JPH0352456B2 - - Google Patents

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JPH0352456B2
JPH0352456B2 JP57070591A JP7059182A JPH0352456B2 JP H0352456 B2 JPH0352456 B2 JP H0352456B2 JP 57070591 A JP57070591 A JP 57070591A JP 7059182 A JP7059182 A JP 7059182A JP H0352456 B2 JPH0352456 B2 JP H0352456B2
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phenyl
alkyl
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hydrogen atom
cis
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Uiriamu Korinton Eritsuku
Haretsuto Piitaa
Jon Uorisu Kurisutofuaa
Uazuaasu Aran
Furanku Heizu Nooman
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Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0352456B2 publication Critical patent/JPH0352456B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミノシクロペンタノール酸類、およ
びエステル類、それらの製造方法ならびに該化合
物類を含有する医薬組成物に関する。
エンドペルオキシド類プロスタグランジン類
G2およびH2ならびにトロンボキサンA2はヒト血
小板中のアラキドン酸の天然反応性代射産物であ
る。これらの化合物は有効な凝集剤であるばかり
でなく、血管および気管支平滑筋の有効な収縮剤
でもある。従つて、これらの化合物の作用に拮抗
する物質は人間用の医薬として大変興味のあるも
のである。
本発明者ららはエンドペルオキシドおよびトロ
ンボキサン拮抗作用を示す新規な一群の化合物類
を発見した。これらの化合物は喘息および心臓血
管系疾患の治療に有用である。
本発明者らが発見した新規な一群の化合物類は
下記の一般式(1)で示される。
（式中、 R1は水素原子、C1〜C6アルキルであり； Ｗは直鎖または分岐鎖C1〜C7アルキレンであ
り； Ｘはシスまたはトランス−CH＝CH−であ
り； Ｙは窒素原子を介してシクロペンタン環に結合
する飽和複素環式アミノ基であつて、ピペリジ
ノ、モルホリノおよびチアモルホリノから選択さ
れるものであり； R2は、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を
含有し、フエニル部分がフエニルC1〜3アルキルま
たはフエニルまたはC1〜3アルコキシフエニルで置
換されているフエニルアルキル基である）前記の
化合物類はそれらの生理学的に受容できる塩類お
よび溶媒和物類（例えば、水和物類）を含む。
本書に開示した構造式は、たとえ、開示した正
確な構造がたつた１個のエナンチオマーしか示し
ていないとしても、関係する各化合物のエナンチ
オマー類、ラセミ体を含むエナンチオマー類の混
合物を含む。
アミノ基Ｙは無機酸または有機酸で塩、例えば
塩酸塩またはマレイン酸塩を形成できる化合物を
与える。同様に、R1が水素原子を示す場合、塩
基で塩を生成できる。このような塩類は例えば、
アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウ
ム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムま
たはマグネシウム）、アンモニウム、置換アンモ
ニウム（例えば、トロメタミンまたはジメチルア
ミノエタノール）、ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルピペラジン、モルホリン、ピペリジンおよび３
級アミン（例えば、トリメチルアミン）塩類であ
る。
特に好ましいR2はベンジル基（該フエニル基
部分は、好ましくはパラ位が、フエニル、トリル
またはメトキシフエニル基で置換されている）で
ある。
Ｘは好ましくはシス−CH＝CH−である。
Ｗは例えば、直鎖又は分枝鎖中に炭素原子を１
〜５個含有できる。好ましくは−CH2CH2−であ
る。
好適なR1基は例えば、C1〜3アルキル（例えば、
メチル）である。しかし、R1は水素原子である
ことが好ましい。
例えば、式(1)の化合物のうち特に好ましい群
は、ｎが２でＷが−CH2CH2−、Ｘがシス−CH
＝CH−、R1が水素原子、Ｙがモルホリノ、また
はピペリジノ、そして、R2がベンジル（ここで、
該フエニル基はフエニル、トリルまたはメトキシ
フエニルで置換されている）であるる化合物およ
びその生理学的に受容できる塩類および溶媒和物
類である。
このタイプの重要な化合物は〔1α（Ｚ），2β，
3β，5α〕−（±）−７−〔５−〔〔（１，1′−ビフ
エニ
ル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２
−（４−モルホリニル）シクロペンチル〕−４−ヘ
プテン酸およびその1R−異性体；〔1α（Ｚ），2β，
3β，5α）−（±）−７−〔５−〔〔（１，1′−ビフ
エニ
ル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２
−（１−ピペリジニル）−シクロペンチル〕−４−
ヘプテン酸およびその1R−異性体；およびこれ
らの生理学的に受容できる塩類ならびに溶媒和物
（例えば、水和物）類である。これらの化合物類
の1R−異性体類は特に重要である。
一般的に、−（CH2）zXWCOOR1基を帯有する
炭素原子がＲ−配置である式(1)の化合物類（およ
び、この異性体を含有する混合物類）が好まし
い。
式(1)の化合物類は血小板凝集および気管支狭窄
を阻害する。血小板凝集の阻害を測定するには、
絶食させたモルモツトに適当なビヒクル中の被験
化合物を経口投与する。血小板に富む血漿を各モ
ルモツトから調製する。そして、コラーゲン濃度
に対する凝集性をBornが“Noture”，194，927
〜929（1962）に開示した方法にならつて測定す
る。各血漿サンプルに対するコラーゲン濃度の効
果を示す曲線を算出する。結果は、本発明の化合
物で治療するのにつれて曲線がシフトすることを
示す。
本発明の化合物の気管支狭窄阻害効力を麻酔さ
れたモルモツトで、気管支狭窄剤、〔1R−〔1α，
4α，5β（Ｚ），6α，（1E，3S*）〕〕−７−６−（３
−
ヒドロキシ−１−オクテニル）−２−オキサビシ
クロ〔２，２，１〕ヘプト−５−イル〕−５−ヘ
プテン酸（Ｕ−46619）の投与量反応曲線に対す
る被験化合物の効果を測定するか、あるいは、
K.M.Lulichらが“British Journal of
Pharmacolegy”，58，71−79（1976）に開示した
試験方法で猫の肺臓のかわりにモルモツトの肺臓
を使用することによつて測定する。
下記に、本発明の化合物の薬理効果に関する試
験方法およびデータを開示する。
血小板凝集阻止効果 絶食させたモルモツトに被験化合物１mg／Kgを
１％NaHCO3溶液にとかして経口投与した。血
小板に富む血漿を各モルモツトから調製し、そし
て、ある範囲のコラーゲン濃度に対する凝集性を
Bornが“Nature”，194，927〜929（1962）に開
示した方法に従つて測定した。各血漿サンプルに
ついてコラーゲン濃度−効果曲線を算出した。実
施例1i，3b，4b，５および７の化合物の場合は、
曲線は3.0倍〜6.0倍の範囲内でシフトした。
毒性 本発明の化合物は治療上の有用な投与量では非
毒性である。従つて、例えば、実施例の化合物類
はモルモツトに１mg／Kgの投与量で経口投与され
ても副作用を示さない。
従つて、本発明の化合物類は喘息の治療に、ま
た、腎透析に使用するための血小板凝集阻害剤お
よび血栓症阻害剤として、更に、動脈硬化症、ア
テローム性動脈硬化症、未梢血管系疾患、脳血管
系疾患（一時的虚血発作を含む）、卒中、肺動脈
塞栓症、糖尿性網膜症、術後血栓症、アンギナお
よび心筋梗塞症のような閉塞性血管系疾患の治療
と予防に使用できる。本発明の化合物類は１種類
以上の製剤用担体と共に常法で製剤化できる。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠
剤、カプセル剤、散剤、液剤、シロツプ剤または
懸濁液剤のような剤形に調製できる。適当な賦形
剤と共に常法により調製できる。
本発明の化合物類は巨丸注入または連続注入に
よる非経口投与用に調製できる。注射用製剤は添
加保存剤を有するアンプルまたはバイアルのよう
な単位投与剤形で提供できる。この組成物は油性
または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳液
のような剤形にすることができる。この組成物は
懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のよう
な製剤化剤を含有できる。別法として、活性成分
は使用直前に滅菌発熱物質非含有水のような適当
なビヒクルで還元させる粉末状であつてもよい。
吸入投与の場合、本発明の化合物は加圧パツク
または噴霧器から供給されるエーロゾルスプレー
の剤形で、あるいは、適当な器具の助けをかりて
粉末組成物を吸入できるカートリツジとして容易
に投与できる。加圧エーロゾルの場合、単位投与
量は計量された量だけを投与するバルブをとりつ
けることによつて規定できる。
抗血栓症剤として使用する場合、本発明の化合
物は経口投与することが好ましい。例えば0.05〜
10mg／Kg（体重）の量を１日に１〜４回投与す
る。
喘息の治療に使用する場合、本発明の化合物は
同様に経口投与できる。0.05〜10mg／Kg（体重）
の量を１日に１〜４回投与する。しかし、0.3〜
30mgの範囲内の投与量を１日に１〜４回、吸入に
よつて投与することが好ましい。
本発明の化合物類は他の喘息治療剤と併用でき
る。
正確な投与量は当然、患者の年令および状態に
依存する。
式(1)の化合物の好適な製造方法を下記に示す。
Ｒ基、Ｗ、ＸならびにＹは特にことわらない限り
前記に定義したとおりのものである。
(a) 式(1)の化合物は次式(2)の化合物（式中ｎ＝
２）を還元することによつて製造できる この還元は例えば、選択的還元剤で行なうこ
とができる。選択的還元剤は例えば、ジイソブ
チルアルミニウム−２，６−ジ−ｔ−ブチル−
４−メチルフエノキシド、水素化トリシアミル
ホウ素リチウム、水素化２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メチルフエノキシマグネシウムまたは
水素化トリ−イソプロポキシホウ素カリウムま
たは（R1が水素原子の場合）水素化トリ−sec
