JPH03504968A - 塩感受性シェル物質を有するカプセルからの活性成分の制御放出 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 塩感受性シェル物質を有するカプセルからの活性成分の制御放出発明の分野 本発明は、カプセル化された活性成分を水性環境へ放出する新規な方法に関する 。カプセル用物質は、予め選択された塩レベルでは完全性を保ち、低い塩濃度で は溶解する塩感受性被覆である。カプセルまたはマイクロカプセルは、ヒトによ る摂取を含む種々の用途に用いられてよい。

発明の背景 カプセル化方法は、他の組成物の層で被覆された選択された化合物または混合物 を含む非常に小さいカプセルを作る為に開発されている。カプセルは、約１ミク ロンから数ミリメータの寸法範囲であってよい。最も小さいカプセルは、エマル ジョン形で使用できる。より小さいカプセルは、時により、マイクロカプセルと 呼ばれる。

ある種のカプセルは、表面にこすりつけられた時に圧力により破壊されて、内蔵 化合物を放出するように設計される。マイクロカブるフィルムにより被覆された 治療剤を包囲するのに用いられている。

カプセルの他のフィルムまたはシェルは、特定の溶媒に溶解性のものである。内 蔵成分の放出は、一般に、シェルの溶解特性および厚さに支配される。

マイクロカプセルは、当該技術分野において周知の方法により製造され、種々の 工業および商業用途で使用されてきている。典型的な方法は、遠心押出、パン被 覆および空気懸濁法である。当該技術分野において既知であり実施されているカ プセル化技術の例が、米国特許第３．６９２，６９０号、第３．０１５，１２８ 号および第３゜３１０．６１２号に記載されている。これら特許に示された技術 の他に、他の技術も知られている。本発明では、カプセルまたはマイクロカプセ ルの製造に利用できる方法のいずれをも使用することが本発明は、塩感受性物質 の外側シェルに収容されたカプセル化活性成分を放出する方法に関する。塩感受 性カプセルは、接着剤系と組み合わせることもできる。本発明を記載するに当た り、「塩感受性」なる用語は、溶液中の変化する濃度におけるカプセルまたはマ イクロカプセルのシェルの完全性に関して使用される。塩感受性物質は、水溶液 中の塩レベルが予め選択されたレベルに保持されている場合には不溶性である硬 質ゲルを形成する。カプセルを含んでいる溶液を希釈して塩のレベルを低下させ ると、塩感受性シェルはその構造を失い、破壊され、溶解する。使用したポリマ ーおよび塩に依存して選択されたある塩レベルでは不溶性であるが、より低い塩 レベルでは溶解性である多くのポリマーが存在する。カプセルは、使用曲に湿気 を含まない環境に保持されて塩感受性ソエルが悪影響を受けないならば乾燥状態 で使用できる。

塩感受性カプセル化活性成分と組み合わせることができる接着剤系は、カプセル シェルの完全性に影響を与えない。接着剤は、外側ノニルと組み合わせてもよい 。接着剤系は、塩濃度がカプセルシェルの完全性を保持する予め選択されたレベ ルに調節されている水性ゲル中の接着剤であってよい。

カプセル化される活性成分の特性は、本発明の方法と関連して使用されるカプセ ルを設計する際に考慮する必要がある。水溶性活性成分は、水溶性塩感受性シェ ルによりカプセル化されない。活性成分が水溶性の場合、非水溶性フィルムによ り活性成分を包囲しなければならず、その上を塩感受性シェルにより被覆しなけ ればならない。内蔵溶解性成分を非水溶性層により塩感受性シェルから保護する 為に、２層カプセル化法を用いてよい。カプセルが十分に希釈された塩濃度の中 に置かれ、塩感受性層が溶解して非水溶性層が露出されたなら、活性成分を放出 できるように、非水溶性層は水に分散できる。

本発明の方法に関連して使用される活性成分は、多くの物質のいずれでもよく、 洗剤濃厚物、食品濃厚物、食品添加物、香油、風味油、麻酔剤、抗生物質、口臭 清浄剤およびこれらの混合物を含む。

