JPH0415236B2 - - Google Patents
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Description
この発明は生物活性を有する新規化合物(以
下、WS6049−B物質と称す)に関する。さらに
詳しくは、この発明は、種々の病原微生物に対し
抗菌活性を示し、また抗腫瘍活性を示す新規な
WS6049−B物質、その生産方法並びにそれを含
有する医薬組成物に関する。 従つて、この発明の目的の1つは、種々の病原
微生物や腫瘍に対し活性を示し、ヒトや動物にお
ける感染疾患や種々の癌の治療に有用な新しい
WS6049−B物質を提供することである。 この発明の別の目的は、発酵によるWS6049−
B物質の生産方法を提供することである。 この発明のもう1つの目的は、活性成分として
WS6049−B物質を含有する医薬組成物を提供す
ることである。 この発明のWS6049−B物質はアクチノマデユ
ラ・プルベラセウス(Actinomadura
pulveraceus)sp.nov.No.6049等のアクチノマデユ
ラ(Actinomadura)属に属するWS6049−B物
質生産菌株を栄養培地中で発酵させることにより
生産することができる。 WS6049−B物質生産に用いる微生物およびそ
の微生物の生産に関する詳細は以下に記述する。
WS6049−B物質を生産する微生物について: WS6049−B物質の生産に使用することができ
る微生物はアクチノマデユラ属に属する菌株であ
り、その一例としては、和歌山県和歌山市で採集
された土壌標本から新たに単離されたアクチノマ
デユラ・プルベラセウスsp.nov.No.6049が挙げら
れる。 この新たに単離したアクチノマデユラ・プルベ
ラセウスsp.nov.No.6049はブタペスト条約下に
ジ・アメリカン・タイプ・カルチヤー・コレクシ
ヨン(The American Type Culture
Collection)に寄託され、そのコレクシヨンに加
えられている。その寄託番号はATCC39100であ
る(寄託日:1982年4月12日)。なお、WS6049
−B物質の生産にあたり、この発明はここに記載
の特定微生物の使用に限定されるものではなく、
この菌株は単に例示のために示されているにすぎ
ないことを明示しておく。 さらに、この発明はWS6049−B物質を生産す
る能力を有するあらゆる変異株の使用をも包含し
ており、そのような変異株としては微生物の自然
突然変異により生ずる自然変異株並びにX線もし
くは紫外線照射あるいはナイトロジエンマスター
ド油処理等の通常の方法や遺伝子工学的方法によ
り前記微生物から生産し得る人工突然変異株があ
る。 アクチノマデユラ・プルベラセウスsp.nov.No.
6049は以下の形態学的性質、培養特性および生理
学的特徴を有する。 (1) 形態学的特徴 形態学的特徴の観察にはシエーリングおよび
ゴツトリーブの方法を使用した(Shirling,E.
B.およびD.Gottlieb:Methods for charac−
terization of Streptomyces species,Int.J.
Syst.Bacteriol.,16:313−340、1966)。 形態学的観察は光学および電子顕微鏡を用
い、酵母エキス・麦芽エキス寒天、無機塩・澱
粉寒天およびオートミール寒天上30℃で21日間
生育させた培養株にて行なつた。成熟胞子が5
〜20個の胞子の鎖として出現し、主にかぎ形、
時折緩やかならせん形を示した。その胞子は卵
形、0.8〜1.0×1.2〜1.4μ大でいぼ状表面を呈し
た。 (2) 培養特徴 培養特徴はシエーリングおよびゴツトリーブ
(上述)およびワツクスマン(Waksman,S.
A.:The Actinomycetes,Vol.2,
Classification,identification and
description of genera and species,The
Williams and Wilkins Co.,Baltimore,
1961)の方法に記載の培地10種を用い観察し
た。培養は30℃で21日間行なつた。この研究で
使用した色名は新色名帖(日本色彩株式会社)
に基づいた。表1に明らかなように、株菌を酵
母エキス・麦芽エキス寒天、オートミール寒天
および無機塩・澱粉寒天上で生育させた場合、
コロニーは青色系に属していた。 可溶性色素は産生しなかつた。 細胞壁組成はベツカーら[Becker,B.,M.
P.Lechevalier,R.E.GordonおよびH.A.
Lechevalier:Rapid differentiation between
Nocardia and Streptomyces by paper
chromatography of whole−cell
hydrolysates,Appl.Microbiol.,12421−423、
1964]および山口(Yamaguchi T:
Comparison of the cell−wall composition
of morphologically distinct actinomycetes,
J.Bacteriol,89444−453、1965)の方法によ
り分析した。このNo.6049株の細胞壁はメソージ
アミノピメリン酸を含有していた。全細胞水解
物にはグルコース、マンノースおよびマデユロ
ース(3−O−メチル−D−ガラクトース)の
存在が認められた。 (3) 生物学的並びに生理学的特徴 生育に必要な温度域並びに至適温度を温度勾
配培養器(東洋科学産業製)を用い酵母エキ
ス・麦芽エキス寒天培地上で検討した。生育に
要するPH域および至適PHは、液体培養法によ
り、酵母エキス・麦芽エキスブロス中30℃にて
7日間振盪することにより検討した。ゼラチン
液化は30℃で14日間、ゼラチン培地で調べた。
澱粉の加水分解は無機塩・澱粉寒天平板上にて
30℃で14日間培養した後、澱粉−ヨウ素反応に
より観察した。ミルクのペプトン化は脱脂乳培
地中30℃中で14日間観察した。メラニン色素産
生はチロシン寒天、ペプトン・酵母エキス・鉄
寒天およびトリプトン・酵母エキスブロスにて
観察した。表2に明らかなように、生育に適す
る温度域は20℃から41℃であり、至適温度は30
℃から35℃であつた。澱粉加水分解、ミルクペ
プトン化、H2S産生、ウレアーゼ活性、硝酸塩
還元およびメラニン産生は陰性であつたが、ゼ
ラチン液化およびミルク凝固は陽性であつた。 炭素源の利用性はプリドハムおよびゴツトリ
ープ(Pridham,T.G.and D.Gottlieb:The
utilization of carbon compounds by some
Actinomycetales as an aid for species
determination,J.Baceriol,56:107−114、
1965)の方法に基づき検討した。結果は30℃で
14日培養後検討した。表3に示すように、利用
し得る炭素源は少なく、わずかにD−キシロー
ス、D−グルコースおよびD−トレハロースの
みが利用されていた。前述の細胞壁組成および
細胞糖質組成は、No.6049株がアクチノマデユラ
属の一菌株であることを示している。 この菌株を、既に明らかにされているアクチ
ノマデユラの既知種の菌株特徴と比較した
(Nonomura,H.およびY.Ohara:
Distribution of actinomycetes in soil;6.
