JPH03502699A - アリールオキシアルデヒド及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

アリールオキジアルデヒド及びその製法技術の分野 本発明は、新規の方法、評言すれば、例えば化学的中間体として使用するために 有用である特定のアリールオキシ脂肪族アルデヒド及び関連する同族体の新規の 製法に関する。該アルデヒドの特定のものは新規でありかつ本発明のもう１つの 特徴として提供される。 技術の背景 特定の２−アリールオキシアルキル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３ −ジオキサンが１種以上のプロスタノイド・コンストリフタ物質トロンボキサン Ａ２の作用の拮抗剤として有用であり、かつ製薬学的物質として貴重であること は公知である（欧州特許出願公開第２０１３５１号明細書）。ところで今や、同 族体の２−アリールチオアルキル誘導体が関連した薬理学的活性を有することも 発見された（本願と同時に出願した欧州特許出願明細書参照）。このようなアル ケン酸を製造するためのキー中間体は、アリールオキシ又はアリールチオ脂肪族 アルデヒドであり、該アルデヒドは次いでエリトロ−ジオール誘導体又は２゜２ −ジアルキル−１，３−ジオキサン誘導体と酸性触媒の存在下に反応して、所望 の２−（置換アルキル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサ ンアルケン酸を形成する。従って、大規模において有用な適当なアルデヒドを有 効に合成することが必要である。本発明の目的は、このような方法を、欧州特許 出願公開第２０１３５１号明細書に記載された方法に対する選択的方法として提 供することであり、該欧州特許出願公開明細書には、適当なアリールオキシアル カン酸のエステルを一７０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元す る方法が記載されており、該方法は特殊なプラントを必要とするために大規模に おいて経済的に実施することは困難である。 発明の開示 本発明によれば、式Ｉ： Ｒ１，Ｚ、Ｃ（Ｒ２）２．ＣＨＯ（Ｉ　）［式中、Ｒ１はアリール基であり、２ はオキシ又はチオであり、かつＲ２は低級アルキル基である］で示される脂肪族 アルデヒド誘導体の製法が提供され、該製法は、式■： ＨＯ，Ｃ（Ｒ２）２．ＣＨＸ２　　　　（ＩＩ　）［式中、Ｒ２は前記のものを 表しかつＸはクロロ又はブロモを表すＪで示されるジハロゲノヒドロキシアルカ ンを弐■： Ｒ１，ＺＨ（ｍ　）

【式中、Ｒ１及びＺは前記のものを表す］で示される化合物と、塩基の存在下に 反応させることを特徴とする。 正常な条件下では、式Ｉのアルデヒドは少なくとも一部分水和物の形で存在して もよくかつその形で単離されていてもよいと理解されるべきである。 Ｒ１が表す特に好適なものは、例えば場合により置換基、例えばアルキル（特に （１〜５Ｃ）アルキルのような低級アルキル、例えばメチル、エチル又は（−ブ チル）、アルコキシ（特に（１〜５Ｃ）アルコキシのような低級アルコキシ、例 えばメトキシ、エトキシ又はプロポキシ）、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ ル又はハロゲノ（例えばフルオロ、クロロ及びブロモ）の範囲内の１つ以上によ って置換された、フェニル及びす７チルである。しかしながら、一般に該方法は 、Ｒ１としてアリール又は置換されたアリール基の広い範囲を有するアルデヒド を製造するために好適である、但しこの場合唯一の制限は、弐■のフェノール又 はチオフェノールが塩基の存在下に成核性基を形成する能力を有することである 。 Ｒ２が表す特に好適なものは、例えば（１〜５Ｃ）アルキル、特にメチル、エチ ル又はプロピルである。 Ｘは有利にはクロロである。 該方法は、Ｒ１が例えばフェニル、ナフチル、及び相互に無関係に（ｌ〜４Ｃ） アルキル（例えばメチル、エチル又はｔ−ブチル）、（ｌ〜４Ｃ）（例えばメト キシ及びエトキシ）、ハロゲノ（例えばフルオロ、クロロ及びブロモ）、シアノ 、ニトロから選択される１又は２個の置換基を有するフェニルであり、Ｒ２がメ チル又はエチルであり、かつＸが例えばオキシである式Ｉの化合物を製造するた めに特に好適である。 