口腔内に放出される活性成分または消化される活性成分を使用して本発明の方法 を実施する場合、シェルおよび分散性フィルム層に無毒性物質を使用する必要が ある。本発明の方法は、多数の添加物を含む濃厚物のような商業的製品について 使用するのに特に有用であると考えられる。たとえば、洗剤濃厚物は、洗浄用酵 素および漂白剤の組み合わせを含み得る。漂白剤は、典型的に、洗浄用酵素のよ うな蛋白質を変性する。漂白剤および洗浄用酵素の一方または両方は、共に水溶 性であるので油系化合物のような水分散性層中にカプセル化し、温感受性シェル により被覆する。選択する油系化合物は、漂白剤および酵素と反応しないもので ある必要がある。カプセルは、ノニルの完全性を保つように調節された塩含竜の 濃厚溶液中に含まれる。濃厚溶液を洗濯機中で希釈すると、塩濃度が低下し、シ ェルが溶解する。

他の物質をカプセル化し、塩感受性シェルのみにより被覆することができる、４ 級アンモニウム基を持つ非水溶性繊維柔軟剤のような洗剤濃厚物に使用すること ができる。熱いまたは冷たい水または水溶液にのみ溶解するある種の温感受性物 質が存在する。たとえば通常の洗濯機の熱いまたは冷たい水のサイクル中で放出 するのが望ましい活性成分を、おおよそ選択された溶解特性を持つシェル物質に より被覆することができる。活性成分の放出は、シェルの厚さおよび希釈された 塩溶液中で溶解するのに要する時間に依存し、シェルの厚さは、活性成分の放出 時間を制御するように変えることができる。

塩感受性シェルの使用は、洗剤濃厚物に限定されるのではなく、溶液中の塩濃度 を低下することにより活性成分の放出を制御できるあらゆる用途で有用である。

たとえば、カプセル化された食品濃厚物または添加物は、より高い塩濃度で貯蔵 され、後に希釈される。

たとえば、カプセルが通常の塩（電解質）と共にヒトの口に入った場合に溶解す るように設計することができる。シェルの組成は、速くまたは遅く溶解するよう に調整することができる。接着剤系と共に使用されるカプセルは、口の中の選択 された組織上に配置できる混合物を与える。カプセルは、接着剤がカプセルを所 定位置に保持している間、長期間にわたって溶解する。活性成分は、口膣のある 領域である時間放出される。

発明の詳細な記載 以下の本発明の記載は、特に、シェルの放出特性によって塩濃度レベルを変化さ せ得る医療用、家庭用、商業用または工業用用途におけるあらゆる種類の活性成 分をカプセル化できる塩感受性シェルを含むカプセルを用いた活性成分の制御さ れた放出方法についての説明である。より高い塩濃度では、塩感受性シェルは硬 質不溶性ゲルとしてその完全性を保つ。活性成分は、シェルの内部に含まれ、シ ェルが溶解するまで放出されない。シェルは、希釈された塩濃度水溶液にさらさ れた時に溶解する。方法は、カプセル化された活性成分を接着剤系と組み合わせ ることをも含み、接着剤はカプセルの外側シェルの一部であるか、カプセルを含 むゲルである。接着剤系は、塩感受性ノニルと適合性があり、シェルの完全性は 接着剤によっては影響を受けない。

塩感受性シェルは、非水溶性活性成分をカプセル化する単層カプセルであってよ い。水溶性活性成分を水溶性化合物と反応する温感受性物質により効果的にカプ セル化することはできない。また、ある種の他の活性成分は、温感受性シェルの 材質として選択された物質と反応性であり得る。カプセルの活性成分が温感受性 物質と接触できない場合、非水溶性および／または非反応性層のフィルムで活性 成分をカプセル化し、次いで温感受性物質の外側シェルにより被覆する。このカ プセルは二層被覆を有する。非水溶性物質は、活性成分が溶液中に放出されるよ うに水分散性でなければならない。カプセルの活性成分は、塩感受性外側層が希 釈塩濃度レベルで溶解し、続いて不溶性層が分散した時に放出される。

カプセルは、既知のカプセル化技術、たとえば遠心押出、パン被覆および空気懸 濁を用いてマイクロカプセルとして製造することができる。塩感受性シェル物質 の選択は、水温に関係する溶解特性に依存し得る。下記第１表は、温感受性物質 の例を示す。物質は、あるレベルの塩濃度で溶液から塩析され、不溶性である。

