JPH03502806A - ガンの処理 - Google Patents
ガンの処理Info
- Publication number
- JPH03502806A JPH03502806A JP2501023A JP50102390A JPH03502806A JP H03502806 A JPH03502806 A JP H03502806A JP 2501023 A JP2501023 A JP 2501023A JP 50102390 A JP50102390 A JP 50102390A JP H03502806 A JPH03502806 A JP H03502806A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- hydrogen
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ガンの処置
本発明は、低分子量のキノリン誘導体、それらの生理学的に氷解可能な、および
許容可能なエステルおよび医薬的に許容可能な塩類を含んでいる化合物群(以下
総体的に本発明の化合物と称する)の新規な用途、特に新規な医薬的用途に関す
るものである。
本発明の化合物は、たとえばキノリン基を含んでいる縮合した4環までの核を含
み得る。核は置換基、たとえば側鎖を有し得る。化合物は、各側鎖が縮合した環
を含んでいないという意味で低分子量である。
低分子量キノリン誘導体の例は、3位が所望によりアミド化したカルボキン基、
所望によりエーテル化したヒドロキシメチル基、シアンメチル基、アルキル−ま
たはアリール−チオメチル基またはスルファモイルアミノまたはカルバモイルア
ミノ基で置換された6−および/または7−オキシ−トランス−1,2,3,4
,4a、5,10゜10a−オクタヒドロベンゾ[g]キノリン類、特に式(1
)[式中、環Aおよび環Bはトランス縮合され、ここでR1およびR8はそれぞ
れ独立して水素、ヒドロキシまたはメトキシ(但しR8およびR2は両方とも水
素ではあり得ない)、R8は水素またはC8−6アルキル、R居よ−C0OH,
CHtORs、−CH,CN、−CON(R8)R9、−CH* S Rs、
NHSOtN(Re)R+oまたは−NHCON(Rs)R1゜、R3は水素ま
たはCl−3アルキル、R1は水素、C4−。
アルキル、フェニルまたはピリジル(上記のフェニルまたはピリジルは所望によ
りハロゲン、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよい)、またはR8
およびR7は一緒になって−(CHl)4、−(CHa)s−または−(CHt
)* O(CH*)*−1R8はC3−4アルキルまたはピリジル(上記のピ
リジルは所望によりハロゲン、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよ
い)、RsおよびR1゜はそれぞれ独立して水素またはC3−、アルキル、また
は−緒になって−(CHl)、−または−(CHx)s−であるコで示されるベ
ンゾキノリンおよびそれらの生理学的に氷解可能な、および許容可能なエステル
および医薬的に許容可能な塩類である。
°生理学的に一水解可能な、および許容可能なエステル”の語は、生理学的な条
件下で加水分解してそれ自身生理学的に許容可能な、すなわち目的とする用量濃
度で非毒性である酸およびアルコールを生成し得る、酸およびアルコールからな
るエステルという意味を含んでいる。上記のエステルは、1つまたはそれ以上の
ヒドロキシ残基たとえば3−16−および/または7−位でのヒドロキシおよび
/またはヒドロキシメチル基を有している上記のベンゾ[g]キノリンのアシル
化および/または酸残基たとえば3−位でのカルボキシ基を有している上記のベ
ンゾ[glキノリンのエステル化によって入手し得る。上記のエステルは、モノ
−およびジ−カルボン酸、特に2−5個の炭素原子をもっているカルボン酸から
なるエステルおよびI−4個の炭素原子をもっている脂肪族アルコールからなる
エステルを包含する。
これらの化合物は、たとえばヨーロッパ特許公開77754(A2)により既知
であり、全ての実施例を含めて、その内容を引用することにより本明細書に包含
させる。
それらの好ましい化合物は、N、N−ジエチル−N’ −[(3α、4aα、l
