JPH0376287B2

JPH0376287B2 -

Info

Publication number: JPH0376287B2
Application number: JP14852889A
Authority: JP
Inventors: Rafuon Rui
Original assignee: RABO ERU RAFUON SA
Current assignee: RABO ERU RAFUON SA
Priority date: 1989-06-13
Filing date: 1989-06-13
Publication date: 1991-12-05
Also published as: JPH0228110A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規な工業的生産物としてのフルオ
ルフエナシル−アミン誘導体を含有する抗抑うつ
剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application] The present invention relates to antidepressants containing fluorophenacyl-amine derivatives as new industrial products.

以下に述べる明細書の記述において、“フルオ
ルフエナシル−アミン”（fluorophenacyl−
amine）誘導体とは、式Ｆ−C₆H₄−CO−CH₂−
で示されるフルオルフエナシル基を有する化合物
だけを意味するものではなく、この化合物のカル
ボニル基をアルコール基に還元することにより誘
導される、式Ｆ−C₆H₄−CHOH−CH₂−で示さ
れるβ−ヒドロキシ−フルオルフエナシル基を有
する化合物をも意味するものである。 In the description below, "fluorophenacyl-amine" (fluorophenacyl-amine) is used.
amine) derivative has _the formula F- _C6H4 -CO- _CH2-
This does not mean only compounds having a fluorophenacyl group represented by the formula F- _C6H4 _- CHOH- _CH2- , which is derived by reducing the carbonyl group of this compound to an alcohol group. Also meant are compounds having the β-hydroxy-fluorophenacyl group shown.

〔従来の技術及び、発明が解決しようとする課題〕[Prior art and problems to be solved by the invention]

２−アミノ−１−（ハロゲノフエニル）−１−エ
タノール型の化合物は、フランス特許第1503517
号明細書に記載の式中に包含されるものであつ
て、利尿抑止剤として表示されている。しかしな
がら、上記フランス特許には、１−（フルオルフ
エニル）、１−（クロルフエニル）、１−（ブロムフ
エニル）及び１−（ヨードフエニル）誘導体につ
いては何も開示するところがないし、また、それ
のCNSに対するポテンシヤル作用（potential
action）についての示唆もないことに注目すべき
である。 Compounds of the 2-amino-1-(halogenophenyl)-1-ethanol type are disclosed in French Patent No. 1503517.
It is included in the formula described in the specification and is indicated as a diuretic inhibitor. However, the French patent does not disclose anything about 1-(fluorophenyl), 1-(chlorphenyl), 1-(bromphenyl) and 1-(iodophenyl) derivatives, and also their potential for CNS. action (potential)
It should be noted that there is no suggestion of action).

予想に反して、CNSには作用するところの新
規フルオルフエナシル−アミン誘導体が、治療上
の観点から、特に有利な抗抑うつ性を有すること
が判明した。 Contrary to expectations, novel fluorophenacyl-amine derivatives which act on the CNS have been found to have particularly advantageous antidepressant properties from a therapeutic point of view.

〔課題を解決するための手段〕すなわち本発明は、次の式〔但し式中、ＡはCO又はCHOHであり、そして
ＲはCH（CH₃）₂又はＣ（CH₃）₃である。〕で示されるフルオルフエナシル−アミン誘導体系
に属する化合物のうち、Ｎ−（４−フルオルフエ
ナシル）−イソプロピルアミン、Ｎ−（２−フルオ
ルフエナシル）−ｔ−ブチルアミン、１−（２−フ
ルオルフエニル）−２−ｔ−ブチルアミノ−１−
エタノール、１−（４−フルオルフエニル）−２−
ｔ−ブチルアミノ−１−エタノール及び、これら
の化合物の付加塩よりなる群から選択される少な
くとも一つの化合物を含有してなることを特徴と
する抗抑うつ剤である。[Means for Solving the Problems] That is, the present invention solves the problem by solving the following equation [However, in the formula, A is CO or CHOH, and R is CH(CH ₃ ) ₂ or C(CH ₃ ) ₃ . ] Among the compounds belonging to the fluorophenacyl-amine derivative system represented by N-(4-fluorophenacyl)-isopropylamine, N-(2-fluorophenacyl)-t-butylamine, 1-( 2-fluorophenyl)-2-t-butylamino-1-
Ethanol, 1-(4-fluorophenyl)-2-
The present invention is an antidepressant characterized by containing at least one compound selected from the group consisting of t-butylamino-1-ethanol and addition salts of these compounds.

これらの化合物のうち、Ｎ−（４−フルオルフ
エナシル）−イソプロピルアミン及びその塩、特
に塩酸塩である。 Among these compounds is N-(4-fluorophenacyl)-isopropylamine and its salts, especially the hydrochloride.

茲にいう付加塩とは、式（）で示される遊離
塩基に無機酸又は有機酸を反応させて得られる酸
付加塩、及びアンモニウム塩を指す。式（）で
示される塩基を塩の形にすることができる酸のう
ち、特に好適なものとしては次のものを挙げるこ
とができる。塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、酢
酸、プロピオン酸、シユウ酸、フマル酸、マレイ
ン酸、コハク酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル
酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、Ｐ−ト
ルエンスルホン酸、及びメタンスルホン酸。所望
するアンモニウム塩を与えることのできる化合物
の内、特に好適なものとしてはCH₃l及びCH₃Cl
を挙げることができる。酸付加塩は好適な塩であ
り、その内特に有利なものは塩酸塩である。 The term "addition salt" refers to an acid addition salt obtained by reacting a free base represented by the formula () with an inorganic acid or an organic acid, and an ammonium salt. Among the acids that can convert the base represented by formula () into a salt form, particularly preferred are the following. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, citric acid, malic acid, lactic acid, tartaric acid, P- Toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid. Among the compounds capable of providing the desired ammonium salt, particularly preferred are CH ₃ l and CH ₃ Cl.
can be mentioned. Acid addition salts are suitable salts, of which the hydrochloride is particularly advantageous.

