JPH0381229A - 抗atlウイルス抗体陽性静注用免疫グロブリン製剤の製造方法 - Google Patents
抗atlウイルス抗体陽性静注用免疫グロブリン製剤の製造方法Info
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- JPH0381229A JPH0381229A JP21677689A JP21677689A JPH0381229A JP H0381229 A JPH0381229 A JP H0381229A JP 21677689 A JP21677689 A JP 21677689A JP 21677689 A JP21677689 A JP 21677689A JP H0381229 A JPH0381229 A JP H0381229A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗ATL(成人T細胞白血球: adultT
cell leukemia)ウィルス抗体陽性静注
用免疫グロブリン製剤の製法に関する。
cell leukemia)ウィルス抗体陽性静注
用免疫グロブリン製剤の製法に関する。
特定のウィルスに対する抗体を主成分とする静注用免疫
グロブリン製剤としては、各種ウィルス、例えばB型肝
炎ウィルス(HBV)、非A非B型肝炎ウィルス(NA
NBV)、サイトメガロウィルス、水1M帯状ヘルペス
ウィルス、インフルエンザウィルスなどに対するものが
知られており、各々のウィルスによる感染の予防治療の
ために用いられる。
グロブリン製剤としては、各種ウィルス、例えばB型肝
炎ウィルス(HBV)、非A非B型肝炎ウィルス(NA
NBV)、サイトメガロウィルス、水1M帯状ヘルペス
ウィルス、インフルエンザウィルスなどに対するものが
知られており、各々のウィルスによる感染の予防治療の
ために用いられる。
(発明が解決しようとする課題〕
本発明の目的は、臨床上適用できる製剤、すなわち、安
全性と有効性の高い抗ATLウィルス抗体陽性静注用免
疫グロブリン製剤の製造方法を提供することにある。
全性と有効性の高い抗ATLウィルス抗体陽性静注用免
疫グロブリン製剤の製造方法を提供することにある。
本発明者らは、この目的に沿って抗ATLウィルス抗体
陽性静注用免疫グロブリン製剤の工業的な製法について
検討した結果、ポリエチレングリコール(以下、PEG
という)分画処理、加熱処理等を組み合わせ、各工程の
処理条件を設定することによって安全性と有効性の高い
抗ATLウィルス抗体陽性静注用免疫グロブリン製剤が
得られることを見出しこと、さらに本製剤がATLウィ
ルス感受性の動物を用いた実験において感染防止効果の
あることを、初めて確認したことに基づいて本発明を完
成した。
陽性静注用免疫グロブリン製剤の工業的な製法について
検討した結果、ポリエチレングリコール(以下、PEG
という)分画処理、加熱処理等を組み合わせ、各工程の
処理条件を設定することによって安全性と有効性の高い
抗ATLウィルス抗体陽性静注用免疫グロブリン製剤が
得られることを見出しこと、さらに本製剤がATLウィ
ルス感受性の動物を用いた実験において感染防止効果の
あることを、初めて確認したことに基づいて本発明を完
成した。
(1) 出発原料
本発明の出発原料としては、抗ATLウィルス抗体陽性
免疫グロブリンを含む画分が使用され、これはヒト血漿
由来であって、抗ATLウィルス抗体陽性免疫グロブリ
ン画分を含むものであれば特に限定されない。具体的に
は、抗ATLウィルス抗体陽性血漿からコーンのエタノ
ール分画により得られる百分■+■、画分■、または抗
ATLウィルス抗体陽性免疫グロブリンを含むこれらと
同等の画分のペースト等が挙げられる。また、この出発
原料は、ヒト血液型抗体、カリクレイン、プレカリクレ
イン、IgMigG重合体などを含んでいてもよい。陽
性の確認は、例えばATL粒子またはウィルス由来の蛋
白質を既知の免疫学的手法〔RI法、PHA法、EIA
法、ラテックス凝集反応法又はゼラチン粒子凝集反応(
PA)法〕によって試薬化し、この試薬との反応性を検
知することによって行う。また、市販のATL抗体測定
用試薬、例えばセロディアATLを使用することもでき
る。この陽性画分を出発原料とする。
免疫グロブリンを含む画分が使用され、これはヒト血漿
由来であって、抗ATLウィルス抗体陽性免疫グロブリ
ン画分を含むものであれば特に限定されない。具体的に
は、抗ATLウィルス抗体陽性血漿からコーンのエタノ
ール分画により得られる百分■+■、画分■、または抗
ATLウィルス抗体陽性免疫グロブリンを含むこれらと
同等の画分のペースト等が挙げられる。また、この出発
原料は、ヒト血液型抗体、カリクレイン、プレカリクレ
イン、IgMigG重合体などを含んでいてもよい。陽
性の確認は、例えばATL粒子またはウィルス由来の蛋
白質を既知の免疫学的手法〔RI法、PHA法、EIA
法、ラテックス凝集反応法又はゼラチン粒子凝集反応(
