KR870001026B1 - 아미노 사이클로펜탄산 및 에스테르의 제조방법 - Google Patents

아미노 사이클로펜탄산 및 에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
아미노 사이클로펜탄산 및 에스테르의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 -OH : 또는 (a)-AR3[여기에서, A는 -O- 또는 -S-이며, R3는 탄소수 1 내지 4의 알킬(예 : 메틸, 에틸 또는 t-부틸), 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예 : 메톡시, 에톡시 또는 부톡시), 탄소수 1내지 4의 알카노일(예 : 아세틸), 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 할로겐(예 : 염소 또는 브롬), -CO2R4[여기에서, R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬(예 : 메틸 또는 에틸) 또는 페닐이다], -NHCOR4(예 : 아세트 아미도), -CONR5R6[여기에서, R5및 R6는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬(예 : 메틸 또는 에틸)이다], 탄소수 1 내지 4의 알킬설포닐아미노(예 : CH3SO2NH-또는 C2H5SO2NH-), 포르밀, 니트로, 시아노, 페닐 또는 -NR5R6(예 : 아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노)에 의해 임의로 치환된 페닐이다] ; (b) -OCH2COR7[여기에서, R7은 할로겐원자(예 : C1 또는 Br), 탄소수 1 내지 4의 알킬(예 : 메틸, 에틸 또는 t-부틸) 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예 : 메톡시, 에톡시 또는 부톡시)에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 -NH2이다] ; (c) -A(CH2)mBR5[여기에서, m은 1 내지 3이며, B는 -O- 또는 -S-인데, 단 m이 1일 때 R5는 수소원자가 아니다(예 : CH3OCH2O-, CH3CH2OCH2O-, CH3SCH2O- 또는 HOC2H4O-)] ; (d) -A(CH2)pR8[여기에서, p는 2 또는 3이며, R8은 N-부착된 탄소수 1 내지 4의 디알킬아미노(예 : 디메틸-또는 디에틸-아미노), 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 아세틸아미노 또는 벤조일아미노 그룹이다] ; (e) -OCH-(CH2N(CH3)2)2; (f)
Figure kpo00002
[여기에서 R9는 수소원자, 메틸 또는 페닐이며; 적절한 R5그룹의 예로는 메틸 및 에틸이 있다.];(g)-OCH2OCOR10[여기에서, R10은 탄소수 1 내지 4의 알킬(예 : 메틸 또는 에틸), 메톡시 또는 페닐이다] ; (h) -OCH2SCOR11[여기에서, R11은 탄소수 1 내지 4의 [알킬(예 : 메틸 또는 에틸이다] ; (i) 피리디닐옥시 또는 피리디닐 티오 ; (j) 1 - (아세틸옥시)에톡시, (아세틸옥시)페닐메톡시, 테트라하이드로-5-옥소-2-푸라닐옥시, 테트라하이드로-2-옥소-3-푸라닐옥시, 트리페닐메톡시 또는 디페닐메톡시 ; (k)-OR12[여기에서, R12는 탄소수 3 내지 6의 알케닐(예 : 프로페닐 또는 부테닐), 하나 이상의 탄소수 1내지 4의 알킬(예 : 메틸, 에틸 또는 t-부틸)그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬(예 : 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸), -CH2CCl3또는 푸라닐메틸이다], 또는 (I) 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 탄소수 7내지 10의 아르알콕시이며 ;
n은 1 또는 2이고 ;
w는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며 ;
X는 시스 또는 트랜스 -CH=CH-또는 -CH2=CH2-이고 ;
Y는 (i) 5 내지 8개의 환원자를 가지며, 하나 이상의 탄소수 1내지 4의 알킬그룹으로 임의치환된 포화헤테로 사이클릭 아미노그룹(질소원자에 의해 사이클로펜탄환에 부착된다), 또는 (ii) 모르폴리노(단, Y가 모르폴리노이고 R1이 -OH 또는 그룹 (l)이면, -(CH2)nXWCOR1그룹이 연결된 탄소원자는 R배위이다)이며 ;
R2는 (i) (a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬, 페닐알킬 (알킬부위의 탄소수는 1 내지 5이다), 티에닐, 페닐(탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 페닐로 임의치환됨), 벤조일(탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 페닐로 임의 치환됨) 또는 탄소수 5 내지 7의 사이클로알카노일에 의해 임의로 치환된 페닐, (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬 또는 페닐(탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시 또는 할로겐으로 임의 치횐됨)에 의해 임의로 치횐된 티에닐, 또는 (c)탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알코시에 의해 임의로 치환된 나프틸로 치환된 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 (ii) 벤조일로 임의 치환된 신나밀이다.
체내 과산화물인 프로스타글란딘 G2및 H2와 트롬복산 A2는 인체의 혈소판 중에 존재하는, 아라키돈산의 반응성 대사산물이다. 이들은 강력한 응집제일 뿐 아니라 순환제 및 기관지 평활근의 수축제이므로 이들의 작용을 길항하는 물질이 큰 관심을 끌어왔다.
본 발명에 이르러 체내과산화물 및 트롬복산에 대해 길항작용을 나타내는 신규 화합물을 발견하게 되었는데, 이들은 천식 및 심혈관계 질환의 치료에 유효하다.
본 명세서에서 일반식은 단지 한가지 에난티오머에 관해 나타냈지만, 라세미체를 포함한 에난티오머의 혼합물 뿐 아니라 각 화합물의 해당 에난티오머는 다 포함된다는 것을 인지해야 한다.
아미노그룹 Y에 의해, 본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산과염(예 : 염산염 또는 말레산염)을 생성할 수 있다. 특히 염산염이 중요하다. 또한 그룹 R1이 -OH이거나 -COOH그룹을 함유하는 경우에는, 염기와 염을 생성할 수도 있다. 그런 염의 예로는 알칼리금속(예 : 나트륨 또는 칼륨)염, 알칼리토금속(예 : 칼슘 또는 마그네슘)염, 알모늄염, 치환된 암모늄(예 : 트로메타민 또는 디메틸아미노에타올)염, 피페라진염, N,N-디메틸피페라진염, 모르폴린염, 피페리딘염 및 3급 아민(예 : 트라메틸아민)염이 있다.
헤테로사이클릭 아미노그룹 Y는 예를들어 5,6 또는 7-원환, 예를들면 피롤리디노, 피페리디노 및 헥사메틸렌이미노를 함유할 수 있다. 헤테로사이클릭환의 탄소원자는 예를들면 메틸 또는 에틸로 치환될 수 있다. Y로는 모르폴리노 또는 피페리디노그룹이 바람직하다.
그룹 -(CH2)nXWCOR1에서, n은 2가 바람직하며, X로는 시스-CH=CH-그룹이 바람직하다. W그룹은 예를들어 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 그룹이며, n이 1일 때는 -CH2CH2CH2-가 바람직하며, n이 2일 때는 -CH2CH2-또는 -CH2CH2CH2CH2-가 바람직하다.
R1그룹에서, A(존재하면)는 -O-인 경우가 바람직하다. (a)형태의 R1그룹에서 R3로는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알카노일, 메틸설포닐, -COOR4(여기에서 R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다), -NHCOR4(여기에서 R4는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다) 또는 -CONR5R6로 임의 치환된 페닐이 바람직하다. (b)형태의 R1그룹에서, R7은 -NH2, 페닐 또는 할로페닐이 바람직하다. (c)형태의 R1그룹에서, m은 1 또는 2가 바람직하며, R5는 탄소수 1 내지 4의 알킬이 바람직히다. (d)형태의 R1그룹에서, R8은 탄소수 1 내지 4의 디알킬아미노, 모르폴리노 또는 아세틸아미노가 바람직하다. (f)형태의 R1그룹에서, R9는 메틸이 바람직하고, R5는 탄소수 1 내지 4의 알킬이 바람직하다. (l)형태의 R1그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 벤질옥시 및 펜에틸옥시가 있다.
특히 바람직한 R1그룹은 -OH, -OCH3, -OCH2OCOCH3, -OCH2SCH3, -OCH2CH2CH2NHCOCH3, -OCH2CONH2, 4-아세트아미도펜옥시 및 알릴옥시이다. R1이 -OH인 화합물이 특히 중요하다.
R2가 치환된 알킬그룹인 경우에 알킬렌 부위는 예를들어 1 내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있고(예 : 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌), 메틸렌그룹이 바람직하다.
(i) (a)형태의 R2그룹에서, 페닐그룹은 예를들면, 메틸, 에틸, t-부틸, 사이클로헥실, 벤질, 펜에틸, 페닐(메틸, 에틸, 메톡시 또는 부톡시로 임의 치환됨), 벤조일(메틸, 에틸, 에톡시, 부톡시, 염소 또는 브롬으로 임의 치환됨) 또는 사이클로헥사노일 그룹으로 치환될 수 있다.
(i) (b)형태의 R2그룹에서, 티에닐 그룹은 예를들어 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로헥실 또는 페닐(메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 염소 또는 브롬으로 임의 치환됨) 그룹으로 치환될 수 있다.
R2로는 페닐그룹이 티에닐 또는 페닐(이는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시로 임의 치환될 수 있다)로 치환된 벤질그룹이 바람직하다.
특히 바람직한 R2그룹은 페닐부위가 페닐, 톨릴 또는 메톡시페닐 치환체로 치환(바람직하게는 파라 위치로)된 벤질그룹이다.
특히 바람직한 화합물은 R1이 -OH, -OCH3, -OCH2OCOCH3, -OCH2SCH3, -OCH2CH2CH2NHCOCH3, -OCH2CONH2, 4-아세트아미도펜옥시 또는 알릴옥시이고, W가 -CH2CH2-이며, n이 2이고, X가 시스-CH=CH-이며, Y가 피페리디노 또는 모르폴리노(단, Y가 모르폴리노이고 R1이 -OH 또는 -OCH3이면, 그룹 -(CH2)nXWCOR1이 연결된 탄소원자는 R-배위이다)이고, R2는 페닐그룹이 페닐, 톨릴 또는 메톡시페닐로 치환된 벤질인 일반식(1)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염(특히, 염산염) 및 용매화물이다.