本発明に係るフルオルフエナシル−アミン誘導
体は、通常の反応メカニズムを応用した、それ自
体既知の方法により製造することができる。製造
方法として推奨できる方法は次のとおりである。 The fluorophenacyl-amine derivatives according to the invention can be produced by methods known per se, applying conventional reaction mechanisms. The following manufacturing methods are recommended.

(1) アルコール中、好ましくはメタノール中で、
還流下、少なくとも１時間、次式で示されるフ
ルオルフエナシルハライドと、（但し式中、X₁はCl又はBrである。）次の式で示されるアミン、 H₂NR （）（但し式中、Ｒは先に定義したとおりである。）とを反応させて、“カルボニル”化合物（Ａ＝
CO）を得、 (2) 必要あれば、対応するカルボニル誘導体を、
特に好ましくはNaBH₄で還元して、“アルコー
ル”化合物（Ａ＝CHOH）を得るのである。(1) in alcohol, preferably methanol,
Under reflux for at least 1 hour, a fluorophenacyl halide represented by the formula: (However, in the formula, X ₁ is Cl or Br.) By reacting an amine represented by the following formula with H ₂ NR () (wherein R is as defined above), “Carbonyl” compound (A=
(2) If necessary, the corresponding carbonyl derivative,
Particular preference is given to reduction with NaBH ₄ to obtain the "alcohol" compound (A=CHOH).

本発明に係る化合物は、すべて、CNSに対し
て活性であり、また、心臓血管に対して興味ある
効果を有する。特に、これらの化合物は、抗抑う
つ剤（antidepressant）としてCNSに作用し、う
つ病（depressions）の治療に用いることが指示
されている。 All compounds according to the invention are active on the CNS and also have interesting effects on the cardiovascular system. In particular, these compounds act on the CNS as antidepressants and are indicated for use in the treatment of depressions.

すなわち、本発明の抗抑うつ剤は、上記フルオ
ルフエナシル−アミン誘導体又はその非毒性付加
塩を、生理的に許容しうる賦型剤とともに含有す
るものであるが、この活性成分は、もちろん、薬
学的に有効な量だけ投与するものである。 That is, the antidepressant of the present invention contains the above-mentioned fluorophenacyl-amine derivative or a nontoxic addition salt thereof together with a physiologically acceptable excipient. Only a pharmaceutically effective amount should be administered.

いくつかの製造例を以下に述べるが、本発明は
これらのみに限定されるものではない。 Although some production examples will be described below, the present invention is not limited to these.

製造例Ｎ−（４−フルオルフエナシル）−イソプロピル
アミン塩酸塩の取得（コード番号：CRL 40727）Ｐ−フルオルアセトフエノン69ｇ（0.5モル）
を100mlの酢酸にとかした溶液を氷浴で冷却して
おき、これに臭素25mlを滴加する。得られた混合
物を１時間撹拌し、そして蒸発乾固する。残渣を
100mlのメタノール中に取り上げ、こうして得ら
れた溶液を、イソプロピルアミン210mlをメタノ
ール200mlにとかした溶液中に注ぐ。これを２時
間還流し、そして蒸発乾固する。残渣を水に取り
上げ、そして、目的とする物質の遊離塩基をエチ
ルアセテートで抽出し、溶媒を乾燥し、そして塩
酸性エタノールを用いて塩酸塩を沈殿せしめる。
アセトン−メタノール（１：１）Ｖ／Ｖ混合物で
再結晶すると、CRL40727が17.2ｇ得られる（収
率：14.8％）。融点207℃（分解）。Production example Obtaining N-(4-fluorophenacyl)-isopropylamine hydrochloride (Code number: CRL 40727) P-fluoroacetophenone 69g (0.5 mol)
is dissolved in 100 ml of acetic acid and cooled in an ice bath, and 25 ml of bromine is added dropwise to this solution. The resulting mixture is stirred for 1 hour and evaporated to dryness. residue
Take up in 100 ml of methanol and pour the solution thus obtained into a solution of 210 ml of isopropylamine in 200 ml of methanol. This is refluxed for 2 hours and evaporated to dryness. The residue is taken up in water and the free base of the substance of interest is extracted with ethyl acetate, the solvent is dried and the hydrochloride salt is precipitated using hydrochloric ethanol.
Recrystallization from acetone-methanol (1:1) V/V mixture yields 17.2 g of CRL40727 (yield: 14.8%). Melting point 207℃ (decomposition).

分析：Ｎ％測定値＝6.01％Ｎ％理論値＝6.04％製造例Ｎ−（２−フルオルフエナシル）−ｔ−ブチルア
ミン塩酸塩の取得（コード番号：CRL 40828）オルソフルオルアセトフエノン50ｇ（0.362モ
ル）を酢酸75mlに溶解する。得られた混合物を氷
浴で冷却し、臭素18.1mlをこれに滴加する。これ
を１時間接触させたままにしておき、そして蒸発
乾固させ、次いで残渣を100mlのメタノール中に
取り上げる。このようにして得た溶液を、ｔ−ブ
チルアミン（tertiobutylamine）132ｇをメタノ
ール100mlにとかした溶液に注ぐ。これを１時間
還流し、そして蒸発乾固し、次いでこの残渣を水
に取り上げ、エーテル抽出し、そして塩酸性エタ
ノールを用いて目的とする塩酸塩を沈殿せしめ
る。これを、アセトン−エタノール（１：１）
Ｖ／Ｖ混合物中で再結晶すると、CRL40828が18
ｇ得られる（収率＝20％）。融点＝240℃（分解）。Analysis: N% Measured value = 6.01% N% Theoretical value = 6.04% Production example Obtaining N-(2-fluorophenacyl)-t-butylamine hydrochloride (Code number: CRL 40828) Dissolve 50 g (0.362 mol) of orthofluoroacetophenone in 75 ml of acetic acid. The resulting mixture is cooled in an ice bath and 18.1 ml of bromine are added dropwise to it. This is left in contact for 1 hour and evaporated to dryness, then the residue is taken up in 100 ml of methanol. The solution thus obtained is poured into a solution of 132 g of tertiobutylamine in 100 ml of methanol. This is refluxed for 1 hour and evaporated to dryness, then the residue is taken up in water, extracted with ether and the desired hydrochloride salt is precipitated using hydrochloric ethanol. Add this to acetone-ethanol (1:1)
When recrystallized in a V/V mixture, CRL40828 becomes 18
g is obtained (yield=20%). Melting point = 240℃ (decomposition).