PA)法〕によって試薬化し、この試薬との反応性を検
知することによって行う。また、市販のATL抗体測定
用試薬、例えばセロディアATLを使用することもでき
る。この陽性画分を出発原料とする。
(2)製法
本発明による製造方法は、好ましくは以下の処理よりな
る。
る。
■低濃度ポリエチレングリコール(PEG)処理工程
本工程は出発原料を低濃度PEGで処理し、上清を回収
する工程である。
する工程である。
出発原料を適当な水性溶媒に懸濁する。水性溶媒の溶質
として、たとえば塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、
リン酸カリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、クエン酸、ク
エン酸ナトリウム等を含ませてもよい。
として、たとえば塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、
リン酸カリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、クエン酸、ク
エン酸ナトリウム等を含ませてもよい。
この懸濁液を分子量1 、000〜10,000 (好
適には約2,000〜6,000 >のPEGで処理す
る(たとえば、両者を混合する)、処理条件としては、
PEG1度4〜10 w / v%(特に4〜8W/v
%)、pH4〜6(特に4.5〜5.5 ) 、イオン
強度0.0001〜0.1 M (特に、0.0001
〜0.01 M )であることが好ましい。
適には約2,000〜6,000 >のPEGで処理す
る(たとえば、両者を混合する)、処理条件としては、
PEG1度4〜10 w / v%(特に4〜8W/v
%)、pH4〜6(特に4.5〜5.5 ) 、イオン
強度0.0001〜0.1 M (特に、0.0001
〜0.01 M )であることが好ましい。
この際、蛋白濃度1〜20w/v%(特に、5〜I 5
w / v%)であることが好ましい。
w / v%)であることが好ましい。
当該処理は、0〜4℃程度で通常30分〜6時間程度撹
拌することによって行われる。
拌することによって行われる。
その後、たとえば遠心骨M (6000〜8000 r
p m、10〜30分間)して上清を回収する。
p m、10〜30分間)して上清を回収する。
■高濃度PEG処理工程
本工程は■の工程で得られた上清を高濃度PEGで処理
し、沈澱を回収する工程である。
し、沈澱を回収する工程である。
上記上清を分子量1 、000〜10,000 (好適
には2.000〜6.000)のPEGにてさらに処理
する(例えば、両者を混合する)。処理条件としては、
PEG濃度10〜15w/v%(特に、約11−13w
/ v%)、pH6〜9(特に7.5〜8.5)、イ
オン強度0.0001−0.1 M (特に、0.00
01〜0.OIM)であることが好ましい。
には2.000〜6.000)のPEGにてさらに処理
する(例えば、両者を混合する)。処理条件としては、
PEG濃度10〜15w/v%(特に、約11−13w
/ v%)、pH6〜9(特に7.5〜8.5)、イ
オン強度0.0001−0.1 M (特に、0.00
01〜0.OIM)であることが好ましい。
この際、蛋白濃度1〜20w/v%(特に、5〜15w
/v%)であることが好ましい。
/v%)であることが好ましい。
当該処理は、0〜4℃程度で通常30分〜6時間程度撹
拌することによって行われる。
拌することによって行われる。
その後、たとえば遠心分離(6(100〜8000 r
p m、10〜30分間)して沈澱を回収する。
p m、10〜30分間)して沈澱を回収する。
■陰イオン交換体処理工程
本工程は■の工程で得られた沈澱画分を水性溶媒に溶解
後、または後記■の工程の処理後陰イオン交換体で接触
処理して非吸着画分を回収する工程である。
後、または後記■の工程の処理後陰イオン交換体で接触
処理して非吸着画分を回収する工程である。
本工程は、IgM、IgAおよびIgG重合体を除くた
めに行われる。
めに行われる。
(i)陰イオン交換体の調製
陰イオン交換体は陰イオン交換基を不溶性担体に結合し
たものであるが、陰イオン交換基としてはジエチルアミ
ノエチル(DEAE)基、四級アミノエチル(QAE)
基等を、不溶性担体としてはアガロース、セルロース、
デキストラン、ポリアクリルアミド等を用いることがで
きる。
たものであるが、陰イオン交換基としてはジエチルアミ
ノエチル(DEAE)基、四級アミノエチル(QAE)
基等を、不溶性担体としてはアガロース、セルロース、
デキストラン、ポリアクリルアミド等を用いることがで
きる。
その結合は公知の方法で行われる。
(ii)処理方法
■の工程で得られた沈澱画分を適当な水性溶媒に溶解す
る。水性溶媒はpH5〜8(好ましくはpH5,5〜7
.5 > 、低イオン強度(好ましくは0.01〜0.