−ブチルホウ素リチウムなどである。反応温度
は−10℃〜−78℃である。テトラヒドロフラン
およびトルエンが好適な溶剤である。
式(2)の多数の中間体類が英国特許明細書第
2028805A号、同第2070591A号、同第2075503A
号に開示されているる。式(2)のその他の化合物
は所望のR2基を含有する出発物質を使用し、
前記の特許明細書に開示された一般的方法によ
つて製造できる。
(b) R1が水素原子である化合物は対応するエス
テル（例えば、C1〜6アルキルエステル）を、例
えば、NaOHまたはKOHのような塩基を使用
し、適当な溶剤（例えば、メタノール）中で室
温〜50℃で加水分解することによつて製造でき
る。
(c) R1がC1〜6アルキルである化合物は対応する
カルボン酸をエステル化することによつて製造
できる。常用のエステル化方法を使用できる。
例えば、塩酸または硫酸のような鉱酸の存在下
で適当なアルコールと反応させことによつて製
造できる。
別法として、酸を反応性誘導体（例えば、対
応する混合無水物）に変換できる。例えば、ト
リエチルアミンまたはピリジンのような適当な
塩基の存在下でクロロギ酸アルキル（例えば、
クロロギ酸イソブチル）と反応させることによ
つて変換する。次いで、この反応性誘導体を適
当なアルコールと、例えば、アセトンのような
溶剤および−10℃〜室温の温度を使用して反応
させることができる。
(e) 式(1)の化合物類はＸがアセチレン基である式
(1)の対応する化合物を還元することによつても
製造できる。この還元の好適な方法は担体（例
えば、CaCO3またはBaSO4）に担持され、そ
して、例えば、鉛またはキノリンで触媒毒され
たパラジウムのような触媒の存在下で水素を使
用することからなる。好適な溶剤は酢酸エチル
およびメタノールである。この反応はＸがシス
−CH＝CH−である化合物を製造するのに特
に好適である。
出発物質として必要なアセチレン類は対応す
るシクロペンタノンを例えば、前記の方法(a)で
選択的に還元することによつて製造できる。対
応するシクロペンタノンは英国特許明細書第
2075503A号に概説された方法によつて製造で
きる。
(f) 式(1)の化合物はまた、環ヒドロキシ基がα−
配置である対応する化合物を異性化させること
によつても製造できる。この異性化は例えば、
安息香酸のような酸および（C2H5OOC−Ｎ）2
の存在下で、室温で、テトラヒドロフランのよ
うな適当な溶剤中でトリフエニルホスフインを
使用することによつて実施できる。必要なら
ば、続けて、NaOHのような塩基で処理する。
この方法の出発物質は英国特許第2028805A
号、同第2070591A号および同第2075503A号に
概説された方法によつて製造できる。
(g) Ｘがシス−CH＝CH−で、R1が水素原子で
ある式(1)の化合物類は次式(4) の化合物を、適当なWittig試薬、例えば、式
R4 3Ｐ＝CHWCOOH（ここで、R4はC1〜6アルキ
ルまたはアリール、例えばフエニルのような単
環アリールである）のホスホランまたはその塩
（例えば、カリウム塩）と反応させることによ
つて製造できる。好適な反応溶剤は炭化水素類
（例えば、ベンゼンおよびトルエン）、エーテル
類（例えば、テトラヒドロフラン）、ジアルキ
ルスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキ
シド）、アルコール類およびハロゲン化炭化水
素類である。この反応は−70℃〜50℃の好適な
温度で実施できる。写温が好ましい。
式(4)の中間体類は式(5)の化合物から製造でき
る。
（式中、R2はC1〜4アルキルである。）即ち、
式(5)の化合物のヒドロキシ基を酸化し、続い
て、斯くして生成されたオキソ基を、例えば、
前記の方法(a)によつて選択的に還元することに
よつて製造できる。式(5)の化合物類は英国特許
明細書第2075503A号に概説された方法によつ
て製造できる。
(h) R1が水素原子である式(1)の化合物類は式(6)
の対応するアルコール（式中、ｎ＝２）を選択
的に酸化することによつて製造できる。
この酸化は例えば、二酸化白金のような触媒の
存在下で、適当な溶剤（例えば、アセトン）中で
高温（例えば、50℃）で酸素によつて実施でき
る。
式(6)の中間体類は式(1)の化合物を例えば、
LiAlH4で還元することによつて製造できる。
(i) Ｘがトランス−CH＝CH−である式(1)の化
合物類は対応するシス化合物を異性化させるこ
とによつて製造できる。この異性化は例えば、
ジオキサン（例えば、還流温度で）、または、
アゾビスイソブチロニトリルおよびチオフエノ
ール中のｐ−トルエンスルフイン酸で、例え
ば、炭化水素溶剤（例えば、ベンゼン）およ
び、還流温度までの適当な温度を用いて、処理
することによつて実施できる。
(j) 式(1)の化合物を製造する場合、環ヒドロキシ
基は時には保護されている。従つて、合成中の
最終工程でその保護基を除去する。常用の保護
方法を使用できる。また、保護基はその性質に
依存して、酸またはアルカリ加水分解によつて
除去できる。テトラヒドロピラニルオキシ基の
形の保護基が好ましい。これは酸加水分解によ
つて除去できる。
(k) 式(1)の化合物の塩類が所望の場合、このよう
な塩類は常法によつて製造できる。例えば、式
(1)の酸類を適当な塩基で処理することによつて
製造できる。また、塩類は酸によつても製造で
きる。
例えば、アミン塩類は、該アミンをエーテル
のような溶剤中の式(1)の溶液に添加することに
よつて容易に製造される。無機塩基類の塩類は
該塩基を酸の適当な水性有機溶剤溶液中に添加
することによつて製造できる。特定の塩類はま
たカチオンの交換によつても製造できる。例え
ば、カルシウム塩類はカルシウム塩（例えば、
塩化物または酢酸塩）を式(1)の化合物（例え
ば、アミンまたはアルカリ金属塩）の溶液に添
加することによつて製造できる。
酸の塩類は酸（例えば、塩酸）を式(1)の化合
物のエーテルような有機溶剤溶液に添加するこ
とによつて製造できる。
式(1)の化合物の特定のエナンチオマーが所望
の場合、所望の立体化学配置を有する出発物質
を前記の方法で使用しなければならない。この
ような中間体類は例えば、英国特許明細書第
2075503A号に概説されたようなエナンチオマ
ー的なブロモヒドリンから出発して製造でき
る。
下記の実施例は本発明を例証するものである。
温度は℃である。
下記の略号を使用する。
TLC：SiO2を用いた薄層クロマトグラフイー； EA：酢酸エチル； THF：テトラヒドロフラン； DIBAL：水素化ジイソブチルアルミニウム； DMSO：ジメチルスルホキシド； DMF：ジメチルホルムアミド； PE：石油エーテル（b.p.60〜80℃）； クロマトグラフイーはシリカゲルを用いて行なつ
た： “乾燥させた”とはMgSO4で乾燥したことを意
味する； “Hyflo”は濾過助剤である。
下記の中間体の製造は英国特許明細書第
2028805A号に開示されている。
中間体 １ 〔1a（ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−〔〔（
１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−
（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチ
ル〕−５−ヘプテン酸． 中間体 ２ 〔1α（ｚ），2β，5α〕−（±）−メチル７−〔５
−
（４−シクロヘキシルフエニルメトキシ）−２−
（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル
−５−ペプテノエート． 中間体 ３ 〔1α（ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−メチル７−
〔５−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−３
−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オ
キシ〕シクロペンチル−５−ペプテノエート． 下記の中間体の製造は英国特許明細書第
2070591A号に開示されている。
中間体 ４ 〔1α（ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−〔〔4
′−
メトキシ（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソ
シクロペンチル〕−５−ヘプテン酸． 中間体 ５ 〔1α（ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−〔〔4
′−
メチル（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メト
キシ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシ
クロペンチル〕−５−ヘプテン酸． 下記の中間体の製造は英国特許明細書第
2075503A号に開示されている。
中間体 ６ 〔1α（ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−〔〔
（１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−
（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチ
ル〕−４−ヘプテン酸． 中間体 ７ 〔1α（ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔２−（４
−モ
ルホリニル）−３−オキソ−５−〔（２−フエニル
チエン−４−イル）メトキシ〕シクロペンチル〕
−４−ヘプテン酸． 中間体 ８ 〔1α（ｚ），2β，5α〕−（±）−９−〔５−〔〔
（１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−
（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチ
ル〕−６−ノネン酸． 中間体 ９ 〔1α（ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔２−（４
−モ
ルホリニル）−３−オキソ−５−〔４−（フエニル
メチル）フエニルメトキシ〕シクロペンチル〕−
４−ヘプテン酸．ノピペラジンとの（２：１）配
合物 中間体 10 〔1α（ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−〔〔4
′−
メトキシ（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソ
シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体 11 〔1α（ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−〔〔4
′−
メチル（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メト