第１表は、そのような物質の溶解性についての最大塩濃度を示している。

ハンドブック・サブ・ウォータ・ソリューブル・ガムズ・アンド・レジンズ（Ｈ ａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｗａｔｅｒ　５ｏｌｕｂｌｅ　Ｇｕｍｓ　ａｎｄＲｅｓ ｉｎｓ） 他の塩感受性物質には、ボロエチレンオキンドおよびカラギーナンが包含される 。メチルセルロースは、冷水に可溶で熱水に不溶の塩感受性物質の一例である。

また、ＰＶＡは、加水分解度により種々の溶解特性を示す。

水溶性内部成分と共に用いるフィルムの例は、部系スパン（Ｓｐａｎ）である。

スパン物質は、脂肪酸と無水へキノチオールの部分エステルである。また、トリ グリセリドのような可食性脂肪も、活性成分の放出の為に消化されるカプセルに 特に適している。水分散性部系被覆は、漂白剤または通常使用される蛋白質分解 酵素のような酵素洗剤のごとき洗剤濃厚物の周囲の層として適している非反応性 層である。漂白剤または酵素は、これら反応性成分の貯蔵安定性を増すカプセル に含まれる。洗剤濃厚物の場合、カプセル化できる他の非水溶性成分には、香油 、および４級アンモニウム基、特にジアルキルツメチル−、メチルジアルキル− およびメチルジアルコキシアルキル４級アンモニウムを持つ繊維柔軟剤が包含さ れる。

温感受性シェルによりカプセル化された活性成分を有する洗剤濃厚物の例は、種 々の方法により調製できる。漂白剤、繊維柔軟剤、酵素および香料のような成分 全てをカプセル化することができる。

所望の洗濯サイクルにおいて放出が行なわれるように特定の水温での溶解が促進 される温感受性シェルにより個々の成分をカプセル化することもできる。別の製 剤は、少なくとも１種の活性成分をカプセル化し、他の成分は溶液とすることを 含む。更に、溶液中で混合されると相互に可動性を相殺する活性成分、たとえば 洗剤用蛋白質分解酵素を変性する漂白剤を分離する為に利用することもできる。

シェルの物質または物質混合物に加えて他の因子も放出特性に影響を与えること がある。たとえば、溶解または分散により長い時間を要するより厚いシェルを用 いて、洗浄工程のより遅い段階で放出されるべき活性成分をカプセル化すること ができる。また、先にも述べたように、シェルを構成する物質の溶解性に変化を 与える為に温度を利用することも可能である。

温感受性シェルに活性成分を含む製剤は、シェルを硬質ゲル状態に保つ選択され た塩濃度に保つ必要がある。水溶液は、カプセルを導入する前に、溶解レベルよ り高い塩濃度レベルに調節する必要がある。液体濃厚洗剤については、比較的少 量、たとえば４オンスの製剤を１サイクル当たりｌＯ〜１５ガロンの水を使用す る洗濯機に加えると、濃厚物を塩１％のレベル以下に希釈することができる。

本発明に従って実施できる方法の他の例では、カプセル化された洗剤濃厚物を、 粉末として分配する為に湿気を含まない環境に保持する。そのようなカプセルの 完全性は、カプセルが保持される高塩濃度によって完全性を維持するのではなく 、シェルを構成する塩感受性物質が溶解する水が存在しない結果維持される。粉 末を水溶液に加えると、活性成分が放出される。

本発明の方法に関連して有利に使用できる非水溶性成分の他の例は、アミノ安息 香酸エチルである。この化合物は、ペンシカイン（ｂｅｎｚｏｃａｉｎｅ）とし ても知られており、口の部分的または局所麻酔剤として使用されている。ベンシ カインは、比較的水に溶けにくく、約２５００ｍ１にＩｇＬか溶けない。麻酔剤 としては、適当な担体上５〜２０％の強度で使用される。本明細書および特許請 求の範囲においては、非水溶性活性成分は、ペンシカインのように水にごく僅か の溶解性を示すものであってよい。シェルは、ベンシカインを放出する口腔内の 電界質濃度で溶解するように調製される。