Oaβ)−1,2,3,4,4a、5,10,10a−才クタヒド口−6−ヒド
ロキシ−1−プロピル−3−ベンゾ[g]キノリニルコスルファミドであり、こ
れは好ましくは塩の形、特に塩酸塩として用いられるCV(以下化合物Aという
)としても知られている。
低分子量キノリン誘導体の別の例は、たとえばl−エチル−3−(3−ジメチル
アミノプロピル)−3−(1−アリル−6−メドキシー1.2.3,4aiz、
5,10.lOaβ−オクタヒドロベンゾ[9コーキノリン−3β−カルボニル
)−尿素およびl−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−(1−
プロピル−6−メドキシーl。
2.3,4,4aα、5.10,10aβ−オクタヒドロベンゾ[gコキノリン
−3β−カルボニル)−尿素である。
本発明の化合物の別の好ましい群は、低分子量ニルゴツト誘導体、すなわち8位
にペプチド基をもたない、すなわちエルゴトベブチドではない化合物を含む。そ
れらはたとえば1つまたは所望により2つの(CI−4)アルキル基により置換
されていてもよい8位のアミノ基、たとえばアシルアミノ、ウレイジオ、または
スルファミド基またはチオメチル基を持ち得る。好ましくは、それらはエルゴリ
ン核の9.10位に一重結合を持っている。
好ましい化合物は8α−スルファモイルアミノエルゴリン、たとえば式(I a
)
[式中、R?は特に(CI−、)アルキル、R?は特にHまたは(CI−、)ア
ルキル、Rξは特に−NHSO*N[(CI−4)アルキルコ、である]で示さ
れる化合物である。
本発明の用途に適当な個々の化合物は、a) 1 、6−シメチルー8α−(N
、N−ジメチルスルファモイルアミノ)−エルゴリン−1−(またメスラルギン
として既知、以下化合物Bという):b)塩酸塩として用いられるのが好ましい
6−1−プロピル−8α−(N、N〜ジエチルスルファモイルアミノ)−エルゴ
リン−1−(N、N−ジエチル−N’ −(6−ブロビルエルゴリンー8α−イ
ル)スルファミド)(COPとしても知られる、以下化合物Cという):C)塩
酸塩として用ルー6−メチル−エルゴリン−8−イル]−スルファミド(以下化
合物りという)である。
個々の化合物の他の例は、1)3−(9,10−ジデヒドロ−6−メチル−エル
ゴリン−8α−イル)−11,1−ジエチル−尿素(また酸性マレイン酸塩とし
て用いられるのが好ましいりシュライドとして既知); 1i)6−n−プロピ
ル−8α−メチルメルカプトメチル−エルゴリン−I(またはメタンスルホン酸
塩として用いられるのが好ましいベルボライドとして既知)、iii )たとえ
ばドイツ特許公開3135305および3124714に公開される化学名3−
(6−メチル−エルゴリン−8α−イル)−1,1−ジエチル−尿素をもってい
るチルグライドとして既知のトランスヒドロリシュライド、iv)化学名3−(
6−n−プロピル−エルゴリン−Sα−イル)−1,1−ジエチル−尿素をもっ
ているプロチルグライドとして既知の6−n−プロビルジヒトローリシュライド
、v)たとえばヨーロッパ特許公開第21206(A、1)および160842
(A、IXその内容特にその実施例および薬理データを、引用することにより本
明細書に包含させる)に公開されているチルグライド、リシュライドおよびプロ
チルグライドの6位および2位を置換した、たとえば6−n−プロビルおよび/
または2−メチルまたは臭素誘導体。その例としては塩酸塩の形で用いられるの
が好ましい2−プロそりシュライドとして既知の2−ブロモエルグライドを包含
する、vi)また(+)−N−(カルボキシ)−1−メチル−9,IO−ジヒド
ロセルガミン・べ°ンシルエステルとしても知られるメトエルゴリン、vi)ま
たN−(IS、2R,3E)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3
−へブタデカニル)−6−メチルエルゴリン−8−β−カルボキシアミドとして
既知のドセルゴシド、vi)また2リン酸塩として用いられるのが好ましい!−
エチルー3−(3’−ジメチルアミノ−プロピル)−3−(6−アルキル−エル
ゴリン−8°−β−カルボニル)−尿素として既知のFCE−21336、ix
)また、たとえば米国特許第4299836号に公開された通り、重マレイン酸
