JPH0354939B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（） の（2S，3S）−３−アセトキシ−５−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−メトキシフ
エニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）オンおよびその酸付加塩の新
しい製造方法に関する。その一般名ジルチアゼム
（diltiazem）による式（）の化合物はカルシウ
ム拮抗活性を有する心臓薬である。 当業界に既知の、多くのジルチアゼムの製造方
法において、２−アミノ−チオフエノールおよび
トランスメチル３−（４−メトキシフエニル）−オ
キシラン−２−カルボキシレートの反応により一
層多くの反応工程において製造された式（） の（2S，3S）−３−（２−アミノフエニル−チオ）
−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニル）
−プロピオン酸またはこれから製造された式
（） の（2S，3S）−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オンが出発物質とし
て用いられる。 式（）の化合物の或る製造方法によれば、例
えばハンガリー特許第159671号明細書（ベルギー
特許第723035号明細書）および刊行物薬学雑誌
93、729（1973）およびヘルベテイカ・シミカ・ア
クタ（Helv.Chim.Acta）67、916（1984）におい
て、式（）の化合物のラセミ化合物をまずアル
カリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム
で相当する塩に変換し、得られた塩をハロゲン化
２−ジメチルアミノエチル、好ましくは塩化２−
ジメチル−アミノエチルでアルキル化し、次いで
ラセミ化合物として得られた式（） の５−（２−ジメチルアミノエチル）−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフエニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オンを無水酢酸でアセチル化した。例によれば、
アルキル化工程の収率は、広範囲（12.4％〜84
％）内で変わりそしてその技術的実現化には多く
の困難を伴つた。式（）の化合物をアニオン形
にし、かつ塩化物イオンを結合させるために、水
素化ナトリウムの等モル量が必要である。水素化
ナトリウムは、その引火性の故に鉱油（40％〜50
％）下に貯蔵する。従つて、反応混合物に鉱油の
痕跡量の存在は避けられない。油の痕跡量は、得
られた５−（２−ジメチルアミノエチル）−３−ヒ
ドロキシ−２−（４−メトキシフエニル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オンを、その塩の形で水性相に導入する
ことによつてのみ除くことができる。反応の他の
欠点は、アルキル化工程において、塩化２−ジメ
チルアミノエチルを用い、この水素化ナトリウム
の前記の性質の故に無水有機溶液に加えることで
ある。塩化２−ジメチルアミノエチルエチルは、
（「頭一尾」反応の途中で）自己四級化しやすいこ
とが既知であり、これは大規模において困難な問
題を生じる。なぜならば、四級化反応の生成物は
エーテル溶液または他の不活性溶媒をもつて製造
された溶液から沈殿し、これによつて反応は副生
物形成の方向に移る。前記のように、前記の引例
により、式（）の化合物は、90゜〜100℃におい
て無水酢酸によつて式（）の最終生成物に変換
される。この工程は何ら困難がないように思われ
るが、得られる収率がわずかに80％〜84％であ
り、しかも過剰に用いた反応体の再生に関し、酢
酸の存在によつて一層困難になる問題から、この
工程さえも開発された工業的に応用できる操作の
必要条件を完全に満たさないことが分かる。 式（）の化合物は、またヨーロツパ特許出願
第81234号明細書においても出発物質として用い
られる。第１工程において、式（）の化合物
を、ピリジン中で塩化アセチルと反応させた。反
応時間は長く（１夜）、しかも式（） の３−アセトキシ−２（４−メトキシフエニル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンが収率71％で形成された。次いで
望まれる最終生成物は、後者の化合物を炭酸カリ
ウムの存在下にアセトン中で塩化２−ジメチルア
ミノエチル塩酸塩でアルキル化することによつて
製造された。この操作の欠点は、アセチル化が高
価な毒性溶媒であるピリジン中で行われ、しかも
反応時間がやや長いことである。さらに高吸湿性
の塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩の使用
は、反応体の秤量の不正確のような多くの技術的
問題の原因となろう。 式（）のプロピオン酸誘導体またはピリジ
ン、第三アミン、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属をもつて形成されたその塩は、公告された