本発明の方法に従ってカプセル化でき投与できる他の活性成分は、経口投与でき る抗生物質、たとえばバンコマイシン、ゲンタマイシン、イミペネムおよびセブ タジダイムであってよい。洗剤濃厚物のような活性成分の場合のように、抗生物 質は水溶性または非水溶性のいずれてもよく、この発明の用語では、経口抗生物 質と定義する。

カプセルは、活性成分を包囲しているカプセルの外側シェルの完全性を保持する のに十分な選択された塩濃度レベルを持つ水性ゲル接着剤系の中に含まれていて よい。既に述べたように、活性成分が化学活性または他の原因によりノニルに悪 影響を与えない限り、２以上の活性成分をノニルの内部に含めてもよい。たとえ ば、非水溶性香油を口腔麻酔剤としてのペンシカインと混合してよい。カプセル 化された成分は、成分の混合物であってよい。活性成分は、口腔内で放出される のが望ましいいずれの成分であってもよい。

カプセル被覆としてまたはゲル接着剤系に含まれる化合物の例には、カルンウム ボリカルホフィル、ポリアクリル酸、ゼラチン、ＣＭＣ（カルボキンメチルセル ロース）、カラヤおよびトラガカントのような天然ガム、アルギン、キトサン、 ＨＰＭＣ，スターチ、ペクチン、ならびにこれらの混合物が含まれ得る。ＣＭＣ またはＨＰＭＣのような化合物は、温感受性と共に接着性を有している。接着剤 は、カプセルシェルに被覆されるか、あるいは完全性を保持する為にシェル組成 物と適合性かあるならばカプセルの一部を構成する。

接着剤は、カプセルの完全性を保持する選択された塩レベルを持つポリエチレン および鉱油から成る炭化水素ゲルペースに混合され得る。

接着剤ゲルは、無毒性塩により選択された塩濃度に調節される。

カプセルはゲル中に分散される。カプセルを含むゲルは、活性成分の投与が望ま れる口腔内の組織に適用される。ベンシカインと共に用いる典型的な接着剤水性 ゲル系は、ＣＭＣＩ〜３０％、ペクチン１〜５％、ゼラチン０．１〜１０．０％ およびポリエチレン（鉱油中５％）１０〜３５％から成り、残部は水である。

本発明に関連して使用される接着剤系は、カプセルを口の中に配置して口腔内の 組織に長時間接着して抗生物質、局所麻酔剤、口臭清浄剤または他の活性成分を 放出することを可能にする。

これまで示した例は、温感受性カプセルから活性成分を放出する方法を説明する ものである。記述した特定の化合物によって、本発明の方法が特定の化学組成物 に付いて実施される方法に限定されることを意図したものではない。特許請求さ れた特性を持つ全ての化合物が本発明に包含される。