이런 형태중 중요한 화합물은 [1a(Z) ,2β,3β,5]-(±)-7-[5-[[1,1'-비페닐) -4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산 ;
[1R-[1a(Z) ,2β,3β,5a]]-(＋)-7-[5-(1,1'- 비페닐)-4-일] 메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산 ;
[1R-[1a(Z) ,2β,3β,5a]:-(＋) -7-[5-(1,1'-비페닐)-4-일] 메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염, 특히 염산염 및 용매화물이다. 1R-이성체가 특히 중요하다.
일반적으로, -(CH2)nXWCOR1그룹이 연결된 탄소원자가[R-배위인 일반식(1) 화합물(및 이 이성체를 함유하는 혼합물)이 바람직하다.
일반식(1) 화합물은 혈소판 응집 및 기관지 수축을 억제한다. 혈소판 응집억제 시험은 문헌[참조: G.V.-Born(Nature 194,927 내지 929(1962)]에 기술된 바와 같이 실시하나, 단 전-응집제로써 ADP 대신에 콜라겐을 사용한다. 또는, 굶긴 기니아-픽에 적절한 담체 중의 시험화합물을 경구투여한다. 혈소판이 풍부한 혈장을 각 동물로부터 제조하여, 본 (Born)법(Nature 194,927 내지 929(1962))에 따라 콜라겐 농도에 대한 응집도를 측정한다. 각 혈장샘플에 대해 콜라겐 농도-효과 곡선을 그리는데, 시험화합물 처리에 따른 결과는 곡선의 이동으로 표시된다.
본 발명 화합물의 기관지 수축 억제능력은, 마취시킨 기니아픽을 사용하여 기관지수축제인 [1R-[1a,4a,5β(Z), 6a(1E, 3S*)]]-7-[6-(3-하이드록시-1-옥테닐)-2-옥사비사이클로[2,2,1]헵트-5-일]-5-헵테노산(U-46619)의 용량반응 곡선에 미치는 본 화합물의 효과를 측정하거나, 문헌[참조 : K.M.Lulich et al(British Journal of Pharmacology 58, 71 내지 79(1976)]에 기술된 시험(단, 고양이 폐 대신에 기니아픽의 폐를 사용한다)에 의해 측정한다.
따라서, 본 발명 화합물은 천식의 치료, 및 혈소판응집 및 혈전 억제제로써 신장투석에, 또한 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 말초혈관계질환, 일시적 허혈침습, 뇌빈혈을 포함한 중추혈관계질환, 폐색전증, 당뇨성망막증, 수술후 혈전증, 안기나(angina) 및 심근경색증 같은 폐색성 혈관계 질환의 치료 및 예방에 중요하다. 이들은 하나 이상의 약학적 담체와 함께 통상적 방법으로 제형화할 수 있다.
경구투여를 위한 약학조성물의 제형으로는 허용되는 부형제와 함께 통상적 방법으로 제조한 정제, 캅셀제, 산제, 액제, 시럽제 또는 현탁제가 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 주사 또는 점적주입에 의해 비경구 투여하도록 제형화될 수 있다. 주사제형은 보존제와 함께, 단위제형인 앰플제로, 또는 수회-용량형으로 제조할 수 있다. 조성물은 현탁제, 액제, 또는 유성 또는 수성 담체중의 유제와 같은 형태이며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또는, 활성성분을 산제형으로 하여, 사용할 때 파이로젠을 제거한 무균수 등의 적절한 담체와 함께 재구성할 수도 있다.
흡입투여의 경우에, 화합물을 압축팩 또는 네불라이저(nebulizer)로 부터 에어로졸 분무제의 형태로 방출시키거나, 카트리지로써 이로부터 분말상 조성물을 적절한 장치에 의해 흡입시킬 수 있다. 압축 에어로졸의 경우에 계량된 양을 방출시키는 밸브를 장치하여 용량단위를 결정할 수 있다.
혈전억제제로써 바람직하게는 본 발명의 화합물을 예를 들어 체중 kg당 0.05 내지 10mg을 1일 1 내지 4회 경구투여한다.
천식의 치료를 위해, 마찬가지로 본 발명의 화합물을 체중 kg당 0.05 내지 10 mg을 1일 1 내지 4회 경구투여할 수 있으나; 바람직하게는 0.3 내지 30mg씩 1일 1 내지 4회 흡입시킨다. 본 발명의 화합물은 다른 천식억제제와 병용할 수 있다.
물론 투여하는 정확한 양은 환자의 나이 및 상태에 따른다.
일반적(1) 화합물의 적절한 제조방법이 후술되어 있다. 별도로 표시되지 않는 한 R그룹 및 n,W,X 및 Y는 전술한 바와 같다.
(a) R1이 -OH 또는 (l)형태의 그룹인 일반식(1) 화합물은 일반식(2)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
[상기 식에서, R1,R2,Y,X,W 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.]
환원반응은 예를들어 디이소부틸알루미늄-2,6-디-t-부틸-4-메틸펜옥사이드, 리튬트리스-아밀보로-하이드라이드, 2,6-디-3급-부틸-4-메틸펜옥시마그네슘 하이드라이드 또는 칼륨 트리-이소프로폭시보로하이드라이드, 또는(R1이-OH그룹일 때) 리튬 트리-2급-부틸 보로하이드라이드 같은 선택적 환원제로 이루어질 수 있다. 그 반응온도는 -10° 내지 -78℃이다. 용매로는 테트라하이드로푸란 및 톨루엔 이 적절하다.
카보닐그룹이 R2에 존재하면, 이를 반응도중에 보호시켜야 한다. 환원조건을 고려하여 통상적인 보호방법을 사용할 수 있다.
중간체인 일반식(2) 화합물중 많은 경우가 영국 특허 명세서 제2028805A호, 제2070591A호 및 제2075503A호에 기술되어 있다. 다른 일반식(2) 화합물은 목적하는 R2그룹을 함유하는 출발물질을 사용하여 상기 명세서에 기술된 일반적인 방법에 의해 제조 할 수 있다.
(b) R1이-OH인 화합물은 상응하는 에스테르(예. 탄소수 1내지 6의 알킬에스테르)를 예를들어 적절한 용매(예, 메탄올)중, 실온 내지 50℃에서 NaOH 또는 KOH 같은 염기를 사용하여 가수분해시켜 제조할 수 있다.
(c) R1이-OH인 경우를 제외한 일반적 (1)화합물은 상응하는 카복실산을 에스테르화시켜 제조할 수 있다. 통상적인 에스태르화방법을 사용할 수 있다.
예를들어, R1이 (ℓ) 형태의 그룹인 화합물은 상응하는 카복실산을 염산 또는 황산 같은 광산 존재하에 적절한 알콜과 반응시켜 제조할 수 있다.
또는, R1이 a,c(m이 1인 경우는 제외), d,e,f,k및 1 형태의 그룹인 화합물은 상응하는 카복실산의 반응성 유도체를 적절한 알콜 또는 티올 R1H로 처리하여 제조할 수 있다. 이반응은 예를들어 -10℃내지 실온에서 케톤(예, 메틸에틸 케톤 또는 아세톤) 또는 아세토니트릴 같은 용매를 사용하여 이루어질 수 있다. 반응성 유도체는 펀리하게는 산의 혼합 무수물이며, 예를들어 산을 트리에틸아민 등의 적절한 염기 존재하, -10℃에서 클로로포르메이트로 처리하여 생성시킨다.
클로로포르메이트의 예로는 탄소수 1내지 6의 알킬(예, 이소부틸), 아릴(예, 페닐) 또는 아르알킬(예, 벤질) 클로로포르메이트가 있다.
동일한 에스테르그룹은 또한 먼저 상응하는 카복실산을 4-피롤디노피리딘 존재하에 디사이클로 헥실카보디이미드와 반응시키고, 이어서 이 생성물을 알콜 또는 티올 R1H로 처리하여 제조할 수도 있다. 이 반응은 편리하게는 에테르 또는 CH2Cl2와 같은 용매중, 실온에서 행해진다.
예를들어 R1이 b,c,d,f,g,h 또는 j 형태의 그룹이고 A(존재하면)가 -O-인 화합물은 상응하는 카복실산을 적절한 할라이드 R13Hal(여기에서 Hal은 할로겐을 나타내며, R13은 R1으로 정의할 바와 같으나, 단말단 -O-는 제외한다)과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 적절한 용매(아세토니트릴, 디메딜포름아미드, CH2Cl2, 또는 메틸에틸케톤 또는 아세톤 등의 케톤)중, 예를들어 0℃내지 실온에서, 칼륨t-부톡사이드 또는 탄산칼륨 또는 입체장해된 아민(예, N,N-디이소프로핀에틸아민, 트리에틸아민 또는 디사이클로헥실아민) 등의 적절한 염기 존재하에 이루어진다.
또한 상응하는 티오산(즉, R1이 -SH인 경우)을 할라이드 R5BCH2Hal과 반응시켜 R1이 (c) 형태(여기에서 A는 -S-이고, m은 1이다)의 그룹인 화합물을 제조하는 데 상기 반응을 사용할 수도 있다. 출발물질인 티오산은 상응하는 카복실산의 반응성 유도체(예, 상술한 바와 같은 혼합무수물)를 하이드로설파이드(예, NaHS)로 처리하여 직접 제조할 수도 있다.
R1이 (f) 형태(여기에서 A는 -O-이다)의 그룹인 화합물은 또한, 상응하는 카복실산을 염화구리(Ⅱ)와 같은 염의 존재하에 디옥산과 같은 용매중, 예를들어 실온에서 적절한 디아조알칸과 반응시켜 제조할 수도 있다.
R1이 (i) 형태(여기에서 A는 -S-이다)의 그룹인 화합물은 또한, 상응하는 카복실산을 트리페닐포스핀의 존재하에 벤젠과 같은 용매중, 예를들어 실온에서 적절한 피리딜디설파이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
방법 (c)에 의해 일반식(1) 화합물을 제조하는데 출발물질로 필요한 카복실산은 상응하는 일반식(2)의 산(즉 R2가 -OH이다)을 방법 (a)대로 선택적으로 환원시켜 제조할 수 있다.