日本の特願571365−81号明細書に開示された方法
において出発原料として用いられた。さらに詳し
くは、前記塩の何れかをジメチルホルムアミド中
で無水酢酸でアセチル化することによつて、式
（）のアセチル誘導体が得られ、このアセチル
誘導体を次いでクロマトグラフイーによつて精製
した。次に、式（）の中間体を、水素化ナトリ
ウムおよびシリカゲルの存在下にジメチルスルホ
キシド中で塩化２−ジメチルアミノエチルのエー
テル溶液によつて式（）の最終生成物に収率77
％で変換された。クロマトグラフイー精製に加え
て、この方法のこれ以上の欠点は、危険な物質
（ピリジン、ジメチルスルホキシド、水素化ナト
リウム）および溶媒混合物の使用である。 本発明の目的は、（2S，3S）−３−アセトキシ
−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−
（４−メトキシ−フエニル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンおよ
びその酸付加塩、好ましくはその塩酸塩の新しい
製造方法を提供することであり、この製造方法に
より、これらの化合物は、当業界で既知の操作に
関して述べた問題なく一層良収率で容易に得られ
る材料、一層危険でない反応体を用いて製造でき
る。 本発明者らは、式（）の化合物および式
（）の化合物の両者が単に２−ジメチルアミノ
エタノールメシレート塩酸塩をアルキル化剤とし
て用いることによつて、従来既知のアルキル化操
作に関する前記の困難なく、優れた収率でアルキ
ル化できることを実験的に見いだした。この化合
物は、その製造について当業界において既知の操
作に従い、塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩
よりも一層容易にしかも安全に容易に入手できる
２−ジメチルアミノ−エタノールからメタンスル
ホン酸塩化物を用いて、製造できる［オーガニツ
ク・シンセシーズ［Org.Synt.］31 37（151）を
参照されたい］。ジメチルアミノエタノールメシ
レート塩酸塩は、当業界に既知の方法において製
造される［ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケ
ミストリー（J.Med.Chem.９、344（1966）］、が、
しかしエーテル型溶媒、例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテルまたはテトラヒドロ
フラン中で製造される。なぜならば、この方法に
おいてはジメチルアミノエタノールメシレート塩
酸塩が一層高純度で得られるからである。これ以
上の利点は、このジメチルアミノエタノールメシ
レート塩酸塩が、吸湿性でなく、従つてその貯蔵
および取り扱いが、当業界に既知のアルキル化剤
の場合よりも一層容易なことである。 さらに、本発明者らは、従来既知のアセチル化
反応に関する欠点は、酸触媒の存在下に酢酸イソ
プロペニルをアセチル化剤として用いることによ
つて回避できることを見いだした。この反応体を
用いることによつて、相当するアセチル誘導体
は、式（）の化合物および式（）の化合物の
両者から非常に短時間に事実上定量的に製造でき
る。 従つて、本発明は、下記アルキル化を２−ジメ
チルアミノエタノールメシレート塩酸塩で行いお
よび（または）下記アセチル化を酢酸イソプロペ
ニルで行うことを特徴とする、 ａ）任意の順序で、式（） の（2S，3S）−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンをアルキ
ル化およびアセチル化し、あるいは ｂ） 式（） の３−アセトキシ−２−（４−メトキシ−フエ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オンをアルキル化し、そ
して 所望ならば、得られた式（）の化合物をそ
の酸付加塩に変換することによる、式（） の（2S，3S）−３−アセトキシ−５−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノエチル）−２−（４−メトキシ
フエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オンおよびその酸付
加塩の新しい製造方法に関する。 本発明の方法の好ましい態様によれば、式
（）の化合物は、式（）の化合物から出発し
て製造され、そしてアルキル化工程において、２
−ジメチルアミノエタノールメシレート塩酸塩を
アルキル化剤として用いるが、一方ではアセチル
化は酸触媒の存在下に酢酸イソプロペニルで行わ
れる。 第１工程におけるこの操作の変形によれば、ア
ルキル化は、前記の反応体をもつて行われ、その
後得られた化合物を酢酸イソプロペニルでアセチ
ル化するか、あるいは酸触媒の存在下に式（）
の化合物をまず酢酸イソプロペニルでアセチル化
し、次いで得られた化合物をさらに２−ジメチル
アミノエタノールメシレート塩酸塩と反応させ
る。酸触媒として、例えばスルホン酸、好ましく
はメタンスルホン酸またはｐ−トルエン−スルホ
ン酸を使用できる。 本発明は、簡単な反応条件下に反応中に形成さ