2M)の水溶液であることが好ましい、■の工程と同様
の溶質を含んでいてもよい、蛋白濃度としては1〜15
w/v%(特に、3〜10w/v%)が好ましい。
る。水性溶媒はpH5〜8(好ましくはpH5,5〜7
.5 > 、低イオン強度(好ましくは0.01〜0.
2M)の水溶液であることが好ましい、■の工程と同様
の溶質を含んでいてもよい、蛋白濃度としては1〜15
w/v%(特に、3〜10w/v%)が好ましい。
さらに、上記水性溶媒で平衡化した陰イオン交換体と接
触処理する。その処理に際してはバッチ法、カラム法の
どちらを用いてもよい。
触処理する。その処理に際してはバッチ法、カラム法の
どちらを用いてもよい。
たとえば、バッチ法では、陰イオン交換体1m1に対し
て処理対象溶液10〜10om1程度と混合させ、0〜
4℃で30分〜2時間程度撹拌した後、遠心分N (6
,000〜8.000 r p m、 10〜30分
間)又は濾過して上清を回収する。
て処理対象溶液10〜10om1程度と混合させ、0〜
4℃で30分〜2時間程度撹拌した後、遠心分N (6
,000〜8.000 r p m、 10〜30分
間)又は濾過して上清を回収する。
カラム法でも、陰イオン交換体1−に対して処理対象溶
液1O−1oo■1程度を接触させ、非吸着画分を回収
する。
液1O−1oo■1程度を接触させ、非吸着画分を回収
する。
なお、本■の工程は所望により省略することもできる。
また、液状加熱処理を行う場合には■の固定化ヒト血液
型物質処理後に当該陰イオン交換体処理を実施すること
が好ましい。
型物質処理後に当該陰イオン交換体処理を実施すること
が好ましい。
■固定化ヒト血液型物質処理工程
本工程は■の工程の沈澱画分または■の非吸着画分を固
定化ヒト血液型物質で接触処理して、非吸着画分を回収
する工程である。
定化ヒト血液型物質で接触処理して、非吸着画分を回収
する工程である。
本工程はヒト血液型抗体を除くために行われる。
(1)固定化ヒト血液型物質の調製
固定化ヒト血液型物質はヒト血液型物質を不溶性担体に
固定化したものである。
固定化したものである。
ヒト血液型物質は、合成のものでもよく、また公知の方
法を用いて以下の様にして調整したものであってもよい
。例えば、ヒトA、B、ABまたはO型の赤血球を低張
溶液中で溶血、または超音波処理した後、硫安分画法ま
たはPEG分画法により精製すること等により得られる
。
法を用いて以下の様にして調整したものであってもよい
。例えば、ヒトA、B、ABまたはO型の赤血球を低張
溶液中で溶血、または超音波処理した後、硫安分画法ま
たはPEG分画法により精製すること等により得られる
。
さらにこのヒト血液型物質は生理的食塩液に溶解後、夾
雑するウィルスの不活化に有効とされている、たとえば
、約50〜70℃、好ましくは約60℃で、7〜13時
間、好ましくは約10時間、又は約80〜130℃1好
ましくは95℃−121℃で約1〜40分、好ましくは
約2〜30分間加熱処理する。その後、遠心分離して不
溶物を除去し、蒸留水に対して透析して、各ヒト血液型
物質を得る。
雑するウィルスの不活化に有効とされている、たとえば
、約50〜70℃、好ましくは約60℃で、7〜13時
間、好ましくは約10時間、又は約80〜130℃1好
ましくは95℃−121℃で約1〜40分、好ましくは
約2〜30分間加熱処理する。その後、遠心分離して不
溶物を除去し、蒸留水に対して透析して、各ヒト血液型
物質を得る。
一方、不溶性担体としてはアガロース、セルロース、デ
キストラン、シリカゲル、ガラス等が用いられる。
キストラン、シリカゲル、ガラス等が用いられる。
固定化は公知の方法に準しればよい。例えば、アガロー
ス、セルロース等はCNBr活性化法により、シリカゲ
ル、ガラス等はオキシラン法によりヒト血液型物質を固
定化できる。
ス、セルロース等はCNBr活性化法により、シリカゲ
ル、ガラス等はオキシラン法によりヒト血液型物質を固
定化できる。
(ii)処理方法
処理対象物、たとえば■の工程の沈澱画分を水性溶媒に
溶解したもの、あるいは■の工程の非吸着画分をpH5
〜8(特にpH6〜7)、イオン濃度0.01〜0.2
