JPH04208269A - 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、抗真菌活性を有し、人および動物の疾病に対
し、優れた治療効果を発揮する新規なトリアゾール誘導
体およびその塩に関する。

而して、本発明の目的は、優れた抗真菌活性を発揮し、
人および動物の疾病に対し、優れた治療効果を発揮する
化合物を提供することにある。

［従来の技術］ 深在性真菌症の治療薬としては、現在アムホテリシンＢ
（米国特許第２９０８６１１号）およびフルシトシン（
米国特許第２８０２００５号）が主に使用されており、
さらに、アゾール系抗真菌剤として、たとえば、ケ１〜
コナゾール（特開昭５３−９５９７３号）およびフルコ
ナゾール（特開昭５８−３２８６８号）が上申され、真
菌症の治療薬として有用であると報告されている。

「発明が解決しようとづ−る課題］ しかしながら、上記治療薬は、体内動態、毒性、抗菌ス
ペク１〜ルなどの点で十分なものとは言えず、さらに優
れた化合物の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行
った結果、つぎ゛の一般式［Ｉ］［式中、Ｒ１は、置換
されていてもよいアリールまたは環中の炭素原子を介し
て結合する複素環式基を、Ｒ２は、水素原子、フッ素原
子、アルキルまたはシクロアルキル基を、Ｒ３は、水素
原子、アルキルまたはシクロアルキル基を：またはＲ２
，とＲ３が結合する炭素原子とＨになって形成するシク
ロアルキル環を；ＲおよびＲ５は、同一または異なって
、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル、アリールまたは環中の炭素原子を介して結合
する複素環式基を示す。」で表わされる新規なトリアゾ
ール誘導体およびその塩が、優れた抗真菌作用を有し、
吸収性にも優れ、ざらには優れた体内動態を示すもので
あることを見出し、本発明を完成するに至った。

以下、本発明化合物について詳しく述べる。

本明細占において特にことわらない限り、ハロゲン原子
とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およ
びヨウ素原子を：アルキル基とは、たとえば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ローブチル、イ
ソブチル、ｓｅ叶アブチルｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル
、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどのＣアルキル
基を；アル１〜１０ コキシ基とは、たとえば、メ１ヘキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ１１
〜キシ、ｓｅ叶ジブトキシｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオク
チルオキシなどのＣアルコキシ１〜１０ 基を；アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキ
シカルボニル ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソ７１〜キシカルボニルおよびｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルなど′のＣ　　　ア１〜４ ルコキシーＧＯ−基を；アルキルチオ基とは、たとえば
、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅ叶
アブチルチオｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ
　　　アルキルチオ基を；１〜１０ アリール基とは、たとえば、フェニルおよびナフチルな
どの基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
プチルなどのＣ　　　シクロ３〜８ アルキル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニル、
プロペニルおよびブテニルなどのＣ２〜１。

アルケニル基を；ハロ低級アルキル基としては、たとえ
ば、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、２，２．２−トリフルオロエチ
ル、１，１，２，２．２−ペンタフルオロエチルおよび
１，１，２，２，３。

３、３−ヘプタフルオロプロピルなどのハロゲン原子で
置換されたＣ　　　アルキル基を；複素環弐基とは、た
とえば、チエニル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、ピラゾリル、チアゾリル、イソデアゾリル、オキサ
シリル、イソデアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、
ピリダジル、ピリミジル、ピラジルおよびトリアジルな
どの少なくとも１つ以上の酸素、硫黄または窒素原子を
含む５員または６員の複素環式基を；また、「低級」と
は、Ｃ　　　の基をそれぞれ表わす。

１〜４ Ｒ　　、Ｒ　　およびＲ５の環中の炭素原子を介して結
合する複素環式基としては、酸素、硫黄または窒素原子
を１つ以上含む５員または６員の複素環式基、たとえば
、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２目−ピラン−３−イル、ピロール−３−イル、イ
ミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾ
ール−４−イル、イソチアゾール−３−イル、イソオキ
サゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−
３−イル、１−オキシド−ピリジン−３−イル、ピラジ
ン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピロリジン−２
−イル、２−ピロリン−３−イル、イミダゾリジン−２
−イル、２−イミダシリン−４−イル、ピペリジン−２
−イルおよびモルホリン−３−イルなどが挙げられる。