Some new species of the genus
Actinomadura;Lechevalier et al,J.
Ferment.Technol.,49:904−912,1971;
Goodfellow,M.,G.Alderson and J.
Lacey:Numerical taxonomy of
Actinomadura and related actinomycetes,
J.Gen.Microbiol.,112:95−111,1979;
Tomita,K.,Y.Hoshino,T.Sasahira and
H.Kawaguchi:BBM−928,a new
antitumor antibiotic complex 2,
Taxonomic studies on the producing
organism,J.Antibiotics,33:1098−1102,
1980)。 No.6049株はアクチノマデユラ・ベルコソスポ
ラ(Actinomadura verrucosospora)と類似
しているものと思われる。しかし、No.6049株は
次の点でこの種と区別できることが判明した。
表4に示すように、D−フラクトース、L−ア
ラビノース、マンニトール、シユクロースおよ
びグリセリンの利用性が異なつている。差異は
硝酸塩還元およびミルク・ペプトン化ででも観
察される。No.6049株の気中菌糸の色は、無機塩
−澱粉寒天培地上では白色系に属し、一方A.
ベルコソスポラのそれは灰色系に属した。No.
6049株とA.ベルコソスポラの培養特性を直接
比較した結果は表5に示した。 上記比較の結果、No.6049株はアクチノマデユラ
属の新種であると思われる。酵母エキス・麦芽エ
キス寒天、オートミール寒天および無機塩・澱粉
寒天培地上の粉末状となることにより、No.6049株
にアクチノマデユラ・プルベラセウスsp.nov.の
名称を提案した。
下、WS6049−B物質と称す)に関する。さらに
詳しくは、この発明は、種々の病原微生物に対し
抗菌活性を示し、また抗腫瘍活性を示す新規な
WS6049−B物質、その生産方法並びにそれを含
有する医薬組成物に関する。 従つて、この発明の目的の1つは、種々の病原
微生物や腫瘍に対し活性を示し、ヒトや動物にお
ける感染疾患や種々の癌の治療に有用な新しい
WS6049−B物質を提供することである。 この発明の別の目的は、発酵によるWS6049−
B物質の生産方法を提供することである。 この発明のもう1つの目的は、活性成分として
WS6049−B物質を含有する医薬組成物を提供す
ることである。 この発明のWS6049−B物質はアクチノマデユ
ラ・プルベラセウス(Actinomadura
pulveraceus)sp.nov.No.6049等のアクチノマデユ
ラ(Actinomadura)属に属するWS6049−B物
質生産菌株を栄養培地中で発酵させることにより
生産することができる。 WS6049−B物質生産に用いる微生物およびそ
の微生物の生産に関する詳細は以下に記述する。
WS6049−B物質を生産する微生物について: WS6049−B物質の生産に使用することができ
る微生物はアクチノマデユラ属に属する菌株であ
り、その一例としては、和歌山県和歌山市で採集
された土壌標本から新たに単離されたアクチノマ
デユラ・プルベラセウスsp.nov.No.6049が挙げら
れる。 この新たに単離したアクチノマデユラ・プルベ
ラセウスsp.nov.No.6049はブタペスト条約下に
ジ・アメリカン・タイプ・カルチヤー・コレクシ
ヨン(The American Type Culture
Collection)に寄託され、そのコレクシヨンに加
えられている。その寄託番号はATCC39100であ
る(寄託日:1982年4月12日)。なお、WS6049
−B物質の生産にあたり、この発明はここに記載
の特定微生物の使用に限定されるものではなく、
この菌株は単に例示のために示されているにすぎ
ないことを明示しておく。 さらに、この発明はWS6049−B物質を生産す
る能力を有するあらゆる変異株の使用をも包含し
ており、そのような変異株としては微生物の自然
突然変異により生ずる自然変異株並びにX線もし
くは紫外線照射あるいはナイトロジエンマスター
ド油処理等の通常の方法や遺伝子工学的方法によ
り前記微生物から生産し得る人工突然変異株があ
る。 アクチノマデユラ・プルベラセウスsp.nov.No.
6049は以下の形態学的性質、培養特性および生理
学的特徴を有する。 (1) 形態学的特徴 形態学的特徴の観察にはシエーリングおよび
ゴツトリーブの方法を使用した(Shirling,E.
B.およびD.Gottlieb:Methods for charac−
terization of Streptomyces species,Int.J.
Syst.Bacteriol.,16:313−340、1966)。 形態学的観察は光学および電子顕微鏡を用
い、酵母エキス・麦芽エキス寒天、無機塩・澱
粉寒天およびオートミール寒天上30℃で21日間
生育させた培養株にて行なつた。成熟胞子が5
〜20個の胞子の鎖として出現し、主にかぎ形、
時折緩やかならせん形を示した。その胞子は卵
形、0.8〜1.0×1.2〜1.4μ大でいぼ状表面を呈し
た。 (2) 培養特徴 培養特徴はシエーリングおよびゴツトリーブ
(上述)およびワツクスマン(Waksman,S.
A.:The Actinomycetes,Vol.2,
Classification,identification and
description of genera and species,The
Williams and Wilkins Co.,Baltimore,
1961)の方法に記載の培地10種を用い観察し
た。培養は30℃で21日間行なつた。この研究で
使用した色名は新色名帖(日本色彩株式会社)
に基づいた。表1に明らかなように、株菌を酵
母エキス・麦芽エキス寒天、オートミール寒天
および無機塩・澱粉寒天上で生育させた場合、
コロニーは青色系に属していた。 可溶性色素は産生しなかつた。 細胞壁組成はベツカーら[Becker,B.,M.
P.Lechevalier,R.E.GordonおよびH.A.