塩として用いられるのが好ましい6−メチル−8−(N−メシル−N−2−アジ
ド−エチル)−エルゴリンとして既知のGYKI−32887を包含する。
好ましい化合物の他の群は、たとえば式(Io)[式中、R+”は水素またはC
1−4アルキル、Rt’は水素、塩素、臭素またはメチル、Rs’はC+−sア
ルキルまたは二重結合が窒素原子に隣接する炭素原子にないC8−、アルケニル
、R4°はC1−7アルキル;Cs−7シクロアルキル;アダマンチル:フェニ
ル;c+−sアルキル、CI−、アルコキン、C,−3アルキルチオ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノおよびモノおよびジーCc+−sアル
キル)−アミノより成っている群より選んだ1つまたはそれ以上のものによって
置換されているフェニル;または英国特許第2152507A号(その内容特に
それらの実施例および薬理データを、引用することにより本明細書に包含させる
)に公開されている酸素および硫黄から成っている群より選んだ1つまたは2つ
の異種原子を含んでいる5または6環原子をもつ縮合した非芳香族の、複素環式
の環を有しているフェニルである]で示される化合物、たとえば塩酸塩として用
いられるのが好ましい(5R,8S、10R)−2,6−ジメチル−8α−ビバ
ロイルアミノーエルゴリン(以下化合物Eという)および2−クロロ誘導体、(
5R,8S、I 0R)−2−クロロ−6−メチル−8α−ピバロイルアミノ−
エルゴリンである。
他の例は式(■”)
[式中、R1”は水素またはCl−4アルキル、Rt’は水素、塩素、臭素また
はメチル、R8”はC3−、アルキルまたは二重結合が窒素原子に隣接する炭素
にないC8−、アルケニル、R4”はCl−7アルキル:C5−tシクロアルキ
ル:アダマンチル、フェニル:CI−sアルキル、cl−、アルコキシ、CI−
Sアルキルチオ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−お
よびノー(C81アルキル)−アミノより成っている群より選んだ1つまたはそ
れ以上のものにより置換されているフェニル二または酸素および/または硫黄よ
り成っている群より選んだ1つまたは2つの異種原子を含んでいる5または6環
原子をもっている非芳香族の、複素環式の環と縮合したフェニルである(但しR
2”が水素のとき、R8”もR4”もメチルでない)]で示される化合物、たと
えば1984年12月24日出願したドイツ国特許出願第3447383.1号
から英国出願第8531420号として出願し、現在英国出願第2169291
A号として、また他の国で公開(全ての実施例を含めてその内容を、引用するこ
とにより本明細書に包含させる)された化合物1式中、R1”−HRt″−Br
または特にCHs ” 、 Rs”= CHsおよびR4”−第3級ブチル]を
包含する。
これらの化合物は、たとえば遊離塩基形または医薬的に許容可能な酸付加塩形、
たとえば塩酸塩、マレイン酸塩またはメタンスルホン酸塩の形で用いられ得る。
上記の化合物の多数はプロラクチン分泌阻害剤として公開され、いくつかは非常
に強力で、長期持続性活性をもっている。プロラクチン分泌阻害剤としての化合
物の効力は標準試験たとえば雄ラットの基底血清プロラクチン濃度の低下により
測定され得る。
代表的化合物?こよる結果は下記のものを含む。
化合物 ID、。jI9/kg4時後A 0.
03
B O,003
CO,00!
化合物の1群は拮抗活性をもたないり、アゴニストである化合物を含む。化合物
の他の群は、たとえば標準インビトロ結合試験およびアール・マークスティンの
方法、ノイロケミカル・エフヱクツ・オブ・サム・エルゴブト・デリバティブス
:ア・ベーシス・フォー・ゼア−・アンチパーキンソン・アクションズ・ジャー
ナル・オブ・ニューラル・トランスミジョン第51巻、39頁(1981年)に
よる肝吸虫の5−HT感受性アデニル酸サイクラーゼの活性化により示されるよ
うに、セロトニンアゴニストであるこれらの化合物を含む。
上記の化合物の例は化合物Cおよびベルボライドを含む。化合物C1ベルゴライ
ドおよび5−HTアゴニストは、セロトニン刺激アデニル酸サイクラーゼによる
本試験において、それぞれ90.80および100の有効率およびそれぞれ6.