Ｒ２とＲ３が結合する炭素原子と一緒になって形成する
シクロアルキル環としては、シクロプロパン、シクロブ
タン、シクロペンタンおよびシクロブタンなどが挙げら
れる。

Ｒ１、Ｒ４およびＲ５における名木は、たとえば、ハロ
ゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アミン、カルバモイル
、アルコキシカルボニル、八日低級アルキルおよび複素
環式基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていて
もよい。

−数式［Ｉ］の化合物の塩としては、医薬として許容さ
れる塩、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸など
の鉱酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸
、酒１５酸、クエン酸、蓚酸およびアスパラギン酸なと
のカルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などのスルホン
酸との塩−などが挙げられる。

本発明化合物は、ざらにすべての異性体く幾何異性体、
光学異性体）、水和物およびすべての結晶形を包含する
ものでおる。

一般式［Ｉ］の新規トリアゾール誘導体またはその塩は
、一般に自体公知の方法を組み合わせることにより製造
されるが、たとえば、つぎに示す方法によって製造する
ことができる。

（以下余白） 製法１ Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記したと同様の意味を示す
。」 一般式［１］または［１３の化合物に、−数式［ｌｖコ
の化合物またはその塩を反応させることによって、−数
式［Ｉ］の化合物またはその塩を得ることができる。

一般式「１■」の化合物の塩としては、たとえば、カリ
ウムおにびすｌ−リウムなどのアルカリ金属との塩；並
びにトリエチルアミン、トリブチルアミンおよび１，８
−ジアザビシクロ［５，４，０１ウンデク−７−エン（
ＤＢＵ）などの有機塩基との塩が挙げられる。また、こ
れらの塩は反応系内で作ることもできる。

この反応は、溶媒の存在下または不存在下に行うことが
でき、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ないものであれば特に限定されないが、たとえば、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類；メタノールおよびエタノール
などのアルコール類；ジエチルエーテルおよびテトラヒ
ドロフランなどのエーテル類；ベンゼンおよびトルエン
などの芳香族炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリ
ル類；ジメチルスルホキシド；スルホラン：並びに水な
どが挙げられ、これらの溶媒は二種以上混合して使用し
てもよい。

一般式ｒ−ＩＶ　］の化合物またはその塩の使用量は、
−数式ＩＩＩ］または［１１］の化合物に対して、１〜
１０倍モル使用すればよい。

この反応は、通常、２０〜１００℃で、１〜２４時間実
施すればよい。

製法２ １式中、Ｒは、カルボキシル保護基を；ＹｌおよびＹ−
は、ノ＼ロゲン原子を：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、ＲおよびＲ５
は、前記したと同様の意味を示ず。」 一般式［Ｉａｌまたは［ＶＩＩ］の化合物の塩としては
、一般弐［工］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。

Ｒ６のカルボキシル保護基としては、通常のカルボキシ
ル塞の保護基、たとえば、低級アルキル基などが挙げら
れる。

（１）−数式［Ｖ］の化合物に、−数式［ＶＩａｌまた
は［ＶＩｂｌの化合物を反応させることによって、それ
ぞれ、−数式［Ｉａｌの化合物もしくはその塩または一
般式［ＶＩ］の化合物もしくはその塩を得ることができ
る。

この反応は溶媒の存在下に行うことができ、使用される
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば
特に限定されないが、たとえば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランおよび１゜２−ジメトキシエタンなど
のエーテル類が挙げられ、これらの溶媒は、二種以上混
合して使用してもよい。

一般式［ＶＩａｌまたは［ＶＩｂｌの化合物は、−数式
［Ｖ］の化合物に対して、１〜１０倍モル使用すればよ
い。

この反応は、通常、不活性気体下、−８０〜１００℃で
、１〜２４時間実施すればよい。

なお、−数式［ＶＩ［］の化合物またはその塩と一設式
［Ｉ　ａｌの化合物またはその塩の分離は、カラムクロ
マトグラフィー、再結晶などの通常の単離精製操作によ
って行うことができる。