Lechevalier:Rapid differentiation between
Nocardia and Streptomyces by paper
chromatography of whole−cell
hydrolysates,Appl.Microbiol.,12421−423、
1964]および山口(Yamaguchi T:
Comparison of the cell−wall composition
of morphologically distinct actinomycetes,
J.Bacteriol,89444−453、1965)の方法によ
り分析した。このNo.6049株の細胞壁はメソージ
アミノピメリン酸を含有していた。全細胞水解
物にはグルコース、マンノースおよびマデユロ
ース(3−O−メチル−D−ガラクトース)の
存在が認められた。 (3) 生物学的並びに生理学的特徴 生育に必要な温度域並びに至適温度を温度勾
配培養器(東洋科学産業製)を用い酵母エキ
ス・麦芽エキス寒天培地上で検討した。生育に
要するPH域および至適PHは、液体培養法によ
り、酵母エキス・麦芽エキスブロス中30℃にて
7日間振盪することにより検討した。ゼラチン
液化は30℃で14日間、ゼラチン培地で調べた。
澱粉の加水分解は無機塩・澱粉寒天平板上にて
30℃で14日間培養した後、澱粉−ヨウ素反応に
より観察した。ミルクのペプトン化は脱脂乳培
地中30℃中で14日間観察した。メラニン色素産
生はチロシン寒天、ペプトン・酵母エキス・鉄
寒天およびトリプトン・酵母エキスブロスにて
観察した。表2に明らかなように、生育に適す
る温度域は20℃から41℃であり、至適温度は30
℃から35℃であつた。澱粉加水分解、ミルクペ
プトン化、H2S産生、ウレアーゼ活性、硝酸塩
還元およびメラニン産生は陰性であつたが、ゼ
ラチン液化およびミルク凝固は陽性であつた。 炭素源の利用性はプリドハムおよびゴツトリ
ープ(Pridham,T.G.and D.Gottlieb:The
utilization of carbon compounds by some
Actinomycetales as an aid for species
determination,J.Baceriol,56:107−114、
1965)の方法に基づき検討した。結果は30℃で
14日培養後検討した。表3に示すように、利用
し得る炭素源は少なく、わずかにD−キシロー
ス、D−グルコースおよびD−トレハロースの
みが利用されていた。前述の細胞壁組成および
細胞糖質組成は、No.6049株がアクチノマデユラ
属の一菌株であることを示している。 この菌株を、既に明らかにされているアクチ
ノマデユラの既知種の菌株特徴と比較した
(Nonomura,H.およびY.Ohara:
Distribution of actinomycetes in soil;6.
Some new species of the genus
Actinomadura;Lechevalier et al,J.
Ferment.Technol.,49:904−912,1971;
Goodfellow,M.,G.Alderson and J.
Lacey:Numerical taxonomy of
Actinomadura and related actinomycetes,
J.Gen.Microbiol.,112:95−111,1979;
Tomita,K.,Y.Hoshino,T.Sasahira and
H.Kawaguchi:BBM−928,a new
antitumor antibiotic complex 2,
Taxonomic studies on the producing
organism,J.Antibiotics,33:1098−1102,
1980)。 No.6049株はアクチノマデユラ・ベルコソスポ
ラ(Actinomadura verrucosospora)と類似
しているものと思われる。しかし、No.6049株は
次の点でこの種と区別できることが判明した。
表4に示すように、D−フラクトース、L−ア
ラビノース、マンニトール、シユクロースおよ
びグリセリンの利用性が異なつている。差異は
硝酸塩還元およびミルク・ペプトン化ででも観
察される。No.6049株の気中菌糸の色は、無機塩
−澱粉寒天培地上では白色系に属し、一方A.
ベルコソスポラのそれは灰色系に属した。No.
6049株とA.ベルコソスポラの培養特性を直接
比較した結果は表5に示した。 上記比較の結果、No.6049株はアクチノマデユラ
属の新種であると思われる。酵母エキス・麦芽エ
キス寒天、オートミール寒天および無機塩・澱粉
寒天培地上の粉末状となることにより、No.6049株
にアクチノマデユラ・プルベラセウスsp.nov.の
名称を提案した。
【表】
鉄寒天
表 2 No.6049株の生理学的特徴 生育温度範囲 20℃−41℃ 至適温度 30℃−35℃ 生育PH範囲 6−10 至適PH 7−8 硝酸塩還元 陰性 澱粉の加水分解 陽性 ミルク凝固 弱陽性 ミルクペプトン化 陰性 ゼラチンの液化 陽性 メラニン産生 陰性 H2S産生 陰性 ウレアーゼ 陰性
表 2 No.6049株の生理学的特徴 生育温度範囲 20℃−41℃ 至適温度 30℃−35℃ 生育PH範囲 6−10 至適PH 7−8 硝酸塩還元 陰性 澱粉の加水分解 陽性 ミルク凝固 弱陽性 ミルクペプトン化 陰性 ゼラチンの液化 陽性 メラニン産生 陰性 H2S産生 陰性 ウレアーゼ 陰性
【表】
【表】
【表】
【表】
WS6049−B物質の産生
この発明のWS6049−B物質は、アクチノマデ
ユラ属に属するWS6049−B物質生産菌株(例え
ば、アクチノマデユラ・プルベラセウスsp.nov.
No.6049)を好気的条件下に利用し得る炭素源およ
び窒素を含有する栄養培地中で生育させる(例え
ば、振盪培養、深部培養等)ことにより生産させ
る。 栄養培地中の好ましい炭素源は、キシロース、
グルコース、シユクロース、澱粉等の糖質であ
る。 好ましい窒素源は酵母エキス、ペプトン、グル
テンミール、綿実粕、大豆粉、コーンステイープ
リカー、乾燥酵母、麦芽等、並びにアンモニウム
塩(例えば、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニ
ウム等)、尿素、アミノ酸等の無機並びに有機窒
素化合物である。 前記の炭素源および窒素源は種々組合せて用い
ることができ、また純度の高いものである必要は
なく、微量の成長因子やかなりの量の鉱質栄養素
を含有する低純度のものもまた使用することがで
きる。 必要な場合には、培地に炭酸カルシウム、リン
酸ナトリウムまたカリウム、塩化ナトリウムまた
はカリウム、マグネシウム塩、銅塩等の鉱酸塩を
加えてもよい。 必要であれば、特に培養培地の発泡が激しい場
合には、液体パラフイン、脂肪油、植物油、鉱油
またひシリコーン等の消泡剤を加えてもよい。 他の抗生物質の大量生産に使用される好ましい
方法の場合と同様に、深部好気培養条件が
WS6049−B物質の大量生産にも好ましい。 少量生産の場合には、フラスコまたはビン中で
の振盪培養または表面培養が使用される。更に、
大きなタンク中で行なわれる場合、WS6049−B
物質の生産過程における生育遅滞を避けるため、
生産タンク中に接種するにはWS6049−B物質生