れたアセトンの連続脱離なく迅速に好収率でＯ−
アセチル化が、酢酸イソプロペニル、すなわちア
セトンのエノールアセテートを用いて実施できる
という発見に基づいている。さらに、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノエチル基は、製造が容易でしかも何
ら不快な性質のない２−ジメチルアミノエタノー
ルメシレート塩酸塩によつて容易に形成できるこ
とが分かつた。反応の収率は高い。 反応の特に好ましい態様によれば、アセトン
中、炭酸カリウムの存在下、還流下に式（）の
化合物１モルが２−ジメチル−アミノエタノール
メシレート塩酸塩1.2モル〜２モルでアルキル化
される。その後、無機物質およびアセトンを除
き、そしてメタンスルホン酸またはｐ−トルエン
−スルホン酸の存在下に、好ましくは後者の化合
物を１モル当量で用いて、塩素化炭化水素、好ま
しくはジクロロエタンで製造された溶液中で得ら
れた式（）の化合物を、酢酸イソプロペニル２
モル〜3.2モルで、アセチル化する。生成物を、
その塩酸塩として単離する。 本発明による方法の他の特に好ましい態様によ
れば、不活性溶媒中で、ｐ−トルエン−スルホン
酸またはメタン−スルホン酸１モル当量未満の存
在下に式（）の化合物１モルを酢酸イソプロペ
ニル２モル〜2.2モルでアセチル化する。溶媒を
除き、次いで得られた生成物を濃水酸化アンモニ
ウムで処理する。得られた式（）の化合物を次
に前記のようにして２−ジメチルアミノエタノー
ルメシレート塩酸塩1.2モル〜２モルでアルキル
化する。生成物を、その塩酸塩の形で単離する。 本発明による方法の最も重要な利点は、下記の
とおりである： −特別の装置を要しない。 −最終生成物は簡単な技術および容易に入手でき
る反応体を用いて、良好な収率とともに高純度
で得られる。 −中間体を反応中に単離する必要がない。 −反応を実施する場合、不快な性質を有する危険
な反応体または溶媒を使用しない。 本発明による方法のこれ以上の詳細は、下記の
非限定例によつて具体的に説明される。 例 １ （2S，3S）−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.5ｇ（0.005モ
ル）を50cm³丸底フラスコに秤取し、次いでジオキ
サン15cm³に溶解し、その後ｐ−トルエン−スルホ
ン酸0.15ｇおよび酢酸イソプロペニル1.1ｇ（1.2
cm³、0.011モル）を溶液に加える。反応混合物を、
攪拌しながら、１時間還流し、真空中で蒸発し、
次いで残留物を濃水酸化アンモニウム水溶液５cm³
で粉砕する。得られた（2S，3S）−３−アセトキ
シ−２−（４−メトキシフエニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ンをろ別し、中性まで水洗し、次いで乾燥する。 収量：1.71ｇ（99％） 融点：150℃〜152℃ 例 ２ （2S，3S）−３−アセトキシ−２−（４−メト
キシフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.70ｇ（0.005モ
ル）をアセトン50cm³に溶解し、そして２−ジメチ
ルアミノエタノールメシレート塩酸塩1.52ｇ
（0.0075モル）および炭酸カリウム2.08ｇ（0.015
モル）を溶液に加える。得られた懸濁液を攪拌し
ながら12時間還流する。冷却の際に反応混合物か
ら分離した不溶性塩をろ別し、次いでろ液を蒸発
する。残留物をクロロホルム20cm³に溶解し、そし
てエタノール中の塩酸の計算量を溶液に加える。
溶液を真空中で蒸発し、そして残留物をイソプロ
パノール15cm³から結晶化する。結晶ジルチアゼム
塩酸塩をろ別し、次いで乾燥する。 収量：1.8ｇ（79.92％） 融点：206℃〜207℃ 例 ３ （2S，3S）−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン4.5ｇ（0.015モ
ル）をアセトン80cm³に溶解し、そして２−ジメチ
ルアミノエタノールメシレート塩酸塩4.58ｇ
（0.0225モル）および炭酸カリウム6.25ｇ（0.045
モル）を溶液に加える。懸濁液を攪拌しながら12
時間還流し、室温に冷却し、そして不溶性物質を
ろ別する。ろ液を蒸発し、残留物をクロロホルム
25cm³に溶解し、そして溶液をエタノール中塩酸溶
液の計算量で酸性にする。蒸発後、残留物をイソ
プロパノール20cm³から結晶化して、結晶形の
（2S，3S）−５−（２−ジメチルアミノエチル）−
３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフエニル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン塩酸塩を生じる。その後、結晶を
ろ過し、次いで乾燥する。 収量：5.25ｇ（85.68％） 融点：225℃〜227℃ ［α］²⁰ _D＝＋176.5゜（ｃ＝0.7；クロロホルム） 例 ４ （2S，3S）−５−（２−ジメチル−アミノエチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン塩酸塩4.08ｇ（0.01モル）を