M(特に0.05〜0.15M)の条件下で、上記水性
溶媒で平衡化した固定化ヒト血液型物質と接触処理する
。その際、蛋白濃度1−15w / v%(特に、3〜
10 w / v%)であルコトが好ましく、またバッ
チ法、カラム法のどちらを用いてもよい。
溶解したもの、あるいは■の工程の非吸着画分をpH5
〜8(特にpH6〜7)、イオン濃度0.01〜0.2
M(特に0.05〜0.15M)の条件下で、上記水性
溶媒で平衡化した固定化ヒト血液型物質と接触処理する
。その際、蛋白濃度1−15w / v%(特に、3〜
10 w / v%)であルコトが好ましく、またバッ
チ法、カラム法のどちらを用いてもよい。
たとえばバッチ法では、固定化ヒト血液型物質1 ru
nに対して処理対象溶液10〜100−程度と混合させ
、0〜10℃1好ましくは0〜4 ”Cで、30分〜4
時間、好ましくは30分〜2時間程度撹拌した後、遠心
分離(6,000〜8.00Or p m、10〜30
分間)して上清を回収する。
nに対して処理対象溶液10〜100−程度と混合させ
、0〜10℃1好ましくは0〜4 ”Cで、30分〜4
時間、好ましくは30分〜2時間程度撹拌した後、遠心
分離(6,000〜8.00Or p m、10〜30
分間)して上清を回収する。
カラム法でも、固定化ヒト血液型物質l■lに対して処
理対象溶液10〜100m1程度を接触させ、非吸着画
分を回収する。
理対象溶液10〜100m1程度を接触させ、非吸着画
分を回収する。
この■の工程は所望により省略することもできる。
■加熱処理工程
本工程は、所望の段階で安定化剤の存在下に当該免疫グ
ロブリンのATLウィルスに対する抗体活性の減少は最
小限にとどめるが、夾雑するウィルス、例えばATL、
HB、NANBなどのウィルスは実質的に不活化する条
件下で加熱処理する工程である。加熱処理は、含湿度3
%以下の乾燥状態(即ち、乾熱処理)、または溶液状態
、即ち免疫グロブリンの水溶液状JQ(即ち、液状加熱
処理)で行う、より好ましくは液状加熱処理が推奨され
る。
ロブリンのATLウィルスに対する抗体活性の減少は最
小限にとどめるが、夾雑するウィルス、例えばATL、
HB、NANBなどのウィルスは実質的に不活化する条
件下で加熱処理する工程である。加熱処理は、含湿度3
%以下の乾燥状態(即ち、乾熱処理)、または溶液状態
、即ち免疫グロブリンの水溶液状JQ(即ち、液状加熱
処理)で行う、より好ましくは液状加熱処理が推奨され
る。
安定化剤としては、いずれの処理の場合も、糖[(例、
サッカロース、マルトース)、糖アルコール(例、ソル
ビトール、マンニトール)が好適に例示される。より好
ましくはソルビトールである。
サッカロース、マルトース)、糖アルコール(例、ソル
ビトール、マンニトール)が好適に例示される。より好
ましくはソルビトールである。
安定化剤の添加量は、乾熱処理法では、三糖類、糖アル
コール等を0.5〜5 w / v%(好ましくは、l
〜3 w / v%)液状加熱処理法では二I!類、糖
アルコール等を10w/v%以上(好ましくは20〜4
5 w / v%または10〜35w/w%)を用いる
ことが好適に例示される。
コール等を0.5〜5 w / v%(好ましくは、l
〜3 w / v%)液状加熱処理法では二I!類、糖
アルコール等を10w/v%以上(好ましくは20〜4
5 w / v%または10〜35w/w%)を用いる
ことが好適に例示される。
加熱の対象となる免疫グロブリンの量は、乾熱処理では
、蛋白量としてl〜IOW/V%(好ましくは3〜7
w / v%)となるように調整することが好適である
。液状加熱処理では、蛋白量として0.1〜3 Q w
/ v%(好ましくは5〜20w/V%)に調整する
ことが好ましい。
、蛋白量としてl〜IOW/V%(好ましくは3〜7
w / v%)となるように調整することが好適である
。液状加熱処理では、蛋白量として0.1〜3 Q w
/ v%(好ましくは5〜20w/V%)に調整する
ことが好ましい。
加熱処理は、乾熱処理の場合は、安定化剤を添加後、要
すれば除菌濾過し、たとえば凍結乾燥などによって含水
率3%以下、好ましくは1%以下とする。凍結乾燥の条