産菌株の前培養物を使用するのが好ましい。従つ
て、まず、比較的少量の培地に微生物の胞子また
は菌糸を接種し、この培地を培養することにより
前培養物を生産し、続いてその前培養物を無菌的
に大きなタンクに移すことが望ましい。前培養物
を生産する培地としては、WS6049−B物質生産
に使用される培地とほぼ同じ培地か、あるいは全
く別の培地を用いる。 培養混合物の撹拌および通気は種々の方法で行
ない得る。撹拌はプロペラまたは類似の機械的装
置、発酵器の回転または振盪、種々のポンプ装
置、または無菌空気を培地に吹込むことによつて
行なつてよい。通気は無菌空気を発酵混合物に吹
込むことにより行なつてよい。 発酵は、通常約20℃から40℃の間、好ましくは
25−30℃の温度で、約50−100時間、行なわれる。 発酵が終了すると、培養ブロスはWS6049−B
物質を回収するため、抗生物質の回収および精製
に通常使用されている種々の方法(例えば、適当
な溶媒またはそのような溶媒の混合物を用いての
溶媒抽出法、クロマトグラフイ、または適当な溶
媒またはそのような溶媒の混合物から再結晶法)
に供する。 ここで、発酵ブロスからのWS6049−B物質の
回収および精製に当つては、この発明に関わるア
クチノマデユラ属に属するWS6049−B物質生産
菌株(例えば、アクチノマデユラ・プルベラセウ
スsp.nov.No.6049)は通常、WS6049−B物質と同
時に極めて類似した化学構造を有すると思われる
WS6049−A物質を生産することが多いので、両
者を分離精製する必要がある。 すなわち、一般に、WS6049−A物質および
WS6049−B物質は主に培養菌糸体中に得られ
る。従つて、培養ブロスから濾過または遠心分離
により菌糸体ケーキを得、続いてWS6049−A物
質およびWS6049−B物質は前記菌糸体ケーキか
ら、アセトン、酢酸エチル等の適当な溶媒または
それらの混合物を用いて抽出することにより回収
される。 抽出物は通常の方法により処理しWS6049−A
物質およびWS6049−B物質を得る。例えば、抽
出物は蒸発または蒸留により濃縮して少量にし、
WS6049−A物質およびWS6049−B物質を含有
する残渣を得、この残渣を通常の精製方法(例え
ばクロマトグラフイあるいは適当な溶媒またはそ
れらの混合物からの再結晶)により精製する。 すなわち、WS6049−A物質およびWS6049−
B物質は、例えば、上記残渣をクロロホルム等の
適当な溶媒に溶解し、その溶液を、例えばシリカ
ゲルカムでクロロホルム、アセトン等の適当な溶
媒またはそのような溶媒の混合物を用いクロマト
グラフイにかけることにより分離でき、このよう
にして分離したWS6049−B物質をさらに、通常
の方法(例えば高速液体クロマトグラフイ)によ
り精製することができる。 WS6049−B物質は下記の物理化学的性質を有
する。 (1) 形状および色 無色の粉末 (2) 呈色反応 陽性:ドラーゲンドルフ反応、エールリツヒ反
応および硫酸セリウム反応 陰性:ニンヒドリン反応 (3) 溶解性 可溶:メタノール、アセトン、クロロホルム わずかに可溶:ジエチルエーテル 不溶:ヘキサン (4) 融点 145℃(分解) (5) 比旋光度: [α]25 D=−201°(C=1.0、CHCl3) (6) 紫外吸収スペクトル λCH3OH nax=253nm(ε1% 1cm=620) =280nm(ε1% 1cm=450) =320nm(ε1% 1cm=250) λCH3OH+HCl nax=253280320nm λCH3OH+NaOH nax=250282310(肩)nm (7) 赤外吸収スペクトル νCHCl3 nax=3450、3350、3250、2990、2920、1725、
1675、1610、1595、1520、1465、1450、1405、
1370、1350、1310、1250、1180、1155、1115、
1070、1020、985、955、905、880、850cm-1 (8) 元素分析 C:51.58%、H:5.75%、N:4.27%、S:
9.80% (9) 薄層クロマトグラフイ 固定相 展開溶媒 Rf値 シリカゲ ルシート クロロホルム:メタノール (10:1)(v/v) クロロホルム:アセトン (1:1)(v/v) 0.53 0.18 (10) 分子量 ゲル透過クロマトグラフイ:1100〜1200 (11) 13C核磁気共鳴スペクトル(CDCl3): δ(ppm):13.8、16.7、17.6、19.8、22.7、
29.1、33.9、34.1、35.2、39.5、52.8、55.8、
56.1、56.3、61.0、61.5、64.6、66.7、68.4、
69.0、69.3、69.8、70.4、71.9、75.9、76.2、
76.7、77.2、77.3、77.6、83.2、86.6、88.3、
90.7、97.3、98.6、99.0、99.6、99.7、103.9、
107.8、112.7、123.2、124.9、129.8、131.0、
136.8、144.2、146.3、154.0、154.6、160.9、
166.6、192.4(添付説明図の図1に示す) (12) 1H核磁気共鳴スペクトル(CDCl3): δ(ppm):11.75(1H、s)、8.57(1H、s)、
7.48(1H、s)、6.6(1H、d.d.)、6.24(1H、d、
J=1.3Hz)6.18(1H、br.s)、5.93(1H、d、J
=9.2Hz)、5.83(1H、d.d、J=9Hzおよび1.3
Hz)、5.70(1H、br.d)、5.5(1H、m)、5.47
(1H、d、J=2.3Hz)、5.42(1H、br.s)、4.98
(1H、d、J=9Hz)、4.70〜4.6(2H、m)、
4.56(1H、d、J=2.3Hz)、4.24(1H、s)、
4.15〜3.4(12〜18H)、3.97(3H、s)、3.88
(3H、s)、3.79(3H、s)、3.42(3H、s)、
2.52(3H、s)、2.6〜2.4(2H、m)、2.4〜2.2
(7〜8H)、2.12(3H、s)、2.2〜2.0(2H、m)、
1.5(2H、m)、1.4(3H、d、J=6Hz)、1.35
(3H、d、J=6Hz)、1.33(3H、d、J=6
Hz)(添付説明図の図2に示す) WS6049−B物質の生物学的性質 WS6049−B物質の生物学的性質は以下に説明
する。 (1) WS6049−B物質胃の抗腫瘍活性: WS6049−B物質の抗腫瘍活性はマウスでの
実験的腫瘍系で検討した。 リンパ球性白血病P−388をBOF1マウスの
腹腔内に、1×106細胞/マウスの接種量で移
植した。腫瘍細胞移植24時間後に、各用量の抗
生物質をマウスに腹腔内投与した。投与は1、
2、3および4日目に行なつた。 WS6049−B物質は生理食塩溶液(0.9%食塩
液)に懸濁した。対照動物には生理食塩溶液を
腹腔内投与した、注射量は全実験とも0.2mlと
した。 治療効果は平均生存時間で測定し、経過は
T/C%(薬物投与群の生存時間/対照群の生
存時間×100)で表わした。毒性は、腫瘍接種
後0日から4日目の間の体重減少として測定し
た。 結果は表6に示す。WS6049−B物質は白血
病P−388に対し優れた活性を示した。計画し
た0.025−12.0μg/Kgの用量ではマウスは有意
な延命を示した。
ユラ属に属するWS6049−B物質生産菌株(例え
ば、アクチノマデユラ・プルベラセウスsp.nov.