クロロホルム60cm³に溶解し、その後酢酸イソプロ
ペニル3.0ｇ（3.3cm³、0.3モル）およびメタンスル
ホン酸2.88ｇ（1.97cm³、0.03モル）を溶液に加え
る。次にこの溶液を45分還流し、室温に冷却し、
そして1n水酸化ナトリウム水溶液31cm³で抽出す
る。有機相を乾燥し、エタノール中塩酸溶液の計
算量を加え、そして混合物を蒸発する。残留物を
イソプロパノール20cm³から結晶化する。沈殿した
ジルチアゼム塩酸塩結晶をろ過し、そして乾燥す
る。 収量：4.0ｇ（88.8％） 融点：206℃〜207℃ ［α］²⁰ _D＝＋96゜（ｃ＝0.5、メタノール） 例 ５ （2S，3S）−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン3.0ｇ（0.01モル）
をアセトン80cm³に溶解し、その後、２−ジメチル
アミノエタノールメシレート塩酸塩3.05ｇ
（0.015モル）および炭酸カリウム4.17ｇ（0.03モ
ル）を溶液に加える。得られた懸濁液を攪拌しな
がら12時間還流する。冷却後、不溶性物質をろ別
し、次にろ液を真空中で蒸発する。残留油をジク
ロロエタン30cm³に溶解し、そして酢酸イソプロペ
ニル2.2ｇ（2.42cm³、0.022モル）およびメタンス
ルホン酸2.11ｇ（1.42cm³、0.022モル）を溶液に加
える。溶液を45分沸騰させ、冷却し、そして1n
水酸化ナトリウム水溶液22cm³で抽出する。有機相
を乾燥し、蒸発させ、そして残留物をイソプロパ
ノール20cm³から結晶化する。沈殿したジルチアゼ
ム塩酸塩結晶をろ過し、次いで乾燥する。 収量：3.21ｇ（71.3％） 融点：210℃〜211℃ ［α］²⁰ _D＝＋95.81゜（ｃ＝0.4、メタノール） 例 ６ ２−ジメチルアミノエタノールメシレート塩酸
塩の製造 ２−ジメチルアミノエタノール8.9ｇ（10.2cm³、
0.1モル）をジイソプロピルエーテル100cm³に溶解
し、その後攪拌しながら、温度０℃〜５℃におい
てメタンスルホン酸塩化物12.68ｇ（８cm³、0.11
モル）を溶液に滴加する。さらに10分攪拌後、生
成物をろ別する。湿潤物質をエタノール25cm³から
再結晶化し、そして室温において乾燥する。 収量：14.5ｇ（72.74％） 融点：126℃〜127℃ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is based on the formula () (2S,3S)-3-acetoxy-5-(N,N-
The present invention relates to a new method for producing dimethylamino-ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)one and its acid addition salt. The compound of formula () by its generic name diltiazem is a cardiac drug with calcium antagonist activity. In many methods of producing diltiazem known in the art, it is produced in more reaction steps by the reaction of 2-amino-thiophenol and transmethyl 3-(4-methoxyphenyl)-oxirane-2-carboxylate. expression () (2S,3S)-3-(2-aminophenyl-thio)
-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)
-propionic acid or the formula prepared from it () (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one is used as starting material. According to certain methods of preparing compounds of formula (), for example Hungarian Patent No. 159671 (Belgium Patent No. 723035) and the publication Pharmaceutical Journal
93, 729 (1973) and Helv. Chim. Acta 67 , 916 (1984), the racemate of the compound of formula () is first treated with an alkali metal hydride, preferably sodium hydride. The resulting salt is converted into a 2-dimethylaminoethyl halide, preferably 2-dimethylaminoethyl chloride.