(d) 본 발명 화합물은 또한 X가 아세틸렌 그룹인 상응하는 화합물을 환원시켜 제조할 수도 있다. 적절한환원방법은 지지체(예, CaCO3또는 BaSO4) 상팔라듐 등의 촉매존재하에 수소를 사용하는 것이며 납 또는 퀴놀린이 촉매적으로 작용한다. 용매로는 에틸아세테이트 및 에탄올이 적절하다. 이 반응은 X가 시스형의 -CH=CH-인 화합물의 제조에 특히 적절하다.
출발물질로 필요한 아세틸렌을 제조하기 위해 먼저 다음 일반식(3)의 화합물을 브롬화(예, CH2Cl2중의 브롬 사용)시켜 X가 -CHBrㆍCHBr-인 상응하는 화합물을 생성한다.
Figure kpo00004
(상기식에서, R2,Y,n, 및 W는 상기에서 정의한 바와 같고, R14는 메톡시와 같은 탄소수 1내지 6의 알콕시이다).
이어서 후자의 디브로모 화합물을 예를들어 0℃ 및 이어서 실온에서 칼륨 t-부톡사이드를 사용하여 2단계에 걸쳐 탈하이드로브롬화하여 아세틸렌그룹을 생성한다. 생성된 아세틸렌 에스테르를 NaOH 같은 염기를 사용하여 예를들어 실온에서 가수분해하여 상응하는 산(Rl=OH)을 생성하고, 계속해서 환 하이드록시그룹을 산화(예를들어 -20℃ 내지 실온 등의 저온에서 아세톤 중의 크롬산을 사용하여)시켜 X가 아세틸렌그룹이고 R1이 -OH인 상응하는 일반식(2)의 산을 생성한다. 예를들어 리튬트리 -2급-부틸보로하이드라이드를 사용하여 방법(a)에서 기술한 대로 생성물을 환원시켜 X가 아세틸렌그룹이고 R1이 -OH인 목적하는 일반식(1)의 산을 수득한다. 아세틸렌산을 방법(c)에서 기술한 대로 에스테르화하여 출발물질인 목적하는 아세틸렌에스테르를 수득한다. 출발물질인 일반식(3)의 화합물은 영국 특허 명세서 제2028805A호, 제2070591A호 및 제2075503A호에 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
(e) R1이 (a) 형태(여기에서 R3는 아미노로 치환된 페닐이다)의 그룹인 화합물은 R3가 아지도로 치환된 페닐인 상응 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 이 환원반응은 예를들어 테트라하이드로푸란 등의 적절한 용매중에서 아연 및 인산이수소 칼륨에 의해 이루어질 수 있다.
(f) X가 -CH2CH2-인 화합물은 X가 -CH=CH-인 상응하는 화합물을 팔라듐옥사이드 같은 촉매를 사용하여 촉매적 수소화시켜 제조할 수 있다. 에탄올같은 알콜이 용매로 적절하며 반응은 실온에서 이루어질 수 있다.
(g) R1이 -OH 또는 (ℓ) 형태의 그룹인 일반식(1) 화합물은 또한 환하이드록시 그룹이 a-배위인 상응하는 화합물을, 예를들어 트리페닐포스핀을 사용하여 산(예, 벤조산) 및 (C2H5OOCㆍN)2의 존재하에 테트라하이드로푸란 같은 적절한 용매중, 실온에서 에피머화하고, 이어서 필요하면 NaOH 각은 염기로 처리하여 제조할 수도 있다.
이 방법을 위한 출발물질은 영국 특허 명세서 제2028805A호, 제2070591A호 및 제2075503A호에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
(h) n이 2이고 X가시스 -CH=CH-이며 R1은 -OH인 일반식(1) 화합물은 다음 일반식(4) 화합물을 적절한 비티히(wittig)시약, 예를들어 일반식 (R15)3P=CHWCOOH(여기에서 R15는 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 아릴, 예를들어 페닐 같은 모노사이클릭아릴이다)의 포스포란 또는 그의 염(예, 칼륨염)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
[상기식에서,
R2및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다.]
적절한 반응 용매에는 탄화수소(예, 벤젠 및 톨루엔), 에테르(예, 테트라하이드로푸란), 디알킬설폭사이드(예, 디메틸설폭사이드), 알콜 및 할로겐화 탄화수소가 포함된다. 반응온도는 -70°내지 50℃ 범위가 적절하며, 실온이 바람직하다.
중간체인 일반식(4) 화합물은 다음 일반식(5) 화합물로 부터 그의 하이드록시그룹을 산화시키고, 계속해서 생성된 옥소그륨을 선택적으로 환원(예, 상술한 방법(a)에 따라)시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
[상기식에서, R2및 Y는 상기에서 정의한 바와 같고, R16은 탄소수 1내지 4의 알킬이다.]
일반식(5)의 화합물은 영국 특허 명세서 제2075503A호에 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
(i) R1이 -OH인 일반식(1) 화합물은 상응하는 다음 일반식(6)의 알콜을 선택적으로 산화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
[상기식에서,
R2,Y,X,W 및 n은 상기에쓱 정의한 바와 같다.]
산화반응은 예를들어 이산화백금 같은 촉매존재하에 적절한 용매(예, 아세톤)중, 승온(예, 50℃)에서 산소에 의해 이루어진다.
중간체인 일반식(6) 화합물은 일반식(ℓ) 화합물을 예를들어 LiAlH4로 환원시켜 제조할 수 있다.
(j) X가트랜스 -CH=CH-이며 R1이 OH 또는 (l) 형태의 그룹인 일반식(1) 화합물은 상응하는 시스화합물을 이성체화하여 제조할 수 있다. 이성체화 반응은 예를들어 디옥산중 P-톨푸엔설핀산(예, 환류하에) 또는 아조 비스-이소부티로니트릴 및 티오펜올로, 예를들어 탄화수소 용매(예, 벤젠) 및 환류온도가지의 적절한 온도를 사용하여, 처리함으로써 이루어질 수 있다.
(k) 일반식(1) 화합물의 제조에서, 환하이드록시 그룹은 경우에 따라서는 보호시키기도 하며 그의 유리과정이 합성의 최종단계가 되기도 한다. 통상적인 보호방법을 사용할 수 있으며, 보호그룹은 그의 성질에 따라서 산 또는 알칼리 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 최종생성물의 목적그룹중 다른 그룹에 영향을 미치지 않는 조건하에서 제거될 있는 보호그룹을 통상적 관례에 따라 주의하여 선택해야 한다. 테트라하이드로 피라닐옥시그룹의 형태로 보호하는 것이 바람직한데, 이는 산가수분해에 의해 제거될 수 있기 때문이다.
(l) 일반식(1) 화합물의 염이 바람직하면, 통상적 방법, 예를들어 일반식(1)의 산을 적절한 염기로 처리하여 그와 같은 염을 생성할 수 있다. 산과염을 생성할 수도 있다.
예를들어, 아민염은 일반식(1)의 산을 에테르와 같은 용매중에 용해한 용액에 아민을 가해 펀리하게 제조한다. 무기염기의 염은 산을 수성유기용매에 용해한 용액에 염기를 가해 제조할 수 있다. 일부염은 양이온을 교환시켜 제조할 수도 있는데, 예를들어, 칼슘염은 일반식(1) 화합물의 염(예, 아민 또는 알칼리금속염) 용액에 칼슘염(예, 클로라이드 또는 아세테이트)을 가해 제조할 수 있다.
산염은, 일반식(1) 화합물을 에테르와 같은 유기응매에 용해한 용액에 산(예, 염화수소)을 가해 제조할 수 있다.
일반식(1)의 특이적 에난티오머가 필요할때는, 상기 과정에서 원하는 입체화학적 배위를 갖는 출발물질을 사용해야 한다. 그런 중간체는 예를들어 에난티오머성 브로모히드린으로 부터 영국 특허 명세서 제2075503A호에 전반적으로 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
다음 실시에는 본 발명을 설명한다.
온도는 0℃이며 다음 약자를 사용한다. '건조'는 MgSO4로 건조함을 의미하고, TLC는 SiO2를 사용한 박층 크로마토 그래피이며, PE는 석유에테르(별도의 언급이 없는한 40내지 60°에서 비등한다)이고, THF는 테트라하이드로푸란이며, DMF는 디메틸포름아미드이고, ER은 에테르이며, EA는 에틸 아세테이트이고, DMSO는 디메틸설폭사이드이며, DIBAL은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드이다. 크로마토그래피는 별도의 언급이 없는한 실리카겔을 사용하여 수행한다. 다음 약자는 크로마토그래피 및 TLC에 사용된 용출제를 나타낸다.
(A) 9 : 1 ER-메탄올 (B) ER (C) EA
(D) 9 : 1 EA-메탄올 (E) 1 : 1 ER-PE(비점 : 60내지 80°)
(F) 7 : 3 ER-PE (G) 4 : 1 EA-메탄올
(H) 24 : 1 ER-메탄올 (I) 99 : 1 EA-트리에틸아민
(J) 199 : 1 EA-트리에틸아민 (K) 97 : 3 EA-메탄올
(L) 75 : 24 : 1 CH2Cl2-ER-트리에틸아민
(M) 80 : 20:1 CH2Cl2-ER-트리에틸아민
(N) 66 : 34 : 1 CH2C12-ER-트리에틸아민
(O) 95 :5 :0.5 EA-메탄올트리에틸아민
(P) 4 :1 PE-ER (Q) 2: 1 EA-메탄올
(R) 1:1EA-PE(비점 : 60내지 80℃)
(S) 50 : 50 :1 CH2C12-ER-트리에틸아민
(T) 90 : 10 : 1 메탄올-트리에틸아민
(U) 1 :2 메탄올-EA (V) 15 :7 EA-메탄올
(W) 65 : 35 EA-메탄올
(X) 25 :15:8:2 EA-이소프로필알콜-H2O-NH4OH
(Y) 1: 1 ER-PE
중간체 1내지 5의 제조방법은 영국 특허 명세서 제2075503A호에 기술되어 있다.