キシ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシ
クロペンチル〕−４−ヘプテン酸． 中間体 12 〔1α（ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔２−（４
−モ
ルホリニル）−３−オキソ−５−〔４−（チエン−
２−イル）フエニルメトキシ〕シクロペンチル〕
−４−ヘプテン酸、ピペラジンとの（２：１）配
合物 中間体 13 〔1α（ｚ），2β，5α（Ｅ）〕−（±）−７−〔２
−（４
−モルホリニル）−３−オキソ−５−〔（３−フエ
ニル−２−プロペニル）オキシ〕シクロペンチ
ル〕−４−ヘプテン酸． 中間体 14 〔1α（ｚ），2β，5α〕−（±）−７−〔５−〔〔
（１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−オ
キソ−２−（４−チオモルホリニル）シクロペン
チル〕−４−ヘプテン酸． 中間体 15 〔1R−〔1α（ｚ），2β，5α〕〕−（−）−７−〔
５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕
−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペ
ンチル−４−ヘプテン酸． 中間体 16 ４−ブロモメチル−3′−メトキシ（１，1′−ビ
フエニル） 中間体 17 〔1α（ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−メチル７−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕
−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シ
クロペンチル〕−４−ヘペテノエート． 中間体 18 〔1α（ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−メチル７−
〔３−ヒドロキシ−５−〔〔3′−メトキシ（１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−
（４−モルホリニル）シクロペンチル〕−５−ヘプ
テノエート． 水素化ナトリウム（1.15ｇ，46％油中分散液）
を中間体３（３ｇ）および中間体16（6.1ｇ）の
DMF（30ml）撹拌溶液にチツ素雰囲気下で添加
し、この混合物を20℃で2.5時間撹拌した。この
混合物をPH６のリン酸塩緩衝液に注ぎ入れ、
CH2Cl2（３×100ml）で抽出した。抽出物をあわ
せ、乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。この油
状物をメタノール／濃H2SO4（15：１）混液（70
ml）で0.5時間処理し、次いで、飽和NaHCO3溶
液に注ぎ入れ、そして、CH2Cl2（３×100ml）で
抽出した。抽出物をあわせ、これを乾燥させ、そ
して蒸発させた。溶離剤にER／メタノール
（19：１）混液を使用してクロマトグラフイーす
ることによつて残留物を精製し、油状の標記化合
物を1.59ｇ得た。
元素分析値：C31H41NO6として 実測値（％）：Ｃ，70.8；Ｈ，8.0；Ｎ，2.4 計算値（％）：Ｃ，71.1；Ｈ，7.9；Ｎ，2.7 中間体 19 〔1α（ｚ），2β，5α〕−（±）−メチル７−〔５
−
〔3′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）−４−イ
ル〕メトキシ〕−２−（４−モルホリニル）−３−
オキソシクロペンチル〕−５−ヘプテノエート ピリジン−三酸化硫黄錯体（1.07ｇ）の乾燥
DMSO（14ml）溶液を、中間体18（1.17ｇ）および
トリエチルアミン（1.85ml）のCH2Cl2（20ml）冷
（０℃）撹拌溶液にチツ素零囲気下で滴加した。
この混合物を０℃で３時間撹拌し、その後、
PH6のリン酸塩緩衝液（100ml）に注ぎ入れ、そ
して、CH2Cl2（３×50ml）で抽出した。抽出物を
あわせ、これを乾燥させ、そして蒸発させた。溶
離剤にERを使用してクロマトグラフイーするこ
とによつて残留物を精製し、固形状の標記化合物
を0.94ｇ得た。その一部分をER／イソペンタン
混液から再結晶させて得たサンプルのm.p.は56〜
59℃であつた。
中間体 20 〔1α（ｚ），2β，5α〕−（±）−メチル７−〔５
−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕
−３−オキソ−２−（１−ピペリジニル）シクロ
ペンチル〕−４−ヘプテノエート ピリジン−三酸化硫黄錯体（0.76ｇ）の乾燥
DMSO（６ml）溶液を中間体17（0.59ｇ）およびト
リエチルアミン（1.17ml）のCH2Cl2（６ml）冷
（０℃）撹拌溶液に滴加した。この混合物を０℃
で１時間撹拌し、その後、PH6のリン酸塩緩衝
液（75ml）に注ぎ入れた。エーテル（２×50ml）
で抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして
蒸発させた。溶離剤にER／PE（１：１）混液を
使用してクロマトグラフイーすることによつて残
留物を精製し、固形状の標記化合物を0.36ｇ得
た。m.p.55〜59℃ 中間体 21 〔1α（ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−メチル７−
〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メト
キシ〕−２−（４−モルホリニル）−３−〔（テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕シク
ロペンチル〕−４−ヘプテノエート、酢酸エチル
との（８：１）配合物 実施例５の化合物（0.65ｇ）および無水Ｐ−ト
ルエンスルホン酸（0.34ｇ）のCH2Cl2（15ml）冷
（０℃）溶液にジヒドロピラン（0.48ml）を滴加
した。３時間後、この溶液を８％NaHCO3溶液
（15ml）で希釈し、二相に分離させた。水性層を
CH2Cl2（15ml）で洗浄し、有機層をあわせ、乾燥
させ、そして、蒸発させた。溶離剤にEA／PE
（１：１）混液を使用してクロマトグラフイーす
ることによつて粗生成物を精製し、油状の標記化
合物を0.65ｇ得た。
元素分析値：C35H47NO6・1/8（C4H8O2）とし
て 実測値（％）：Ｃ，72.1；Ｈ，8.4；Ｎ，2.3 計算値（％）：Ｃ，72.4；Ｈ，8.2；Ｎ，2.4 中間体 22 〔1α（ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕
−２−（４−モルホリニル）−３−〔（テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕シクロペン
チル〕−４−ヘプテン酸、酢酸エチルとの（４：
１）配合物 中間体 21（0.46ｇ）のメタノール（５ml）お
よび2NNaOH（１ml）溶液を20℃で22時間撹拌し
た。この溶液を水（10ml）に注ぎ入れ、エーテル
（３×10ml）で抽出した。水性層をPH6のリン酸
塩緩衝液（75ml）に添加し、EA（３×25ml）で抽
出した。EA抽出物をあわせ、乾燥させ、そして、
蒸発させて、発泡体状の標記化合物を0.41ｇ得
た。
元素分析値：C34H45NO6・1/4（C4H8O2）とし
て 実測値（％）：Ｃ，71.4；Ｈ，8.2；Ｎ，2.3 計算値（％）：Ｃ，71.8；Ｈ，8.1；Ｎ，2.4 中間体 23 〔1α，2α，3β（ｚ），4β〕−（±）−４−〔〔（
１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−
（７−ヒドロキシ−３−ヘプテニル）−２−（４−
モルホリニル）シクロペンタノール、酢酸エチル
との（３：１）配合物 実施例1aの化合物（0.8ｇ）の乾燥THF（25ml）
溶液を水素化リチウムアルミニウム（0.19ｇ）の
乾燥THF（５ml）撹拌溶液にチツソ零囲気下でゆ
つくりと添加した。３時間後、1NNaOH（0.95
ml）を添加し、続いて、0.5時間後、無水硫酸マ
グネシウムを添加した。無機固形物を除去し、濾
液を蒸発させた。溶離剤にEA／メタノール
（９：１）混液を使用してクロマトグラフイーす
ることによつて残留物を精製し、油状の標記化合
物を0.575ｇ得た。
元素分析値：C29H34NO4・1/3（C4H8O2）とし
て 実測値（％）：Ｃ，73.7；Ｈ，8.6；Ｎ，3.1 計算値（％）：Ｃ，73.6；Ｈ，8.5；Ｎ，2.8 中間体 24 （1α，2β，5α）−（±）−７−〔５−〔〔（１，1
′−
ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４−
モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル〕−４
−ヘプチン酸 中間体 25 〔1α（ｚ），2β，3α，5α〕−（±）−メチル７−
〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メト
キシ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニ
ル）シクロペンチル〕−４−ヘプテノエート 中間体 26 （1α，2β，3β，5α）−（±）−７−〔５−〔〔（
１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒ
ドロキシ−２−（４−モルホリニル）シクロペン
チル〕−４−ヘプチン酸、酢酸エチルとの（２：
１）配合物（２：１） 実施例1a，方法１に開示した方法に従つて中
間体24から標記の化合物を生成した。溶離剤に
EA／メタノール（３：１）混液を使用してクロ
マトグラフイーすることによつて精製し、発泡体
状の標記化合物を得た。I.R.（CHBr3）3500−
2300，1725，1675cm-1T.L.C.（酢酸／メタノー
ル／EA，１：20：79混液）：Rf＝0.15 中間体27の製造は英国特許明細書第2075503A
号に開示されている。
中間体 27 〔1R−（エキソ、エンド）−（−）−２−ブロモ
−３−ヒドロキシビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−
６−オン 中間体 28 〔1R−（エンド、アンチ）−（＋）−５−ヒドロ
キシ−７−（１−ピペリジニル）ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン−２−オン 中間体27（5.25ｇ）のピペリジン（6.3ml）含有
アセトン（50ml）溶液を暗所中で20℃で2.5時間
撹拌した。この混合物を８％NaHCO3溶液（150
ml）に注ぎ入れ、CH2Cl2（３×100ml）で抽出し
た。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして蒸発さ
せ、溶離剤にERを使用してクロマトグラフイー
することによつて残留物を精製した。標記化合物
は固形状で4.7ｇ得られた。一部分をER／PE（b.