Alkylated with dimethyl-aminoethyl and then obtained as a racemic compound of formula () 5-(2-dimethylaminoethyl)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4(5H)-
ion was acetylated with acetic anhydride. According to the example,
The yield of the alkylation step varies over a wide range (12.4% to 84%
%) and its technical realization was accompanied by many difficulties. Equimolar amounts of sodium hydride are required to bring the compound of formula () into the anionic form and to bind the chloride ion. Because of its flammability, sodium hydride can be mixed with mineral oil (40% to 50%
%) stored under. The presence of traces of mineral oil in the reaction mixture is therefore unavoidable. Traces of oil are present in the resulting 5-(2-dimethylaminoethyl)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3
-dihydro-1,5-benzothiazepine-4
The (5H)-one can only be removed by introducing it into the aqueous phase in the form of its salt. Another disadvantage of the reaction is the use of 2-dimethylaminoethyl chloride in the alkylation step, which is added to an anhydrous organic solution due to the aforementioned properties of sodium hydride. 2-dimethylaminoethylethyl chloride is
They are known to be prone to self-quaternization (during "head-to-tail" reactions), which poses a difficult problem on a large scale. This is because the products of the quaternization reaction precipitate from solutions prepared with ether solutions or other inert solvents, thereby shifting the reaction towards by-product formation. As mentioned above and according to the above reference, the compound of formula () is converted to the final product of formula () with acetic anhydride at 90° to 100°C. Although this process appears to be without any difficulties, the yields obtained are only 80%-84%, and problems with regeneration of reactants used in excess are made more difficult by the presence of acetic acid. It can be seen from this that even this process does not fully meet the requirements of the developed industrially applicable operation. Compounds of formula () are also used as starting materials in European Patent Application No. 81234. In the first step, a compound of formula () was reacted with acetyl chloride in pyridine. The reaction time is long (one night), and the formula () 3-acetoxy-2(4-methoxyphenyl)-
2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-
4(5H)-one was formed in 71% yield. The desired final product was then prepared by alkylation of the latter compound with 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride in acetone in the presence of potassium carbonate. The disadvantage of this procedure is that the acetylation is carried out in pyridine, an expensive and toxic solvent, and the reaction time is rather long. Furthermore, the use of highly hygroscopic 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride would cause many technical problems, such as inaccuracies in the weighing of reactants. Propionic acid derivatives of formula () or their salts formed with pyridine, tertiary amines, alkali metals or alkaline earth metals can be prepared in the process disclosed in published Japanese Patent Application No. 571,365-81. It was used as a starting material. More specifically, acetylation of any of the above salts with acetic anhydride in dimethylformamide gave an acetyl derivative of formula (), which was then purified by chromatography. The intermediate of formula () is then converted to the final product of formula () by an ethereal solution of 2-dimethylaminoethyl chloride in dimethyl sulfoxide in the presence of sodium hydride and silica gel in a yield of 77.
Converted in %. In addition to the chromatographic purification, further disadvantages of this method are the use of hazardous substances (pyridine, dimethyl sulfoxide, sodium hydride) and solvent mixtures. The object of the present invention is (2S,3S)-3-acetoxy-5-(N,N-dimethylaminoethyl)-2-
(4-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-
The object of the present invention is to provide a new method for the preparation of 1,5-benzothiazepin-4(5H)-one and its acid addition salts, preferably its hydrochloride, by which these compounds can be prepared using easily obtainable materials, less hazardous reactants, and in better yields without the problems mentioned with respect to the operation. The inventors have determined that both the compound of formula () and the compound of formula () can be prepared by simply using 2-dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride as the alkylating agent, as described above with respect to previously known alkylation operations. It has been experimentally found that the alkylation can be carried out without difficulty and in excellent yields. This compound was prepared using methanesulfonic acid chloride from 2-dimethylamino-ethanol, which is more readily and safely available than 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride, following procedures known in the art for its preparation. , can be manufactured [see Organic Synthesis [Org. Synt.] 31 37 (151)]. Dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride is prepared by methods known in the art [J.Med.Chem. 9 , 344 (1966)], but by
However, they are prepared in ethereal solvents, such as diethyl ether, diisopropyl ether or tetrahydrofuran. This is because dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride can be obtained with higher purity in this method. A further advantage is that this dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride is not hygroscopic and therefore its storage and handling is easier than with alkylating agents known in the art. Furthermore, the inventors have found that the drawbacks associated with previously known acetylation reactions can be avoided by using isopropenyl acetate as the acetylating agent in the presence of an acid catalyst. By using this reactant, the corresponding acetyl derivatives can be prepared virtually quantitatively in a very short time from both compounds of formula () and compounds of formula (). The invention is therefore characterized in that the following alkylation is carried out with 2-dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride and/or the following acetylation is carried out with isopropenyl acetate: a) In any order, the formula ( ) (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5