（ｉｉ）　　−数式［Ｗ］の化合物またはその塩に、−
数式［ＶＩ　Ｃ］または［ＶＩｄ］の化合物を反応させ
ることによって、−数式［ｉ］の化合物またはその塩を
得ることができる。

この反応は、上記（ｉ）で説明した方法に準じて行うこ
とができる。

つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般
式［ＩＩ］、［Ｉ［Ｉ］および［Ｖ］の化合物の！！造
法について説明する。

一般式［Ｖ］の化合物は、特開昭５９−８２３７６号、
特開昭６２−２４９９７８号および特開平１−２４９７
５５Ｑなどに記載の方法またはそれに準じた方法によっ
て製造することができる。

一般式［ＩＩｉおよび［Ｉ［Ｉ］の化合物は、たとえば
、つぎに示ず製造法にしたがって製造することができる
。

Ｃ Ｃ Ｃ Ｃ 「式中、Ｙ３は、ハロゲン原子を：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ＹｌおよびＹ２は、前記したと
同様の意味を示す。」−数式［■］の化合物は、公知方
法またはそれに準じた方法によって製造することができ
る。

ついで、各工程について説明する。

（１）−数式［Ｘｌおよび［ＸＩ］の化合物の製造。

−数式［■］の化合物に、溶媒の存在下、−数式［ＩＸ
ａｌ、　　［ＩＸｂｌまたは［ＩＸＣ］の化合物を反応
させることによって、それぞれ、−数式［Ｘｌまたは［
ＸＩ］の化合物を得ることができる。

この方法は、テトラヘドロン・レター （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）第２５巻、第
２３０１頁（１９８４年）、特開昭５９−８２３７６号
または特開昭６２−２４９９７８号に記載の方法に準じ
て行うことができる。

（ｉｉ）　　−数式［ｎ］および［１１１］の化合物の
製造。

−数式［Ｘｌまたは［ＸＩ］の化合物に、−数式［ＶＩ
ａＪまたは［ＶＩｂｌの化合物を反応させることによっ
て、それぞれ、−数式［Ｘｌ［］または［Ｘ１ｌｌ］の
化合物を得、ざらに−数式［ＶＩＣ］または［ＶＩｄｌ
の化合物を反応させることによって、それぞれ、−数式
［ｎ］または［Ｉ［Ｉ］の化合物を得ることができる。

この反応は、製法２に準じて行うことができる。

なお、−数式［ＶＩ］の化合物またはその塩は、製法２
で説明した方法以外に、たとえば、つぎに示す方法によ
り製造できる。

「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹｌは、前記し
たと同様の意味を示す。」 （１）−数式［ＸＩＶ］　（７）化合物は、特開平２−
９８６４号すどに記載の方法またはそれに準じた方法に
よって製造することができる。

（ｉｉ）　　−数式［ＸＶ］の化合物は、−数式［Ｘ［
’／］の化合物に、−数式［ＶＩａｌまたは［ＶＩｂｌ
の化合物を反応ざぜることによって得ることができる。

この方法は、製法２に準じて行うことができる。

０ｉｉ）　　−数式［ＶＩ］の化合物またはその塩は、
−数式［ＸＶ］の化合物に、酸化剤を反応させることに
よって得ることができる。

この方法は、ジャーナルφオン・ケミカルΦソザエティ
ー（Ｊ、八ｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）第８７巻、
第４２１４頁（１９６５年）に記載の方法などに準じて
行うことができる。

また、−数式［ＶＩ］の化合物またはその塩において、
ＲおよびＲが水素原子で、Ｒ４がメチル基である化合物
は、−数式［■］の化合物に、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムなど塩基の存在下、−数式［１ｖ］の化合物
およびアセトンを反応させることによって得ることがで
きる。

この反応は、アセトンを溶媒として使用し、還流下で、
０．５〜１０時間実施すればよい。

このようにして得られた一般式［Ｉ］の化合物またはそ
の塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフ
ィーなどの通常の方法によって単離精製することができ
る。

また、−数式［工］の化合物またはその塩を、たとえば
、酸化反応、還元反応、付加反応、置換反応、脱保護お
よび加水分解反応などの自体公知の方法を適宜組み合わ
せることによって、他の一般式［Ｉ］の化合物またはそ
の塩に誘導することができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、医薬上。