件としては0.5 wtlgの真空下、20〜40℃で
24〜96時間程度が例示される0次いで、たとえば5
0〜70″C(好ましくは60゛C程度)、10〜20
0時間(好ましくは50〜100時間程度)で処理する
。
すれば除菌濾過し、たとえば凍結乾燥などによって含水
率3%以下、好ましくは1%以下とする。凍結乾燥の条
件としては0.5 wtlgの真空下、20〜40℃で
24〜96時間程度が例示される0次いで、たとえば5
0〜70″C(好ましくは60゛C程度)、10〜20
0時間(好ましくは50〜100時間程度)で処理する
。
また、本加熱処理工程は不活性ガス雰囲気下で行うこと
により、加熱時の安定性をより高めることができる。不
活性ガスとしては例えば、窒素ガス、アルゴン、ヘリウ
ムなどが挙げられる。
により、加熱時の安定性をより高めることができる。不
活性ガスとしては例えば、窒素ガス、アルゴン、ヘリウ
ムなどが挙げられる。
液状加熱処理の場合は水溶液のpHを4.5〜6.5、
好ましくはpH5〜6に調整し、液状加熱処理法ではた
とえば50〜70℃(好ましくは60℃程度)で■0分
〜20時間(好ましくは10時間程度)処理される。
好ましくはpH5〜6に調整し、液状加熱処理法ではた
とえば50〜70℃(好ましくは60℃程度)で■0分
〜20時間(好ましくは10時間程度)処理される。
加熱処理の工程は、乾熱処理の場合は最終工程で行うこ
とが好ましい。
とが好ましい。
液状加熱処理の場合は、出発原料に対して、または■の
工程の前に行うのが好適である。
工程の前に行うのが好適である。
なお、■の工程のあとに行うこともできるが、その場合
は、■および■の処理を再度行うことが夾雑物除去の点
でより好ましい。
は、■および■の処理を再度行うことが夾雑物除去の点
でより好ましい。
全工程終了後、公知の方法、すなわち透析、除菌濾過、
分注などの操作により液状製剤とすることができる。さ
らに、凍結乾燥などの操作により乾燥製剤とすることも
できる。
分注などの操作により液状製剤とすることができる。さ
らに、凍結乾燥などの操作により乾燥製剤とすることも
できる。
液状製剤の場合、グロブリン濃度としては1〜15 w
/v%(好ましくは5〜10 W / V%)程度であ
る。また、安定化剤を添加しておくことが好ましい、安
定化剤としては、糖、糖アルコールなどが例示される。
/v%(好ましくは5〜10 W / V%)程度であ
る。また、安定化剤を添加しておくことが好ましい、安
定化剤としては、糖、糖アルコールなどが例示される。
その具体的な例については■の加熱処理において既に開
示したものと同様である。
示したものと同様である。
安定化剤の添加量としては、グロブリン1〜15w /
v%当たり、1−Low/v%程度、好ましくは5
w / v%程度が挙げられる。
v%当たり、1−Low/v%程度、好ましくは5
w / v%程度が挙げられる。
また、液状製剤のpl+は5.3〜5.7程度、好まし
くは5.5程度としておくことが例示される。
くは5.5程度としておくことが例示される。
乾燥製剤の場合も安定化剤を添加しておくことが好まし
い。安定化剤としては、糖、糖アルコール、アルブミン
、無機塩などが例示される。その具体的な例としては、
糖、糖アルコールについては■の加熱処理において既に
開示したものと同様であり、無機塩としては塩化ナトリ
ウムが例示される。
い。安定化剤としては、糖、糖アルコール、アルブミン
、無機塩などが例示される。その具体的な例としては、
糖、糖アルコールについては■の加熱処理において既に
開示したものと同様であり、無機塩としては塩化ナトリ
ウムが例示される。
安定化剤の添加量としては、グロブリン1−15重量部
当たり、糖またはキ唐アルコールで1〜10重量部(好
ましくは2重量部)程度、アルブミンで0.5〜5重量
部(好ましくは1重量部)程度、無機塩で0.1−1重
量部(好ましくは0.5重量部)程度が挙げられる。
当たり、糖またはキ唐アルコールで1〜10重量部(好
ましくは2重量部)程度、アルブミンで0.5〜5重量
部(好ましくは1重量部)程度、無機塩で0.1−1重
量部(好ましくは0.5重量部)程度が挙げられる。