p.40〜60℃）混液から再結晶させm.p.87〜88℃の
化合物を得た。〔α〕25.5 D＝＋68.7゜（CHCl3） 中間体 29 〔1R−（エンド、アンチ）〕−（＋）−５−〔〔（１
，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−７−
（１−ピペリジニル）ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
−２−オン 中間体28（4.34ｇ）、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロリド（２ｇ）、ビフエニルメチルブロ
ミド（6.7ｇ），CH2Cl2（100ml）および
17NNaOH（60ml）からなる混合物を20℃で18時
間激しく撹拌した。二相に分離させ、水性相を水
（100ml）で希釈し、CH2Cl2（３×100ml）で抽出
した。有機層をあわせ、水（100ml）で洗浄し、
乾燥させ、そして蒸発させた。PE（b.p.40〜60
℃）／ER（４：１）混液〜PE（b.p.40〜60℃）／
ER（１：１）混液で溶離しながらクロマトグラフ
イーすることによつて残留物を精製した。固形状
の標記化合物が6.2ｇ得られた。一部分をEA／
PE混液から再結晶させ、m.p.108〜110℃の化合
物を得た。〔α〕22 D＝＋25.45゜（CHCl3） 中間体 30 〔1R−（エンド、アンチ）〕−（−）−６−〔〔（１
，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−８−
（１−ピペリジニル）−２−オキサビシクロ
〔3.2.1〕オクタン−３−オン 中間体29（5.8ｇ）のCH2Cl2（150ml）撹拌溶液
に20℃で過酢酸（13ml；6.12M）を滴加した。こ
の混合物を20時間撹拌し、その後、水（250ml）
で希釈した。二相に分離させ、水性層をCH2Cl2
（100ml）で抽出した。有機層をあわせ、Na2SO3
飽和冷（０℃）溶液（150ml）に添加し、次いで、
20℃で1.5時間激しく撹拌した。この混合物を酢
酸イソプロピル（200ml）で希釈し、二相に分離
させた。水性層を酢酸イソプロピル（２×100ml）
で抽出し、有機層をあわせ、0.5NNaOH（100ml）
およびブライン（150ml）で洗浄し、次いで乾燥
させ、そして蒸発させた。溶離剤にER／PE（b.
p.40〜60℃）（７：３）混液を使用してクロマト
グラフイーすることによつて残留物を精製し固形
物を得た。これをER／PE混液から再結晶させ、
無色の固形物である標記化合物を2.3ｇ得た。m.
p.129.5〜130℃；〔α〕22 D＝−26.5゜（CHCl3） 中間体 31 〔1R−（1α，2β，3α，5α）〕−５−〔〔（１，1
′−
ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロ
キシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンタン
アセトアルデヒド 中間体30（1.2ｇ）の乾燥CH2Cl2（20ml）溶液を
−78℃に冷却し、チツ素零囲気下で撹拌しながら
DIBALのヘキサン溶液（5.25ml；1.43M）を滴加
した。0.75時間後、−70℃でメタノール（20ml）
を滴加し、そして、冷却浴を取りのぞいた。20℃
で１時間撹拌した後、沈殿物を濾別し、メタノー
ルで十分に洗浄した。濾液をあわせ、蒸発させ、
発泡体状の標記化合物を1.2ｇ得た。IR（CHBr3）
3580，3560，2730，1720cm-1 中間体 32 〔1R−（1α，2β，3α，4α）〕−４−〔〔（１，1
′−
ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−（３−
メトキシ−２−プロペニル）−２−（１−ピペリジ
ニル）シクロペンタノール カリウムｔ−ブトキシド（1.27ｇ）の乾燥
THF（35ml）冷（−５℃）撹拌溶液に（メトキシ
メチル）トリフエニルホスホニウムクロリド
（3.8ｇ）を10分間かけて添加した。30分後、中間
体31（1.18ｇ）のTHF（15ml）溶液を０℃で添加
し、30分間撹拌つづけた。この混合物を８％
NaHCO3溶液（150ml）に注ぎ入れ、EA（２×
100ml）で抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、
そして、蒸発させた。溶離剤にEA／メタノール
（４：１）混液を使用してクロマトグラフイーす
ることによつて精製し、半固形状の標記化合物を
0.9ｇ得た。IR（CHBr3）3580，3500，1650cm-1 中間体 33 〔2R−（2α，3β，4β）〕−４−〔〔（１，1′−ビ
フ
エニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−（３−メト
キシ−２−プロペニル）−２−（１−ピペリジニ
ル）シクロペンタノン 中間体32（0.84ｇ）のCH2Cl2（８ml）溶液を５
℃に冷却し、この温度を維持しながらトリエチル
アミン（1.95ml）、続いてピリジン−三酸化硫黄
錯体（1.27ｇ）のDMSO（８ml）溶液を添加した。
５℃で１時間後、この混合物をPH6のリン酸塩
緩衝液（100ml）に注ぎ入れ、ER（２×75ml）で
抽出した。抽出物をあわせ、水（50ml）で洗浄
し、乾燥させ、そして蒸発させた。溶離剤に
ER／PE（１：１）混液を使用してクロマトグラ
フイーすることによつて残留物を精製し、油状の
標記化合物を0.725ｇ得た。IR（CHBr3）1735，
1656cm-1 中間体 34 〔IR−（1α，2β，3β，5α）〕−（＋）−５−〔〔
（１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒ
ドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペン
タンプロパノール 中間体33（0.69ｇ）のTHF（15ml）撹拌溶液を
−10℃に冷却し、この温度を維持しながら水素化
トリ−sec−ブチルホウ素チチウムのTHF溶液
（５ml；1M）を添加した。−10℃の温度で１時間
静置した後、2NHCl（20ml）をはじめは注意深く
添加し、そして、この混合物を20℃で２時間撹拌
した。この混合物をエーテル（50ml）で洗浄し、
次いで、2NNa2CO3でPH9にあわせ、EA（４×
50ml）で抽出した。抽出物をあわせ、これを乾燥
させ、そして蒸発させた。溶離剤にメタノール／
EA（１：２）混液を使用してクロマトグラフイー
することによつて残留物を精製し、発泡体状の標
記化合物を0.206ｇを得た。〔α〕23 D＝＋54.90゜
（CHCl3）T.L.C.（EA／メタノール（15：７）混
液）：Rf＝0.13 中間体35の製造は英国特許明細書第2075503A
号に開示されている。
中間体 35 （エンド、アンチ）−（±）−５−ヒドロキシ−
７−（１−ピペリジニル）ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−２−オン、塩酸塩 中間体 36 （エンド、アンチ）−（±）−５−〔〔4′−メトキ
シ（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕
−７−（１−ピペリジニル）ビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン−２−オン 中間体35（6.64ｇ）、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロリド（２ｇ），４−（ブロモメチル）−
4′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）（9.73ｇ），
CH2Cl2（100ml）および17NNaOH（70ml）からな
る混合物を20℃で1.6時間激しく撹拌した。この
混合物を水（140ml）に注ぎ入れ、二相に分離さ
せ、そして、水性層をCH2Cl2（100ml）で抽出し
た。有機層をあわせ、乾燥させ、そして、蒸発さ
せ、残留物をPE（50ml）で研和し、固形物を得
た。これをEA／PE（５：２）混液から再結晶さ
せ、固形状の標記化合物を6.63ｇ得た。m.p.112
〜115℃ 中間体 37 （エンド、アンチ）−（±）−６−〔〔4′−メトキ
シ（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕
−８−（１−ピペリジニル）−２−オキソビシクロ
〔3.2.1〕オクタン−３−オン 中間体36（6.1ｇ）のCH2Cl2（25ml）冷（５℃）
撹拌溶液に過酢酸（11.2ml；6.12M）をゆつくり
と添加した。この混合物を20℃で64時間撹拌し、
次いで、飽和Na2SO3溶液（70ml）および水（30
ml）からなる冷（５℃）撹拌混合物にゆつくりと
添加した。１時間後、酢酸イソプロピル（50ml）
を添加し、そして、二層に分離させた。水性層を
酢酸イソプロピル（２×50ml）で抽出し、有機層
をあわせ、1NNaOH（100ml）で洗浄し、乾燥さ
せ、そして、蒸発させた。溶離剤にEA／PE
（１：１）混液を使用してクロマトグラフイーす
ることによつて残留物を精製し、油状物を得た。
これをエーテルで研和し、固形状の標記化合物を
２ｇ得た。m.p.105〜106℃ 中間体 38 （1α，2β，3α，5α）−（±）−３−ヒドロキシ−
５−〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）−４
−イル〕メトキシ〕−２−（１−ピペリジニル）シ
クロペンタンアセトアルデヒド DIBALのヘキサン溶液（7.9ml；1.43M）を中
間体37（1.9ｇのCH2Cl2（15ml）冷（−70℃）撹拌
溶液に0.5時間かけて添加した。1.5時間後、メタ
ノールを滴加し、そして、この混合物を20℃で
20.2時間撹拌した。沈殿物を濾別し、この固形物
をメタノールで洗浄した。濾液をあわせ、これを
蒸発させ、残留物をCH2Cl2（50ml）に溶解させ、
乾燥させ、そして溶剤を蒸発させ、発泡体状の標
記化合物を1.89ｇ得た。IR（CHBr3）3580，
3535，2730，1710cm-1 中間体 39 （1α，2β，3α，4α）−（±）−４−〔〔4′−メ
トキ
シ（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕
−３−（３−メトキシ−２−プロペニル）−２−
（１−ピペリジニル）−シクロペンタノール カリウムｔ−ブトキシド（2.02ｇ）の乾燥
THF（35ml）冷（０℃）溶液に（メトキシメチ
ル）トリフエニルホスホニウムクロリド（6.17
ｇ）を10分間かけて添加した。15分後、中間体38
（1.86ｇ）のTHF（10ml）溶液を滴加し、そして、
1.5時間撹拌した。この混合物をPH6のリン酸塩
緩衝液（100ml）に注ぎ入れ、EA（２×50ml）で
抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして蒸
発させた。溶離剤にEA／メタノール（４：１）
混液を使用してクロマトグラフイーすることによ
つて残留物を精製し、半固形状の標記化合物を
1.29ｇ得た。IR（CHBr3）3520，3330，1653cm-1 中間体 40 （2α，3β，4β）−（±）−４−〔〔4′−メトキシ
