mgを加え、20〜
25℃で2時間反応させる。
反応終了後、反応液を水20威および酢酸エチル20d
の混合溶媒に導入する。有機層を分取し、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル−5:1)
で精製ずれば、1−(1−[1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−1−ヒドロキシ−2−(1t−1−1,2
,4−トリアゾール−1−イル)エチルコシクロプロピ
ル)−2゜2.3,3.4,4.4−へブタフルオロブ
タノンiiomy(収率26%)を得る。
の混合溶媒に導入する。有機層を分取し、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル−5:1)
で精製ずれば、1−(1−[1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−1−ヒドロキシ−2−(1t−1−1,2
,4−トリアゾール−1−イル)エチルコシクロプロピ
ル)−2゜2.3,3.4,4.4−へブタフルオロブ
タノンiiomy(収率26%)を得る。
融点:122.5〜123.5℃
IR(KBr)cm−’ : 3100.1700.1
600.1490.1210参考例5 ジイソプロピルアミン1.829およびn−ブチルリチ
ウム(1,5N n−ヘキサン溶液)12.Odより調
製したリチ【クムジインプロピルアミドを含む乾燥ジエ
チルエーテル溶液20m1に、−75〜−65°Cで酢
酸エチル1.589を滴下し、同温度で15分間反応さ
せる。ついで、−75〜−65°Cで1−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−2−(IH−1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)エタノン2.08を含む乾燥テトラ
ヒドロフラン溶液10dを滴下した後、20℃まで4時
間を要して昇温する。反応終了後、反応液を酢酸エチル
507および水50dの混合溶媒に導入する。有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロボル
ム:メタノール=100:1)で精製すれば、油状のエ
チル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒド
ロキシ−4−(IH−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)ブチラード1.839 (収率66%)を得る。
600.1490.1210参考例5 ジイソプロピルアミン1.829およびn−ブチルリチ
ウム(1,5N n−ヘキサン溶液)12.Odより調
製したリチ【クムジインプロピルアミドを含む乾燥ジエ
チルエーテル溶液20m1に、−75〜−65°Cで酢
酸エチル1.589を滴下し、同温度で15分間反応さ
せる。ついで、−75〜−65°Cで1−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−2−(IH−1,2,4−トリア
ゾール−1−イル)エタノン2.08を含む乾燥テトラ
ヒドロフラン溶液10dを滴下した後、20℃まで4時
間を要して昇温する。反応終了後、反応液を酢酸エチル
507および水50dの混合溶媒に導入する。有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロボル
ム:メタノール=100:1)で精製すれば、油状のエ
チル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒド
ロキシ−4−(IH−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)ブチラード1.839 (収率66%)を得る。
IRに−ト) cm−’ ; 3400.1720.1
605.1490.1260同様にして、表−3の化合
物を得た。
605.1490.1260同様にして、表−3の化合
物を得た。
1,2,4−トリアゾール1.32gおよび無水炭酸カ
リウム2.63gをアセトン20m1に懸濁さぜ、2−
ブロモ−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エタノ
ン・臭化水素酸塩2.0gを還流下に分割添加する。つ
いで、還流下に0.5時間反応させた後、不溶物を枦去
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル
:メタノール=30:10:1)で精製すれば、4−
(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−
5−(1H−1,2゜4−トリアゾール−1−イル)−
2−ペンタノン380 mg (収率21%〉を得る。
リウム2.63gをアセトン20m1に懸濁さぜ、2−
ブロモ−1−(5−クロロピリジン−2−イル)エタノ
ン・臭化水素酸塩2.0gを還流下に分割添加する。つ
いで、還流下に0.5時間反応させた後、不溶物を枦去
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル
:メタノール=30:10:1)で精製すれば、4−
(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−
5−(1H−1,2゜4−トリアゾール−1−イル)−
2−ペンタノン380 mg (収率21%〉を得る。
融点;103.5〜105.5℃
1R(KBr> cm−1; 3450.1685.1
445.1360実施例1 マグネシウム310mgおよびヨウ化メチル1.82g
より調製したヨウ化メチルマグネシウムを含む乾燥ジエ
チルエーテル溶液12dに、−30〜−20℃でエチル
=3− (2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロ
キシ−4−(11(−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)ブチラード1.Oqを含む乾燥テ1−ラヒドフラ