No.6049)を好気的条件下に利用し得る炭素源およ
び窒素を含有する栄養培地中で生育させる(例え
ば、振盪培養、深部培養等)ことにより生産させ
る。 栄養培地中の好ましい炭素源は、キシロース、
グルコース、シユクロース、澱粉等の糖質であ
る。 好ましい窒素源は酵母エキス、ペプトン、グル
テンミール、綿実粕、大豆粉、コーンステイープ
リカー、乾燥酵母、麦芽等、並びにアンモニウム
塩(例えば、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニ
ウム等)、尿素、アミノ酸等の無機並びに有機窒
素化合物である。 前記の炭素源および窒素源は種々組合せて用い
ることができ、また純度の高いものである必要は
なく、微量の成長因子やかなりの量の鉱質栄養素
を含有する低純度のものもまた使用することがで
きる。 必要な場合には、培地に炭酸カルシウム、リン
酸ナトリウムまたカリウム、塩化ナトリウムまた
はカリウム、マグネシウム塩、銅塩等の鉱酸塩を
加えてもよい。 必要であれば、特に培養培地の発泡が激しい場
合には、液体パラフイン、脂肪油、植物油、鉱油
またひシリコーン等の消泡剤を加えてもよい。 他の抗生物質の大量生産に使用される好ましい
方法の場合と同様に、深部好気培養条件が
WS6049−B物質の大量生産にも好ましい。 少量生産の場合には、フラスコまたはビン中で
の振盪培養または表面培養が使用される。更に、
大きなタンク中で行なわれる場合、WS6049−B
物質の生産過程における生育遅滞を避けるため、
生産タンク中に接種するにはWS6049−B物質生
産菌株の前培養物を使用するのが好ましい。従つ
て、まず、比較的少量の培地に微生物の胞子また
は菌糸を接種し、この培地を培養することにより
前培養物を生産し、続いてその前培養物を無菌的
に大きなタンクに移すことが望ましい。前培養物
を生産する培地としては、WS6049−B物質生産
に使用される培地とほぼ同じ培地か、あるいは全
く別の培地を用いる。 培養混合物の撹拌および通気は種々の方法で行
ない得る。撹拌はプロペラまたは類似の機械的装
置、発酵器の回転または振盪、種々のポンプ装
置、または無菌空気を培地に吹込むことによつて
行なつてよい。通気は無菌空気を発酵混合物に吹
込むことにより行なつてよい。 発酵は、通常約20℃から40℃の間、好ましくは
25−30℃の温度で、約50−100時間、行なわれる。 発酵が終了すると、培養ブロスはWS6049−B
物質を回収するため、抗生物質の回収および精製
に通常使用されている種々の方法(例えば、適当
な溶媒またはそのような溶媒の混合物を用いての
溶媒抽出法、クロマトグラフイ、または適当な溶
媒またはそのような溶媒の混合物から再結晶法)
に供する。 ここで、発酵ブロスからのWS6049−B物質の
回収および精製に当つては、この発明に関わるア
クチノマデユラ属に属するWS6049−B物質生産
菌株(例えば、アクチノマデユラ・プルベラセウ
スsp.nov.No.6049)は通常、WS6049−B物質と同
時に極めて類似した化学構造を有すると思われる
WS6049−A物質を生産することが多いので、両
者を分離精製する必要がある。 すなわち、一般に、WS6049−A物質および
WS6049−B物質は主に培養菌糸体中に得られ
る。従つて、培養ブロスから濾過または遠心分離
により菌糸体ケーキを得、続いてWS6049−A物
質およびWS6049−B物質は前記菌糸体ケーキか
ら、アセトン、酢酸エチル等の適当な溶媒または
それらの混合物を用いて抽出することにより回収
される。 抽出物は通常の方法により処理しWS6049−A
物質およびWS6049−B物質を得る。例えば、抽
出物は蒸発または蒸留により濃縮して少量にし、
WS6049−A物質およびWS6049−B物質を含有
する残渣を得、この残渣を通常の精製方法(例え
ばクロマトグラフイあるいは適当な溶媒またはそ
れらの混合物からの再結晶)により精製する。 すなわち、WS6049−A物質およびWS6049−
B物質は、例えば、上記残渣をクロロホルム等の
適当な溶媒に溶解し、その溶液を、例えばシリカ
ゲルカムでクロロホルム、アセトン等の適当な溶
媒またはそのような溶媒の混合物を用いクロマト
グラフイにかけることにより分離でき、このよう
にして分離したWS6049−B物質をさらに、通常
の方法(例えば高速液体クロマトグラフイ)によ
り精製することができる。 WS6049−B物質は下記の物理化学的性質を有
する。 (1) 形状および色 無色の粉末 (2) 呈色反応 陽性:ドラーゲンドルフ反応、エールリツヒ反
応および硫酸セリウム反応 陰性:ニンヒドリン反応 (3) 溶解性 可溶:メタノール、アセトン、クロロホルム わずかに可溶:ジエチルエーテル 不溶:ヘキサン (4) 融点 145℃(分解) (5) 比旋光度: [α]25 D=−201°(C=1.0、CHCl3) (6) 紫外吸収スペクトル λCH3OH nax=253nm(ε1% 1cm=620) =280nm(ε1% 1cm=450) =320nm(ε1% 1cm=250) λCH3OH+HCl nax=253280320nm λCH3OH+NaOH nax=250282310(肩)nm (7) 赤外吸収スペクトル νCHCl3 nax=3450、3350、3250、2990、2920、1725、
1675、1610、1595、1520、1465、1450、1405、
1370、1350、1310、1250、1180、1155、1115、
1070、1020、985、955、905、880、850cm-1 (8) 元素分析 C:51.58%、H:5.75%、N:4.27%、S:
9.80% (9) 薄層クロマトグラフイ 固定相 展開溶媒 Rf値 シリカゲ ルシート クロロホルム:メタノール (10:1)(v/v) クロロホルム:アセトン (1:1)(v/v) 0.53 0.18 (10) 分子量 ゲル透過クロマトグラフイ:1100〜1200 (11) 13C核磁気共鳴スペクトル(CDCl3): δ(ppm):13.8、16.7、17.6、19.8、22.7、