分析：Ｎ％測定値＝5.74％Ｎ％理論値＝5.70％製造例１−（２−フルオルフエニル）−２−ｔ−ブチル
アミノ−１−エタノール塩酸塩の取得（コード番号：CRL 40827） 0.04モルのＮ−（２−フルオルフエナシル）−ｔ
−ブチルアミン（CRL 40828の遊離塩基）を、
120mlのメタノールにとかす。−５℃に冷却し、水
素化ホウ素ナトリウム３ｇをこれに加える。これ
を１時間、接触させたままにしておく。酢酸５ml
を用いて、反応媒質中に残留している過剰の
NaBH₄を破壊し、次いで、この混合物を蒸発乾
固する。蒸発残渣を水に取り、NaOHを用いて
そのPHを11に調節し、エーテルで抽出し、エーテ
ル相を水洗し、そして該エーテル相をMgSO₄で
乾燥させる。過した後、遊離塩基を集め、そし
て、塩酸性エタノールを用いて目的とする塩酸塩
を沈殿せしめる。これを、アセトン−エタノール
（１：１）Ｖ／Ｖ混合物中で再結晶すると、CRL
40827が８ｇ得られら（収率：80％）。融点＝18.5
℃。Analysis: N% Measured value = 5.74% N% Theoretical value = 5.70% Production example Obtaining 1-(2-fluorophenyl)-2-t-butylamino-1-ethanol hydrochloride (Code number: CRL 40827) 0.04 mol N-(2-fluorophenacyl)-t
-butylamine (free base of CRL 40828),
Dissolve in 120ml of methanol. Cool to −5° C. and add 3 g of sodium borohydride. Leave this in contact for one hour. 5 ml of acetic acid
The excess remaining in the reaction medium is removed using
The NaBH ₄ is destroyed and the mixture is then evaporated to dryness. The evaporation residue is taken up in water, its pH is adjusted to 11 with NaOH, extracted with ether, the ether phase is washed with water and the ether phase is dried over MgSO ₄ . After filtration, the free base is collected and the desired hydrochloride salt is precipitated using hydrochloric ethanol. When this is recrystallized in acetone-ethanol (1:1) V/V mixture, CRL
8 g of 40827 was obtained (yield: 80%). Melting point = 18.5
℃.

分析：Ｎ％測定値＝5.60％Ｎ％理論値＝5.65％製造例１−（２−フルオルフエニル）−２−ｔ−ブチル
アミノ−１−エタノールフマル酸塩の取得（コード番号：CRL 40827 Ａ）１−（２−フルオルフエニル）−２−ｔ−ブチル
アミノ−１−エタノール（製造例で得られた遊
離塩基）とフマル酸とを反応させると、
CRL40827 Ａが得られる。融点＝195〜200℃
（分解）。Analysis: N% Measured value = 5.60% N% Theoretical value = 5.65% Production example Obtainment of 1-(2-fluorophenyl)-2-t-butylamino-1-ethanol fumarate (Code number: CRL 40827 A ) When 1-(2-fluorophenyl)-2-t-butylamino-1-ethanol (the free base obtained in the production example) and fumaric acid are reacted,
CRL40827A is obtained. Melting point = 195~200℃
(Disassembly).

製造例１−（４−フルオルフエニル）−２−ｔ−ブチル
アミノ−１−エタノール塩酸塩の取得（コード番号：CRL 40854） α−クロル−ｐ−フルオルアセトフエノン50ｇ
（0.289モル）をメタノール900mlにとかす。得ら
れた混合物を−５℃に冷却し、そして
NaBH₄5.80ｇを添加する。これを、１時間接触
させたままにしておき、次いで酢酸10ml添加す
る。ｔ−ブチルアミン151mlを加え、得られた混
合物を12時間還流せしめる。これを蒸発乾固し、
蒸発残渣を蒸留水に取り上げる。結晶した遊離塩
基を取し、これをヘキサン中で再結晶すると、
１−（４−フルオルフエニル）−２−ｔ−ブチルア
ミノ−１−エタノールが39ｇ得られる（収率63
％）。融点＝117℃。Production example: Obtaining 1-(4-fluorophenyl)-2-t-butylamino-1-ethanol hydrochloride (Code number: CRL 40854) α-chloro-p-fluoroacetophenone 50g
(0.289 mol) is dissolved in 900 ml of methanol. The resulting mixture was cooled to -5°C and
Add 5.80g of _NaBH4 . This is left in contact for 1 hour and then 10 ml of acetic acid are added. 151 ml of t-butylamine are added and the resulting mixture is refluxed for 12 hours. Evaporate this to dryness,
Take up the evaporation residue in distilled water. If you take the crystallized free base and recrystallize it in hexane,
39 g of 1-(4-fluorophenyl)-2-t-butylamino-1-ethanol is obtained (yield: 63
%). Melting point = 117℃.

この塩基をジエチルエーテルにとかし、塩酸性
エタノールで処理すると、その塩酸塩が沈殿して
くる。これを取し、P₂O₅上で真空乾燥すると、
CRL40854が44ｇ得られる（収率61％）。融点＝
176℃。 When this base is dissolved in diethyl ether and treated with hydrochloric acidic ethanol, the hydrochloride salt precipitates. Take this and vacuum dry it over P ₂ O ₅ .
44 g of CRL40854 is obtained (61% yield). Melting point=
176℃.

CRL40854は、Ｎ−（２−フルオルフエナシル）
−ｔ−ブチルアミンにかえてＮ−（４−フルオル
フエナシル）−ｔ−ブチルアミンを用いて、製造
例に記載した方法をくり返せば、その方法によ
つても製造することができる。 CRL40854 is N-(2-fluorophenacyl)
It can also be produced by repeating the method described in the Production Example using N-(4-fluorophenacyl)-t-butylamine instead of -t-butylamine.