9.6.9および7.7のpDs[10gECa。]をもっている。
意外にも、以下に示すように、プロラクチン分泌阻害剤としての本発明の化合物
の効力は本発明の方法による効力のガイドとして役立つものであり得るが、少な
くとも本発明の日付以前には、プロラクチン製産を低下するそれらの能力と本発
明の方法でそれらの効果との間に直接的な相関の証拠は存在しない。
本発明によると、本発明の化合物がガン、特に−成性ガンおよび髄膜腫の処置に
有利な効果を持つことが現在意外にも見い出された。
ガンの処置は、臨床的に明白かまたは顕微鏡的かにかかわりなく、−成性腫瘍お
よび転移にしばしば注意を向けられる。−成性腫瘍を除去するための手術はガン
治療の最も効果的な形の一つである。たとえば口腔、喉頭、肺、結腸、前立腺、
腎、畢丸、膀胱、卵巣、子宮内膜、頚部および***のガンは手術により治療し得
る。
しかし、悪性のガンの場合には、さらに転移の腫瘍沈着物または転移の結節が、
手術前に、−成性腫瘍から血液の循環に入る腫瘍細胞塞栓物の剥離により一次腫
瘍からはなれ身体の一部に既に作り出され得る。
転移は無作為の成行ではないことの証拠および一次性腫瘍が転移性結節の生育に
阻害効果を及ぼすことの証拠がある。−成性腫瘍の除去は短期間内に転移の急激
な増大を引き起し得る。
本発明の特別な発見によると、本発明は第一の特徴として、下記のものを提供す
るものである:
1、処置が必要な対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、対象で
の一次性ガン腫瘍の処置に伴う二次性ガン細胞の拡散または増殖を減少する方法
。
2、処置が必要な対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、対象か
ら一次性ガン腫瘍を除去する処置に伴う対象内でのガン細胞の転移を予防する方
法。
上記の方法が適用できる一次性ガン腫瘍の例は、たとえば頚部、***、膀胱、結
腸、前立腺、喉頭、子宮内膜、卵巣、口腔、腎、畢丸、たとえば非情上皮腫、お
よび肺たとえば非小細胞のガン、特に乳ガンを伴う腫瘍および髄膜腫を含む。
一連の特異的または別の具体例において、本発明は、また下記のものを提供する
ものである:
3、処置が必要な対象に有効量の本発明の化合物を術中(perioperat
ively)投与することを含む、対象での一次性手術可能なガン腫瘍を処置す
る方法。
本発明の化合物は特に髄膜踵、特に−次性乳ガンの処置に有用である。
4、処置が必要な対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、対象で
の髄膜腫を処置する方法。
上記と別に、本発明は、また下記のものを提供するものである二上記の1−4で
示したいずれかの方法に用いる本発明の化合物:6、上記の1−4で示したいず
れかの方法に用いる医薬組成物の製造に用いる本発明の化合物ニ
ア、1つまたはそれ以上の医薬的に許容可能な希釈剤または担体と共に本発明の
化合物を含んでいる、上記の14で示したいずれの方法に用いる組成物。
以上本明細書に述べた疾病の処置および症状での本発明の化合物の有用性は、た
とえば、上記の方法によると、標準薬理的試験および臨床方法で測定され得る。
A、臨床試験I:腫瘍増殖の転移速度の減少試験は無作為の二重盲検法で行なわ
れる。
一般的麻酔法の下、切除生検のため入院した***腫瘍(たとえば、径約3 cm
)をもっている婦人の群、たとえば約50−60歳の30−40名が選ばれる。
良性または悪性の両方、たとえばダクタル・ブレイド■またはmをもつ婦人は、
包含される。
婦人は、−次性腫瘍を切除する確定手術(たとえば、***切除術)前4日問およ
びその後5日間本発明の化合物の経口の日用量を与えられるかまたはブラセボを
対応して与えられる。本発明の化合物およびプラセボにより処置した準群は同一
の平均年齢、月経状態および腫瘍程度をもつ。
DNAフローサイトメトリーを悪性−次性腫瘍のホルマリン固定パラフィン封埋
したブロックから造った細胞けん濁液で行なう。代表的なブロックから、50ミ
クロンの薄片にカットされ、キシレンで脱ロウされ、一連の蒸留水とアルコール
で再水和される。切片はpH1,5で5zg/xQペプシン溶液中で30分間処
置により細胞解離される。けん濁液は3分間850gで遠心分離され、1μ9/
zQDAP I (4’、6−ジアミニドー2−フェニルインドール塩酸塩)溶
液5村で再けん濁される。けん濁液は25ゲージ注射針を通され、35ミクロン
の薄いナイロンガーゼを通して濾過される。
10000−15000細胞がエッチ、バイシエら、ラディエーション・アンド
・エンピロンメンタル・バイフィジクス(1975年)、第12巻、31−39
頁の方法によって、S相画分(すなわち、S相に細胞を含んでいる画分)につい
て分析される。
対象に50−200μ9/9/経口/日の用量を、好ましくは単一用量で、本発
明の化合物、たとえば化合物Aを投与する。
プラセボ群において、S相画分中央値は全量の約10%である。
本発明の化合物で処置した群において、S相画分に顕著な減少がある。この減少
は一次性腫瘍のみならずまた離れた微小転移細胞クランプの減数***速度の減少
を示す。
B、臨床試験■:抗増殖効果
陽性の生検切除が最初の臨床的往診で得られた70歳以下の手術可能な乳ガンを