29.1、33.9、34.1、35.2、39.5、52.8、55.8、
56.1、56.3、61.0、61.5、64.6、66.7、68.4、
69.0、69.3、69.8、70.4、71.9、75.9、76.2、
76.7、77.2、77.3、77.6、83.2、86.6、88.3、
90.7、97.3、98.6、99.0、99.6、99.7、103.9、
107.8、112.7、123.2、124.9、129.8、131.0、
136.8、144.2、146.3、154.0、154.6、160.9、
166.6、192.4(添付説明図の図1に示す) (12) 1H核磁気共鳴スペクトル(CDCl3): δ(ppm):11.75(1H、s)、8.57(1H、s)、
7.48(1H、s)、6.6(1H、d.d.)、6.24(1H、d、
J=1.3Hz)6.18(1H、br.s)、5.93(1H、d、J
=9.2Hz)、5.83(1H、d.d、J=9Hzおよび1.3
Hz)、5.70(1H、br.d)、5.5(1H、m)、5.47
(1H、d、J=2.3Hz)、5.42(1H、br.s)、4.98
(1H、d、J=9Hz)、4.70〜4.6(2H、m)、
4.56(1H、d、J=2.3Hz)、4.24(1H、s)、
4.15〜3.4(12〜18H)、3.97(3H、s)、3.88
(3H、s)、3.79(3H、s)、3.42(3H、s)、
2.52(3H、s)、2.6〜2.4(2H、m)、2.4〜2.2
(7〜8H)、2.12(3H、s)、2.2〜2.0(2H、m)、
1.5(2H、m)、1.4(3H、d、J=6Hz)、1.35
(3H、d、J=6Hz)、1.33(3H、d、J=6
Hz)(添付説明図の図2に示す) WS6049−B物質の生物学的性質 WS6049−B物質の生物学的性質は以下に説明
する。 (1) WS6049−B物質胃の抗腫瘍活性: WS6049−B物質の抗腫瘍活性はマウスでの
実験的腫瘍系で検討した。 リンパ球性白血病P−388をBOF1マウスの
腹腔内に、1×106細胞/マウスの接種量で移
植した。腫瘍細胞移植24時間後に、各用量の抗
生物質をマウスに腹腔内投与した。投与は1、
2、3および4日目に行なつた。 WS6049−B物質は生理食塩溶液(0.9%食塩
液)に懸濁した。対照動物には生理食塩溶液を
腹腔内投与した、注射量は全実験とも0.2mlと
した。 治療効果は平均生存時間で測定し、経過は
T/C%(薬物投与群の生存時間/対照群の生
存時間×100)で表わした。毒性は、腫瘍接種
後0日から4日目の間の体重減少として測定し
た。 結果は表6に示す。WS6049−B物質は白血
病P−388に対し優れた活性を示した。計画し
た0.025−12.0μg/Kgの用量ではマウスは有意
な延命を示した。
【表】
(2) WS6049−B物質の抗菌活性
WS6049−B物質の抗菌活性を、細菌の場合
はブイヨンの培地中にて、真菌および酵母の場
合はサブロー培地中にて、系列ブロス希釈法に
より検討した。最小発育阻止濃度(MIC)は、
細菌の場合37℃で一晩培養後、真菌および酵母
の場合28℃で48−72時間培養後、μg/mlで表
わした。 WS6049−B物質の抗菌スペクトルは表7に
示す。
はブイヨンの培地中にて、真菌および酵母の場
合はサブロー培地中にて、系列ブロス希釈法に
より検討した。最小発育阻止濃度(MIC)は、
細菌の場合37℃で一晩培養後、真菌および酵母
の場合28℃で48−72時間培養後、μg/mlで表
わした。 WS6049−B物質の抗菌スペクトルは表7に
示す。
【表】
このように、抗生物質WS6049−B物質は広
い抗菌活性を示し、これまで発見された最も活
性な抗生物質の範中に入るものと思われる。 (3) WS6049−B物質の急性毒性 WS6049−B物質のddyマウスにおける腹腔
内投与の急性毒性は、0.05mg/Kgである。 本発明の製剤組成物は、活性成分として、外
用、経口または非経口使用に適した有機または
無機担体あるいは賦形剤と混合したWS6049−
B物質を含有する製剤の形(例えば、固体、半
固体または液体)で使用することができる。活
性成分は、例えば、錠剤、粒剤、カプセル剤、
坐剤、溶液、乳剤、懸濁剤およびその他使用に
適した剤形にするための通常無毒で、薬学的に
許容し得る担体と結合させてもよい。使用する
ことができる担体としては、水、グルコース、
ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニ
トール、澱粉糊、マグネシウム三ケイ酸塩、タ
ルク、トウモロコシ澱粉、ケラチン、コロイド
状シリカ、バレイシヨ澱粉、尿素およびその他
が、固体、半固体または液体での製剤の製造に
適するものとして挙げられ、さらに補助剤、安
定化剤、濃稠化剤、着色剤および香料を使用し
てもよい。活性な目的化合物は、製剤組成物中
に、疾病の進行または病態に望む抗菌効果を発
揮するのに十分な量で含有されている。 この組成物を人間に使用する場合、静脈内、
筋肉内または経口投与により使用することが望
ましい。本発明の目的化合物の濃世量あるいは
治療上有効な量は、治療を受ける個々の患者の
年齢や状態に依存し様々であるが、一般に、人
間または動物の体重Kgあたり活性成分約0.01−
50μgが1日用量として疾病の治療に投与さ
れ、平均1回用量として約0.1μg、1μg、10μ
g、50μg、100μgおよび200μgが一般に投与
される。 以下の実施例は本発明の例示の目的で示すも
のである。 実施例 1 2%澱粉、0.5%グルコース、1%綿実粉、1
%乾燥酵母、0.5%コーンステイープリカーおよ
び0.2%炭酸カルシウムを含有する液体培地(160
ml)(PH7.0)を3個の500ml容エルレンマイヤー
フラスコそれぞれに入れ、120℃で30分間減菌し
た。アクチノマデユラ・プルベラセウスsp.nov.