（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−
３−（３−メトキシ−２−プロペニル）−２−（１
−ピペリジニル）−シクロペンタノン 中間体39（0.4ｇ）のCH2Cl2（４ml）溶液を０℃
に冷却し、この温度を維持しながらトリエチルア
ミン（0.95ml）および続いてピリジン−三酸化硫
黄錯体（0.65ｇ）のDMSO（４ml）溶液を添加し
た。０℃で１時間経過した後、この混合物を
PH6.5のリン酸塩緩衝液（50ml）に注ぎ入れ、
ER（２×50ml）で抽出した。抽出物をあわせ、こ
れをブライン（２×25ml）で洗浄し、乾燥させ、
そして蒸発させた。溶離剤にER／PE（b.p.40〜60
℃）（１：１）混液を使用してクロマトグラフイ
ーすることによつて残留物を精製し、油状の標記
化合物を得た。IR（ニート）1740，1655cm-1 中間体 41 〔1α，2β，3β，5α〕−（±）−３−ヒドロキシ−
５−〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフエニル）−４
−イル〕メトキシ−２−（１−ピペリジニル）シ
クロペンタンプロパナール ２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール
（8.8ｇ）の乾燥トルエン（100ml）氷***液に
DIBAL（ヘキサン溶液、1.43M、14ml）をチツ素
零囲気下で10分間かけて添加した。１時間後、こ
の溶液を−45℃にまで冷却し、そして、中間体40
（0.62ｇ）のトルエン（20ml）溶液を３分間かけ
て添加した。１時間かけて温度を−10℃にまづ上
昇させ、次いで2NHCl（40ml）を添加し、この混
合物を室温で1.5時間撹拌した。この混合物をER
（100ml）で希釈し、有機層を1NH2SO4（30ml）で
抽出した。水溶液をあわせ、ER（100ml）で洗浄
し、固体のNaHCO3で塩基性にし、生成物を
CH2Cl2（３×80ml）で抽出した。抽出物をあわ
せ、Na2SO4で乾燥させ、そして、濃縮した。溶
離剤にEA／メタノール（２：１）混液を使用し
てクロマトグラフイーすることによつて残留物を
精製し、油状の標記化合物を0.43ｇ得た。IR（ニ
ート）3400（広）、1720cm-1 実施例 １ (a) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔
５−
〔〔１，1′−ビフエニル）−４−イル〕×トキシ〕
−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）
シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸、ピペラジ
ンとの（２：１）配合物 方法 １ 水素化トリ−sec−ブチルホウ素リチウムの
THF撹拌溶液（12ml，1M）を−28℃でチツ素雰
囲気下で中間体６（0.6ｇ）の乾燥THF（12ml）溶
液で滴加しながらゆつくりと処理した。３時間
後、混合物を2N H2SO4（20ml）およびPH6.5のリ
ン酸塩緩衝液（50ml）に注ぎ入れ、そして、ER
（１×150ml；１×50ml）で洗浄した。水性層を
2N NaOHでPH6.5にした。EA（２×100ml）で抽
出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして、蒸
発させた。溶離剤にEA／メタノール（４：１）
混液を使用してクロマトグラフイーすることによ
つて残留物を精製し、発泡体を0.47ｇ得た。T.L.
C（酢酸／メタノール／EA（１：20：79）混液）：
Rf＝0.17 該発泡体の一部分（0.14ｇ）をER／EA（４：
１混液、75ml）にとかして作つた溶液をピペラジ
ンのER／EA（４：１）混液（３ml）0.1M溶液で
処理し、そして、５℃にまで冷却して、固形状の
標記化合物を61mg得た。m.p.98〜100℃ 元素分析値：C29H37NO5・1/2（C4H10N2）とし
て 実測値（％）：Ｃ，71.1；Ｈ，8.4；Ｎ，5.2 計算値（％）：Ｃ，71.2；Ｈ，8.1；Ｎ，5.4 方法 ２ アセトン（５ml）および2N HCl（１ml）に中
間体22（0.25ｇ）をとかして作つた溶液を20℃で
４時間撹拌した。この溶液を８％NaCO3溶液
（25ml）に注ぎ入れ、そしてエーテル（３×10ml）
で抽出した。水性層を2N HCl（７ml）でPH６に
し、PH６のリン酸塩緩衝液（25ml）を添加し、
EA（３×20ml）で抽出した。EA抽出物をあわせ、
乾燥させ、そして蒸発させ、発泡体状の標記化合
物（酸）を0.176ｇ得た。
方法 ３ 中間体23（0.39ｇ）、予備還元アダムス触媒
（0.5ｇ）、水（60ml）、アセトン（30ml）および８
％NaHCO3溶液（18ml）からなる混合物を激し
く撹拌し、これを50℃で９時間加熱し、加熱中、
酸素を吹き込んだ。水（30ml）中の新しい触媒
（0.5ｇ）を添加し、そして、この酸素添加された
混合物を50℃の温度に11時間維持し、次いで70℃
で５時間維持した。Hyfloを使用して触媒を去
し、2N NaOHで液のPH値を10にあわせた。こ
の溶液をCH2Cl2（４×50ml）で抽出し、その後、
2N HClおよびPH６のリン酸塩緩衝液でPH値を６
にあわせた。
水性層をCH2Cl2（３×50ml）で抽出し、抽出物
を乾燥させ、そして、蒸発させた。70マトグラフ
イーすることによつて残留物を精製し、発泡体状
の標記化合物（酸）を0.031ｇ得た。
方法 ４ 鉛（0.025ｇ）で触媒毒された５％Pd／CaCO3
のキノリン（３mg）含有EA（４ml）懸濁液を20℃
で大気圧で１時間水素添加した。中間体26（0.041
ｇ）のEA（２ml）溶液を添加し、そして、水素添
加を2.5時間つづけた。Hyfloを使用して触媒を
去し、液を蒸発させた。残留物を0.5N NaOH
（25ml）に溶解させ、これをEA（２×20ml）で洗
浄し、その後、2N HClでPH値を６にあわせた。
水性層をEA（２×25ml）で抽出し、抽出物をあわ
せ、乾燥させ、そして蒸発させて、油状の標記化
合物（酸）を0.033ｇ得た。
方法 ５ アゾジカルボン酸ジエチル（0.293ｇ）の乾燥
THF（５ml）溶液を、安息香酸（0.195ｇ）、トリ
フエニルホスフイン（0.419ｇ）および中間体25
（0.2ｇ）の乾燥THF（10ml）冷（０℃）撹拌溶液
に滴加した。冷却浴を取りのぞき、そして、混合
物を20℃で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、
そして、溶離剤に初めはCH2Cl2／ER（４：１）
混液、次いでCH2Cl2／アセトン（１：１）混液
を使用してクロマトグラフイーすることによつて
残留物を精製し、油状物を得た。この油状物をメ
タノール（５ml）および2N NaOH（１ml）に溶
解させ、20℃で18時間維持した。メタノールを蒸
発させ、そして、残留物を1NH2SO4（３ml）およ
び水（10ml）に溶解させ、エーテル（３×20ml）
で洗浄した。水性層を2N NaOH（0.5ml）および
PH6.5のリン酸塩緩衝液（20ml）でPH値を6.5にあ
わせ、次いで、CH2Cl2（３×20ml）で抽出した。
抽出物をあわせ、乾燥させ、そして蒸発させ、発
泡体状の標記化合物（酸）を0.051ｇ得た。
方法２〜５の生成物は各々、下記の物性を有し
ていた。T.L.C.（酢酸／メタノール／ER（１：
20：79）混液）：Rf＝0.17；Ｉ。Ｒ。（CHBr3）
3500〜2300（Ｖ。広），1730，1710cm-1 方法１に述べた方法によつて下記の化合物を製
造した。
(b) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔
５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕×トキシ〕
−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）
シクロペンチル〕−５−ペプテン酸、ピペラジ
ンとの（２：１）配合物 中間体１から製造した。溶離剤にEA／メタノ
ール（４：１）混液を使用してクロマトグラフイ
ーすることによつて該酸を精製した。酸（0.105
ｇ）およびピペラジン（0.020ｇ）のER（32ml）
溶液から標記化合物（0.11ｇ）を晶出させ、m.
p.121〜127℃の化合物を得た。
元素分析値：C20H37NO5・1/2（C4H10N2）とし
て 実測値（％）：Ｃ，71.0；Ｈ，8.2；Ｎ，5.4 計算値（％）：Ｃ，71.2；Ｈ，8.1；Ｎ，5.4 (c) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−５−〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビ
フエニル）−４−イル〕×トキシ〕−２−（４−モ
ルホリニル）シクロペンチル〕−５−ヘプテン
酸、ピペラジンとの（２：１）配合物 中間体４から製造した。m.p.124〜132℃ 元素分析値：C30H39NO6・1/2（C4H10N2）とし
て 実測値（％）：Ｃ，69.4；Ｈ，8.2；Ｎ，5.2 計算値（％）：Ｃ，69.5；Ｈ，8.0；Ｎ，5.1 (d) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−５−〔〔4′−メチル（１，1′−ビフ
エニル）−４−イル〕×トキシ〕−２−（４−モル
ホリニル）シクロペンチル〕−５−ヘプテン酸 中間体５から製造した。溶離剤にER／メタノ
ール（17：３）混液を使用してクロマトグラフイ
ーすることによつて精製した。I.R.（CHBr33500，
1735，1710cm-1；TLC（ER／メタノール（17：
３）混液）：Rf＝0.25 (e) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５−
〔（２−フエニルチエン−４−イル）×トキシ〕−
４−ヘプテン酸、ピペラジンとの（２：１）配
台物 中間体７から製造した。m.p.118〜119℃ 元素分析値：C27H35NO5S・1/2（C4H10N2）と
して 実測値（％）：Ｃ，65.5；Ｈ，7.8；Ｎ，5.3 計算値（％）：Ｃ，65.9；Ｈ，7.6；Ｎ，5.3 (f) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−９−〔
５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕×トキシ〕
−３−ヒドロキシ−２−（４−モリホリニル）
シクロペンチル〕−６−ノネン酸 中間体８から製造した。溶離剤にEA／メタノ
ール（９：１）混液を使用してクロマトグラフイ
ーすることによつて精製した。I.R.（CHBr3）
3500，1730，1710cm-1；T.L.C.（EA／メタノール
（９：１）混液）：Rf＝0.26 (g) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５−
〔（４−フエニルメチル）フエニルメトキシ〕シ
クロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体９から誘導した酸から製造した。溶離剤
にER／メタノール（９：１）混液を使用してク
ロマトグラフイーすることによつて精製した。I.