もつ24−36名の婦人が選ばれる。患者は血清プロラクチン濃度に影響を及ぼ
すことが知られる全ての常用的投薬をされない。試験は無作為の二重盲検法で行
なわれる。全ての患者は処置を始める前にベースラインの判定をもつことになっ
ている。
婦人は0日で出発して、20日間本発明の化合物またはブラセボの経口用量を与
えられる。それらは***保存または改良した根治的***切除術により10日0に
手術をされる。血漿中のプロラクチン濃度は0日、68目、10日0に13日0
および20日回し測定される。組織学的判定は18目および10日0に行なわれ
る。就寝時間に毎日1回50−200μ9/日/経口の用量での本発明の化合物
、たとえば0−3日は25μ97日、4−6日は50μ9/日および20日回し
で75μ9/日の次第に増量する用量計画での化合物Aの投与により、減数***
割合の減少の印として充分な結果が得られる。
同等の結果は、上記のそれらと同一または均等の用量濃度で、化合物Aを用いて
他の一次性ガンで行われた試験でも得られ得る。本発明の他の化合物もプロラク
チンを阻害に使用する用量で用いられ得る。
C9髄膜腫の増殖に及ぼす阻害効果
新たに切除した髄膜腫組織を小片にカットしこれを37℃で24時間培養する。
生成する細胞の分散物をフラスコに接種し、全面になるまで生育させる。細胞は
本発明の化合物のさまざまな用量と培養し、培養物は6−12日間生育させる。
その後は各フラスコの細胞数は標準方法により、たとえばクールターカウンター
により例えばザボニンを放出した核を計算して測定する。
本発明の化合物、特に化合物Aは0.05−1oμモル/リットルの濃度で髄膜
腫細胞増殖を阻害することにより上記の試験方法で活性を示す。
上記の用途において、用量は勿論投与の方法、使用した本発明の特定の化合物、
処置される特定の症状および目的とする治療によって異なり得る。しかし一般に
、満足すべき結果は、長い持続性および連続的プロラクチン分泌阻害、たとえば
血漿xQ当り2+1グラム以下のプロラクチンを生ずるのに充分な用量または突
然のプロラクチンの急増を抑制するため約2倍まで高い用量で投与した場合得ら
れる。たとえば、毎日の指示用量は本発明の化合物の約0.001=1019(
たとえば、0.01−10m9)経口を、1日4回までの分けた用量で、または
好ましくは持続放出の形態で投与されるのが好適である。経口投与に適当な単位
用量形態は、たとえば化合物の約0.2μ9−約1019を含む。
好ましい化合物は化合物Aである。これは0.01z9−0.2x9静脈内/日
で長期持続性プロラクチン分泌阻害効果をヒトに生ずる。
本発明は一次性腫瘍が手術で除去される場合特に興味がある。放射線療法または
化学療法は別法として追加的に使用され得る。
本発明の化合物は、他の治療たとえば放射線療法またはアルキル化剤たとえばン
クロホスファミド、代謝拮抗物質、植物性アルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、シ
スープラチンのような無機イオン、インターフェロンのような生物学的反応調節
剤、L−アスパラギナーゼのような酵素または他の内分泌治療剤のような抗新生
物化学V法則と共に平行投与され得る。
本発明の化合物は遊離塩基形または医薬的に許容可能な酸付加塩形で投与され得
る。このような組成物は一般に既知で、既知の方法たとえば医薬的に許容可能な
希釈剤または担体と本発明の化合物を緊密に混合することまたは好ましい投与を
提供するかまたは可能にするように製剤または処方することによって生成され得
る。本発明の化合物は、特に経腸的に、好ましくは経口的に、たとえばカプセル
または錠剤の形で、または適当な場合、注射可能な溶液またはけん濁液の形で、
非経腸的に全ての既知の経路により投与され得る。
下記は本発明の固体組成物の製造の説明である。
実施例:経口投与用の固体組成物の製造。
錠剤またはカプセルは、既知の医薬的に許容可能な賦形剤、たとえば炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、乳糖およびタルクのような不活性な希釈剤、造粒剤およ
びほう壊剤たとえばでん粉およびアルギン酸、着香料、着色剤および甘味料、結
合剤たとえばでん粉、ゼラチンおよびアラビヤゴム、滑沢剤、ステアリン酸ナト
リウム、ステアリン酸およびタルクとの混合剤中に活性剤を含み得る。
下記の実施例はカプセル形の製造の例である;成分 重量/用量
塩酸塩としての化合物A O,1092mg(0,1xy塩基)
コーンスターチ 175.3908m9乳糖(200メツシユ
) 120.0 mgシリカ 1
.5 R9ステアリン酸マグネシウム 3.Ozg全全量 30
0 zg
同様に、化合物A25.50または75μ9を含んでいるカプセルを造り得る。
有効成分を既知の製剤方法を用いて均一に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填し
、カプセルをシールした。カプセル重量=97.0x9=充填したカプセルに対
する全量=397.00J!9゜本発明の化合物は本発明の用途に必要な用量に
おいても充分耐性がある。
すなわち、化合物Aを経口用量でラットに与える52週の毒物学研究で、毒性の
影響は0 、20 xg/kg/日の用量の投与でも観察されない。