ン溶液5Inlを滴下した後、20℃まで4時間を要し
て昇温する。反応終了後、反応液を酢酸エチル201d
lおよび水20rdの混合溶媒に導入し、2N塩酸でβ
1−f2.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=1
00:1)で精製すれば、2−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)−4−メチル−1−(1H−1,2,・4−ト
リアゾール−1−イル)−2,4−ベンタンジオール2
70m5 (収率28%)を得る。
445.1360実施例1 マグネシウム310mgおよびヨウ化メチル1.82g
より調製したヨウ化メチルマグネシウムを含む乾燥ジエ
チルエーテル溶液12dに、−30〜−20℃でエチル
=3− (2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロ
キシ−4−(11(−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)ブチラード1.Oqを含む乾燥テ1−ラヒドフラ
ン溶液5Inlを滴下した後、20℃まで4時間を要し
て昇温する。反応終了後、反応液を酢酸エチル201d
lおよび水20rdの混合溶媒に導入し、2N塩酸でβ
1−f2.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=1
00:1)で精製すれば、2−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)−4−メチル−1−(1H−1,2,・4−ト
リアゾール−1−イル)−2,4−ベンタンジオール2
70m5 (収率28%)を得る。
融点:177.5〜178.5℃
IR(KBr) cm” : 3300.1600.1
5B5.1500.1480実施例2〜14 実施例1と同様にして、表−4の化合物を得た。
5B5.1500.1480実施例2〜14 実施例1と同様にして、表−4の化合物を得た。
(以下余白)
実施例15
4−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキ
シ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル
)−2−ペンタノンおよびヨウ化メチルマグネシウムを
用い、実施例1と同様にして、2−(5−クロロピリジ
ン−2−イル)−4−メチル−1−(IH−1’、2.
4−トリアゾール−1−イル)−2,4−ベンタンジオ
ールを得た。ざらにこの化合物を2N塩化水素−ジオキ
サン溶液で処理して二塩酸塩を得た。
シ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル
)−2−ペンタノンおよびヨウ化メチルマグネシウムを
用い、実施例1と同様にして、2−(5−クロロピリジ
ン−2−イル)−4−メチル−1−(IH−1’、2.
4−トリアゾール−1−イル)−2,4−ベンタンジオ
ールを得た。ざらにこの化合物を2N塩化水素−ジオキ
サン溶液で処理して二塩酸塩を得た。
IR(にBr) cm−’ ; 3150.1500.
1445.1355実施例16 1− (1−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−
1−ヒドロキシ−2−(IH−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)エチルコシクロプロピル)−2,2,3
,3,4,4,4−ヘプタフルオロブタノンおよびヨウ
化メチルマグネシウムを用い、実施例1と同様にして、
2− (1−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−
1−ヒドロキシ−2−(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)エチルコシクロプロピル)−3,3゜4
.4,5,5.5−へブタフルオロ−2−ペンタノール
を得た。
1445.1355実施例16 1− (1−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−
1−ヒドロキシ−2−(IH−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)エチルコシクロプロピル)−2,2,3
,3,4,4,4−ヘプタフルオロブタノンおよびヨウ
化メチルマグネシウムを用い、実施例1と同様にして、
2− (1−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−
1−ヒドロキシ−2−(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)エチルコシクロプロピル)−3,3゜4
.4,5,5.5−へブタフルオロ−2−ペンタノール
を得た。
融点:145.5〜147.5℃
IR(KBr) cm−1: 3400.1610.1
495.1415.1335実施例17 1−’70ロー2− (2,4−ジフルオロフェニル)
−3−フルオロ−4−メチル−2,4−ベンタンジオー
ル280mgをN、N−ジメチルホルムアミド10dに
溶解させた後、無水炭酸カリウム210mgおよび1,
2.4−トリアゾール110mgを加え、70〜80℃
で5時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物に酢酸エチル20mおよび水207を加え、
2N塩酸でpH2゜0に調整する。有機層を分取し、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノ
ール−20:1)で精製すれば、油状の2− (2,4
−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−4−メチル−
1−(IH−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
2,4−ベンタンジオールを得る。さらにこの化合物を