R.（CHBr3）3500，（730，1700cm-1；T.L.C.
（ER／メタノール（９：１）混液）：Rf＝0.34 (h) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−５−〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビ
フエニル）−４−イル〕×トキシ〕−２−（４−モ
ルホリニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン
酸 中間体10から製造した。溶離剤にER／メタノ
ール（17：３）混液を使用してクロマトグラフイ
ーすることによつて精製した。I.R.（CHBr3）
3500，1730，1710cm-1；T.L.C.（ER／メタノール
（17：３）混液）：Rf＝0.4 (i) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−５−〔（4′−メチル（１，1′−ビフ
エニル）−４−イル〕×トキシ〕−２−（４−モル
ホリニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体11から製造した。溶離剤にEA／メタノ
ール（４：１）混液を使用してクロマトグラフイ
ーすることによつて精製した。I.R.（CHBr3）
3500，3400〜2300，1730，1710cm-1；T.L.C.
（EA／メタノール（４：１）混液：Rf＝0.29 (j) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５−
〔（４−チエン−２−イル）フエニルメトキシ〕
シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体12から誘導した酸から製造した。溶離剤
にEA／メタノール（４：１）混液を使用してク
ロマトグラフイーすることによつて精製した。I.
R.（CHBr3）3500，1740，1710cm-1；T.L.C.
（EA／メタノール（３：１）混液）：Rf＝0.28 (k) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α(E)〕−（±）−７−
〔３
−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５−
〔（３−フエニル−２−プロペニル）オキシ〕シ
クロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体13から製造した。EA／メタノール
（９：１）混液〜（３：１）混液を使用してクロ
マトグラフイーすることによつて精製した。I.R.
（CHBr3）3500，3400〜2400，1730，1710cm-1T.
L.C.（EA／メタノール（９：１）混液）：Rf＝
0.19 (l) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔
５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕×トキシ〕
−３−ヒドロキシ−２−（４−チオモルホリニ
ル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体14から製造した。溶離剤にEA／メタノ
ール（17：１）混液を使用してクロマトグラフイ
ーすることによつて精製した。I.R.（CHBr3）
3500，1740，1710cm-1；T.L.C.（EA／メタノール
（17：１）混液）：Rf＝0.33 実施例 ２ 〔1R−〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕〕−（＋）−７−
〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−２−（４−モルホリニル）シクロペン
チル〕−４−ヘプテン酸 水素化トリ−sec−ブチルホウ素リチウムの
THF撹拌溶液（12ml；1M）をチツ素雰囲気下で
−40℃で中間体15（0.43ｇ）の乾燥THF（12ml）
溶液をゆつくりと滴加して処理した。０℃で0.5
時間経過させた後、この混合物を2NH2SO4（20
ml）に注ぎ入れ、そして、大部分のTHFを真空
中で除去した。残つた水溶液をER（２×20ml）で
抽出し、次いで、PH6.5のリン酸塩緩衝液および
K2CO3飽和水溶液でPH値を6.5にあわせた。この
水溶液をCH2Cl2（３×50ml）で抽出し、抽出物を
あわせ、乾燥させ、そして蒸発させた。溶離剤に
EA／メタノール（９：１）混液を使用してクロ
マトグラフイーすることによつて残留物を精製
し、発泡体状の標記化合物を180mg得た。I.R.
（CHBr3）3500，1730，1710cm-1T.L.C.（EA／メ
タノール（９：１）混液）：Rf＝0.2；〔α〕21.5 D＝
＋68.54゜（CHCl3） 実施例 ３ (a) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−メチル
７
−〔５−（４−シクロヘキシルフエニルメトキ
シ）−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニ
ル）シクロペンチル〕−５−ペプテノエート DIBAL（8.39ml；1.43M）のヘキサン溶液を２，
６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−フエノール
（5.28ｇ）のトルエン（50ml）撹拌溶液にチツ素
雰囲気下で４℃でゆつくりと添加した。１時間
後、この混合物を−65℃にまで冷却し、そして、
中間体２（0.6ｇ）のトルエン（10ml）溶液を添加
した。−65℃で４時間経過させた後、および−20
℃で17時間経過させた後、2NHCl（35ml）を添加
し、1.5時間撹拌した。2N Na2CO3（35ml）およ
びPH６の酸塩緩衝液（60ml）を添加した。この混
合物をEA（３×80ml）で抽出した。抽出物をあわ
せ、乾燥させ、そして蒸発させた。溶離剤に
ER／メタノール（49：１）混液を使用してクロ
マトグラフイーすることによつて残留物を精製
し、油状の標記生成物を0.48ｇ得た。I.R.
（CHBr3）3350，1720cm-1 元素分析値：C30H45NO5として 実測値（％）：Ｃ，72.1；Ｈ，9.2；Ｎ，2.8 計算値（％）：Ｃ，72.1；Ｈ，9.1；Ｎ，2.8 同様な方法で下記の化合物を製造した。
(b) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−メチル
７
−〔３−ヒドロキシ−５−〔〔3′−メトキシ（１，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−
（４−モルホリニル）シクロペンチル〕−５−ヘ
プテノエート、酢酸エチルとの（５：１）配合
物 中間体19から製造した。溶離剤に最初はEAを
使用し、次いでEA／メタノール（19：１）混液
を使用してクロマトグラフイーすることによつて
製精した。I.R.（CHBr3）3400（広）、1730cm-1 元素分析値：C31H41NO6・1/5（C4H8O2）とし
て 実測値（％）：Ｃ，70.7；Ｈ，7.9；Ｎ，2.6 計算値（％）：Ｃ，70.6；Ｈ，7.9；Ｎ，2.6 実施例 ４ (a) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔
５−
（４−シクロヘキシルフエニルメトキシ）−３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）シクロ
ペンチル〕−５−ヘプテン酸 メタノール（６ml）および2N NaOH（３ml）
からなる混液に実施例3aの化合物（0.39ｇ）をと
かして作つた溶液を20℃で３時間撹拌した。2N
HCl（３ml）およびPH６のリン酸塩緩衝液（50ml）
を添加し、そして、この混合物をEA（３×50ml）
で抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして
蒸発させて、発泡体状の標記化合物を0.34ｇ得
た。I.R.（CHBr3）3500，1730，1710cm-1；T.L.
C.（EA／メタノール（19：１）混液）：Rf＝0.23 同様な方法で下記の化合物を製造した。
(b) 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔
３−
ヒドロキシ−５−〔〔3′−メトキシ（１，1′−ビ
フエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４−
モルホリニル）シクロペンチル〕−５−ヘプテ
ン酸 実施例3bの化合物から製造した。ER／メタノ
ール（17：３）混液を使用してクロマトグラフイ
ーすことによつて精製した。I.R.（CHBr3）3500，
1740，1710cm-1 元素分析値：C30H39NO6として 実測値（％）：Ｃ，70.5；Ｈ，7.9；Ｎ，2.4 計算値（％）：Ｃ，70.7；Ｈ，7.7；Ｎ，2.8 実施例 ５ 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−メチル ７−
〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルホリ
ニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテノエート メタノール（25ml）および濃H2SO4（0.5ml）か
らなる混液に、実施例1aの化合物から誘導した
酸（1.2ｇ）をとかして作つた溶液を20℃の温度
で16時間静置した。水（2.5ml）を添加し、続い
て、PH値が８になるまで固体のNaHCO3を添加
した。次いで、真空中で溶剤を除去した。残留物
を水（20ml）に入れ、これをEA（３×20ml）で抽
出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして、蒸
発させて油状物を1.23ｇ得た。溶離剤にEA／メ
タノール（39：１）混液を使用してクロマトグラ
フイーすることによつて生成物の一部分（0.5ｇ）
を精製し、油状の標記化合物を0.32ｇ得た。I.R.