[중간체 1]
[1a(Z) ,2β,3a,5a]- (±)-메틸 7-[5-[[(1,1'-비페닐) -4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐)사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
[중간체 2]
[1R-(엑소, 엔도)]- (-)-2-브로모-3-하이드록시-비사이클로[3.2.0]헵탄-6-온
[중간체 3]
(엔도, 안티)-(±)-5-하이드록시-7-(1-피페리디닐) 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온, 염산염
[중간체 4]
[1R-[1a(Z) ,2β,5a]]-(-)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일] 메톡시]-2- (4-모르폴리닐) -3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
[중간체 5]
[1a(Z) ,2β,5a)-(±)-7-[5-[[4'-메틸(1,1'-비페닐)-4-일] 메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
[중간체 6]
[1a(Z) ,2β,5a]-(±)-메틸 7-[5- [[(1,1'-비페닐) -4-일]메톡시]-3-옥소 -2-(1-피페리디닐)사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
중간체 1(0.59g) 및 트리에틸아민(1.71㎖)을 CH2C12(6㎖)에 용해한 용액을 냉각(0℃), 교반하고, 여기에 무수 DMSO(6㎖) 중의 피리딘-삼산화황 착화합물(7.76g)의 용액을 적가한다. 혼합물을 0°에서 1시간 교반하고 pH6의 인산염 완충액중(75㎖)에 붓고 ER(2×50㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조 및 증발시키고 그 잔사를 크로마토그래피(E)로 정제하여 융점이 55 내지 59°인 표제 화합물을 고체(0.36g)로써 수득한다.
[중간체 7]
[1R-(엔도ㆍ안티)]-(＋)-5-하이드록시-7-(1-피페리디닐)비사이클로(2.2.1] 헵탄-2-온
피페리딘(6.3㎖)을 함유한 아세톤(50㎖)중의 중간체 2(5.25g)의 용액을 암소에서 2.5시간동알 20°에서 교반한다. 혼합물을 8% NaHCO3용액(150㎖)중에 부어 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조 및 증발시키고 그 잔사를 크로마토그래피(B)로 정제하여 표제화합물을 고체(4.7g)로써 수득한다. 그중 일부를 ER-PE로 부터 재결정하여 융점이 87 내지 88°인 물질을 수득한다.
Figure kpo00008
[중간체 8]
[1R- (엔도ㆍ안티)]-(＋)-5-[[(1,1'-비페닐)-4-일메톡시]-7-(1<피페리디닐)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온
중간체 7(4.34g), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(2g) 및 비페닐메틸 브로마이드(6.7g)를 CH2Cl2(100㎖) 및 17N NaOH(60㎖)에 가한 혼합물을 20°에서 18시간동안 격렬하게 교반한다. 층을 분리하고 수층을 물(100㎖)로 희석하여, CH2Cl2(3×100㎖)로 추출한다. 유기층을 합해 물(100㎖)로 세척하고, 건조및 증발시켜 그 잔사를 크로마토그래피(P) 내지 (S)로 정제한다. 표제화합물이 고체(6.2g)로 수득되는데, 그 일부를 EA-PE(비점 : 60 내지 80°)로 부터 재결정하여 융점이 108 내지 110°인 물질을 수득한다.
Figure kpo00009
[중간체 9]
[1R-(엔도 ·안티)]-(-) -6-[[(1,1'-비페닐)-4-일] 메톡시]-8-(1-피페리디닐)-2-옥사비사이클로[3.2.1] 옥탄-3-온
CH2Cl2(150㎖)에 중간체 8(5.8g)을 용해한 용액에 퍼아세트산(13㎖ : 6.12M)을 20°에서 적가한다. 이 혼합물을 20시간 교반하고, 물(250㎖)로 희석한다. 층을 분리하여 수층을 CH2Cl2(100㎖)로 추출한다. 유기층을 합해 Na2SO3의 냉(0°) 포화용액 (150㎖)에 가하고, 20°에서 1.5시간동안 격렬하게 교반한다. 이 혼합물을 이소프로필 아세테이트(200㎖)로 희석하고 층을 분리한다. 수층을 이소프로필 아세테이트(2×100㎖)로 추출하고 유기층을 합해 0.5N NaOH(100㎖) 및 염수(150㎖)로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 그 잔사를 크로마토그래피(F)로 정제하여 고체를 생성하고 이를 ER-PE(비점 60 내지 80°)로 부터 재결정하여 융점이 129.5 내지 130°인 표제화합물을 무색고체(2.3g)로써 수득한다.
Figure kpo00010
[중간체 10]
[1R-(1a,2β,3a,5a)]-5-[[(1,1'- 비페닐) -4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐)
[사이클로펜탄 아세트 알데히드]
중간체9(1.2g)를 CH2Cl2(20㎖)에 용해한 용액을 냉각(-78°)하고, 질소하에 헥산중의 DIBAL의 용액(5,25㎖ : 1.43M)을 적가하면서, 교반한다. 메탄올(20㎖)을 -70°에서 0.75시간 후에 적가하고 냉각조를 채운다. 20°에서 1시간 교반한후, 침전을 여과하고 메탄올로 잘 세척한다. 여액을 합해 증발시켜 표제화합물을 포말(1.2g)로써 수득한다.
IR(CHBr3) 3580, 3560, 2730, 1720cm-1
[중간체 11]
[1R-(1a,2β,3a,4a)]-4-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-(3-메톡시-2-프로페닐)-2-피레피디닐)
[사이클로펜탄올]
칼륨 3급-부톡사이드(1.27g)를 무수 THF(35㎖)에 용해한.용액을 냉각(-5°), 교반하고 (메톡시메틸) 트리페닐포스포늄 클로라이드(3.8g)를 10분에 걸쳐 가한다. 30분후에 중간체 10(1.18g)을 THF(15㎖)에 용해한 용액을 0°에서 가하고 30분간 계속 교반한다. 혼합물을 8% NaHCO3용액(150㎖)에 붓고 EA(2×100㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조 및 증발시켜 그 판사를 크로마토그래피(G)로 정제하여 표제화합물을 반 -고체(0.9g)로써 수득한다.
IR(CHBr3) 3580, 3500,1650cm-1
[중간체 12]
[2R- (2a,3β,4β)]-4-[[(1,1'-비페닐)-4-일] 메톡시]-3- (3-메톡시-2-프로페닐)-2-(1-피페리디닐)
[사이클로펜타논]
트리에틸아민(1.95㎖)에 이어서 DMSO(8㎖)중의 피리딘-삼산화황 착화합물 (1.27g)을 가하면서 중간체 11(0.84g)을 CH2Cl2(8㎖)에 용해한 용액을 냉각(5°)한다. 5°에서 1시간 경과한후, 이 혼합물을 pH 6의 인산염 완충액(100㎖)에 붓고 ER(2×75㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 물(50㎖)로 세척하고 건조 및 증발시킨후 그 잔사를 크로마토그래피 (E)로 정제하여 표제화합물을 오일(0.725g)로써 생성한다.
IR(CHBr3) 1735, 1656cm-1
[중간체 13]
[1R-(1a,2β,3β,5a)]-(＋)-5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐
[사이클로펜탄프로판올]
THF 중의 리튬 트리-2급-부틸보로하이드라이드(5㎖ : 1M)를 가하면서, 중간체(12(0.69g)를 THF(15㎖)에 용해한 용액을 교반 및 냉각(-10°)한다. -10°에서 1시간 경과한 후, 2NHCl (20㎖)을 처음에는 주의하면서 가하고, 이 혼합물을 20°에서 2시간 교반한다. 흔합물을 ER(50㎖)로 세척하고 2N Na2CO3를 사용하여 pH 9로 조정하고 EA(4×50㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조 및 증발시키고 그 잔사를 크로마토그래피(U)로 정제하여 표제화합물을 포말(0.206g)로세 수득한다.
Figure kpo00011
TLC(V) Rf 0.13
[중간체 14]
(엔도ㆍ안티)-(±)-5-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-7-(1-피페리디닐)비사이클로[2.2.1] 헵탄-2-온 중간체 3(6.64g), 벤질트리에틸암모눔 클로라이드 (2g) 및 4-(브로모메틸)-4'-메톡시(1,1'-비페닐) (9.73g)을 CH2Cl2(100㎖) 및 17N NaOH(70㎖)에 가한 혼합물을 20°에서 16시간동안 격렬하게 교반한다. 이 혼합물을 물 (140㎖)에 붓고, 층을 분리하여 수층을 CH2Cl2(100㎖)로 추출한다. 유기층을 합해 건조 및 증발시키고 그 잔사를 PE(비점 : 60 내지 80°: 50㎖)로 연마하여 고체를 수득하고 이를 5 : 2EA-PE(비점 : 60 내지 80°)로 부터 재결정하여 융점이 112 내지 115°인 표제화합물을 고체(6.63g)로써 수득한다.
[중간체 15]
(엔도ㆍ안티)-(±)-6-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-8-(1-피페리디닐)-2-옥소비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온
중간체 14(6.1g)를 CH2Cl2(25㎖)에 용해한 용액을 냉각(5°), 교반하고 퍼아세트산(11.2㎖ : 6.12M)을 서서히 가한다. 혼합물을 20°에서 64시간 교반하고, 포화 Na2SO3(70㎖) 및 물 (30㎖)의 냉각(5°) 교반한 혼합물에 서서히 가한다. 1시간후에 이소프로필 아세테이트(50㎖)를 가하고 층을 분리한다. 수층을 이소프로필 아세테이트(2×50㎖)로 추출하고 유기층을 합해 1N NaOH (100㎖)로 세척하여 건조 및 증발시킨다. 그 잔사를 크로마토그래피(R)로 정제하여 오일을 생성하고 이를 에테르로 연마하여 융점이 105 내지 106°인 표제 화합물을 고체(2g)로써 수득한다.