医薬的許容可能な塩の形態は遊離化合物との同一または均等のレベルの耐性度/
活性度を示す。
国際調査報告
一−^、―。1呻・−・PCT/EP8910154321崗”N’−−Mal
^―@l+1I111繭卜−1−φ噸−1PCT/EP89101543゜国際
調査報告 EP 8901543
Claims (10)
- (1)有効成分として、遊離形または医薬的に許容可能な塩の形で、低分子量キ ノリン誘導体を含んでいる、一次性ガン腫瘍の処置に伴う二次性ガン細胞の拡大 または増殖の減少に用いる組成物。
- (2)有効成分として、遊離形または医薬的に許容可能な塩の形で、低分子量キ ノリン誘導体を含んでいる、一次性ガン腫瘍を除去する処置に伴う対線内のガン 細胞の転移の予防に用いる組成物。
- (3)有効成分として、遊離形または医学的に許容可能な塩の形で、低分子量キ ノリン誘導体を含んでいる、髄膜腫を処置するのに用いる組成物。
- (4)処置が必要な対象に、遊離形または医薬的に許容可能な塩の形で、有効量 の低分子量キノリン誘導体を投与することを含む、対象での一次性ガン腫瘍の処 置に伴う二次性ガン細胞の拡大または増殖を減少する方法。
- (5)処置が必要な対象に、遊離形または医薬的に許容可能な塩の形で、有効量 の低分子量キノリン誘導体を投与することを含む、上記の対線から一次性ガン腫 瘍を除去する処置に伴う対線内のガン細胞の転移を予防する方法。
- (6)処置が必要な対象に、遊離形または医薬的に許容可能な塩の形で、有効量 の低分子量キノリン誘導体を投与することを含む、髄膜腫を処置する方法。
- (7)キノリン誘導体が3位が所望によりアミド化されていてもよいカルボキシ 基、所望によりエーテル化されていてもよいヒドロキシメチル基、シアノメチル 基、アルキルまたはアリール−チオメチル基またはスルファモイルアミノまたは カルバモイルアミノ基により置換されている6−および/または7−オキシ−ト ランス−1,2,3,4,4a,5,10,10a−オクタヒドロ−ベンゾ[g ]−キノリンである、前記請求項の何れか1項記載の組成物または方法。
- (8)キノリン誘導体が式(I) ▲数式、化学式、表などがあります▼(I)[式中、環Aおよび環Bはトランス 縮合され、ここでR1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシまたはメ トキシ(但しR1およびR2は両方とも水素ではあり得ない)、R3は水素また はC1−4アルキル、R4は−COOH、−CH2OR6、−CH2CN、−C ON(R6)R7、−CH2SR6、−NHSO2N(R9)R10または−N HCON(R9)R10、R5は水素またはC1−3アルキル、R7は水素、C 1−3アルキル、フェニルまたはピリジル(上記のフエニルまたはピリジルは所 望によりハロゲン、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよい)、また はR6およびR7は一緒になって−(CH2)4、−(CH2)3−または−( CH2)2−O−(CH2)2−、R8はC1−4アルキルまたはピリジル(上 記のピリジルは所望によりハロゲン、メチルまたはメトキシにより置換されてい てもよい)、R9およびR10はそれぞれ独立して水素またはC1−3アルキル 、または一緒になって−(CH2)4−または−(CH2)5−である]で示さ れる化合物およびその生理学的に水解可能な、および許容可能なエステルおよび 医薬的に許容可能な塩類である、請求項7記載の組成物または方法。
- (9)キノリン誘導体が、遊離形または医薬的に許容可能な塩の形の、N,N− ジエチル−N′−[(3α,4aα,10aβ)−1,2,3,4,4a,5, 10,10a−オクタヒドロ−6−ヒドロキシ−1−プロピル−3−ベンゾ[g ]キノリニル]スルフアミドである、請求項8記載の組成物または方法。
- (10)キノリン誘導体が、遊離形または医薬的に許容可能な塩の形の、式(I a) ▲数式、化学式、表などがあります▼(Ia)[式中、R1aは特に(C1−4 )アルキル、R2aは特にHまたは(C1−4)アルキル、R3aま特に−NH SO2N[(C1−4)アルキル]2である]で示される化合物または式(I′ ) ▲数式、化学式、表などがあります▼(I′)[式中、R1′は水素またはC1 −4アルキル、R2′は水素、塩素、またはメチル、R3′はC1−5アルキル または二重結合が窒素原子に隣接する炭素原子にないC3−5アルケニル、R4 ′まC3−7アルキル;C3−7シクロアルキル;アダマンチル:フェニル:C 1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、トリフルオロメ チル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノおよびモノおよびジ−(C1−3アルキル) −アミノより成っている群より選んだ1つまたはそれ以上のものによって置換さ れているフェニル;または酸素および硫黄から成っている群より選んだ1つまた は2つの異種原子を含んでいる5または6環原子をもつ縮合した非芳香族の、複 素環式の環を有しているフエニルである]で示される化合物、または式(II′ ′)▲数式、化学式、表などがあります▼(II′′)[式中、R1′′は水素 またはC1−4アルキル、R2′′は水素、塩素、臭素またはメチル、R3′′ はC1−5アルキルまたは二重結合が窒素原子に隣接する炭素にないC3−5ア ルケニル、R4′′はC1−7アルキル;C3−7シクロアルキル;アダマンチ ル;フエニル;C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ 、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ−(C1 −3アルキル)−アミノより成っている群より選んだ1つまたはそれ以上のもの により置換されているフエニル;または酸素および/または硫黄より成っている 群より選んだ1つまたは2つの異種原子を含んでいる5または6環原子をもって いる非芳香族の、複素環式の環と縮合したフエニルである(但しR2′′が水素 のとき、R3′′もR4′′もメチルでない)]で示される化合物である、請求 項1−6の何れか1項記載の組成物または方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888829330A GB8829330D0 (en) | 1988-12-16 | 1988-12-16 | Improvements in or relating to organic compounds |
GB8829330.0 | 1988-12-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03502806A true JPH03502806A (ja) | 1991-06-27 |
Family
ID=10648575
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2501023A Pending JPH03502806A (ja) | 1988-12-16 | 1989-12-14 | ガンの処理 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0373658A3 (ja) |
JP (1) | JPH03502806A (ja) |
KR (1) | KR910700049A (ja) |
AU (1) | AU4809990A (ja) |
DK (1) | DK194590A (ja) |
GB (1) | GB8829330D0 (ja) |
HU (1) | HUT55631A (ja) |
MY (1) | MY105075A (ja) |
PT (1) | PT92579A (ja) |
WO (1) | WO1990006753A2 (ja) |
ZA (1) | ZA899631B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0833636B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-08-23 | PLIVA d.d. | Method for inhibiting neoplastic disease in mammals |
TW378209B (en) * | 1996-07-08 | 2000-01-01 | Novartis Ag | Benzo[g]quinoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical composition containing them |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19575006I2 (de) * | 1981-10-16 | 2003-01-09 | Novartis Ag | 1, 2, 3, 4a, 5, 10, 10a-Octahydrobenzo(g)chinolin-Derivate mit pharmazeutischer Wirkung |
-
1988
- 1988-12-16 GB GB888829330A patent/GB8829330D0/en active Pending
-
1989
- 1989-12-13 MY MYPI89001749A patent/MY105075A/en unknown
- 1989-12-14 HU HU90381A patent/HUT55631A/hu unknown
- 1989-12-14 AU AU48099/90A patent/AU4809990A/en not_active Abandoned
- 1989-12-14 KR KR1019900701794A patent/KR910700049A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-12-14 JP JP2501023A patent/JPH03502806A/ja active Pending
- 1989-12-14 WO PCT/EP1989/001543 patent/WO1990006753A2/en unknown
- 1989-12-14 PT PT92579A patent/PT92579A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-12-14 EP EP19890123181 patent/EP0373658A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-15 ZA ZA899631A patent/ZA899631B/xx unknown