（CHBr3）3500〜3100，1732cm-1 元素分析値：C30H39NO5として 実測値（％）：Ｃ，72.7；Ｈ，8.0；Ｎ，2.7 計算値（％）：Ｃ，73.0；Ｈ，8.0；Ｎ，2.8 実施例 ６ 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−メチル ７−
〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジ
ニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテノエート DIBAL（3.6ml；1.43M）のヘキサン溶液を２，
６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフエノール
（2.29ｇ）のトルエン（20ml）撹拌溶液にチツ素
雰囲気下で０℃でゆつくりと添加した。１時間
後、この混合物を−70℃にまで冷却し、そして、
中間体20（0.255ｇ）のトルエン（８ml）溶液を添
加した。−70℃の温度で２時間、更に、−20℃の温
度で18時間静置した後、2N HCl（20ml）を添加
し、そして、20℃で１時間撹拌した。2N
Na2CO3（20ml）およびPH６のリン酸塩緩衝液
（75ml）を添加した。この混合物をEA／（３×40
ml）で抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、そ
して蒸発させた。溶離剤にEA／メタノール
（４：１）混液を使用してクロマトグラフイーす
ることによつて残留物を精製し、油状の標記化合
物を0.117ｇ得た。I.R.（CHBr3）3300（広）、1730
cm-1；T.L.C（EA／メタノール（４：１）混
液）：Rf＝0.22 実施例 ７ 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔５−
〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキ
シ〕−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニ
ル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸、酢酸
エチルとの（４：１）配合物 メタノール（２ml）および2N NaOH（１ml）
からなる混液に実施例６の化合物（0.096ｇ）を
とかして作つた溶液を20℃で５時間撹拌した。
2N HCl（１ml）およびPH６のリン酸塩緩衝液
（30ml）を添加し、この混合物をEA（３×30ml）
で抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして
蒸発させて、発泡体状の標記化合物を0.091ｇ得
た。I.R.（CHBr3）3500〜2300，1728，1590，
1560cm-1；〔Ｍ＋Ｈ〕+：478，2959C30H40NO4につ
いての計算値：478，2957 実施例 ８ （1α，2β，3β，5α）−（±）−７−〔５−〔〔（１
，
1′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）シクロ
ペンタンヘプタン酸 実施例1aの化合物（0.275ｇ）のエタノール
（15ml）溶液を20℃および大気圧で10％PdO／炭
素（水との１：１配合物；0.25ｇ）のエタノール
（10ml）予備還元懸濁液で水素添加した。10分後、
Hyfloを使用して触媒を去し、液を蒸発させ
て、油状の標記化合物を0.235ｇ得た。I.R.
（CHBr3）3490，1735，1705cm-1T.L.C.（AgNO3
含浸SiO2，EA／メタノール（４：１）混液）：
Rf＝0.5 実施例 ９ 〔1R−〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（＋）−メチル
７−〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イ
ル〕メトキシ−３−ヒドロキシ−２−（１−ピ
ペリジニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテノ
エート カリウムｔ−ブトキシド（2.05ｇ）のTHF（80
ml）撹拌溶液に（３−カルボキシプロピル）トリ
フエニルホスホニウムブロミド（3.9ｇ）を添加
した。20℃で0.5時間静置した後、中間体34
（0.463ｇ）のTHF（10ml）溶液を添加し、そし
て、20℃で0.75時間撹拌した。水（２ml）を添加
し、そして、真空中で溶剤を除去した。残留物を
水（100ml）に入れ、2N NaOHでPH14にまで塩
基性化させ、そして、ER（３×60ml）で洗浄し
た。この水溶液を2N HClでPH6.5にあわせ、そ
して、CH2Cl2（３×50ml）で抽出した。抽出物を
あわせ、濃縮し、EA／CH2Cl2（１：１）混液
（15ml）に再度溶解させ、次いで、過剰量のジア
ゾメタンのエーテル溶液で処理した。過剰量のジ
アゾメタンを酢酸で分解し、次いで、この溶液を
EA（30ml）で希釈し、そして、2N Na2CO3（40
ml）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ、蒸発さ
せ、溶離剤にEA／メタノール（４：１）混液を
使用してクロマトグラフすることによつて残留物
を精製し、油状の標記化合物を0.428ｇ得た。
〔α〕23 D＝＋60.10゜（CHCl3）；I.R.（ニート）3600
〜
3100（広），1735cm-1；T.L.C.（EA／メタノール
（65：35）混液）Rf＝0.22 実施例 10 〔1R−〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（＋）−７−
〔５−〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジ
ニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸、酢
酸エチルとの（2.1：１）配合物 5N NaOH（1.5ml）をメタノール（３ml）中の
実施例９の化合物（0.385ｇ）に添加し、そして、
この混合物を30〜40℃で３時間激しく撹拌した。
水（50ml）を添加し、この混合物をER（３×20
ml）で抽出した。この水溶液のPH値を2N HClお
よびPH６のリン酸塩緩衝液で６にあわせ、次い
で、EA（３×30ml）で抽出した。抽出物をあわ
せ、乾燥させ、そして濃縮し、発泡体状の標記化
合物を0.238ｇ得た。〔α〕26 D＝＋60.49゜（CHCl3）；
I.R.（CHBr3）3400〜2200（広）、1724cm-1；T.L.
C.（EA／イソプロピルアルコール／H2O／
NH40H（25：15：８：２）混液）：Rf＝0.34 実施例 11 〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔３−ヒ
ドロキシ−５−〔〔4′−メトキシ（１，1′−ビフ
エニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（１−ピ
ペリジニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン
酸、酢酸エチルおよびジクロロメタンとの
（20：３：２）配合物 （３−カルボキシプロピル）トリフエニルホス
ホニウムブロミド（1.55ｇ）をカリウムｔ−ブト
キシド（0.775ｇ）の乾燥THF（25）撹拌溶液に
チツ素雰囲気下で添加した。40分後、中間体41
（0.43ｇ）のTHF（７ml）溶液を添加し、そして、
この混合物を室温で35分間撹拌した。水（80ml）、
続いて、2N NaOH（５ml）を添加し、この混合
物をER（２×100ml）で抽出した。この水溶液を
2N H2SO4で中和し、PH6.5のリン酸緩衝液（10
％，25ml）で処理し、EA（２×70ml）で抽出し
た。抽出物をあわせ、リン酸塩緩衝液（３×50
ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして、真
空中で蒸発させて発泡体状の標記化合物を0.3ｇ
得た。I.R.（CHBr3）3200〜2300（広）、1720（広）
cm-1；T.L.C（EA／イソプロピルアルコール／
H2O／NH40H（25：15：８：２）混液）：Rf＝
0.43 製剤例 錠 剤 直接圧縮法または湿式顆粒圧縮法によつて錠剤
を調製する。直接圧縮法の方が好ましいが、全て
の場合において適当なわけではない。これは活性
成分の投与量のレベルおよび物理特性に依存す
る。
(A) 直接圧縮法 成 分 配合量（mg／錠） 活性成分 100.00 微晶セルロース（英国薬局方） 298.00 ステアリン酸マグネシウム 2.00 打錠重量 400.00mg 活性成分を250ｍ-6篩を篩過させ、賦形剤と配
合し、10.0mmパンチを用いて打錠する。異なつた
硬度の錠剤は打錠重量を変化させ、そして、適当
なパンチを使用することによつて調製できる。
(B) 湿式顆粒圧縮法 成 分 配合量（mg／錠） 活性成分 100.00 乳糖（英国薬局方） 238.00 デンプン（英国薬局方） 40.00 予備ゼラチン化トウモロコシデンプン（英国薬
局方） 20.00 ステアリン酸マグネシウム（英国薬局方） 2.00 打錠重量 400.00mg 活性成分を250ｍ-6篩を篩過させ、そして、乳
糖、デンプンおよび予備ゼラチン化デンプンと配
合する。こほ混合粉末を精製水で加湿し、顆粒を
調製し、乾燥させ、整粒し、そして、ステアリン
酸マグネシウムと配合する。滑沢化顆粒を直接圧
縮法の処方について述べたように打錠して錠剤を
調製する。
この錠剤は例えばメチルセルロースまたはヒド
ロキシプロピルセルロースのような適当な皮膜形
成材料で標準的な方法を使用して薄塗りできる。
別法として、この錠剤に糖衣をかけることができ
る。
カプセル剤 成 分 配合量（mg／カプセル） 活性成分 100.00 STA−RX1500※ 99.00 ステアリン酸マグネシウム（英国薬局方） 1.00 充てん重量 200.00mg ※ 英国、Kent，OrpingtonにあるColorcorn
社から市販されている直接打錠な可能なデン
プンの形のもの 活性成分を250ｍ-6篩を篩過させ、そして、他
の成分と配合する。混合物をNo.２硬質ゼラチンカ
プセルに適当な充てん機を使用して充てんする。
充てん重量を変化させることによつて異なつた投
与量のものも調製できる。必要ならば、カプセル
のサイズを適当に変える。
吸入カートリツジ 成 分 配合量（カートリツジ当り） 活性成分（微晶） ３mg 乳糖（英国薬局方） 全量 25mg 粒子の大部分が１ｍ-6〜最長寸法で５ｍ-6の範
囲内にあり、10ｍ-6より大きなものが全くないよ
うに活性成分を微晶化させる。次いで、この活性
成分を乳糖と配合し、この混合物を適当な充てん
機でNo.３硬質ゼラチンカプセルに充てんする。
懸濁液剤 成 分 配合量（mg／５ml投与量） 活性成分 100.0 モノステアリン酸アルミニウム 75.0 白糖（粉末） 125.0 香料 適量 着色剤 （必要に応じて添加） 精留ヤシ油 全量5.00ml モノステアリン酸アルミニウムを精留ヤシ油の
必要量の約90％に分散させる。得られた懸濁液を
撹拌しながら115℃にまで加熱し、その後、冷却
する。香料および着色剤を添加し、そして、活性
成分および白糖を適当に分散させる。この懸濁液
に残りの精留ヤシ油を加えて所定の全量とし、混
合する。
静脈投与用注射剤 成 分 配合量 活性成分 50mg 適当なビヒクル 全量５ml アンプルまたはバイアル中の活性成分を適当な