許容される賦形剤、担体および希釈剤などの添加剤を適
宜混合してもよく、これらは、・常法により錠剤、カプ
セル剤１．顆粒剤、細粒剤、粉末剤または注射剤などの
形態として経口または非経口投与することができる。投
与量は、経口投与の場合、通常成人の体重１１曽当り約
０，０５〜２００　ｍｙ／日程度で、これを１回または
数回に分（ブて投与されるが、年齢、体重および症状に
応じて適宜選択される。

［発明の効果コ つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用にって述べる
。

なあ、以下の薬理試験に使用する被検化合物Ｎ。

は、寅施例番号を引用し、また、各試験において、フル
コナゾールおよびケトコナゾールを対照化合物とした。

１、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） マリオツド（）１．Ｓ、Ｈａｒｒｉｏｔｔ）の方法［２
５ｔｈ■ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃ０１１ｆｅｒｅｎ
Ｃｅ　Ｏｎ　ＡｌｌｔｉｍｉＣｒＯｂｉａｌＡｇｅｎｔ
ｓ　ａｎｄ　（１）ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ第２４３頁（
１９８５年）］に準じて行った。

カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　　ａｌｂｉ
ｃａｎｓ）ＯＮ−２８は、ザブロー・デキストロース・
アガー（Ｓａｂｏｕｒａｕｄ　ｄｅＸｔｒｏｓｅ　ａｇ
ａｒ）培地（ネオペプ］〜ン１０ｇ、ブドウ糖２０ｇ、
寒天１５ｇ／ｌ）で、３０°Ｃ１１〜２日間培養し、滅
菌蒸留水に懸濁させた。

アスペルギルス・フミガータス（ＡＳｐｅｒｑｉｌｌＵ
Ｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）　ＪＡＮ−３００６は、ポテト
・デキストロース・アガー（Ｐｏｔａｔｏ　　ｄｅｘｔ
ｒｏｓｅ　ａｇａｒ）培地（白水製薬）に分生子が豊富
に形成されるまで３０°Ｃで培養し、形成した分生子を
０．６％ツイーン（ｒｗｅｅｎ）８０を含む滅菌生理食
塩液に懸濁させた。カンジダ・アルビカンスまたはアス
ペルギルス・フミガータスを最終菌量が１０４胞子／威
となるように薬剤を含むＦＣブロス培地（イースト・カ
ーボン・ベース１．１７９、硫酸アンモニウム０．２５
ｑ１Ｌ−グルタミン酸含有ＭＥＭアミノ酸５０倍濃縮液
２．０ｄ。

０．５Ｍリン酸緩衝液（１）１１７．５）２０　ｄ、７
．５％炭酸水素ナトリウム１．３．Ｗ／１００　ｍｆり
に接種し、３７℃で３日間培養した。菌の発育の有無を
観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をＭＩＣ（縛／
威）とした。

その結果を表−１に示す。

（以下余白） 表−１ ■実験的にカンジダ・アルビカンス０Ｎ−２８に感染さ
せたマウスを用い、本発明化合物の経口による治療効果
を測定した。

１群５匹のＩＣＲ系雄性マウス（体重１９〜２１ｇ）に
カンジダ・アルビカンス０Ｎ−２８３，９ｘ１０６細胞
／マウスを尾静脈投与し、感染を惹起した。感染２時間
後、マウス１匹当た９試験化合物０．１ｍｇを１回経口
投与し、１０日間生死を観察し、平均生存日数より相対
治療係数を求めた。

その結果を表−２に示す。

なお、表−２においては、ケトコナゾールの平均生存日
数を１００とした場合の試験化合物の相対治療係数を表
わした。

表−２ ［発明の効果］ 以上のことから明らかなように、本発明化合物は極めて
優れた薬理効果を発揮し、安全性の高い化合物であるこ
とが理解できる。

（以下余白） ［実施例］ 本発明をざらに詳細に説明するために参考例および実施
例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

なお、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、メル
ク社製のシリカゲル［キーゼルゲル６０、アート、７７
３４（にｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０．＾ｒｔ、　７７３４
月を用いた。