本発明に係る好適な化合物について試験を行つ
たので、それを以下にまとめて述べることにす
る。 Tests have been carried out on suitable compounds according to the invention, which are summarized below.

(A) CRL40727に関する試験１毒性最大非致命量（maximum non−lethal
dose）LD−Ｏは、マウスの腹腔内投与の場
合、128mg／Kg以上、256mg／Kg以下である。(A) Tests related to CRL40727 1 Toxicity Maximum non-lethal dose
dose) LD-O is 128 mg/Kg or more and 256 mg/Kg or less when administered intraperitoneally to mice.

２心臓血管系に対する作用 (a) 静脈内投与による場合２匹の犬に、CRL40727を順次0.1mg／
Kg、１mg／Kg、2.5mg／Kg、５mg／Kg、10
mg／Kg及び20mg／Kgの投与量で、６分間潅
流し静脈内投与する。そしてこれらの動脈
血圧、脈拍（cardiac frequency）、大腿動
脈の流動率、及び直腸体温を測定する。 2. Effects on the cardiovascular system (a) Intravenous administration CRL40727 was given at 0.1 mg/day to two dogs.
Kg, 1mg/Kg, 2.5mg/Kg, 5mg/Kg, 10
Doses of mg/Kg and 20 mg/Kg are perfused intravenously for 6 minutes. Then, these arterial blood pressure, pulse (cardiac frequency), femoral artery flow rate, and rectal temperature are measured.

次のことが観察される。 The following is observed.

CRL40727は、１mg／Kgからの投与量で
大腿動脈の流動率を増加せしめる；この効
果は10mg／Kgまでは増加していき、その効
果は＋140％に達する。 CRL40727 increases femoral artery flow rate at doses starting from 1 mg/Kg; this effect increases up to 10 mg/Kg, reaching +140%.

投与量５mg／Kgから、示差動脈血圧が上
昇する；拡張期動脈血圧及び平均動脈血圧
は、それぞれ、10及び20mg／Kgから低下す
る。 From a dose of 5 mg/Kg, differential arterial blood pressure increases; diastolic and mean arterial blood pressure decreases from 10 and 20 mg/Kg, respectively.

脈拍は、はつきりとは変化しない。 The pulse does not change rapidly.

投与量2.5〜10mg／Kgで、皮膚はピンク
色になる。 At doses of 2.5-10 mg/Kg, the skin becomes pink.

胆汁は黄色いままである；直腸体温は変
化しない。 Bile remains yellow; rectal temperature does not change.

イソプレナリンによつて誘発される頻脈
は減少し、脈拍は、10mg／Kg以上の投与量
で、平均、182拍／分になるが、一方、対
照区では215拍／分であつた；低血圧症は
変らない。 Tachycardia induced by isoprenaline is reduced, with pulses averaging 182 beats/min at doses above 10 mg/Kg, compared to 215 beats/min in the control group; hypotension The disease does not change.

補充的に更に次の試験を行つた；一匹の
犬に、CRL40727を40mg／Kgだけ静脈内に
追加投与したところ、その前の投与量の場
合よりも低血圧症が更に進行することが認
められ、そして、胆汁は黄色いままであ
る；第２番目の犬には、対照の薬品を投与
する。それは、（２，４，６−トリメトキ
シフエニル）−３−ピロリジノプロピル）−
ケトンの塩酸塩であつて、英国特許第
1325192号明細書に記載されており、その
コード番号はLL 1656であり、これは
FONZYLANEという名称で市販されてい
る。これを６mg／Kg静脈内投与する。大腿
動脈の流動率は、LL1656の場合は、CRL
40727を10mg／Kg投与した場合ほどは増加
しないことが判つた。 The following study was conducted as a supplement; when a dog was given an additional dose of 40 mg/Kg of CRL40727 intravenously, hypotension progressed further than with the previous dose. and the bile remains yellow; a second dog receives control drug. It is (2,4,6-trimethoxyphenyl)-3-pyrrolidinopropyl)-
It is a hydrochloride of a ketone and has a British patent no.
1325192, its code number is LL 1656, which is
It is commercially available under the name FONZYLANE. This is administered intravenously at 6 mg/Kg. Femoral artery flow rate is CRL for LL1656
It was found that the increase was not as great as when 40727 was administered at 10 mg/Kg.

(b) 十二指腸内投与による場合三匹の犬に、CRL40727を順次１mg／
Kg、2.5mg／Kg、及び10mg／Kgの投与量で
十二指腸内投与する。上記したのと同じパ
ラメーターを測定する。次のことが観察さ
れる。 (b) Intraduodenal administration CRL40727 was administered at 1 mg/day to three dogs.
Kg, 2.5 mg/Kg, and 10 mg/Kg intraduodenally. Measure the same parameters as described above. The following is observed.

CRL40727によれば、2.5mg／Kgの投与量
で大腿動脈の流動率（flow rate）が明ら
かに増加する；この効果は、投与量の増大
とともに増加するのではなく、わずかに増
加するものである。投与量10mg／Kgから、
低血圧作用が現われてくる。投与量2.5
mg／Kgから、皮膚は非常にうすいピンク色
になる。 According to CRL40727, there is a clear increase in femoral artery flow rate at a dose of 2.5 mg/Kg; this effect does not increase with increasing dose, but only slightly. . From dosage 10mg/Kg,
A hypotensive effect appears. dosage 2.5
From mg/Kg, the skin becomes very pale pink.

胆汁は黄色いままである。直腸体温は変
らない。 Bile remains yellow. Rectal temperature remains unchanged.

イソプレナリンによつて誘発される頻脈
は低下する。脈拍はCRL40727 10mg／Kg
以後の投与量で、平均165拍／分になるが、
一方、対照区では、220拍／分（beats／
min）に達する。低血圧症は変らない。 Tachycardia induced by isoprenaline is reduced. Pulse is CRL40727 10mg/Kg
With subsequent doses, the average is 165 beats/min.
On the other hand, in the control area, 220 beats/min (beats/minute)
min) is reached. Hypotension remains unchanged.