ビヒクル含有アンプルと共に滅菌する。
前者は(a)無菌条件下で滅菌材料をバイアルに充
てんし(b)無菌条件下で活性成分の滅菌溶液を凍結
乾燥させることによつて調製できる。
ビヒクルは(a)注射用蒸留水（英国薬局方）(b)溶
液を等張化させるための塩化ナトリウムおよび／
または活性成分の溶解を促進させるための緩衝塩
類または希酸類もしくは希アルカリ類を含有する
注射用蒸留水（英国薬局方）である。
ビヒクルを調製し、明澄にし、適当な大きさの
アンプルに充てんし、ガラスの溶融によつて密封
する。ビヒクルをオートクレーブ中で受容できる
サイクルのうちのいずれかを用いて加熱すること
によつて滅菌する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式(1)の化合物： （式中、 R1は水素原子、C1〜C6アルキルであり； Ｗは直鎖または分岐鎖C1〜C7アルキレンであ
    り； Ｘはシスまたはトランス−CH＝CH−であ
    り； Ｙは窒素原子を介してシクロペンタン環に結合
    する飽和複素環式アミノ基であつて、ピペリジ
    ノ、モルホリノおよびチアモルホリノから選択さ
    れるものであり； R2は、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を
    含有し、フエニル部分がフエニルC1〜3アルキルま
    たはフエニルまたはC1〜3アルコキシフエニルで置
    換されているフエニルアルキル基である） ならびにその生理学的に受容できる塩および溶媒
    和物。 ２ 請求項１に記載の化合物ならびにその生理学
    的に受容できる塩および溶媒和物であつて、R1
    が水素原子であるもの。 ３ 請求項１または２に記載の化合物ならびにそ
    の生理学的に受容および塩もしくは溶媒和物であ
    つて、Ｘがシス−CH＝CH−であり、Ｗが−
    CH2CH2−であるもの。 ４ 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物なら
    びにその生理学的に受容できる塩および溶媒和物
    であつて、R1が水素原子であり、Ｘがシス−CH
    ＝CH−であり、Ｗが−CH2CH2−であり、Ｙが
    モルホリノまたはピペリジノであり、R2が、フ
    エニル部分がフエニルまたはメトキシフエニルで
    置換されているベンジルであるもの。 ５ 請求項１に記載の化合物であつて、該化合物
    が、〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔５
    −
    〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−メトキシ
    〕
    −３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シ
    クロペンチル〕−４−ヘプテン酸であるものなら
    びにその生理学的に受容できる塩および溶媒和
    物。 ６ 請求項５に記載の化合物であつて、該化合物
    が、1R異性体であるもの。 ７ 一種以上の製剤用担体と共に一般式(1)の化合
    物： （式中、 R1は水素原子、C1〜C6アルキルであり； Ｗは直鎖または分岐鎖C1〜C7アルキレンであ
    り； Ｘはシスまたはトランス−CH＝CH−であ
    り； Ｙは窒素原子を介してシクロペンタン環に結合
    する飽和複素環式アミノ基であつて、ピペリジ
    ノ、モルホリノおよびチアモルホリノから選択さ
    れるものであり； R2は、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を
    含有し、フエニル部分がフエニルC1〜3アルキルま
    たはフエニルまたはC1〜3アルコキシフエニルで置
    換されているフエニルアルキル基である） ならびにその生理学的に受容できる塩および溶媒
    和物を含有する心臓・血管障害治療用医薬組成
    物。 ８ 請求項７に記載の組成物であつて、前記式(1)
    中R1が水素原子であるもの。 ９ 請求項７または８に記載の組成物であつて、
    前記式(1)中Ｘがシス−CH＝CH−であり、Ｗが
    −CH2CH2−であるもの。 １０ 請求項７〜９のいずれかに記載の組成物で
    あつて、前記式(1)中R1が水素原子であり、Ｘが
    シス−CH＝CH−であり、Ｗが−CH2CH2−であ
    り、Ｙがモルホリノまたはピペリジノであり、
    R2が、フエニル部分がフエニルまたはメトキシ
    フエニルで置換されているベンジルであるもの。 １１ 請求項７に記載の組成物であつて、該化合
    物が、〔1α（Ｚ），2β，3β，5α〕−（±）−７−〔
    ５−
    〔〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−メトキシ
    〕
    −３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シ
    クロペンチル〕−４−ヘプテン酸であるもの。 １２ 請求項１１に記載の組成物であつて、該化
    合物が、1R異性体であるもの。 １３ 次式(2)の化合物 （式中、 R1は水素原子、C1〜C6アルキルであり； Ｗは直鎖または分岐鎖C1〜C7アルキレンであ
    り； Ｘはシスまたはトランス−CH＝CH−であ
    り； Ｙは窒素原子を介してシクロペンタン環に結合
    する飽和複素環式アミノ基であつて、ピペリジ
    ノ、モルホリノおよびチアモルホリノから選択さ
    れるものであり； R2は、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を
    含有し、フエニル部分がフエニルC1〜3アルキルま
    たはフエニルまたはC1〜3アルコキシフエニルで置
    換されているフエニルアルキル基である） を還元することからなる一般式(1)の化合物： （式中、R1，Ｗ，Ｘ，ＹおよびR2は上記のと
    おりである）の製造方法。 １４ 一般式(1)の化合物 （式中、 R1は水素原子であり； Ｗは直鎖または分岐鎖C1〜C7アルキレンであ
    り； Ｘはシスまたはトランス−CH＝CH−であ
    り； Ｙは窒素原子を介してシクロペンタン環に結合
    する飽和複素環式アミノ基であつて、ピペリジ
    ノ、モルホリノおよびチアモルホリノから選択さ
    れるものであり； R2は、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を
    含有し、フエニル部分がフエニルC1〜3アルキルま
    たはフエニルまたはC1〜3アルコキシフエニルで置
    換されているフエニルアルキル基である）の製造
    方法であつて、対応するエステルを加水分解する
    ことからなる方法。 １５ 一般式(1)の化合物 （式中、 R1は水素原子またはC1〜C6アルキルであり； Ｗは直鎖または分岐鎖C1〜C7アルキレンであ
    り； Ｘはシスまたはトランス−CH＝CH−であ
    り； Ｙは窒素原子を介してシクロペンタン環に結合
    する飽和複素環式アミノ基であつて、ピペリジ
    ノ、モルホリノおよびチアモルホリノから選択さ
    れるものであり； R2は、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を
    含有し、フエニル部分がフエニルC1〜3アルキルま
    たはフエニルまたはC1〜3アルコキシフエニルで置
    換されているフエニルアルキル基である） の製造方法であつて、上記式中、Ｘがアセチレン
    基を表わす対応化合物を還元することからなる方
    法。１６ 一般式(1)の化合物 （式中、 R1は水素原子またはC1〜C6アルキルであり； Ｗは直鎖または分岐鎖C1〜C7アルキレンであ
    り； Ｘはシスまたはトランス−CH＝CH−であ
    り； Ｙは窒素原子を介してシクロペンタン環に結合
    する飽和複素環式アミノ基であつて、ピペリジ
    ノ、モルホリノおよびチアモルホリノから選択さ
    れるものであり； R2は、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を
    含有し、フエニル部分がフエニルC1〜3アルキルま
    たはフエニルまたはC1〜3アルコキシフエニルで置
    換されているフエニルアルキル基である） の製造方法であつて、上記式中、シクロペンタン
    環に結合する水酸基の立体配置がα配置である化
    合物を異性化することからなる方法。 １７ 一般式(1)の化合物 （式中、 R1は水素原子であり； Ｗは直鎖または分岐鎖C1〜C7アルキレンであ
    り； Ｘはシス−CH＝CH−であり； Ｙは窒素原子を介してシクロペンタン環に結合
    する飽和複素環式アミノ基であつて、ピペリジ
    ノ、モルホリノおよびチアモルホリノから選択さ
    れるものであり； R2は、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を
    含有し、フエニル部分がフエニルC1〜3アルキルま
    たはフエニルまたはC1〜3アルコキシフエニルで置
    換されているフエニルアルキル基である） の製造方法であつて、次式(4) （ＹおよびR2は上記のとおりである）の化合
    物を（R4）3P＝CHWCOOH（ここで、R4はC1〜
    C6アルキルまたはアリールであるホスホランま
    たはその塩と反応させることからなる方法。 １８ 一般式(1)の化合物 （式中、 R1は水素原子またはC1〜C6アルキルであり； Ｗは直鎖または分岐鎖C1〜C7アルキレンであ
    り； Ｘはシスまたはトランス−CH＝CH−であ
    り； Ｙは窒素原子を介してシクロペンタン環に結合
    する飽和複素環式アミノ基であつて、ピペリジ
    ノ、モルホリノおよびチアモルホリノから選択さ
    れるものであり； R2は、アルキル部分が1〜3個の炭素原子を含有
    し、フエニル部分がフエニルC1〜3アルキルまたは
    フエニルまたはC1〜3アルコキシフエニルで置換さ
    れているフエニルアルキル基である） の製造方法であつて、保護基を有する環水酸基を
    有する対応する化合物から、保護基を除去するこ
    とからなる方法。 １９ 一般式(1)の化合物 （式中、 R1は水素原子またはC1〜C6アルキルであり； Ｗは直鎖または分岐鎖C1〜C7アルキレンであ
    り； Ｘはシスまたはトランス−CH＝CH−であ
    り； Ｙは窒素原子を介してシクロペンタン環に結合
    する飽和複素環式アミノ基であつて、ピペリジ
    ノ、モルホリノおよびチアモルホリノから選択さ
    れるものであり； R2は、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を
    含有し、フエニル部分がフエニルC1〜3アルキルま
    たはフエニルまたはC1〜3アルコキシフエニルで置
    換されているフエニルアルキル基である） の塩の製造方法であつて、酸で、またはR1が水
    素原子である場合には塩基で、式(1)の化合物を処
    理するか、あるいはある塩をカチオンの交換によ
    つて別の塩に転化することからなる方法。
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