溶出溶媒における混合比は容量比による。

また、文中および表中において、［］内は再結晶溶媒を
示し、つぎの略語は以下の意味を有する。

Ｍｅ；メチル、Ｅｔ　；エチル、ＤＥＥ　ニジエチルエ
ーテル、ＡＣＯＥｔ　：酢酸エチル参考例１ 亜鉛８２０＃Ｉｇおよび２−ブロモ酪酸エチル２．５ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ１に懸濁させた後、乾
燥テトラヒドロフラン２０ｄに２−クロロ−２−１４′
−ジフルオロアセトフェノン２．０　’ｊを溶解させた
溶液を還流下に滴下する。ついで、還流下に４時間反応
させた後、不溶物を枦去し、減圧下に溶媒を留去する。

彎られた残留物に酢酸エチル５０Ｉｄ！および水５０戒
を加え、２Ｎ塩酸でｐＨ２，０に調整する。有機層を分
取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン
：トルエン＝１；２）で精製すれば、油状のエチル＝３
−　（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキ
シ−２゜２−ジメチルブチラード２．１　ｇ（収率７４
％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−’　；２９６０．１７３０．１６
１０．１２６０．１１５０同様にして、エチル−４−ク
ロロ−３−（２゜４−ジフルオロフェニル）−２−フル
オロ−３−ヒドロキシブチラードのジアステレオマーの
一方を冑ｌこ。

融点；７０．０〜７３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　３４２０．１７４０．１
６１０．１４９５．１２２０参考例２ マグネシウム２００１ｎ９およびヨウ化メチル１．２ｇ
より調製したヨウ化メチルマグネシウムを含む乾燥ジエ
チルエーテル溶液７ｄに、−１０〜０℃で乾燥テトラヒ
ドロフラン１０−を加える。ついで、−７０〜−６０℃
でエチル−４−クロロ−３−（２゜４−ジフルオロフェ
ニル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシブチラ−１−５
００＃Ｉｇを含む乾燥テトラヒドロフラン溶液５ｍｌを
滴下する。ついで、２０〜２５℃で１２時間反応させた
後、反応液を酢酸エチル３０威および水３０威の混合溶
媒に導入し、６Ｎ塩酸でｐＨ２，０に調整する。有機層
を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン
：酢酸エチル＝２０：１）で精製すれば、油状の１−ク
ロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フル
オロ−４−メチル−２，４−ベンタンジオール２８０　
ｍｌ　（収率５８％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ”　；　３３り０．１６０５．１４
９０．１４１０．１２６０同様にして、エチル、＝ａ−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−１ボキシ−
２，２−ジメチルブチラー！−から、油状の４−　（２
，４−ジフルオロフェニル）−４，５−エポキシ−２，
’３゜３−トリメチル−２−ペンタノールを得た。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１；　３４７０．２９７０．１６
１０．１４９５．１１００参考例３ １−　［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒ
ドロキシ−２−（１１−１−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）エチル］シクロプロパンー１−カルボキシ
アルデヒドおよびヨウ化１，１゜２．２，３，３．３−
へブタフルオロプロピルマグネシウムを用い、参考例２
と同様に反応させ、１−　［１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）エチル］−１−（２，２，
３゜３．４，４．４−ヘプタフルオロ−１−ヒドロキシ
ペンチル）シクロプロパンを得た。

融点；１３６．０〜１４０．０’Ｃ Ｉｎ　（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　３３４５．１６２０．１
５００．１４２５．１３５０参考例４ ジメチルスルホキシド２．５２ｄおよび無水酢酸１．６
８ｍ１の混合）容媒に１−［１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ−１，２，４
−１−リアゾール−１−イル）エチル］−１−（２，２
，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ヒドロキ
シペンチル）シクロプロパン４２０ｍｇを加え、２０〜
２５℃で２時間反応させる。

反応終了後、反応液を水２０威および酢酸エチル２０ｄ
の混合溶媒に導入する。有機層を分取し、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル−５：１）
で精製ずれば、１−（１−［１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１−ヒドロキシ−２−（１ｔ−１−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）エチルコシクロプロピ
ル）−２゜２．３，３．４，４．４−へブタフルオロブ
タノンｉｉｏｍｙ（収率２６％）を得る。