補足的に次の試験を行つた；一匹の犬
に、20mg／Kgの投与量を十二指腸内に追加
投与する。更に血管拡張効果をともなうこ
となく、より大きな低血圧作用が観察され
る。同一の結果が、試験の最後に
CRL40727を５mg／Kgだけ静脈注射した別
の犬の場合にも得られる。更にまた、その
後LL1656を６mg／Kgの投与量で静脈注射
したけれども、血管拡張が追加的にひき起
されることはなかつた。 The following supplementary test was carried out; one dog was given an additional dose of 20 mg/Kg intraduodenum. Furthermore, a greater hypotensive effect is observed without an accompanying vasodilating effect. Identical results at the end of the test
It was also obtained in another dog that received 5 mg/Kg of CRL40727 intravenously. Furthermore, subsequent intravenous injection of LL1656 at a dose of 6 mg/Kg did not cause additional vasodilation.

最後に、静脈経由と十二指腸経由とで
は、それらによつて得られら結果を比較す
ることは困難である。静脈内投与のみで犬
を処理した場合、20mg／Kgの投与量で低血
圧症が生じるけれども、これに対して十二
指腸経由の場合、10mg／Kgの投与量で処理
した犬は、上記と同じ低血圧強度を有する
ことが明らかになつた。 Finally, it is difficult to compare the results obtained by intravenous and duodenal routes. If a dog is treated intravenously only, a dose of 20 mg/Kg will cause hypotension, whereas if administered via the duodenum, a dog treated with a dose of 10 mg/Kg will show the same hypotension. It was revealed that the blood pressure was strong.

CRL40727の血管拡張作用は、おそらく
β⁺ ₂作用によるものと思われる；β⁺ ₁作用は
認められない（頻脈なし）除脈もない；こ
れに対して、イソプロテレノールによる頻
脈誘発作用は低下する。更にまた、蓄積投
与量が静脈投与で38.5mg／Kgになつた後で
も、胆汁は黄色いままである点にも注目す
べきである。 The vasodilatory effect of CRL40727 is probably due to the β ⁺ ₂ effect; no β ⁺ ₁ effect (no tachycardia) and no bradycardia; in contrast, the tachycardia-inducing effect of isoproterenol descend. Furthermore, it is noteworthy that the bile remains yellow even after the cumulative dose is 38.5 mg/Kg intravenously.

(B) CRL40827に関する試験 CRL40827を蒸溜水にとかした溶液を、オス
のハツカネズミに対しては20ml／Kgの投与量
で、そしてオスのマウスに対しては５ml／Kgの
投与量で、それぞれ腹腔内投与した。(B) Test on CRL40827 A solution of CRL40827 in distilled water was administered intraperitoneally to male mice at a dose of 20 ml/Kg and to male mice at a dose of 5 ml/Kg, respectively. administered.

１毒性最大非致死量LD−Ｏは、オスのハツカネ
ズミの場合、64mg／Kg以上、128mg／Kg以下
である。 1. Toxicity The maximum non-lethal dose LD-O for male mice is 64 mg/Kg or more and 128 mg/Kg or less.

２ CNSに対する作用アポモルフインとの相互作用 (a) ハツカネズミ６匹のハツカネズミからなる各バツチ
に、アポモルフインを１又は16mg／Kgの投
与量で皮下注射する30分前に、CRL40827
をそれぞれ投与する。CRL40827を0.5及び
２mg／Kg、とりわけ、８及び32mg／Kg投与
した場合、アポモルフインの多量投与によ
る体温低下作用が明らかに防止されるが、
常同症や上下運動（verticalisation）は変
化がないことが認められる。 2 Effects on the CNS Interaction with apomorphine (a) Mus musculus CRL40827 was administered to each batch of 6 mice 30 minutes before subcutaneous injection of apomorphine at a dose of 1 or 16 mg/Kg.
Administer each. When CRL40827 was administered at 0.5 and 2 mg/Kg, especially at 8 and 32 mg/Kg, the hypothermia effect caused by large doses of apomorphine was clearly prevented;
No change in stereotypy or verticalization was observed.

(b) ラツト６匹のラツトからなる各バツチに、アポ
モルフインを0.5mg／Kg皮下注射する30分
前に、CRL 40827をそれぞれ投与する。
ラツトにおいてアポモルフインにより誘発
された常同症（stereotypy）には変化がな
いことが認められる。 (b) Rats Each batch of 6 rats is administered CRL 40827 30 minutes prior to subcutaneous injection of 0.5 mg/Kg apomorphine.
No change in stereotypy induced by apomorphine in rats is observed.

アンフエタミンとの相互作用６匹のラツトからなる各バツチに、CRL
40827を投与する30分前に、アンフエタミン
（２mg／Kg）を腹腔内投与する。常同指数だ
けとり出して、これが低下したことを除け
ば、CRL 40827は、４mg／Kgの投与量では
アンフエタミンによつて誘発される常同症を
変化させる（modify）ことはないことが注
目される。Interaction with amphetamine Each batch of six rats was given CRL
Thirty minutes before administering 40827, amphetamine (2 mg/Kg) is administered intraperitoneally. It was noted that CRL 40827 did not modify amphetamine-induced stereotypy at a dose of 4 mg/Kg, except for the stereotypy index, which was reduced. Ru.

レセルピンとの相互作用６匹のハツカネズミからなる各バツチに、
レセルピンを2.5mg／Kg腹腔内投与して４時
間後に、CRL40827をそれぞれ投与する。
CRL40827は、0.5mg／Kgの投与量から、レセ
ルピンによる体温低下を明らかにくいとめ、
しかもその際、下垂を変えることがないとい
うことが認められた。Interaction with reserpine In each batch of six mice,
Four hours after reserpine is administered 2.5 mg/Kg intraperitoneally, CRL40827 is administered, respectively.
CRL40827 clearly inhibited reserpine-induced hypothermia from a dose of 0.5 mg/Kg.
Moreover, it was recognized that there was no change in droop.