-benzothiazepine-4(5H)-one is alkylated and acetylated, or b) formula () of 3-acetoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one and, if desired, the resulting formula () By converting the compound of formula () into its acid addition salt (2S,3S)-3-acetoxy-5-(N,N
-Dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one and its acid addition salt. According to a preferred embodiment of the process of the invention, a compound of formula () is prepared starting from a compound of formula () and in the alkylation step 2
-Dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride is used as alkylating agent, while acetylation is carried out with isopropenyl acetate in the presence of an acid catalyst. According to a variant of this procedure in the first step, the alkylation is carried out with the abovementioned reactants and the compound obtained is then acetylated with isopropenyl acetate or in the presence of an acid catalyst of the formula ( )
The compound is first acetylated with isopropenyl acetate and then the resulting compound is further reacted with 2-dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride. As acid catalyst it is possible to use, for example, sulfonic acids, preferably methanesulfonic acid or p-toluene-sulfonic acid. The present invention enables O-
It is based on the discovery that acetylation can be carried out using isopropenyl acetate, the enol acetate of acetone. Furthermore, it has been found that the N,N-dimethylaminoethyl group can be easily formed with 2-dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride, which is easy to prepare and has no unpleasant properties. The yield of the reaction is high. According to a particularly preferred embodiment of the reaction, 1 mol of a compound of formula () is alkylated with 1.2 mol to 2 mol of 2-dimethyl-aminoethanol mesylate hydrochloride in acetone in the presence of potassium carbonate under reflux. Thereafter, the inorganic substances and acetone are removed and a chlorinated hydrocarbon, preferably dichloroethane, is prepared in the presence of methanesulfonic acid or p-toluene-sulfonic acid, preferably using 1 molar equivalent of the latter compound. The compound of formula () obtained in solution was added to isopropenyl acetate 2
mol ~ 3.2 mol, acetylates. the product,
It is isolated as its hydrochloride salt. According to another particularly preferred embodiment of the process according to the invention, 1 mole of a compound of formula Acetylation occurs between 2 mol and 2.2 mol. The solvent is removed and the product obtained is then treated with concentrated ammonium hydroxide. The resulting compound of formula () is then alkylated with 1.2 to 2 moles of 2-dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride as described above. The product is isolated in its hydrochloride form. The most important advantages of the method according to the invention are: - No special equipment is required. - The final product is obtained in high purity with good yield using simple techniques and readily available reactants. - There is no need to isolate intermediates during the reaction. - When carrying out the reaction, no hazardous reactants or solvents with unpleasant properties are used. Further details of the method according to the invention are illustrated by the following non-limiting examples. Example 1 1.5 g (0.005 mol) of (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one was added to a 50 cm ³ weighed into a round bottom flask and then dissolved in 15 cm ³ of dioxane, followed by 0.15 g of p-toluene-sulfonic acid and 1.1 g of isopropenyl acetate (1.2
cm ³ , 0.011 mol) is added to the solution. The reaction mixture is
While stirring, reflux for 1 hour, evaporate in vacuo,
The residue was then diluted with 5 cm ³ of concentrated ammonium hydroxide aqueous solution.
Grind with. The obtained (2S,3S)-3-acetoxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one was filtered off and neutralized. Wash with water and then dry. Yield: 1.71g (99%) Melting point: 150℃~152℃ Example 2 (2S,3S)-3-acetoxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine -4(5H)-one 1.70 g (0.005 mol) was dissolved in 50 cm ³ of acetone and 1.52 g of 2-dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride
(0.0075 mol) and potassium carbonate 2.08 g (0.015 mol)
mol) to the solution. The resulting suspension is refluxed for 12 hours with stirring. The insoluble salts which separated out from the reaction mixture on cooling are filtered off and the filtrate is then evaporated. Dissolve the residue in 20 cm ³ of chloroform and add the calculated amount of hydrochloric acid in ethanol to the solution.
The solution is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from 15 cm ³ of isopropanol. The crystalline diltiazem hydrochloride is filtered off and then dried. Yield: 1.8g (79.92%) Melting point: 206℃~207℃ Example 3 (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine 4.5 g (0.015 mol) of -4(5H)-one were dissolved in 80 cm ³ of acetone and 4.58 g of 2-dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride
(0.0225 mol) and potassium carbonate 6.25 g (0.045
mol) to the solution. 12 while stirring the suspension
Reflux for an hour, cool to room temperature and filter off the insoluble material. Evaporate the filtrate and chloroform the residue.