本発明により得られた製剤は免疫グロブリンが殆ど不活
化されておらず、しかも、加熱処理を施しているので夾
雑ウィルスは不活化され、抗補体活性も充分に低い等の
性質を有し、日本国生物学的製剤基準(以下、生基準)
に適合できる安全な製剤である。
化されておらず、しかも、加熱処理を施しているので夾
雑ウィルスは不活化され、抗補体活性も充分に低い等の
性質を有し、日本国生物学的製剤基準(以下、生基準)
に適合できる安全な製剤である。
また、乾燥製剤の場合は溶解性もよい。
本発明により得られた製剤は、用時、液状製剤の場合は
そのまま、あるいは適当な溶媒(例えば、注射用蒸留水
、生理食塩液、ブドウ糖液など)で希釈して、また、乾
燥製剤の場合は適当な溶媒(例えば、注射用蒸留水)に
溶解して、静脈内投与、点滴などにより、ATLウィル
ス由来の白血病の予防または治療に用いられる。
そのまま、あるいは適当な溶媒(例えば、注射用蒸留水
、生理食塩液、ブドウ糖液など)で希釈して、また、乾
燥製剤の場合は適当な溶媒(例えば、注射用蒸留水)に
溶解して、静脈内投与、点滴などにより、ATLウィル
ス由来の白血病の予防または治療に用いられる。
本発明をより詳細に説明するために実施例および実験例
を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。
を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。
実施例1
PA法にてスクリーニングした抗ATLウィルス抗体陽
性血漿を冷エタノール法により得られたコーン画分U十
11kgに冷水10m2を加え、pHを5.5に調整し
た後、P E G #4000を終濃度が8%になるよ
うに添加し、2℃で遠心分離を行った。
性血漿を冷エタノール法により得られたコーン画分U十
11kgに冷水10m2を加え、pHを5.5に調整し
た後、P E G #4000を終濃度が8%になるよ
うに添加し、2℃で遠心分離を行った。
得られた上清を1N−水酸化ナトリウムを用いてpH,
oとした後、P E G #4000を終濃度が12%
になるように加え、2℃で遠心分離を行い、IgG画分
を集めた。
oとした後、P E G #4000を終濃度が12%
になるように加え、2℃で遠心分離を行い、IgG画分
を集めた。
このIgG画分を0.6%塩化ナトリウム溶液を用いI
gGfi度が7%になるように溶解せしめ、pi+を6
.5に調整した。
gGfi度が7%になるように溶解せしめ、pi+を6
.5に調整した。
このIgG溶液100m1を別途調整したヒト血液型物
質フォルミルセルロファイン力ラム3mlを通過させヒ
ト血液型抗体を吸着除去した。この工程での吸着により
血液型抗体は(1:32)から(1:2)に低下した。
質フォルミルセルロファイン力ラム3mlを通過させヒ
ト血液型抗体を吸着除去した。この工程での吸着により
血液型抗体は(1:32)から(1:2)に低下した。
この未吸着画分にIgG5W/V%溶液当たりヒト溶液
−フ゛ξンを1w/v%、サンカロースを2w/v%添
加し、除菌濾過後、凍結乾燥した。
−フ゛ξンを1w/v%、サンカロースを2w/v%添
加し、除菌濾過後、凍結乾燥した。
凍結乾燥後、60゛Cで72時間加熱処理を行い、静注
用免疫グロブリン製剤を得た。
用免疫グロブリン製剤を得た。
本製剤は、実質的にIgG単量体のみを含み、ヒト血液
型抗体量も充分少な(、抗補体価も10〜15cH,。
型抗体量も充分少な(、抗補体価も10〜15cH,。
程度であった。
また、溶解性も高く、静注用免疫グロブリンとしての生
基準にも合格した。
基準にも合格した。
また、この免疫グロブリンはウサギを使った試験でAT
Lウィルスの感染を阻止した。
Lウィルスの感染を阻止した。
実施例2
PA法にてスクリーニングした抗ATLウィルス抗体陽
性血漿から冷エタノール法により得られたコーン画分U
+lll1kgに水10fを加え、さらに100m1当
たりソルビトールを50g添加し、pHを5.5に調整
した後、60℃で10時間加熱処理を行った。
性血漿から冷エタノール法により得られたコーン画分U
+lll1kgに水10fを加え、さらに100m1当