オキソトレモリンとの相互作用６匹のハツカネズミからなる各バツチに、
オキソトレモリンを0.5mg／Kg腹腔内投与を
する30分前に、それぞれCRL40827を投与す
る。0.5mg／Kg以上の投与量では、オキソト
レモリンによる体温降下誘発作用と
CRL40827は拮抗し、しかもこの効果は32
mg／Kgの投与量で非常に明瞭であるというこ
とが認められる。また、CRL40827は、オキ
ソトレモリンによつて誘発される振せん強度
を変えるものではない。最後に、CRL40827
は、オキソトレモリン投与後に現われるコリ
ン性の末梢刺激の徴候を変えるものではな
い。Interaction with oxotremorine In each batch of 6 mice,
CRL40827 will be administered 30 minutes before administering 0.5 mg/Kg oxotremorine intraperitoneally. At doses higher than 0.5 mg/Kg, oxotremorine induces hypothermia.
CRL40827 is antagonistic, and this effect is 32
It is observed that there is a high degree of clarity at doses of mg/Kg. Also, CRL40827 does not alter the tremor intensity induced by oxotremorine. Finally, CRL40827
does not alter the signs of cholinergic peripheral irritation that appear after administration of oxotremorine.

４プレートテスト、けん引及び電気シヨツク
に対する作用 10匹のハツカネズミからなる各バツチにお
いて、CRL40827を投与して30分後に試験を
行う。CRL40827を投与しておくと、罰せら
れる不正確な動きの数が増加しないようにな
るし、大きな運動不能は一切生じることがな
いし、多量に投与すると、電気シヨツクによ
るけいれん誘発効果が抑えられる。4-Plate Test, Effect on Traction and Electric Shock Tests are performed 30 minutes after administration of CRL40827 in each batch of 10 mice. CRL40827 does not increase the number of incorrect movements penalized, does not result in any major incapacitation, and, in large doses, reduces the convulsive effects of electric shock.

自発的能動性に対する作用 CRL40827を投与して30分後に、ハツカネ
ズミ（６匹は投与、12匹は対照）をアクチメ
ータ（actimeter）の中に入れて、ネズミの
能動性を30分間記録する。CRL40827は、ハ
ツカネズミの自発的能動性を事実上変えるも
のではないことが観察された。Effect on spontaneous activity Thirty minutes after administration of CRL40827, mice (6 treated, 12 control) are placed in an actimeter and their activity is recorded for 30 minutes. It was observed that CRL40827 did not substantially alter spontaneous activity in mice.

各種薬剤によつて障害を受けるいくつかの行
動についての作用 (a) ケージに慣れることにより減退する能動
性アクチメータの中には18時間おいた後、
ハツカネズミ（６匹は投与、12匹は対照）
にCRL40827を投与する。これらのネズミ
を直ちにそれぞれのケージに入れ直し、そ
して30分後に、ネズミの運動性を30分に亘
つて記録する。CRL40827を高濃度で投与
すると（34mg／Kg）、運動性を穏やかにと
りもどさせるようにみえる。Effects on some behaviors that are impaired by various drugs (a) After 18 hours, some active actimeter decreases due to habituation to the cage
Mus musculus (6 treated, 12 control)
administer CRL40827. The rats are immediately replaced in their respective cages and 30 minutes later their motility is recorded over a 30 minute period. CRL40827 administered at high concentrations (34 mg/Kg) appears to modestly restore motility.

(b) 酸素圧低下攻撃により減退する能動性 CRL40827を投与して30分後に、ハツカ
ネズミ（10は投与、20匹は対照）を、減圧
にすることによつて急性の酸素欠乏症に羅
病せしめ〔つまり、90秒かけて600mmHg
（すなわち、８×10⁴パスカル）に減圧し、
45秒間で常圧にもどしてやる。〕、次いで、
ハツカネズミをアクチメータ内に置き、そ
の運動性を10分間記録する。次のことが注
目された。つまり、短時間ではあつても減
圧したケージの中に居たことによつてひき
起されたネズミの運動性の低下は、
CRL40827によつても、これを回復改良す
ることが全くないのである。 (b) Activity reduced by hypoxic challenge Thirty minutes after administration of CRL40827, mice (10 treated, 20 control) were induced into acute anoxia by subjecting them to vacuum [i.e. , 600mmHg over 90 seconds
(i.e., 8×10 ⁴ Pascals),
Return to normal pressure in 45 seconds. ], then
Place the mouse in the actimeter and record its motility for 10 min. The following points were noted. In other words, the decrease in mouse motility caused by being in a depressurized cage, even for a short time,
Even CRL40827 does not recover or improve this at all.

(c) 窒息性酸素欠乏症 10匹のハツカネズミからなる各バツチ
に、トリエトヨウ化ガラミンを34mg／Kg腹
腔内投与する30分前に、CRL40827を投与
する。最大投与量において（34mg／Kg）、
CRL40827は、ネズミのけいれんの発現を
阻止し、志望するのを40％阻止した。 (c) Asphyxial anoxia CRL40827 is administered to each batch of 10 mice 30 minutes prior to 34 mg/Kg intraperitoneal administration of trietoiodide gallamine. At maximum dose (34mg/Kg),
CRL40827 prevented the mice from developing convulsions and inhibited them from aspirating by 40%.

CNSに及ぼす作用に関する結論アポモルフイン、レセルピン、又はオキソ
トレモリンによつて誘発される体温低下に対
して拮抗作用があることからして、
CRL40827については、抗抑うつ剤タイプの
活性を予想することができる。これらの拮抗
作用は、抗コリン性効果なしで認められるの
で、CRL40827は、イミプラミン系抗抑うつ
剤（imipraminic antidepressants）とは別
なものである。Conclusions regarding effects on the CNS Given the antagonism of hypothermia induced by apomorphine, reserpine, or oxotremorine,
For CRL40827, antidepressant type activity can be expected. These antagonistic effects are observed without anticholinergic effects, making CRL40827 distinct from imipraminic antidepressants.

他方、レセルピンによつて誘発される下垂
に対する拮抗性がないこと、及び、常同症と
ともに運動性への刺激がないことからして、
CRL40827は、IMAO及びアンフエタミン系
化合物とはそれぞれ区別することができる。
簡単に云えば、CRL40827は、βアドレナリ
ン性興奮剤として挙動するものであると、強
く推定されるのである。 On the other hand, given the lack of antagonism to the ptosis induced by reserpine and the lack of stimulation of motility as well as stereotypy,
CRL40827 can be distinguished from IMAO and amphetamine-type compounds, respectively.
Briefly, CRL40827 is strongly presumed to behave as a beta-adrenergic stimulant.