[중간체 16]
(1a,2β,3a,5a)-(±)-3-하이드록시-5-[[4'-메톡시(1,1-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜탄 아세트 알데히드
중간체 15(1.9g)를 CH2Cl2(15㎖)에 용해한 용액을 냉각(-70°)[교반하고, 여기에 헥산중의 DIBAL(7.9㎖ : 1.43M)을 30분에 걸쳐 가한다. 1.5시간후 메탄올(15㎖)을 적가하고 이 혼합물을] 20°에서 2시간 교반한다. 침전물을 여과하고 고체를 메탄올로 세척한다. 여액을 합해 증발시키고 그 잔사를 CH2Cl2(50㎖)에 용해한 다음, 건조시키고 용매를 제거하여 표제화합물을 포말(1.89g)로써 수득한다.
IR(CHBr3) 3580, 3535, 2730, 1710㎝-1
[중간체 17]
(1a,2β,3a,4a)-(±)-4-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]-3-(3-메톡시-2-프로페닐)-2-(1-피페리디닐)사이클로펜탄올
칼륨 3급 부톡사이드(2.02g)를 무수 THF(35㎖)에 용해한 용액을 냉각(0°)하고, 여기에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(6.17g)를 10분에 걸쳐 가한다. 15분후, 중간체 16(1.86g)을 THF(10㎖)에 용해한 용액을 적가하고 1.5시간동안 교반한다. 혼합물을 pH 6의 인산염 완충액(100㎖)에 붓고 EA(2×50㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조 및 증발시키고 그 잔사를 크로마토그래피(G)로 정제하여 표제화합물을 반-고체(1.29g)로써 수득한다.
IR(CHBr3)3520, 3330, 1653㎝-1.
[중간체 18]
(2a,3β,4β)-(±)-4-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]-메톡시]-3-(3-메톡시-2-프로페닐)-2-(1-피페리디닐)사이클로펜타논
트리에틸아민(0.95㎖)에 이어서 DMSO(4㎖)중의 피리딘-삼산화황 착화합물 (0.65g)을 가하면서, 중간체 17(0.4g)을 CH2Cl2(4㎖)에 용해한 용액을 냉각(0°)한다. 0°에서 1시간 경과한후 이 혼합물을 pH6.5의 인산염 완충액(50㎖) 중에 붓고 ER (2×50㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 염수(2×25㎖)로 세척하고 건조시킨다음 증발시키고 그 잔사를 크로마토그래피(Y)로 정제하여 표제화합물을 오일로써 수득한다.
IR(니트) 1740, 1655㎝-1
[중간체 19]
[1a,2β,3β,5a]-(±)-3-하이드록시5-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜탄프로판올
2,6-디-t-부틸-p-크레졸 (8.8g)을 무수 톨루엔(100㎖)에 용해한 용액을 빙냉하고, 여기에 헥산중의 DIBAL(14㎖, 1.43M)을 10분에 걸쳐 질소하에 가한다. 1시간후에 용액을 -45°로 냉각하고 중간체 18(0.62g)을 톨루엔(20㎖)에 용해한 용액을 3분에 걸쳐 가한다. 온도를 1시간에 걸쳐 -10°로 상승시킨 다음 2N HCl (40㎖)을 가하고 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한다. 혼합물을 ER(100㎖)로 희석하고 유기층을 1N H2SO4(30㎖)로 추출한다. 수용액을 합해 고체 NaHCO3로 염기성화한 ER(100㎖)로 세척하고 생성물을 CH2Cl2(3×80㎖) 추출한다. 추출물을 합해 건조시키고(Na SO4), 농축시킨 다음 그 잔사를 크로마토 그래피(Q)로 정제하여 표제화합물을 오일 (0.43g)로써 수득한다.
IR(니트) : 3400 (브로드), 1720㎝-1
[중간체 20]
[1R-[1a(Z),2β,3a,5a]]-(＋)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-5-헵테노산
무수 THF(70㎖)중의 칼륨-t-부톡사이드(5.9g)의 교반용액에 (4-카복시부틸)-트리페닐 포스포늄 브로마이드(11.08g)를 가하고 20°에서 무수질소하에 0.5시간 동안 교반한다. 중간체 10(3.0g)을 무수 THF(30㎖)에 용해한 용액을 가하고 20°에서 50분간 계속 교반한 후, 물(15㎖)을 가하고 과량의 용매를 진공중에 제거한다. 물(20㎖)로 희석한 후 용액을 2N NaOH (30㎖)로 염기성화하고 ER (3×100㎖)로 추출한다. 수층의 pH를 2N HCl (35㎖)로 7로 조정하고 CH2Cl2(2×100㎖)로 추출한다. 용액의 pH를 6으로 조정하고 CH2Cl2(2×100㎖)로 추출한 다음 최종적으로 pH5.5로 조정하고 CH2Cl2(100㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조시키고 증발시켜 조표제 화합물을 포말(3.71g)로써 수득한 후, 이를 후술하는 바와 같이 그의 메틸에스테르를 거쳐 정제한다. 포말(0.496g)을 메탄올(10㎖)에 용해한 용액을 20°에서 교반하고 여기에 농H2S O4(0.2㎖)를 가한 다음 이 혼합물을 2.75시간 교반한다. 이 용액을 8% 수성 NaHCO3(20㎖) 중에 붓고 CH2Cl2(3×20㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조시키고 증발시킨 후, 그 잔사를 크로마토그래피(G)로 정제하여 오일(0.438g)을 생성한다. 이 오일(0.4g)을 메탄올(2㎖)에 가한 용액에 5N NaOH (1.5㎖)를 가하고 이 혼합물을 2.3시간동안 20°에서 교반한다. 물 (20㎖)로 희석한후 이 용액을 ER (2×20㎖)로 추출한다. 수용액의 pH를 2N HCl (2㎖)로 6으로 조정하고 있어서 pH 6의 인산염 완충액용액 (20㎖)에 의해 pH 6으로 조정한 다음 CH2Cl2(3×20㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조시키고 증발시켜 순수한 표제 화합물을 포말(0.37g)로써 수득한다.
IR(CHBr3) : 3500, 1710(브로드), 1520㎝-1
[a]26 D=＋30.5°(CHCl3)
[중간체 21]
[1R-[1a(Z),2β,5a]]-트리페닐메틸 7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-옥소-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-5-헵테노에이트
중간체 20(0.503g)을 CH2Cl2(5㎖)에 용해한 용액에 4°에서 트리틸 클로라이드(0.391g)를 가하고, 이어서 트리에틸아민(0.22㎖)을 가한 다음 이 혼합물을 빙욕에서 0.5시간동안 교반한다. 트리에틸아민(1.03㎖)을 더 가하고 이어서 무수 DMSO (5㎖) 중의 피리딘-삼산화황 착화합물(0.67g)의 용액을 가한 후 0 내지 10°에서 3시간동안 교반한다. 이 혼합물을 pH 6의 인산염 완충용액(100㎖)에 붓고 ER(100㎖, 2×50㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 물(50㎖)로 세척하고, 건조 및 증발시킨 후, 그 잔사를 크로마토그래피(E)로 정제하여 표제화합물을 포말(0.462g)로써 수득한다.
IR(CHBr3) 1740㎝-1
중간체 22의 제조방법은 영국 특허 명세서 제 2028805A호에 기술되어 있다.
[중간체 22]
[1a(Z),2β,5a]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-5-헵테노산
중간체 23의 제조방법은 영국 특허 명세서 제 2075503A호에 기술되어 있다.
[중간체 23]
[1a(Z),2β,3β,5a]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노산
[실시예 1]
[1a(Z),2β,3β,5a]-(±)메틸7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
질소하에 0°에서 톨루엔(20㎖)중의 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀(2.29g)의 교반용액에 헥산중의 DIBAL (3.6㎖ : 1.43M)을 서서히 가한다. 1시간 후에, 혼합물을 -70°로 냉각하고 톨루엔(8㎖)중의 중간체6(0.255g)의 용액을 가한다. -70°에서 2시간 및 -20°에서 18시간후에 2N HCl (20㎖)을 가하고 20°에서 1시간 교반한다. 2N Na2CO3(20㎖) 및 pH 6의 인산염 완충액(75㎖)을 가하고 혼합물을 EA(3×40㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조 증발시키고 그 잔사를 크로마토그래피 (G)로 정제하여 표제화합물을 오일(0.117g)로써 수득한다.
IR(CHBr3) : 3300(브로드), 1730㎝-1. TLC(G) Rf : 0.22
[실시예 2]
[1a(Z),2β,3β,5a]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4일-]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노산 및 에틸아세테이트의 혼합물(4 : 1)
메탄올(2㎖) 및 2N NaOH (1㎖) 중의 실시예 1 화합물(0.096g)의 용액을 20°에서 5시간 교반한다. 2N HCl (1㎖) 및 pH6의 인산염 완충액(30㎖)을 가하고 이 혼합물을 EA(3×30㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 증발건조시켜 표제화합물을 포말상 (0.091g)으로 수득한다.
IR(CHBr3) 3500 내지 2300,1728,1590,1560㎝-1.
[M＋H]＋: 478.2959
C30H40NO4의 계산치 : 478.2957
[실시예 3]
[1R-[1a(Z),2β,3β,5a]-(＋)-메틸7-[5-[[1,1'-비페닐-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
THF(80㎖)중의 칼륨 t-부톡사이드(2.05g)의 교반용액에 (3-카복시프로필) -트리페닐포스포눔 브로마이드(3.9g)를 가한다. 20°에서 0.5시간 후, THF (10㎖)중의 중간체 13(0.463g)의 용액을 가하고 20°에서 0.75시간 동안 교반을 계속한다. 물(2 ㎖)을 가하고 용매를 진공에서 제거한다. 그 잔사를 물(100㎖)에 녹이고, 2N NaOH에 의해 pH 14로 염기성화한 다음 ER (3×60㎖)로 세척한다. 2N HCl로 수용액 pH를 6.5로 조정하고 CH2Cl2(3×50㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 농축시켜, 1 : 1 EA-CH2Cl2(15㎖)에 재용해하고 디아조메탄의 에테르용액 과량으로 처리한다. 과량의 디아조메탄을 아세트산으로 파괴하고, 이 용액을 EA(30㎖)로 희석하여 2N Na2CO3(40㎖)로 세척한다. 유기용액을 증발건조하고 그 잔사를 크로마토그래피(G)로 정제하여 표제화합물을 오일(0.428g)로써 수득한다.