たりソルビトールを50g添加し、pHを5.5に調整
した後、60℃で10時間加熱処理を行った。
加熱処理後、pHを5.5に調整した後、冷蒸留水にて
3倍希釈し、P E G #4000を終濃度が6%に
なるように添加し、2℃3時間抽出を行った後、2 ’
C7′遠心分離を行った。
3倍希釈し、P E G #4000を終濃度が6%に
なるように添加し、2℃3時間抽出を行った後、2 ’
C7′遠心分離を行った。
得られた上清をIN−水酸化ナトリウムを用いpH8,
8とした後、P E G #4000を終濃度が12%
になるように加え、2℃で遠心分離を行い、沈澱画分に
IgG画分を得た。この沈澱を蒸溜水に溶解し、この溶
解液に0.4%食塩水で平衡化したDEAE−セファデ
ックスを添加(50n+1?容液当り2m1) シ、0
〜4℃の条件下、約1時間接触処理し、処理後濾過にて
DEAE−セファデックスを除き濾過液(I gG温溶
液を回収した。
8とした後、P E G #4000を終濃度が12%
になるように加え、2℃で遠心分離を行い、沈澱画分に
IgG画分を得た。この沈澱を蒸溜水に溶解し、この溶
解液に0.4%食塩水で平衡化したDEAE−セファデ
ックスを添加(50n+1?容液当り2m1) シ、0
〜4℃の条件下、約1時間接触処理し、処理後濾過にて
DEAE−セファデックスを除き濾過液(I gG温溶
液を回収した。
1gG画分に2%ソルビトール、0.5%NaCj!お
よび1%アルブミンを添加溶解し、ρ116.8とした
後、除菌濾過し、凍結乾燥して静注用免疫グロブリン製
剤を得た。
よび1%アルブミンを添加溶解し、ρ116.8とした
後、除菌濾過し、凍結乾燥して静注用免疫グロブリン製
剤を得た。
本製剤は、実質的にIgG単量体のみを含み、ヒト血液
型抗体量も充分中なく、抗補体価も10〜15CH,。
型抗体量も充分中なく、抗補体価も10〜15CH,。
程度であった。
また、溶解性も高く、静注用免疫グロブリンとしての生
基準にも合格した。
基準にも合格した。
実施例3
実施例2において、DEAE−セファデックスによる処
理後遠心分離(7000rpm、約20分間)して上清
(IgG溶液)を回収した。
理後遠心分離(7000rpm、約20分間)して上清
(IgG溶液)を回収した。
このIgGtg液を蒸留水で5%IgG?B液に調整し
、酢酸ナトリウムで溶液のpoを約5.5にし、さらに
ソルビトールを終濃度5%まで添加した。
、酢酸ナトリウムで溶液のpoを約5.5にし、さらに
ソルビトールを終濃度5%まで添加した。
この水溶液(電導度約1 mmho)を除菌濾過し静注
用免疫グロブリン液状製剤を得た。
用免疫グロブリン液状製剤を得た。
本製剤は、実質的に1gG11量体のみを含み、抗補体
価も1O−15cH,。程度であり、静注用免疫グロブ
リンとしての生基準にも合格した。
価も1O−15cH,。程度であり、静注用免疫グロブ
リンとしての生基準にも合格した。
またウサギを使った試験で、ATLウィルスの感染を阻
止した。
止した。
実施例4
PA法にてスクリーニングした抗AT+、ウィルス抗体
陽性血漿を56℃で30分間加温後以下のような冷エタ
ノール法によりコーン画分nを回収した。
陽性血漿を56℃で30分間加温後以下のような冷エタ
ノール法によりコーン画分nを回収した。
■エタノール濃度8%、pH1,2、−3℃116時間
で処理して上清を採取 ■エタノール濃度21%、PH6,8、−5’C,24
時間で処理して沈tR(コーン画分11+I[[)を採
取 ■沈澱を溶解し、エタノール濃度20%、pH6,6、
=5℃116時間で処理して沈澱を採取■沈澱を溶解し
、エタノール濃度17%、pH5,2,6℃18時間で
処理して上清を採取 ■エタノール濃度25%、PH7,4、−5℃216時
間で処理して沈澱(コーン画分■)を採取このコーン画
分■ペーストIkgを蒸留水10I!。
で処理して上清を採取 ■エタノール濃度21%、PH6,8、−5’C,24
時間で処理して沈tR(コーン画分11+I[[)を採
取 ■沈澱を溶解し、エタノール濃度20%、pH6,6、
=5℃116時間で処理して沈澱を採取■沈澱を溶解し
、エタノール濃度17%、pH5,2,6℃18時間で