(1) 胆汁分泌に及ぼす作用ネンブタールで麻酔した犬において、通
常の場合、30分間で集めた胆汁の量は1.5
mlである；CRL40827を十二指腸投与した
後、胆汁の排出量は増加し、その量は、
CRL40827の投与量が2.5mg／Kgの場合、
17.5mlとなり、投与量が５mg／Kgの場合、
2.25mlとなり、そして投与量が10mg／Kgの
場合には2.5mlとなる。ネンブタールで麻
酔したラツトにおいて、胆汁の排出量は、
CRL40827を５mg／Kg及び25mg／Kgの投与
量で静脈内投与してから、１〜３時間後に
増加する。 (1) Effect on bile secretion In dogs anesthetized with Nembutal, the amount of bile collected in 30 minutes is normally 1.5
ml; after duodenal administration of CRL40827, bile excretion increased;
When the dose of CRL40827 is 2.5mg/Kg,
If the dose is 17.5ml and the dose is 5mg/Kg,
2.25ml and if the dose is 10mg/Kg then 2.5ml. In rats anesthetized with Nembutal, bile excretion was
Increases 1-3 hours after intravenous administration of CRL40827 at doses of 5 mg/Kg and 25 mg/Kg.

(2) 局部麻酔効果モルモツトを用いて、CRL40827の0.1
％、0.5％、及び１％濃度の溶液0.2mlを、
皮下注射した後（１投与量当り３匹のモル
モツトを使用）、それらに対する麻酔効果
を研究した。モルモツトには、それぞれ指
定した部位に、生理血清、プロカイン、及
びCRL40827を投与する。 (2) Local anesthetic effect Using guinea pigs, 0.1 of CRL40827
0.2 ml of solutions with %, 0.5%, and 1% concentrations,
After subcutaneous injection (using 3 guinea pigs per dose), the anesthetic effect on them was studied. Physiological serum, procaine, and CRL40827 are administered to guinea pigs at designated sites.

注射を行つた後、５分、10分、15分、20
分、25分、及び30分毎に一連の６回の注射
を、上記の注射を行つた部位に行うことに
より、試験を実施する。CRL40827は、こ
れを0.5％及び１％の濃度で投与したとき、
局部麻酔効果を有することが確認された。 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes after injection
The test is carried out by administering a series of 6 injections every 1, 25, and 30 minutes at the site where the injections were made. When CRL40827 was administered at concentrations of 0.5% and 1%,
It was confirmed that it has a local anesthetic effect.

(C) CRL40854に関する試験 CRL40854を蒸留水にとかした溶液を、オス
のハツカネズミに対しては20ml／Kgの容量で、
そしてオスのラツトに対しては５ml／Kgを容量
で、それぞれ腹腔内投与した。(C) Test on CRL40854 A solution of CRL40854 in distilled water was administered to male mice at a volume of 20ml/Kg.
A dose of 5 ml/Kg was intraperitoneally administered to male rats.

１毒性最大非致死量LD−Ｏは、ハツカネズミの
場合、128mg／Kg以上、256mg／Kg以下であ
る。 1. Toxicity The maximum non-lethal dose LD-O for mice is 128 mg/Kg or more and 256 mg/Kg or less.

２ CNSに対する作用 CRL40827について上記した方法を実施し
て、次のことが観察された。 2 Effect on CNS The above method was carried out for CRL40827, and the following was observed.

アポモルフインとの相互作用 CRL40854は、これをハツカネズミに対し
て16及び64mg／Kgの投与量で投与したとこ
ろ、アポモルフインによる体温降下作用を穏
やかに阻止するが、その場合、上下運動や常
同症についての挙動には何も変化がない。Interaction with apomorphine CRL40854 moderately inhibited the hypothermia of apomorphine when administered to mice at doses of 16 and 64 mg/Kg, but in this case CRL40854 moderately inhibited the hypothermia effect of apomorphine; There is no change in behavior.

ラツトにおいては、CRL40854は、アポモ
ルフインによつて誘発される常同症には何も
変化を与えない。 In rats, CRL40854 does not alter apomorphine-induced stereotypy.

アンフエタミンとの相互作用 CRL40854は、その投与量が８及び32mg／
Kgの場合、アンフエタミンによつて誘発され
る常同症の期間を相乗的に長くする。Interaction with amphetamine CRL40854 has a
Kg synergistically prolongs the duration of stereotypy induced by amphetamine.

レセルピンとの相互作用 CRL40854は、その投与量が４、16及び64
mg／Kgの場合、レセルピンによつて誘発され
る体温降下に対して穏やかに拮抗し、しかも
その際、垂下を変化させることがない。Interaction with reserpine
mg/Kg mildly antagonizes the hypothermia induced by reserpine without altering droop.

オキソトレモリンとの相互作用 CRL40854は、その投与量が16及び64mg／
Kgの場合、オキソトレモリンによつて誘発さ
れる体温降下誘発作用を助長する。これは、
振せんを変化させることはないし、コリン性
の末梢刺激の徴候に変化を与えることもしな
い。Interaction with oxotremorine CRL40854 has a
Kg enhances the hypothermia-inducing effect induced by oxotremorine. this is,
It does not alter tremor, nor does it alter signs of cholinergic peripheral stimulation.

４プレートテスト（four plate test）、けん
引、及び電気シヨツクに対する作用 CRL40854は、CRL40827と同様に、罰せ
られるところの不正確な動きの数が増加しな
いようになるし、大きな運動不能は一切生じ
ることがない。他方、電気シヨツクによるけ
いれん誘発効果には変化を与えない。Effects on the four plate test, traction, and electric shocks CRL40854, like CRL40827, ensures that the number of incorrect movements penalized does not increase and that no major incapacitation occurs. do not have. On the other hand, it does not change the convulsion-inducing effect of electric shock.