[a]23 D=＋60.10°(CHCl3)
IR(니트) : 3600 내지 3100(브로드), 1735㎝-1, TLC(W) RF : 0.22
[실시예 4]
[1R-[1a(Z),2β,3β,5a]-(＋)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-)피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노산 및 에틸아세테이트의 혼합물 (2.1 : 1)
메탄올(3㎖)중의 실시예 3화합물(0.385g)에 5N NaOH (1.5㎖)를 가하고 이 혼합물을 30내지 40°에서 3시간 동안 격렬하게 교반한다. 물(50㎖)을 가하고 이 혼합물을 ER(3×20㎖)로 추출한다. 수용액의 pH를 2N HCl 및 pH 6의 인산염 완충액(20㎖)에 의해 6으로 조정하고 EA(3×30㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조하고 농축시켜 표제화합물을 포말상(0.283g)으로 수득한다.
IR(CHBr3) : 3400 내지 2220, (브로드), 1724㎝-1. TLC (X) Rf : 0.34
[실시예 5]
[1a(Z),2β,3β,5a]-(±)-7-[3-하이드록시-5-[[(4'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노산, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄(20 : 3 : 2)의 혼합물
무수 THF (25㎖) 중의 칼륨 t-부톡사이드(0.775g)의 교반용액에(3-카복시프로필)-트리페닐포스포늄브로마이드(1.55g)를 질소하에 가한다. 40분후에 THF (7㎖)중의 중간체 19(0.43g)의 용액을 가하고 이 혼합물을 실온에서 35분간 교반한다. 물(80㎖)을 가하고, 이어서 2N NaOH (5㎖)를 가한 다음 이 혼합물을 ER (2×100㎖)로 추출한다. 수용액을 2N H2SO4로 중화하고 pH 6.5의 인산염완층액(10%, 25㎖)으로 처리한 다음 EA (2×70㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 인산염 완충액(3×50㎖)으로 세척하고 건조시킨 후(Na2SO4), 진공중에 증발시켜 표제화합물을 포말상(0.3g)으로 수득한다.
(IR(CHBr3) : 3200 내지 2300(브로드), 1720(브로드) cm-1
TLC (X) Rf : 0.43
[실시예 6]
[1R-[1a(Z),2β,3β,5a]-(＋)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노산
THF (12㎖ : 1M) 중의 리튬트리-2급-부틸 보로하이드라이드의 교반용액을 -40°에서 질소하에 무수 THF (12㎖) 중의 중간체 4 (0.45g)의 용액으로 서서히 적가하여 처리한다. 0°에서 0.5시간 경과한 후, 이 혼합물을 2N H2SO4(20㎖)에 붓고 THF를 진공중에서 거의 제거한다. 잔유성 수용액을 ER(2×20㎖)로 추출하고, pH 6.5의 인산염 완충액 및 포화 K2CO3수용액으로 pH를 6.5로 조정한다. 수용액을 CH2Cl2(3×50㎖)로 추출하고 추출물을 합해 건조하고 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(D)로 정제하여 표제화합물을 포말상(180mg)으로 수득한다.
IR (CHBr3) : 3500, 1730, 1710㎝-1TLC(D) Rf : 0.2
Figure kpo00012
[실시예 7]
[1R-[1a(Z),2β,3β,5a]-(＋)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노산 염산염
실시예 3의 화합물(10.38g)을 에탄올(60㎖) 및 5N NaOH (30㎖)와 함께 20°에서 16시간 교반한다. 이 용액을 물(400㎖)로 희석하고 ER(2×150㎖)로 추출한다. 수층을 2N HCl로 pH 6으로 조정하고 CH2Cl2(3×200㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 증발시켜 포말(9.45g)을 생성하고, 이의 대부분(9.3g)을 CH2Cl2(50㎖)에 녹여 염화수소의 에테르용액 과량으로 처리한다. 진공에서 증발시키고 그 잔사를 ER (4×75㎖)로 연마하여 표제화합물을 분말 (9.28g)로써 수득한다. 이 시료를 EA-메탄올로 부터 결정화하여 융점이 124 내지 126°인 물질을 수득한다.
[a]D 25=＋63.1°(CHCl3)
[실시예 8]
[1a(Z),2β,3β,5a]-(±)-7-[3-하이드록시-5-[[4'-메틸(1,1'-비페닐 )-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노산
무수 THF (25㎖) 중의 중간체5(0.105g)의 용액을 -30℃, 질소하에 리듐 트리-2급-부틸보로하이드라이드의 교반용액(THF 중의 1M 용액 : 3㎖)에 가한다. 2시간 후 용액의 온도가 주위온도로 상승하면 2N H2SO4(15㎖) 중에 붓고 ER (2×30㎖)로 추출한다. 수층의의 pH를 6으로 조정하고 EA (3×30㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 pH 6.5의 인산염 완충용액 (15㎖)으로 세척하고, 건조시킨 후 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(G)로 정제하여 표제화합물을 포말 (0.063g)로써 수득한다.
IR(CHBr3) : 3500, 3400 내지 2300, 1730, 1710㎝-1
[실시예 9]
[1R-[1a(Z),2β,3β,5a]-(＋)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-5-헵테노산 및 디사이클로헥실아민의 혼합물(1 : 1)
헥산중의 DIBAL (32㎖, 1M)을 0°에서 무수 질소하에 5분에 걸쳐 무수 톨루엔 (75㎖) 중의 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(13.47g)의 용액에 적가하고 0°에서 1시간동안 교반시킨다. 이 용액을 -65°로 냉각하고 무수 톨루엔 (25㎖) 중의 중간체 21(1.39 g)의 용액을 적가한다. 이 혼합물을 -70°에서 0.75시간 교반하고, 0.5시간에 걸쳐 -20°로 가온하고 이 온도에서 14시간 저장한다. 2N HCl(100㎖)을 가한 후 이 혼합물을 20°에서 2시간 교반하고 물(100㎖) 및 ER(100㎖)에 붓는다. 수층을 분리하여 ER( 100㎖)로 세척하고, 5N NaOH(35㎖)에 이어서 pH 6의 인산염 완충액(50㎖)으로 pH를 6으로 조정한다. 이 혼합물을 CH2Cl2(4×100㎖)로 추출하고 추출물을 합해 건조시키고 농축시켜 포말(1.1g)을 생성한다. 이중 일부(0.22g)를 CH2Cl2(2㎖)에 용해하고 디사이클로 헥실아민(0.09㎖)으로 처리한다. 진공에서 증발시킨 후 그 잔사를 용매혼합물(L)로 연마하면 표제화합물(0.23g)이 결정화한다. 융점 : 101 내지 103°.
[a]D 24=＋27.3(CHCl3)
[실시예 10]
[1a(Z),2β,3β,5a]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐) 사이클로펜틸]-5-헵테노산 및 피페라진의 혼합물(2 : 1)
THF (10㎖) 중의 중간체 22(1g)의 용액을 질소하, 0 내지 5°에서 THF 중의 라튬 트리-2급-부틸보로하이드라이드의 용액(1M)12㎖에 적가한다. 2.25시간후, 이 혼합물을 2N H2SO4(30㎖) 및 pH 6.5의 인산염 완충액(50㎖)에 붓고 ER로 세척한다. 수층의 pH를 2N NaOH로 6.5로 조정하고 EA(3×50㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조시키고 증발시킨 후 그 잔사를 크로마토그래피(G)로 정제하여 포말(0.81g)을 수득한다. 이중 일부(0.105g)를 ER(30㎖)중에서 ER(1.8㎖) 중의 피페라진(20.3㎖)으로 처리하여 융점이 121 내지 127°인 표제화합물을 고체(0.11g)로써 수득한다.
[실시예 11]
(a) [1a(Z),2β,3β,5a]-(±)-(메틸티오)메틸 7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노에이트 무수 DMF (3㎖) 중의 중간체 23(0.3g) 및 디사이클로헥실아민(0.14㎖)의 교반 용액에 실온에서 클로로메틸 메틸 설피드(0.08㎖)를 가한다. 20시간후 이 현탄액을 포화 NH4Cl 용액(30㎖)에 붓고 EA(3×25㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조하고, 여과한 후 증발시켜 유동성 오일(0.3g)을 수득한다. 이를 칼럼 크로마토그래피(B)하여 표제 화합물을 오일( 0.122g)로써 수득한다.
TLC (B) Rf : 0.26
C31H41NO5S의 분석 :
실측치 : C 68.7 H 7.7 N 2.6%
계산치 : C 69.0 H 7.7 N 2.6%
(b) [1a(Z),2β,3β,5a] 및 [1a(E),2β,3β,5a]-(±)-(메틸티오)메틸 7-[3-하이드록시-5-[[4'-메틸(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐 )사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
실시예 8의 화합물을 사용하여 실시예 11(a)의 방법대로 수행하고 크로마토그래피(C)에 의해 정제하여 Z : E/2 : 1 물질을 수득한다.
IR(CHBr3) : 3500 내지 3100, 1730㎝-1m/e 실측치 : 554,2955(m＋1)
C32H33NO5S 계산치 : 554.2940(m＋1)
[실시예 12]
[1a(Z),2β,3β,5a]-(±)-(아세틸옥시)메틸 7-[5[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐) 사이클로펜틸-4-헵테노에이트 및 에틸 아세테이트의 혼합물(3 : 1)
순수한 아세톤(4㎖) 중의 중간쳐 23(0.431g)의 용액에 트리에틸아민 (0.31㎖), 아세톤(2㎖) 중의 브로모메틸 아세테이트(0.305g)의 순서로 20°에서 가한다. 이 혼합물을 20°에서 2시간 교반하고 pH 6의 인산염 완충액(75㎖) 중에 부은 다음 EA(2×40㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조, 여과 및 증발시키고, 그 잔사를 크로마토그래피 (A)로 정제하여 표제 화합물을 오일(0.353g)로써 수득한다.