融点：１２２．５〜１２３．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３１００．１７００．１
６００．１４９０．１２１０参考例５ ジイソプロピルアミン１．８２９およびｎ−ブチルリチ
ウム（１，５Ｎ　ｎ−ヘキサン溶液）１２．Ｏｄより調
製したリチ【クムジインプロピルアミドを含む乾燥ジエ
チルエーテル溶液２０ｍ１に、−７５〜−６５°Ｃで酢
酸エチル１．５８９を滴下し、同温度で１５分間反応さ
せる。ついで、−７５〜−６５°Ｃで１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）エタノン２．０８を含む乾燥テトラ
ヒドロフラン溶液１０ｄを滴下した後、２０℃まで４時
間を要して昇温する。反応終了後、反応液を酢酸エチル
５０７および水５０ｄの混合溶媒に導入する。有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロボル
ム：メタノール＝１００：１）で精製すれば、油状のエ
チル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブチラード１．８３９　（収率６６％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−’　；　３４００．１７２０．１
６０５．１４９０．１２６０同様にして、表−３の化合
物を得た。

１，２，４−トリアゾール１．３２ｇおよび無水炭酸カ
リウム２．６３ｇをアセトン２０ｍ１に懸濁さぜ、２−
ブロモ−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノ
ン・臭化水素酸塩２．０ｇを還流下に分割添加する。つ
いで、還流下に０．５時間反応させた後、不溶物を枦去
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル
：メタノール＝３０：１０：１）で精製すれば、４−　
（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−
５−（１Ｈ−１，２゜４−トリアゾール−１−イル）−
２−ペンタノン３８０　ｍｇ　（収率２１％〉を得る。

融点；１０３．５〜１０５．５℃ １Ｒ（ＫＢｒ＞　ｃｍ−１；　３４５０．１６８５．１
４４５．１３６０実施例１ マグネシウム３１０ｍｇおよびヨウ化メチル１．８２ｇ
より調製したヨウ化メチルマグネシウムを含む乾燥ジエ
チルエーテル溶液１２ｄに、−３０〜−２０℃でエチル
＝３−　（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシ−４−（１１（−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブチラード１．Ｏｑを含む乾燥テ１−ラヒドフラ
ン溶液５Ｉｎｌを滴下した後、２０℃まで４時間を要し
て昇温する。反応終了後、反応液を酢酸エチル２０１ｄ
ｌおよび水２０ｒｄの混合溶媒に導入し、２Ｎ塩酸でβ
１−ｆ２．０に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１
００：１）で精製すれば、２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−４−メチル−１−（１Ｈ−１，２，・４−ト
リアゾール−１−イル）−２，４−ベンタンジオール２
７０ｍ５　（収率２８％）を得る。

融点：１７７．５〜１７８．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　３３００．１６００．１
５Ｂ５．１５００．１４８０実施例２〜１４ 実施例１と同様にして、表−４の化合物を得た。

（以下余白） 実施例１５ ４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキ
シ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）−２−ペンタノンおよびヨウ化メチルマグネシウムを
用い、実施例１と同様にして、２−（５−クロロピリジ
ン−２−イル）−４−メチル−１−（ＩＨ−１’、２．
４−トリアゾール−１−イル）−２，４−ベンタンジオ
ールを得た。ざらにこの化合物を２Ｎ塩化水素−ジオキ
サン溶液で処理して二塩酸塩を得た。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　；　３１５０．１５００．
１４４５．１３５５実施例１６ １−　（１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）エチルコシクロプロピル）−２，２，３
，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタノンおよびヨウ
化メチルマグネシウムを用い、実施例１と同様にして、
２−　（１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）エチルコシクロプロピル）−３，３゜４
．４，５，５．５−へブタフルオロ−２−ペンタノール
を得た。

融点：１４５．５〜１４７．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　３４００．１６１０．１
４９５．１４１５．１３３５実施例１７ １−’７０ロー２−　（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−フルオロ−４−メチル−２，４−ベンタンジオー
ル２８０ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｄに
溶解させた後、無水炭酸カリウム２１０ｍｇおよび１，
２．４−トリアゾール１１０ｍｇを加え、７０〜８０℃
で５時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物に酢酸エチル２０ｍおよび水２０７を加え、
２Ｎ塩酸でｐＨ２゜０に調整する。有機層を分取し、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノ
ール−２０：１）で精製すれば、油状の２−　（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−４−メチル−
１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２，４−ベンタンジオールを得る。さらにこの化合物を
２Ｎ塩化水素−ジオキザン溶液で処理して塩酸塩１６０
　ｍｇ　（収率４６％）を得る。