自発的固有運同性に対する作用 CRL40854は、これを高い投与量で投与し
た場合（64mg／Kg）、ハツカネズミにおける
自発的能動性を穏やかに低下させる。Effects on spontaneous eigentropy CRL40854 modestly reduces spontaneous activity in mice when administered at high doses (64 mg/Kg).

各種薬剤によつて障害を受けるいくつかの挙
動についての作用 (a) ケージに慣れることにより減退する能動
性CRL40854は、ケージに慣れたハツカネ
ズミにおいて、運動性を明らかに取り戻さ
せるということはできない。Effects on some behaviors impaired by various drugs (a) Activity reduced by cage habituation CRL40854 cannot clearly restore motility in cage-accustomed mice.

(b) 酸素圧低下攻撃により減退する能動性 CRL40854は、CRL40827と同じ様に、
ハツカネズミにおいて、運動性の回復を全
然改善しない。 (b) Activity decreased by hypoxic challenge CRL40854, like CRL40827,
No improvement in motility recovery in mice.

(c) 窒息性酸素欠乏症 CRL40854は、けいれんの発現を改善す
るものではないし、酸素遮断によつて生じ
る酸素欠乏症（クラーレ麻酔）に付随する
死亡の発現を改善することもない。 (c) Asphyxial anoxia CRL40854 does not improve the occurrence of convulsions, nor does it improve the occurrence of death associated with anoxia caused by oxygen deprivation (curare anesthesia).

結論をいうと、CRL40854は、通常の抗抑うつ
剤として驚くべき結果を有するものである。 In conclusion, CRL40854 has surprising results as a conventional antidepressant.

臨床では、CRL40727、CRL40827、及び
CRL40827Aは、精神科領域において抗抑うつ剤
として良好な結果を示している。とりわけ、
CRL40727及びCRL40827Aは、この各々の活性
成分を５mg含有する錠剤又はゼラチン被覆カプセ
ルの形で、１日３錠又は３カプセル、人に投与す
ると、これらは、いずれも、それぞれ抗抑うつ剤
として卓越した結果を示した。 In clinical practice, CRL40727, CRL40827, and
CRL40827A has shown good results as an antidepressant in the psychiatric field. Above all,
CRL40727 and CRL40827A, when administered to humans in the form of tablets or gelatin-coated capsules containing 5 mg of each active ingredient at 3 tablets or 3 capsules per day, each have excellent results as antidepressants. showed that.

また、抑うつ性症候群を有する61人の患者につ
いて行つた臨床試験の結果について説明すると、
上記患者のうち30人には偽薬を、残りの31人には
CRL40827を１乃至４mg、それぞれ40日間に亘つ
て経口投与した。この場合、後者では最初の10日
間は１mg、次の10日間は２mgというように10日間
毎に投与量を１mgずつ増量する投与方法を採用し
た。 Also, to explain the results of a clinical trial conducted on 61 patients with depressive syndromes:
Thirty of the above patients received a placebo, and the remaining 31 received a placebo.
CRL40827 was orally administered at 1 to 4 mg for 40 days. In this case, in the latter case, an administration method was adopted in which the dose was increased by 1 mg every 10 days, such as 1 mg for the first 10 days and 2 mg for the next 10 days.

薬効については、“くつろいだ気分”、“不安な
気分”、“何かしたい気分”、“疲労感”、“いらいら
感”、“幸せな気分”、“好調な気分（fitness）”、
“物悲しい気分”、“会話したい気分”、“楽天的な
気分”及び“眠りたい気分”の項目について調査
した。 In terms of medicinal efficacy, the effects include "feeling relaxed,""feelinganxious,""feeling like you want to do something,""feelingtired,""feelingirritable,""feelinghappy,""feeling in good shape (fitness),"
The following items were investigated: ``feeling sad'', ``feeling like to have a conversation'', ``feeling optimistic'', and ``feeling like wanting to sleep''.

その結果、CRL40827が、偽薬に比べて上記11
の評価項目のいずれにおいても優れた抗抑うつ効
果を示すこと、並びに“幸せな気分”、“好調な気
分”及び“会話したい気分”の評価項目において
特に顕著な薬効を示すことがわかつた。 As a result, CRL40827 showed 11 more
It was found that it showed excellent antidepressant effects in all of the evaluation items, and particularly remarkable medicinal efficacy in the evaluation items of "happy mood,""goodmood," and "mood like to have a conversation."

また、CRL40827、偽薬のいずれも患者の耐薬
性（tolerance）を増加させるものではなかつた。 Additionally, neither CRL40827 nor the placebo increased drug tolerance in patients.

さらに、CRL40827についての薬効／耐薬性の
最適比率は投与量３mg／日で得られた。 Furthermore, the optimal ratio of efficacy/tolerance for CRL40827 was obtained at a dosage of 3 mg/day.

Claims

【特許請求の範囲】１次の式〔但し式中、ＡはCO又はCHOHであり、そして
ＲはCH（CH₃）₂又はＣ（CH₃）₃である。〕で示されるフルオルフエナシル−アミン誘導体系
に属する化合物のうち、Ｎ−（４−フルオルフエ
ナシル）−イソプロピルアミン、Ｎ−（２−フルオ
ルフエナシル）−ｔ−ブチルアミン、１−（２−フ
ルオルフエニル）−２−ｔ−ブチルアミノ−１−
エタノール、１−（４−フルオルフエニル）−２−
ｔ−ブチルアミノ−１−エタノール及び、これら
の化合物の付加塩よりなる群から選択される少な
くとも一つの化合物を含有してなることを特徴と
する抗抑うつ剤。[Claims] 1. [However, in the formula, A is CO or CHOH, and R is CH(CH ₃ ) ₂ or C(CH ₃ ) ₃ . ] Among the compounds belonging to the fluorophenacyl-amine derivative system represented by N-(4-fluorophenacyl)-isopropylamine, N-(2-fluorophenacyl)-t-butylamine, 1-( 2-fluorophenyl)-2-t-butylamino-1-
Ethanol, 1-(4-fluorophenyl)-2-
An antidepressant comprising at least one compound selected from the group consisting of t-butylamino-1-ethanol and addition salts of these compounds.