No.6049(ATCC39100)の斜面培養物の一白金耳を
各培地に接種し、振幅3インチ、回転220rpmの
ロータリー振盪機上30℃で4日間培養した、得ら
れた培養物は、120℃で30分間減菌した30容ジ
ヤー型発酵器中に入れた、シユクロース4%、乾
燥酵母0.5%、リン酸水素二カリウム0.1%、硫酸
マグネシウム(7H2O)0.1%、塩化ナトリウム
0.1%、硫酸アンモニウム0.2%、炭酸カルシウム
0.2%、硫酸鉄(7H2O)0.0001%、塩化マンガン
(4H2O)0.0001%、硫酸亜鉛(7H2O)0.0001%
およびヨウ化ナトリウム0.00005%を含有する液
体培地(20)に接種し、通気(20/分)並び
に撹拌(300r.p.m)下に30℃で4日間培養した。 かくして得た培養ブロスは珪藻土(1Kg)を用
い濾過した。得られた菌糸体に酢酸エチル10を
加え、10分間かき混ぜた。この抽出操作を2度行
ない、その抽出物を合わせた。抽出物は1%重炭
酸ナトリウム10および10%塩化ナトリウム10
で洗浄した。その後抽出物は真空濃縮し、1と
した。無水硫酸ナトリウムで脱水後、この酢酸エ
チル溶液はさらに真空濃縮し、得られた油状物質
はシリカゲル(70ml)を用いカラム・クロマトグ
ラフイにかけた。カラムはクロロホルム200mlで
洗い、クロロホルム・メタノール混液(40:1)
で溶出した。活性物質を含む分画(500ml)を真
空濃縮して粗粉末(140mg)を得た。 この粉末をクロロホルム2mlに溶解し、シリカ
ゲル(20ml)を用いカラムにかけた。カラムはク
ロロホルム・アセトン混液(8:1)で洗い、
WS6049−A物質をクロロホルム・アセトン混液
(4:1)で溶離した。WS6049−B物質はクロ
ロホルム・アセトン混液(2:1)を用い溶離し
た。 WS6049−B物質を含む分画を真空濃縮して、
WS6049−B物質(15mg)の粗粉末を得た。この
粗粉末を高速液体クロマトグラフイ(HPLC)に
かけた。HPLCは、ウオーターズU6K型注入器
を備えたウオーターズ6000A型ポンプを用いて行
なつた。クロマトグラフイは、ウオーターズ440
型UV検出器を用い、254nmで検査した。マイク
ロポラシル(M Porasil)(メルク・ダーマシユ
タツト)を充填したスチール製カラム(内径7.9
mm、長さ300mm)を流速3ml/分で使用した。移
動相はヘキサン・クロロホルム・メタノール混液
(25:10:2)を使用した。上記条件下でHPLC
を行ない、WS6049−B物質を含む分画(保持時
間:26分)を得た。この分画からWS6049−B物
質の無色の粉末8mgを得た。
い抗菌活性を示し、これまで発見された最も活
性な抗生物質の範中に入るものと思われる。 (3) WS6049−B物質の急性毒性 WS6049−B物質のddyマウスにおける腹腔
内投与の急性毒性は、0.05mg/Kgである。 本発明の製剤組成物は、活性成分として、外
用、経口または非経口使用に適した有機または
無機担体あるいは賦形剤と混合したWS6049−
B物質を含有する製剤の形(例えば、固体、半
固体または液体)で使用することができる。活
性成分は、例えば、錠剤、粒剤、カプセル剤、
坐剤、溶液、乳剤、懸濁剤およびその他使用に
適した剤形にするための通常無毒で、薬学的に
許容し得る担体と結合させてもよい。使用する
ことができる担体としては、水、グルコース、
ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニ
トール、澱粉糊、マグネシウム三ケイ酸塩、タ
ルク、トウモロコシ澱粉、ケラチン、コロイド
状シリカ、バレイシヨ澱粉、尿素およびその他
が、固体、半固体または液体での製剤の製造に
適するものとして挙げられ、さらに補助剤、安
定化剤、濃稠化剤、着色剤および香料を使用し
てもよい。活性な目的化合物は、製剤組成物中
に、疾病の進行または病態に望む抗菌効果を発
揮するのに十分な量で含有されている。 この組成物を人間に使用する場合、静脈内、
筋肉内または経口投与により使用することが望
ましい。本発明の目的化合物の濃世量あるいは
治療上有効な量は、治療を受ける個々の患者の
年齢や状態に依存し様々であるが、一般に、人
間または動物の体重Kgあたり活性成分約0.01−
50μgが1日用量として疾病の治療に投与さ
れ、平均1回用量として約0.1μg、1μg、10μ
g、50μg、100μgおよび200μgが一般に投与
される。 以下の実施例は本発明の例示の目的で示すも
のである。 実施例 1 2%澱粉、0.5%グルコース、1%綿実粉、1
%乾燥酵母、0.5%コーンステイープリカーおよ
び0.2%炭酸カルシウムを含有する液体培地(160
ml)(PH7.0)を3個の500ml容エルレンマイヤー
フラスコそれぞれに入れ、120℃で30分間減菌し
た。アクチノマデユラ・プルベラセウスsp.nov.
No.6049(ATCC39100)の斜面培養物の一白金耳を
各培地に接種し、振幅3インチ、回転220rpmの
ロータリー振盪機上30℃で4日間培養した、得ら
れた培養物は、120℃で30分間減菌した30容ジ
ヤー型発酵器中に入れた、シユクロース4%、乾
燥酵母0.5%、リン酸水素二カリウム0.1%、硫酸
マグネシウム(7H2O)0.1%、塩化ナトリウム
0.1%、硫酸アンモニウム0.2%、炭酸カルシウム
0.2%、硫酸鉄(7H2O)0.0001%、塩化マンガン
(4H2O)0.0001%、硫酸亜鉛(7H2O)0.0001%
およびヨウ化ナトリウム0.00005%を含有する液
体培地(20)に接種し、通気(20/分)並び
に撹拌(300r.p.m)下に30℃で4日間培養した。 かくして得た培養ブロスは珪藻土(1Kg)を用
い濾過した。得られた菌糸体に酢酸エチル10を
加え、10分間かき混ぜた。この抽出操作を2度行
ない、その抽出物を合わせた。抽出物は1%重炭
酸ナトリウム10および10%塩化ナトリウム10
で洗浄した。その後抽出物は真空濃縮し、1と
した。無水硫酸ナトリウムで脱水後、この酢酸エ
チル溶液はさらに真空濃縮し、得られた油状物質
はシリカゲル(70ml)を用いカラム・クロマトグ
ラフイにかけた。カラムはクロロホルム200mlで
洗い、クロロホルム・メタノール混液(40:1)
で溶出した。活性物質を含む分画(500ml)を真
空濃縮して粗粉末(140mg)を得た。 この粉末をクロロホルム2mlに溶解し、シリカ
ゲル(20ml)を用いカラムにかけた。カラムはク
ロロホルム・アセトン混液(8:1)で洗い、
WS6049−A物質をクロロホルム・アセトン混液
(4:1)で溶離した。WS6049−B物質はクロ
ロホルム・アセトン混液(2:1)を用い溶離し
た。 WS6049−B物質を含む分画を真空濃縮して、
WS6049−B物質(15mg)の粗粉末を得た。この
粗粉末を高速液体クロマトグラフイ(HPLC)に
かけた。HPLCは、ウオーターズU6K型注入器
を備えたウオーターズ6000A型ポンプを用いて行
なつた。クロマトグラフイは、ウオーターズ440
型UV検出器を用い、254nmで検査した。マイク
ロポラシル(M Porasil)(メルク・ダーマシユ
タツト)を充填したスチール製カラム(内径7.9
mm、長さ300mm)を流速3ml/分で使用した。移
動相はヘキサン・クロロホルム・メタノール混液
(25:10:2)を使用した。上記条件下でHPLC
を行ない、WS6049−B物質を含む分画(保持時
間:26分)を得た。この分画からWS6049−B物