-
1990
- 1990-08-15 DK DK194590A patent/DK194590A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK194590D0 (da) | 1990-08-15 |
PT92579A (pt) | 1990-06-29 |
WO1990006753A2 (en) | 1990-06-28 |
GB8829330D0 (en) | 1989-02-01 |
WO1990006753A3 (en) | 1990-08-09 |
HUT55631A (en) | 1991-06-28 |
EP0373658A3 (en) | 1990-09-12 |
KR910700049A (ko) | 1991-03-13 |
DK194590A (da) | 1990-08-15 |
EP0373658A2 (en) | 1990-06-20 |
HU900381D0 (en) | 1991-05-28 |
AU4809990A (en) | 1990-07-10 |
MY105075A (en) | 1994-07-30 |
ZA899631B (en) | 1991-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106536480B (zh) | 吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法 | |
CN111225911B (zh) | 用于治疗血液病的化合物和组合物 | |
EP0236684B1 (en) | Galanthamine or analogues thereof for treating alzheimer's disease | |
US20220184090A1 (en) | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use | |
AU2011237642B2 (en) | Antimetastatic compounds | |
EP0710479B1 (en) | Use of a serotonin agonist in combination with a tachykinin receptor antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of migraine | |
ZA200508523B (en) | Treatment of bipolar disorders and associated symptoms | |
AU2018250795B2 (en) | Treatment of adipocytes | |
WO2012027392A2 (en) | Antimetastatic compounds | |
US20070010488A1 (en) | Compounds for modulating cell proliferation | |
CN103502219A (zh) | 作为治疗剂的新型小分子 | |
TW202023563A (zh) | 新穎喹唑啉egfr抑制劑 | |
KR20090023621A (ko) | 9-하이드록시 엘립티신 유도체를 이용한 악성 표현형의 복구 | |
CA2036375A1 (en) | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis | |
JPH03502806A (ja) | ガンの処理 | |
AU2017204652B2 (en) | Treatment of Type I and Type II diabetes | |
RU2292888C2 (ru) | Применение производных пироиндолона для приготовления противораковых лекарств | |
WO2007000771A2 (en) | Fused quinazolinone derivatives and uses thereof | |
JP5794873B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
KR19990082054A (ko) | 대장암의 억제 방법 | |
JPH02237925A (ja) | ヒト及び獣医学的医療における徐脈及び除脈型不整脈の治療に対する、11―位置換5,11―ジヒドロ―6H―ピリド〔2,3―b〕〔1,4〕―ベンゾジアゼピン―6―オン類の使用 | |
NZ626495B2 (en) | Treatment of type i and type ii diabetes | |
PT97005B (pt) | Processo de prparacao de (2-imidazolin-2-ilamino)tetra-hidroquinoxalinas e de composicoes farmaceuticas que as contem |