2N塩化水素−ジオキザン溶液で処理して塩酸塩160
mg (収率46%)を得る。
495.1415.1335実施例17 1−’70ロー2− (2,4−ジフルオロフェニル)
−3−フルオロ−4−メチル−2,4−ベンタンジオー
ル280mgをN、N−ジメチルホルムアミド10dに
溶解させた後、無水炭酸カリウム210mgおよび1,
2.4−トリアゾール110mgを加え、70〜80℃
で5時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物に酢酸エチル20mおよび水207を加え、
2N塩酸でpH2゜0に調整する。有機層を分取し、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノ
ール−20:1)で精製すれば、油状の2− (2,4
−ジフルオロフェニル)−3−フルオロ−4−メチル−
1−(IH−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
2,4−ベンタンジオールを得る。さらにこの化合物を
2N塩化水素−ジオキザン溶液で処理して塩酸塩160
mg (収率46%)を得る。
融点:192.0〜195.0℃
IR(にBr) cm−1: 3450.1615.1
495.1420.1120実施例18 1−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3
−フルオロ−4−メチル−2,4−ベンタンジオールの
代わりにエチル=3− (2,4−ジフルオロフェニル
)−3,4−エポキシ−2゜2−ジメチルブチラードを
用い、実施例17と同様にして、2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3,3,4−トリメチル−1−(1H
−1,2゜4−トリアゾール−1−イル)−2,4−ベ
ンタンジオールを得た。
495.1420.1120実施例18 1−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3
−フルオロ−4−メチル−2,4−ベンタンジオールの
代わりにエチル=3− (2,4−ジフルオロフェニル
)−3,4−エポキシ−2゜2−ジメチルブチラードを
用い、実施例17と同様にして、2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3,3,4−トリメチル−1−(1H
−1,2゜4−トリアゾール−1−イル)−2,4−ベ
ンタンジオールを得た。
融点;126.5〜127.0℃
IR(にBr)cm−1: 3450.1615.14
95.1145.1095実施例19 2−(2−メトキシフェニル)−3,4−ジメ1−イル
)−2,4−ベンタンジオール500I11gを塩化メ
チレン207に溶解させ、−5〜O℃でエタンチオール
1.0gおよび塩化アルミニ、ラム1.099を加え、
0〜5℃で3時間反応さぜる。反応終了後、反応液をク
ロロホルム20dおよび水20威の混合溶媒に導入する
。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:
クロロホルム:メタノール=50:1)で精製すれば、
2−(2−ヒドロキフェニル)τ3,4−ジメチルー1
−(1)−1−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
−2゜4−ベンタンジオール1γOmg (収率36%
)を得る。
95.1145.1095実施例19 2−(2−メトキシフェニル)−3,4−ジメ1−イル
)−2,4−ベンタンジオール500I11gを塩化メ
チレン207に溶解させ、−5〜O℃でエタンチオール
1.0gおよび塩化アルミニ、ラム1.099を加え、
0〜5℃で3時間反応さぜる。反応終了後、反応液をク
ロロホルム20dおよび水20威の混合溶媒に導入する
。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:
クロロホルム:メタノール=50:1)で精製すれば、
2−(2−ヒドロキフェニル)τ3,4−ジメチルー1
−(1)−1−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
−2゜4−ベンタンジオール1γOmg (収率36%
)を得る。
融点:180.0〜161.0℃
IR(にBr) cm−1; 3230.1515.1
450.1365実施例20 3.4−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)−1−
(IH−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,
4−ペンタンジオ−ルア00 mgをクロロホルム7m
lに溶解させ、…−クロロ過安息香酸(純度88%)
550 mgを加え、15〜20℃で12時間反応させ
る。反応終了後、反応液をカラムクロマトグラフィー(
溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=20:1)で精
製すれば、3,4−ジメチル−2−(1−オキシドピリ
ジン−3−イル)−1−(IH−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)−2,4−ベンタンジオール650
mFj (収率88%)を得る。
450.1365実施例20 3.4−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)−1−
(IH−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2,
4−ペンタンジオ−ルア00 mgをクロロホルム7m
lに溶解させ、…−クロロ過安息香酸(純度88%)
550 mgを加え、15〜20℃で12時間反応させ
る。反応終了後、反応液をカラムクロマトグラフィー(
溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=20:1)で精
製すれば、3,4−ジメチル−2−(1−オキシドピリ