処理して上清を採取 ■エタノール濃度25%、PH7,4、−5℃216時
間で処理して沈澱(コーン画分■)を採取このコーン画
分■ペーストIkgを蒸留水10I!。
にて懸濁し、pHを5.5に調整した後、遠心分離を行
い、上清を回収して、上清100m1当たりソルビトー
ルを50g添加し、60℃で10時間加熱処理した。
い、上清を回収して、上清100m1当たりソルビトー
ルを50g添加し、60℃で10時間加熱処理した。
加熱処理後、蒸留水で3倍希釈し、ρ11を5.5に調
整した後、P E G #4000を8!濃度が6%に
なるように添加し、2℃で遠心分離を行った。
整した後、P E G #4000を8!濃度が6%に
なるように添加し、2℃で遠心分離を行った。
得られた上清をIN=水酸化ナトリウムを用いpH8,
0とした後、P E G #4000を終濃度が12%
なるように加え、2 ”Cで遠心分離を行い、沈澱水に
IgG画分を得た。
0とした後、P E G #4000を終濃度が12%
なるように加え、2 ”Cで遠心分離を行い、沈澱水に
IgG画分を得た。
Claims (3)
- (1)抗ATLウィルス抗体陽性免疫グロブリンを含む
画分を出発原料とする、以下の処理からなる抗ATLウ
ィルス抗体陽性静注用免疫グロブリン製剤の製造方法: (a)pH4〜6、イオン強度0.0001〜0.1M
、温度0〜4℃の条件下、分子量1,000〜10,0
00のポリエチレングリコール4〜10w/v%で処理
して上清を回収する。 (b)(a)の上清をpH6〜9、イオン強度0.00
01〜0.1M、温度0〜4℃の条件下、分子量1,0
00〜10,000のポリエチレングリコール10〜1
5w/v%で処理して沈澱を回収する。 (c)所望の工程で夾雑するウィルスが不活化するのに
充分な条件下、安定化剤の存在下で加熱処理する。 - (2)(b)の工程の後に、pH5〜8、イオン強度0
.01〜0.2Mの条件下、固定化ヒト血液型物質で処
理して非吸着画分を回収する工程を含むことを特徴とす
る請求項(1)記載の製造方法。 - (3)(b)の沈澱を水性溶媒に溶解し、pH5〜8、
イオン強度0.01〜0.2Mの条件下、陰イオン交換
体で処理して非吸着画分を回収する工程を含んでなる請
求項(1)記載の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21677689A JP2949727B2 (ja) | 1989-08-23 | 1989-08-23 | 抗atlウイルス抗体陽性静注用免疫グロブリン製剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21677689A JP2949727B2 (ja) | 1989-08-23 | 1989-08-23 | 抗atlウイルス抗体陽性静注用免疫グロブリン製剤の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0381229A true JPH0381229A (ja) | 1991-04-05 |
JP2949727B2 JP2949727B2 (ja) | 1999-09-20 |
Family
ID=16693718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP21677689A Expired - Lifetime JP2949727B2 (ja) | 1989-08-23 | 1989-08-23 | 抗atlウイルス抗体陽性静注用免疫グロブリン製剤の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2949727B2 (ja) |
-
1989
- 1989-08-23 JP JP21677689A patent/JP2949727B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2949727B2 (ja) | 1999-09-20 |
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