TLC(F) Rf : 0.3
IR(니트) : 3440(브로드), 1760,1120㎝-1
[실시예 13]
[1a(Z),2β,3β,5a]-(±)-4-(아세틸아미노)페닐 7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노에이트 및 에틸아세테이트의 혼합물(5 : 1)
순수한 아세톤(10㎖) 중의 중간체 23(0.5g)의 용액에 트리에틸아민(0.58㎖)을 가하고 이 혼합물을 -10°로 냉각한다(얼음/에탄올). 이소부틸 클로로포르메이트 (0.4 1㎖)를 가하고, 이어서 0.5시간 후에 -10°에서 아세톤 (8㎖) 중의 4-(아세틸아미노)페놀(0.474g)을 가한다. -10°에서 다시 0.5시간 후에 피리딘(1㎖)을 가하고 온도를 2시간에 걸쳐 20°로 올린다. 혼합물을 15% pH6의 안산염 완충용액(100㎖)에 붓고 EA(3×50㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조 및 증발시키고, 그 잔사를 크로마토그래피(A)로 정제하여 표제화합물을 점성의 고무상물질(0.367g)로써 수득한다.
TLC(G) Rf : 0.43
IR(CHBr3) : 3420, 3380, 1750, 1685, 1505㎝-1
[실시예 14]
[1a(Z),2β,3β,5a]-(±)-(아세틸옥시)메틸 7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
실시예 10의 화합물로부터 유도된 산(0.64g)을 트리에틸아민(0.55㎖) 및 브로모메틸 아세테이트(0.51g)를 함유하는 아세톤(10㎖)에 용해한 용액을, 20°에서 2.5시간 교반하여 pH6.5의 인산염 완충액(150㎖) 중에 붓고 EA(3×50㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조하고 증발시킨 다음 그 잔사를 크로마토그래피(H)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일(0.47g)로써 수득한다.
IR(CHBr3) : 3500 내지 3100, 1755㎝-1
C32H41NO7의 분석 :
실측치 : C 69.4 H 7.5 N 2.5 %
계산치 : C 69.7 H 7.5 N 2.5 %
[실시예 15]
[1R-[1a(Z),2β,3β,5a]-(＋)-2-프로페닐 7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
실시예 7의 화합물(0.4g) 및 디이소프로필 에틸아민(0.68㎖)을 DMF(5㎖)에 용해한 용액에 3-브로모프로펜(0.27㎖)을 적가한다. 이 혼합물을 20시간 교반하여 pH 6의 인산염 완충액(50㎖)에 붓고 EA (3×50㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조 및 증발시키고 그 잔사를 크로마토그래피(I)에 의해 정제하여 표제화합물(0.23g)을 오일로써 수득한다.
[a]D 25=＋61.9°(CHCl3)
IR(니트) : 3400, 1730㎝-1
C33H43NO4의 분석 :
실측치 : C 76.3 H 8.7 N 2.8%
계산치 : C 76.6 H 8.4 N 2.7%
[실시예 16]
[1R-[1a(Z),2β,3β,5a]-(＋)-메톡시메틸-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
DMF(6㎖)중의 실시예 7 화합물(0.5g) 및 디이소프로필 에틸아민(0.42㎖)의 냉(0°) 용액에 클로로메틸 메틸에테르(0.11㎖)를 적가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하는 데 이동안에 주위온도에 도달한다. 이 용액을 pH 6의 인산염완충액(50㎖)에 붓고 EA (3×50㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조 및 증발시키고 그 잔사를 알루미나상에서 크로마토그래피(초기에는 (B) 이어서 (A))하여 정제하면 표제화합물 (0.285g)이 오일로써 수득된다.
[a]D 23.5=＋60.3°(CHCl3)
IR(니트) : 3400, 1745㎝-1
C32H43NO4의 분석 :
실측치 : C 73.5 H 8.5 N 2.95
계산치 : C 73.7 H 8.3 N 2.7%
[실시예 17]
[1R-[1a(Z),2β,3β,5a]-(＋)-(2-옥소-2-페닐에틸)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노에이트 및 에틸아세테이트의 혼합물(2.5 : 1)
디이소프로필아민(0.4㎖)을 함유하는 CH3CN(12㎖)중의 실시예 7 화합물 (0.4g )의 용액을 a-브로모아세토페논(0.3g)으로 처리하고 3시간 교반한다. EA (100㎖)를 가하고 이 혼합물 pH 6.5의 인산염 완충액(2×40㎖) 및 염수(40㎖)로 세척한다. 유기층을 건조 및 증발시키고, 그 잔사를 크로마토그래피(J)에 의해 정제하여 표제화합물 (0.4g)을 오일로써 수득한다.
[a]D 23.8=＋59.2°(CHCl3)
IR(니트) : 1750, 1710㎝-1
C38H45NO5·0.4C4H8O2의 분석
실측치 : C 75.4 H 7.7 N 2.5
계산치 : C 75.4 H 7.7 N 2.8%
[실시예 18]
[1R-[1a(Z),2β,3β,5a]-(＋)-(2-아미노-2-옥소에틸) 7-[5-[[(1,1' -비페닐 )-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐)사이클로펜틸]-4-헵테노에이트 및 에틸 아세테이트의 혼합물(2 : 1)
디이소프로필에틸아민(0.5㎖)을 함유하는 DMF(7.5㎖)에 실시예 7의 화합물 (0.5g)을 용해한 용액을 클로로아세트아미드(0.45g) 및 요드화나트륨(0.25g)으로 처리하여 48시간 교반한다. 이 혼합물을 pH 65의 인산염 완충액(8㎖)에 붓고 EA(4× 40㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 염수로 세척하고, 건조 및 증발시킨 다음 그 잔사를 크로마토그래피(처음에는 (J), 이어서 (O)에 의해 정제하여 표제화합물 (0.242g)을 오일로써 수득한다.
[a]D 25=＋57.4°(CHCl3)
IR(CHBr3) : 3520, 3400, 1740, 1695㎝-1
C32H42N2O5ㆍ0.5C4H8C2의 분석
실측치 : C 70.8 H 8.4 N 5.1
계산치 : C 70.6 H 8.0 N 4.8%
[실시예 19]
[1R-[1a(Z),2β,3β,5a]-(＋)-(메틸티오)메틸 7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
실시예 7의 화합물(0.5g), 트리에틸아민(0.75㎖) 및 요드화나트륨(약 5㎎)을 무수DMF(7㎖)에 가한 혼합물을 교반하고 여기에 클로로메틸 메틸설피드(0.15㎖)를 가한다. 22시간 후에 트리에틸아민(0.75㎖) 및 클로로메틸메틸 설피드(015㎖)를 더 가하고 18시간 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 PH 6.5의 인산염 완충액(100㎖)으로 희석하여 EA(2×50㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 염수(40㎖)로 세척하고, 건조 및 증발시킨 다음 그 잔사를 크로마토그래피((M)에 이어(N))에 의해 정제하여 표제화합물 (0.285g)을 오일로써 수득한다.
[a]D 24=＋57.8°(CHCl3)
IR(니트) : 3400, 1740㎝-1
TLC(I)Rf : 0.28
[실시예 20]
[1R-[1a(Z),2β,3β,5a]-(＋)-(아세틸옥시)메틸 7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일 ]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
실시예 7의 화합물(0.35g) 및 트리에틸아민(0.8㎖)을 아세톤 (8㎖)에 가한 혼합물을 빙냉, 교반하고, 여기서 브로모메틸 아세테이트(0.25㎖)를 가한다. 1시간 후 빙욕을 치우고 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반한다. 혼합물을 pH 6.5의 인산염 완충액(80㎖)으로 희석하고 EA(2×50㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조 및 증발시킨 다음, 그 잔사를 크로마토그래피(L)로 정제하여 표제화합물(0.224g)을 오일로써 수득한다.
[a]D 26=＋59.6°(CHCl3)
IR(니트) : 3400, 1760㎝-1
C33H43NO6의 분석
실측치 : C 71.8 H 7.9 N 2.4
계산치 : C 72.1 H 7.9 N 2.55%
[실시예 21]
[1a(Z),2β,3β,5a]-(±)-(아세틸옥시)메틸 7-[3-하이드록시-5-[[4'-메틸시( 1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
실시예 5의 혼합물(0.125g) 및 트리 에틸아민(0.1㎖)을 아세톤(3㎖)에 용해한 용액을 빙냉 교반하고 여기에 브로모메틸 아세테이트(0.06㎖)를 가한다. 0°에서 1시간 이어서 실온에서 0.5시간후 트리에틸아민(0.1㎖) 및 브로모메틸 아세테이트(0.0㎖)를 더 가한다. 1시간 후에 이 혼합물을 pH 6.5 의 인산염 완충액(30㎖)으로 희석하고 EA(2×30㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 염수(20㎖)로 세척하고, 건조 및 증발시킨 다음 그 잔사를 크로마토그래피((C)에 이어(k))로 정제하여 표제화합물(0.05g)을 오일로써 수득한다.
IR(CHBr3) : 1755㎝-1
C34H45NO7의 분석
실측치 : C 70.5 H 7.9 N 2.6
계산치 : C 70.3 H 8.0 N 2.4%
[실시예 22]
[1R-[1a(Z),2β,3β,5a]-(＋)-(아세틸옥시) 메틸 7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일 ]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-5-헵테노에이트
아세톤(13㎖)중의 실시예 9화합물(0.64g)의 용액에 트리에틸아민(0.93㎖)을 가하고, 이어서 아세톤(6㎖)중의 브로모메틸 아세테이트(0.902g)의 용액을 가한 다음 이 혼합물을 20°에서 4시간 동안 교반하고, 0내지 5°에서 13.5시간동안 저장한다. 이 용액을 pH 6의 인산염 완충용액(100㎖)에 붓고 CH2Cl2(3×80㎖)로 추출한다. 추출물을 합해 건조하고, 진공에서 증발시킨 후, 그 잔사를 칼럼 크로마토그래피(M)로 정제하여 표제화합물을 오일(0.313g)로써 수득한다.