ジン−3−イル)−1−(IH−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)−2,4−ベンタンジオール650
mFj (収率88%)を得る。
実施例21および22
3.4−ジメチル−2−(1−オキシドピリジン−3−
イル)−1−(IH−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)−2,4−ベンタンジオール640 mgをクロ
ロホルム6.4dに溶解させ、N。
イル)−1−(IH−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)−2,4−ベンタンジオール640 mgをクロ
ロホルム6.4dに溶解させ、N。
N−ジメチルカルバモイルクロリド290 mgを加え
、15〜20℃で12時間反応させる。ついで、トリメ
チルシリルシアニド260 mgを加え、15〜20℃
で12時間反応させる。反応終了後、反応液をカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノー
ル=50:1)で精製すれば、2−(6−ジアツピリジ
ン−3−イル)−3,4−ジメチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−2,4−ベンタン
ジオール501IIg(収率8%)を得る。
、15〜20℃で12時間反応させる。ついで、トリメ
チルシリルシアニド260 mgを加え、15〜20℃
で12時間反応させる。反応終了後、反応液をカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノー
ル=50:1)で精製すれば、2−(6−ジアツピリジ
ン−3−イル)−3,4−ジメチル−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)−2,4−ベンタン
ジオール501IIg(収率8%)を得る。
融点: 204.0〜205.0℃[ACOEt −D
EEIIR(KBr) cm” : 3120.15’
80,1495.1435.1305さらに溶出を続け
れば、2−(2−シアノピリジン−3−イル)−3,4
−ジメチル−1−(11−f−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イルシン−2゜4−ベンタンジオール6omy
(収率9%)を得る。
EEIIR(KBr) cm” : 3120.15’
80,1495.1435.1305さらに溶出を続け
れば、2−(2−シアノピリジン−3−イル)−3,4
−ジメチル−1−(11−f−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イルシン−2゜4−ベンタンジオール6omy
(収率9%)を得る。
Claims (1)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、R^1は、置換されていてもよいアリールまた
は環中の炭素原子を介して結合する複素環式基を;R^
2は、水素原子、フッ素原子、アルキルまたはシクロア
ルキル基を;R^3は、水素原子、アルキルまたはシク
ロアルキル基を;またはR^2とR^3が結合する炭素
原子と一緒になって形成するシクロアルキル環を;R^
4およびR^5は、同一または異なって、置換されてい
てもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリ
ールまたは環中の炭素原子を介して結合する複素環式基
を示す。」で表わされるトリアゾール誘導体およびその
塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33359090A JP2887523B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33359090A JP2887523B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04208269A true JPH04208269A (ja) | 1992-07-29 |
JP2887523B2 JP2887523B2 (ja) | 1999-04-26 |
Family
ID=18267744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33359090A Expired - Fee Related JP2887523B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2887523B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015527345A (ja) * | 2012-08-07 | 2015-09-17 | バジリア ファルマスーチカ アーゲーBasilea Pharmaceutica AG | イサブコナゾールまたはラブコナゾールの製造方法 |
-
1990
- 1990-11-30 JP JP33359090A patent/JP2887523B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015527345A (ja) * | 2012-08-07 | 2015-09-17 | バジリア ファルマスーチカ アーゲーBasilea Pharmaceutica AG | イサブコナゾールまたはラブコナゾールの製造方法 |
US10590092B2 (en) | 2012-08-07 | 2020-03-17 | Basilea Pharmaceutica Ag | Process for the manufacture of isavuconazole or ravuconazole |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2887523B2 (ja) | 1999-04-26 |
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