Dissolve in 25 cm ³ and acidify the solution with the calculated amount of hydrochloric acid solution in ethanol. After evaporation, the residue was crystallized from 20 cm ³ of isopropanol to give the crystalline form (2S,3S)-5-(2-dimethylaminoethyl)-
3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-
2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-
4(5H)-one hydrochloride is produced. The crystals are then filtered and then dried. Yield: 5.25g (85.68%) Melting point: 225°C to 227°C [α] ²⁰ _D = +176.5° (c = 0.7; chloroform) Example 4 (2S,3S)-5-(2-dimethyl-aminoethyl) 4.08 g (0.01 mol) of -3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one hydrochloride was dissolved in 60 cm ³ of chloroform. , then 3.0 g (3.3 cm ³ , 0.3 mol) of isopropenyl acetate and 2.88 g (1.97 cm ³ , 0.03 mol) of methanesulfonic acid are added to the solution. The solution was then refluxed for 45 minutes, cooled to room temperature,
Then, extract with 31 cm ³ of 1N aqueous sodium hydroxide solution. Dry the organic phase, add the calculated amount of hydrochloric acid solution in ethanol and evaporate the mixture. The residue is crystallized from 20 cm ³ of isopropanol. The precipitated diltiazem hydrochloride crystals are filtered and dried. Yield: 4.0g (88.8%) Melting point: 206°C to 207°C [α] ²⁰ _D = +96° (c = 0.5, methanol) Example 5 (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl )-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one 3.0 g (0.01 mol)
was dissolved in 80 cm ³ of acetone, then 3.05 g of 2-dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride
(0.015 mol) and 4.17 g (0.03 mol) of potassium carbonate are added to the solution. The resulting suspension is refluxed for 12 hours with stirring. After cooling, the insoluble material is filtered off and the filtrate is then evaporated in vacuo. The residual oil is dissolved in 30 cm ³ of dichloroethane and 2.2 g (2.42 cm ³ , 0.022 mol) of isopropenyl acetate and 2.11 g (1.42 cm ³ , 0.022 mol) of methanesulfonic acid are added to the solution. Boil the solution for 45 minutes, cool, and add 1n
Extract with 22 cm ³ of aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase is dried, evaporated and the residue is crystallized from 20 cm ³ of isopropanol. The precipitated diltiazem hydrochloride crystals are filtered and then dried. Yield: 3.21g (71.3%) Melting point: 210°C to 211°C [α] ²⁰ _D = +95.81° (c = 0.4, methanol) Example 6 Production of 2-dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride 2-dimethylaminoethanol 8.9g ( ^10.2cm3 ,
0.1 mol) in 100 cm ³ of diisopropyl ether and then, with stirring, 12.68 g (8 cm ³ , 0.11 mol) of methanesulfonic acid chloride at a temperature of 0°C to 5°C.
mol) dropwise into the solution. After stirring for a further 10 minutes, the product is filtered off. The wet material is recrystallized from 25 cm ³ of ethanol and dried at room temperature. Yield: 14.5g (72.74%) Melting point: 126℃~127℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 下記アルキル化を２−ジメチルアミノ−エタ
ノールメシレート塩酸塩で行い、および（また
は）下記アセチル化を酢酸イソプロペニルで行う
ことを特徴とする、 ａ） 任意の順序で式（） の（2S，3S）−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾ−チアゼピン−４（5H）−オンをアル
キル化およびアセチル化し、あるいは ｂ） 式（） の３−アセトキシ−２−（４−メトキシ−フエ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オンをアルキル化し、 そして所望ならば得られた式（）の化合物
をその酸付加塩に変換することによる、式
（） の（2S，3S）−３−アセトキシ−５−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノエチル）−２−（４−メトキシ
−フエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オンおよびその酸
付加塩の製造方法。 ２ 式（）の化合物を２−ジメチルアミノエタ
ノールメシレート塩酸塩でアルキル化し、そして
得られた式（） の化合物をアセチル化剤と反応させることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 式（）の化合物を２−ジメチルアミノエタ
ノールの反応性誘導体でアルキル化し、そして酸
触媒の存在下に、得られた式（）の化合物を酢
酸イソプロペニルでアセチル化することを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ４ 式（）の化合物をアセチル化剤と反応さ
せ、そして得られた式（）の化合物を２−ジメ
チルアミノエタノールメシレート塩酸塩でアルキ
ル化することを特徴とする、特許請求の範囲第１