質の無色の粉末8mgを得た。
図1はこの発明で得られるWS6049−B物質の
13C核磁気共鳴スペクトルを、図2はその1H核磁
気共鳴スペクトルをそれぞれ示す。
13C核磁気共鳴スペクトルを、図2はその1H核磁
気共鳴スペクトルをそれぞれ示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記の理化学的性質を有するWS6049−B物
質。 (1) 形状および色 無色の粉末 (2) 呈色反応 陽性:ドラーゲンドルフ反応、エールリツヒ反
応および硫酸セリウム反応 陰性:ニンヒドリン反応 (3) 溶解性 可溶:メタノール、アセトン、クロロホルム わずかに可溶:ジエチルエーテル 不溶:ヘキサン (4) 融点 145℃(分解) (5) 比旋光度 [α]25 D=−201°(C=1.0、CHCl3) (6) 紫外吸収スペクトル λCH3OH nax=253nm(ε1% 1cm=620) =280nm(ε1% 1cm=450) =320nm(ε1% 1cm=250) λCH3OH+HCl nax=253280320nm λCH3OH+NaOH nax=250282310(肩)nm (7) 赤外吸収スペクトル νCHCl3 nax=3450、3350、3250、2990、2920、1725、
1675、1610、1595、1520、1465、1450、
1405、1370、1350、1310、1250、1180、
1155、1115、1070、1020、985、955、905、
880、850cm-1 (8) 元素分析 C:51.58%、H:5.75%、 N:4.27%、S:9.80% (9) 薄層クロマトグラフイ 固定相 展開溶媒 Rf値 シリカゲ ルシート クロロホルム:メタノール (10:1)(v/v) クロロホルム:アセトン (1:1)(v/v) 0.53 0.18 (10) 分子量 ゲル透過クロマトグラフイ:1100〜1200 (11) 13C核磁気共鳴スペクトル(CDCl3): δ(ppm):13.8、16.7、17.6、19.8、22.7、
29.1、33.9、34.1、35.2、39.5、52.8、55.8、
56.1、56.3、61.0、61.5、64.6、66.7、68.4、
69.0、69.3、69.8、70.4、71.9、75.9、76.2、
76.7、77.2、77.3、77.6、83.2、86.6、88.3、
90.7、97.3、98.6、99.0、99.6、99.7、103.9、
107.8、112.7、123.2、124.9、129.8、131.0、
136.8、144.2、146.3、154.0、154.6、160.9、
166.6、192.4。 (12) 1H核磁気共鳴スペクトル(CDCl3): δ(ppm):11.75(1H、s)、8.57(1H、s)、
7.48(1H、S)、6.6(1H、d.d.)、6.24(1H、d、
J=1.3Hz)6.18(1H、br.s)、5.93(1H、d、J
=9.2H)、5.83(1H、d.d、J=9Hzおよび1.3
Hz)、5.70(1H、br.d)、5.5(1H、m)、5.47
(1H、d、J=2.3Hz)、5.42(1H、br.s)、4.98
(1H、d、J=9Hz)、4.70〜4.6(2H、m)、
4.56(1H、d、J=2.3Hz)、4.24(1H、s)、
4.15〜3.4(12〜18H)、3.97(3H、s)、3.88
(3H、s)、3.79(3H、s)、3.42(3H、s)、
2.52(3H、s)、2.6〜2.4(2H、m)、2.4〜2.2
(7〜8H)、2.12(3H、s)、2.2〜2.0(2H、m)、
1.5(2H、m)、1.4(3H、d、J=6Hz)、1.35
(3H、d、J=6Hz)、1.33(3H、d、J=6
Hz)。 2 アクチノマデユラ属に属するWS6049−B物
質生産菌を培地に培養し、得られる培養物から
WS6049−B物質を分離採取することを特徴とす
るWS6049−B物質の製造法。 3 下記の物理化学的性質を有するWS6049−B
物質を有効成分として含有する抗癌剤。 (1) 形状および色 無色の粉末 (2) 呈色反応 陽性:ドラーゲンドルフ反応、エールリツヒ反
応および硫酸セリウム反応 陰性:ニンヒドリン反応 (3) 溶解性 可溶:メタノール、アセトン、クロロホルム わずかに可溶:ジエチルエーテル 不溶:ヘキサン (4) 融点 145℃(分解) (5) 比旋光度 [α]25 D=−201°(C=1.0、CHCl3) (6) 紫外吸収スペクトル λCH3OH nax=253nm(ε1% 1cm=620) =280nm(ε1% 1cm=450) =320nm(ε1% 1cm=250) λCH3OH+HCl nax=253280320nm λCH3OH+NaOH nax=250282310(肩)nm (7) 赤外吸収スペクトル νCHCl3 nax=3450、3350、3250、2990、2920、1725、
1675、1610、1595、1520、1465、1450、1405、
1370、1350、1310、1250、1180、1155、1115、
1070、1020、985、955、905、880、850cm-1 (8) 元素分析 C:51.58%、H:5.75%、 N:4.27%、S:9.80% (9) 薄層クロマトグラフイ 固定相 展開溶媒 Rf値 シリカゲ ルシート クロロホルム:メタノール (10:1)(v/v) クロロホルム:アセトン (1:1)(v/v) 0.53 0.18 (10) 分子量 ゲル透過クロマトグラフイ:1100〜1200 (11) 13C核磁気共鳴スペクトル(CDCl3): δ(ppm):13.8、16.7、17.6、19.8、22.7、
29.1、33.9、34.1、35.2、39.5、52.8、55.8、
56.1、56.3、61.0、61.5、64.6、66.7、68.4、
69.0、69.3、69.8、70.4、71.9、75.9、76.2、
76.7、77.2、77.3、77.6、83.2、86.6、88.3、
90.7、97.3、98.6、99.0、99.6、99.7、103.9、
107.8、112.7、123.2、124.9、129.8、131.0、
136.8、144.2、146.3、154.0、154.6、160.9、
166.6、192.4。 (12) 1H核磁気共鳴スペクトル(CDCl3): δ(ppm):11.75(1H、s)、8.57(1H、s)、
7.48(1H、s)、6.6(1H、d.d)、6.24(1H、d、
J=1.3Hz)、6.18(1H、br.s)、5.93(1H、d、
J=9.2Hz)、5.83(1H、d.d、J=9Hzおよび
1.3Hz)、5.70(1H、br.d)、5.5(1H、m)、5.47
(1H、d、J=2.3Hz)、5.42(1H、br.s)、4.98
(1H、d、J=9Hz)、4.70〜4.6(2H、m)、
4.56(1H、d、J=2.3Hz)、4.24(1H、s)、
4.15〜3.4(12〜18H)、3.97(3H、s)、3.88
(3H、s)、3.79(3H、s)、3.42(3H、s)、
2.52(3H、s)、2.6〜2.4(2H、m)、2.4〜2.2
(7〜8H)、2.12(3H、s)、2.2〜2.0(2H、m)、
1.5(2H、m)、1.4(3H、d、J=6Hz)、1.35
(3H、d、J=6Hz)、1.33(3H、d、J=6
Hz)。
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