補正書の写しく翻訳文）提出書 （特許法第１８４条の７％１項） 平成２年１０月　１９　日

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．活性成分を、塩感受性物質から成るシェルによりカプセル化してカプセルを 形成し、 塩感受性物質が溶解する濃度より高い塩濃度を持つ水性溶液中にカプセルを保持 してカプセルの完全性を保持し、活性成分の放出が望まれる時に水性溶液の塩濃 度を下げることにより、カプセルが保持されていた水性溶液中にシェルを構成す る塩感受性物質を溶解させて活性成分を放出する工程を含んでなる、活性成分の 制御された放出方法。
2. ２．活性成分を塩感受性物質によりカプセル化する前に、非水溶性水分散性フィ ルム層により活性成分をカプセル化する工程をさらに含む請求の範囲第１項記載 の方法。
3. ３．非水溶性フィルムが、油系化合物および可食性脂肪からなる群から選択され た物質である請求の範囲第２項記載の方法。
4. ４．活性成分を塩感受性物質によりカプセル化する前に、非反応性フィルム層に より活性成分をカプセル化する請求の範囲第１項記載の方法。
5. ５．塩感受性物質の溶解性の変化を起こす為に温度を変化させることを更に含む 請求の範囲第１項記載の方法。
6. ６．活性成分が、洗剤濃厚物、食品濃厚物、食品添加物、香油、風味油、麻酔剤 、抗生物質および口臭清浄剤からなる群から選択された物質から成る請求の範囲 第１項記載の方法。
7. ７．シェルが、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド およびカラギーナンからなる群から選択された塩感受性物質から成る請求の範囲 第１項記載の方法。
8. ８．カプセルをある部位に接着して、その部位で長時間シェルを溶解し活性成分 を放出できるように、カプセルのシェルを接着剤系と組み合わせることを更に含 む請求の範囲第１項記載の方法。
9. ９．接着剤系が、カルシウムポリカルボフィル、ポリアクリル酸、ゼラチン、カ ルボキシメチルセルロース、アルギン、キトサン、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、天然ガム、ペクチン、スターチおよびこれらの混合物からなる群から 選択された化合物から成る請求の範囲第８項記載の方法。
10. １０．塩感受性物質のシェル内に第２活性成分をカプセル化する請求の範囲第１ 項記載の方法。
11. １１．第１および第２活性成分を非水溶性非反応性フィルム層により分離するこ とを更に含んで成る請求の範囲第１０項記載の方法。
12. １２．カプセルを温気無含有環境に保持することを更に含む請求の範囲第１項記 載の方法。
13. １３．選択された塩濃度を持つ水性溶液の中に置かれた時に溶解するように選択 された塩感受性物質を各洗剤濃厚物のカプセルのシェルの物質として、複数の洗 剤濃厚物をカプセル化し、各種類のカプセルのシェルを構成する塩感受性物質が 溶解する濃度より高い塩濃度を持つ水性溶液中にカプセルを保持することにより 、各種類の洗剤濃厚物を含むカプセルの完全性を保持し、洗濯機の種々のサイク ルにおいて、水性溶液の塩濃度を下げることにより、カプセルが保持されていた 水性溶液中に各種類のシェルを構成する塩感受性物質を溶解させて含まれている 活性成分を放出する 工程を含んでなる、洗濯機の洗濯サイクルにおける複数の洗剤濃厚物の制御され た放出方法。
14. １４．洗剤濃厚物が、漂白剤、洗浄剤、酵素、繊維柔軟剤および香油からなる群 から選択された物質から成る請求の範囲第１３項に記載の方法。
15. １５．塩感受性物質によりカプセル化する前に、水溶性、または洗剤濃厚物をカ プセル化しているカプセルのシェルを構成する物質と反応性の洗剤濃厚物を、非 水溶性非反応性フィルムによりカプセル化する請求の範囲第１４項記載の方法。
16. １６．塩感受性物質の溶解性を変化させる為に水性溶液の温度を変化させること を更に含む請求の範囲第１３項記載の方法。
17. １７．カプセルを湿気無含有環境に保持することを更に含む請求の範囲第１３項 記載の方法。
18. １８．活性成分を、塩感受性物質から成るシェルによりカプセル化してカプセル を形成し、 カプセルを接着剤系と組み合わせ、 塩感受性物質が溶解する濃度より高い塩濃度を持つ水性溶液中にカプセルを保持 してカプセルの完全性を保持し、カプセルを口腔内に導入し、接着剤系によりカ プセルをある部位に長い時間接着し、口腔内の塩濃度を、塩感受性物質が溶解す る濃度より低くしてカプセルのシェルを構成する物質を溶解させて活性成分を放 出する 工程を含んでなる、活性成分の制御された放出方法。
19. １９．活性成分が、抗生物質、口臭清浄剤および麻酔剤からなる群から選択され た物質である請求の範囲第１８項記載の方法。
20. ２０．活性成分が、２種以上の物質から成る請求の範囲第１８項記載の方法。
21. ２１．活性成分を、非水溶性非反応性フィルム層により分離することを更に含む 請求の範囲第２０項記載の方法。
22. ２２．塩感受性物質によりカプセル化する前に、水溶性の活性成分を、非水溶性 水分散性フィルム層によりカプセル化する請求の範囲第１８項記載の方法。
23. ２３．接着剤系が、カルシウムポリカルボフィル、ゼラチン、ポリアクリル酸、 カルボキシメチルセルロース、天然ガム、アルギン、キトサン、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スターチ、ペクチン、およびこれらの混 合物からなる群から選択され、カプセルのシェルの外側に適用される請求の範囲 第１８項記載の方法。