融点：１９２．０〜１９５．０℃ ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１：　３４５０．１６１５．１
４９５．１４２０．１１２０実施例１８ １−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−フルオロ−４−メチル−２，４−ベンタンジオールの
代わりにエチル＝３−　（２，４−ジフルオロフェニル
）−３，４−エポキシ−２゜２−ジメチルブチラードを
用い、実施例１７と同様にして、２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３，３，４−トリメチル−１−（１Ｈ
−１，２゜４−トリアゾール−１−イル）−２，４−ベ
ンタンジオールを得た。

融点；１２６．５〜１２７．０℃ ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−１：　３４５０．１６１５．１４
９５．１１４５．１０９５実施例１９ ２−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジメ１−イル
）−２，４−ベンタンジオール５００Ｉ１１ｇを塩化メ
チレン２０７に溶解させ、−５〜Ｏ℃でエタンチオール
１．０ｇおよび塩化アルミニ、ラム１．０９９を加え、
０〜５℃で３時間反応さぜる。反応終了後、反応液をク
ロロホルム２０ｄおよび水２０威の混合溶媒に導入する
。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製すれば、
２−（２−ヒドロキフェニル）τ３，４−ジメチルー１
−（１）−１−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２゜４−ベンタンジオール１γＯｍｇ　（収率３６％
）を得る。

融点：１８０．０〜１６１．０℃ ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１；　３２３０．１５１５．１
４５０．１３６５実施例２０ ３．４−ジメチル−２−（ピリジン−３−イル）−１−
（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，
４−ペンタンジオ−ルア００　ｍｇをクロロホルム７ｍ
ｌに溶解させ、…−クロロ過安息香酸（純度８８％）　
５５０　ｍｇを加え、１５〜２０℃で１２時間反応させ
る。反応終了後、反応液をカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精
製すれば、３，４−ジメチル−２−（１−オキシドピリ
ジン−３−イル）−１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−２，４−ベンタンジオール６５０　
ｍＦｊ　（収率８８％）を得る。

実施例２１および２２ ３．４−ジメチル−２−（１−オキシドピリジン−３−
イル）−１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−２，４−ベンタンジオール６４０　ｍｇをクロ
ロホルム６．４ｄに溶解させ、Ｎ。

Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド２９０　ｍｇを加え
、１５〜２０℃で１２時間反応させる。ついで、トリメ
チルシリルシアニド２６０　ｍｇを加え、１５〜２０℃
で１２時間反応させる。反応終了後、反応液をカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）で精製すれば、２−（６−ジアツピリジ
ン−３−イル）−３，４−ジメチル−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２，４−ベンタン
ジオール５０１ＩＩｇ（収率８％）を得る。

融点：　２０４．０〜２０５．０℃［ＡＣＯＥｔ　−Ｄ
ＥＥＩＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　３１２０．１５’
８０，１４９５．１４３５．１３０５さらに溶出を続け
れば、２−（２−シアノピリジン−３−イル）−３，４
−ジメチル−１−（１１−ｆ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルシン−２゜４−ベンタンジオール６ｏｍｙ
　（収率９％）を得る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１は、置換されていてもよいアリールまた
   は環中の炭素原子を介して結合する複素環式基を；Ｒ＾
   ２は、水素原子、フッ素原子、アルキルまたはシクロア
   ルキル基を；Ｒ＾３は、水素原子、アルキルまたはシク
   ロアルキル基を；またはＲ＾２とＲ＾３が結合する炭素
   原子と一緒になって形成するシクロアルキル環を；Ｒ＾
   ４およびＲ＾５は、同一または異なって、置換されてい
   てもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリ
   ールまたは環中の炭素原子を介して結合する複素環式基
   を示す。」で表わされるトリアゾール誘導体およびその
   塩。