項に記載の方法。 ５ 酸触媒の存在下に式（）の化合物を酢酸イ
ソプロペニルでアセチル化し、次いで得られた式
（）の化合物を２−ジメチルアミノ−エタノー
ルの反応性誘導体でアルキル化することを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ６ 式（）の化合物を２−ジメチルアミノエタ
ノールメシレート塩酸塩でアルキル化しそして酸
触媒の存在下に得られた式（）の化合物を酢酸
イソプロペニルでアセチル化することを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ７ 酸触媒の存在下に、式（）の化合物を酢酸
イソプロペニルでアセチル化し、次いで得られた
式（）の化合物を２−ジメチルアミノエタノー
ルメシレート塩酸塩でアルキル化することを特徴
とする、特許請求の範囲第７項に記載の方法。 ８ 式（）の化合物１モルを２−ジメチルアミ
ノエタノールメシレート塩酸塩1.2モル〜２モル
でアルキル化し、そして酸触媒、好ましくはメタ
ン−スルホン酸またはｐ−トルエン−スルホン酸
の存在下に、得られた式（）の化合物を酢酸イ
ソプロペニル２モル〜3.2モルでアセチル化する
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項または
第６項に記載の方法。 ９ 酸触媒、好ましくはメタン−スルホン酸また
はｐ−トルエン−スルホン酸の存在下に式（）
の化合物１モルを酢酸イソプロペニル２モル〜
2.2モルでアセチル化し、次いで得られた式（）
の化合物を２−ジメチルアミノ−エタノールメシ
レート塩酸塩1.2モル〜２モルでアルキル化する
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項または
第５項に記載の方法。[Scope of Claims] 1. characterized in that the following alkylation is carried out with 2-dimethylamino-ethanol mesylate hydrochloride and/or the following acetylation is carried out with isopropenyl acetate, a) in any order of the formula () (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5
-benzo-thiazepin-4(5H)-one is alkylated and acetylated, or b) formula () of 3-acetoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one and, if desired, the resulting formula () By converting the compound into its acid addition salt, the formula () (2S,3S)-3-acetoxy-5-(N,N
A method for producing -dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one and its acid addition salt. 2 A compound of formula () is alkylated with 2-dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride, and the resulting formula () 2. A method according to claim 1, characterized in that the compound is reacted with an acetylating agent. 3. Alkylating a compound of formula () with a reactive derivative of 2-dimethylaminoethanol and acetylating the resulting compound of formula () with isopropenyl acetate in the presence of an acid catalyst, A method according to claim 1. 4. Claim 1, characterized in that the compound of formula () is reacted with an acetylating agent and the resulting compound of formula () is alkylated with 2-dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride.
The method described in section. 5. Acetylation of a compound of formula () with isopropenyl acetate in the presence of an acid catalyst, and then alkylation of the resulting compound of formula () with a reactive derivative of 2-dimethylamino-ethanol, A method according to claim 1. 6. Claims characterized in that the compound of formula () is alkylated with 2-dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride and the compound of formula () obtained in the presence of an acid catalyst is acetylated with isopropenyl acetate. The method described in item 1 of the scope. 7. Acetylating a compound of formula () with isopropenyl acetate in the presence of an acid catalyst, and then alkylating the resulting compound of formula () with 2-dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride, A method according to claim 7. 8 1 mole of the compound of formula () is alkylated with 1.2 to 2 moles of 2-dimethylaminoethanol mesylate hydrochloride and in the presence of an acid catalyst, preferably methane-sulfonic acid or p-toluene-sulfonic acid, the obtained 7. The method according to claim 1, wherein the compound of formula () is acetylated with 2 to 3.2 mol of isopropenyl acetate. 9 In the presence of an acid catalyst, preferably methane-sulfonic acid or p-toluene-sulfonic acid, the formula ()
1 mole of the compound is converted into 2 moles of isopropenyl acetate ~
Acetylated with 2.2 mol and then the resulting formula ()
6. Process according to claim 1, characterized in that the compound of 2-dimethylamino-ethanol mesylate hydrochloride is alkylated with 1.2 to 2 mol of 2-dimethylamino-ethanol mesylate hydrochloride.