IR(CHBr3) : 3500 내지 2600, 2810, 2760, 1760㎝-1
TLC(G) Rf : 0.48
[a]
Figure kpo00013
=＋33.6°(CHCl3)
[실시예 23]
[1R-[1a(Z),2β,3β,5a]-[4-(아세틸아미노)페닐] 7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일] 메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
순수한 아세톤(735㎖)중의 실시예 7의 화합물(0.3g) 및 트리에틸아민(0.47㎖)의 교반된 냉(욕온도 : -10°)혼합물에 이소부틸 클로로포르메이트(0.24㎖)를 질소하에 가한다. 20분후에 p- 아세트아미도페놀(0.5g)을 가하고 이 혼합물을 -10°에서 2.5시간 이어서 실온에서 1시간교반한다.
혼합물 pH .6.5의 인산염 완충액(80㎖)으로 희석하고EA(2×60㎖)로 추출한다. 유기추출물을 합해 염수(30㎖)로 세척하고, 건조한 후 진공에서 증발시켜 고무상 물질 (0.76g)을 생성한다. 이를 CH2Cl2(20㎖)에 재용해하고, 고체를 여과한 후 여액을 진공증에 증발시킨다. 그 잔사를 크로마토그래피((I)에 이어서 (S))로 정제하여 표제화합물을 포말(0.175g)로써 수득한다.
IR(CHBr3) : 3425, 1750, 1690㎝-1TLC(T, 이중 용출) Rf0.34
[제형화 실시예 ]
정제
이는 직접 압축법 또는 습식과립법으로 제조할 수 있다. 직접 압출법이 바람직하나, 용량 및 활성성분의 물리적 성질에 따라서는 적절하지 못한 경우가 있을수도 있다.
A. 압축정제 ㎎/정
활성성분 100.00
미세결정성 셀루로스 B.P.C 298.00
마그네슘 스테아레이트 2.00
정제중량 400.00㎎
활성성분을 250μ체에 통과시켜, 부형제와 혼합하고 10.0㎜ 펀치를 이용하여 타정한다. 정제중량을 변화시키고 그에 적절한 펀치를 사용하여 다른 강도의 정제를 제조할 수 있다.
B. 습식과립 ㎎/정
활성성분 100.00
락토스 B.P. 238.00
전분 B.P. 40.0
전젤라틴화 옥수수 전분 B.P. 20.0
마그네슘 스테아레이트 B.P. 2.00
정제중량 400.00㎎
활성 성분을 250μ체에 통과시켜 락토스 전분 및 전젤라틴화 전분과 혼합한다. 혼합된 분말을 정제수로 반죽하여 과립을 제조하고, 이를 건조하여 체를 통과시켜 마그네슘 스테아레이트와 혼화한다. 활탁제와 혼합한 과립을 직접 압축법에 의한 제형에서 기술한 대로 타정한다.
정제를 메틸 셀루로스 또는 하이드록시 프로필메틸 셀루로스등의 적절한 필름 생성물질을 사용하여 표준 방법에 따라 필름 코팅할 수도 있으며, 또는 슈거코팅할 수도 있다.
캅셀제
㎎/캡슐
활성성분 100.00
*STA-RX 1500 99.00
마그네슘 스테아레이트 B.P. 1.00
충진중량 200.00㎎
* Colorcorn Ltd. (Orpington, Kent)에서 시판되는 압축정제에 사용할 수 있는 전분.
활성성분을 250μ체에 통과시켜 다른 성분과 혼합한다. 이를 2호 경질 젤라틴 캡슐에 적절한 충진기를 이용하여 충진시킨다. 충진중량을 변화시키고 필요하면 캡슐 크기를 바꾸어 다른 용량형을 제조할 수 있다.
흡입 카트리지
㎎/카트리지
활성성분(미분화) 3㎎
락토스 B.P.를 가해 25㎎이 되도록 한다.
대부분의 입자가 최장 디멘션에서 1μ내지 5μ범위이며, 10μ을 초과하는 입자가 없도록 활성 성분을 미분화한다. 활성성분을 락토스와 혼합하고 이를 3호 경질 젤라틴 캡슐에 적절한 충진기를 이용하여 충진시킬다.
현탁제
㎎/5㎖
활성성분 100.0
알루미늄 모노스테아레이트 75.0
슈크로스(분말) 125.0
향료, 색소 적당량
분류 코코넛유를 가해 5.00㎖로 한다.
알루미늄 모노스테아레이트를 약 90%의 분류 코코넛유에 분산시킨다. 생성된 현탁액을 교반하면서 115℃로 가열하고 냉각한다. 향료 및 색소를 가하고 활성성분 및 슈크로스를 적절히 분산시킨다. 이 현탁액에 나머지 분류 코코넛유를 가해 용량을 채우고 혼합한다.
정맥투여용 주사액
활성 성분 50㎎
적절한 담체를 가해 5㎖로 한다.
활성성분을 앰플 또는 바이알 또는 적절한 담체를 함유하는 앰플에 무균적으로 충진시킨다. 전자는 (a) 무균조건하에서 바이알에 충진하고 (b) 활성성분의 무균 용액을 무균조건하에서 동결건조시켜 제조할 수 있다.
담체로는 (a) 주사용수 B.P. (b)(1) 용액의 등장성을 맞추기 위한 염화나트륨 및 (2) 활성성분의 용해를 촉진하는 완충염 또는 희산 또는 알칼리를 함유하는 주사용수 B.P.가 있다.
담체를 제조 정제하고 적절한 크기의 앰플에 충진시켜 유리를 용융시켜 밀봉한다. 담체를 오토클레이브에서 적절한 사이클의 하나를 이용하여 가열하여 멸균시킨다.

Claims (13)

  1. R1이-OH 또는 후술되는 (f) 형태의 그룹인 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위해서는, 상응하는 일반식(2)의 화합물을 환원시키거나 ; R1이 -OH인 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위해서는, 상응하는 에스테르를 가수분해시키거나 ; R1이 -OH가 아닌 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위해서는, 상응하는 카복실산을 에스테르화 시키거나 ; R1이 -OH인 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위해서는, 상응하는 일반식(4)의 화합물을 일반식 (R15)3P=CHWCOOH (여기에서 R15는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 아릴이다)의 포스포란 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(1)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    상기식에서, R1은 -OH ; 또는 (a)-OR3[여기에서, R3는 탄소수 1 내지 4의 일킬 또는 -NHCOR4(여기에서, R4는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)로 임의 치환된 페닐이다] ; (b) -OCH2COR7[여기에서, R7은 페닐 또는 -NH2이다] ; (c)-A(CH2)mBR5(여기에서, m은 1 내지 3이며, R5는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, B는 -O-또는-S-인데 단, m이 1일때 R5는 수소원자가 아니다] ; (d) -OCH2OCOR10[여기에서, R10은 탄소수 1 내지 4의 알킬이다] ; (e) -OR12[여기에서, R12는 탄소수 3 내지 6의 알케닐이다] 또는 (f) 탄소수 1 내지 6의 알콕시이고, n은 1 또는 2이며, W는 탄소수 1내지 7의 직쇄 또는측쇄 알킬렌이고, X는 시스 또는 트란스-CH=CH-또는 -CH2CH2-이며, Y는 (i) 5,6 또는 7개의 환원자를 가지며 메틸 또는 에틸그룹으로 임의 치환된 포화 헤테로사이클릭아미노 그룹(이는 질소원자에 의해 사이클로펜탄환에 부착된다), 또는 (ii) 모르폴리노(단, Y가 모르폴리노이고 R1이 -OH 또는 그룹(f)이면, -(CH2)n-XWCOR1그룹이 연결된 탄소원자는 R 배위이다)이며, R2는 페닐(탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시로 임의 치환됨)에 의해 임의로 치환된 페닐로 치환된 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 생성물의 X가 시스-CH=CH-인 방법.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 생성물의 n이 2이며 W는 -CH2CH2-인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 생성물의 R1이 -OH, -OCH3, -OCH2OCOCH3, -OCH2SC H3, -OCH2CONH2, 4-아세트아미도펜옥시 또는 알릴옥시인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 생성물의 R2가 벤질 그룹이며, 이의 페닐부위는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시로 임의 치환된 페닐에 의해 치환된 방법.
  6. 제1항에 있어서, R1이 -OH, -OCH3, -OCH2OCOCH3, -OCH2SCH3,-OCH2CO NH2, 4-아세트아미도펜옥시 또는 알릴옥시이며 ; W가 -CH2CH2-이고 ; n이 2이며 ; X가 시스 -CH=CH-이고 ; Y가 피페리디노 또는 모르폴리노(단, Y가 모르폴리노이고 R1이 -OH 또는 -OCH3이면, -(CH2)nXWCOR1그룹이 연결된 탄소원자는 R-배위이다)이며 ; R2는 페닐부분이 페닐, 톨릴 또는 메톡시페닐로 치환된 벤질인 일반식 (1) 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 생성물의 Y가 피페리디노인 방법
  8. 제1항에 있어서, 생성물에서 R1이 -OH인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 생성물에서 -(CH2)n-XWCOR1그룹과 연결된 탄소원자가 R-배위인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 생성물이 [1a(Z),2β,3a,5a]]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐) -4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노산 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 생성물이 [1R-[1a(Z),2β,3β,5a]]-(＋)-7-[5-[[(1,1' -비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노산 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 생성물이 [1R-[1a(Z),2β,3a,5a]]-(＋)-7-[5-[[(1, 1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노산의 염산염인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 생성물이 [1R-[1a(Z),2β,3a,5a]]-(＋)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노산 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
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