特に好適な塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化リチウム、水酸化 ナトリウム又は水酸化カリウムであり、それらのうちでも底コストであるために 水酸化ナトリウムが一般に有利である。 該方法は、有利には適当な溶剤又は希釈剤もしくはそれらの組合わせの存在下に 、例えば概して水性環境内で、例えば水又は水とエーテル溶剤（例えばｔ−ブチ ルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メトキシベンゼン又はジエチルエーテ ル）又は炭化水素溶剤（例えばトルエン又はキシレン）の混合物を使用して実施 する。トルエン又はメトキシベンゼンのような炭化水素溶剤と水の混合物が、該 方法のためには特に有利な溶剤組合わせである。 該方法の進行を促進するために、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物（例 えば臭化セチルトリメチルアンモニウム）のような相転移触媒を有利に使用する ことができる。付加的に、該方法は有利に一般的範囲内の温度、例えば２０〜６ ０℃、特に周囲温度又はそれに近い温度で実施することができる。 式■の出発ジハロゲノヒドロキシアルカンは、式■Ｘ２ＣＨ，ＣＯ，ＯＲ３（Ｉ Ｖ　’） ［式中、Ｘはクロロ又はブロモでありかつＲ３は低級アルキル基（例えば（１〜 ５Ｃ）アルキル例えばメチル又はエチル）である】で示される低級アルキル２゜ ２−ジハロゲノアセテートを過剰の適当な低級アルキルグリニヤール試薬、例え ば低級アルキルマグネシウム臭化物、塩化物又は沃化物と、適当な溶剤又は希釈 剤、例えばエーテル例えばｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、また はテトラヒドロ７ラン中で、例えば−２０〜２５℃の範囲内の温度で反応させる ことにより得ることができる。 本発明による方法は、特に有利には、例えば従来技術による方法の低温度、水性 還元工程を回避して実施する。該方法は少なくとも一部分式Ｖ：で示される相応 するモノハロゲノエポキシドを介して促進することができると見なされる。 前記のようなエポキシドは、即座にその場で、弐Ｈの化合物を塩基で旭理するこ とにより得られる０本発明は、式：　Ｒ１，ＺＨの化合物との反応において式■ の化合物の代わりに式Ｖのエポキシドを使用する変更形を包含するものと理解さ れるべきである。 多数の式Ｉのアルデヒド、例えばＲ１が前記に定義したｌ又は２個の置換基を有 するフェニル基であり１、Ｒ２が前記に定義したものを表し、かっ２がオキシ又 はチオであるアルデヒドは新規であり、かつ本発明のもう１つの特徴として提供 される。 式Ｉのアルデヒドを製薬学的に有用な２−アリールオキシアルキル−４−（２− ヒドロキシフェニル）＝１．３−ジオキサンアルケン酸に転化することは、例え ば欧州特許出願公開第２０１３５１号明細書に記載されている。また、式Ｉのア ルデヒドは、それぞれ当該技術において公知の通常の酸化及び還元法により相応 するカルボン酸及びアルコールを製造する際に使用法に実施例につき本発明の詳 細な説明するが、以下の実施例は本発明を制限するものではない。なお実施例に おいては、他にことわりのない限り、以下のことが当て嵌まる。 （ｉ）濃縮及び蒸発は、真空内で圧力的２６５０Ｐａで約６０℃で回転蒸発によ り実施した。 （ｉｉ）操作は１８〜２０℃の範囲内にある実験室温度で実施した。 （ｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｆｌｕｋａ　ＡＧ、　Ｂｕｃ ｈｓ、　５ｖｉｔｚｌａｎｄ　Ｃｌ−９４７０から得られたフル力・キーゼルゲ ル・シルカ６ｏ（カタログｎｏ、６０７３８）上で実施した。 （ｉｖ）収率は説明のためのみに示したものであり、当然入念なプロセス開発に よって達成可能な最大値ではない。 （Ｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭ Ｓ）を使用してＣＤＣｌ３中で９０又は２００　ＭＨｚで標準的に決定したもの であり、かつ主ピークを表すための通常の略語を使用してＴＭＳに対するｐｐｍ での化学シフト（デルタ値）として次にように示す：ｓ−−重重線２一−多線； を一三重線；ｂｒ＝広幅：ｄ−二重線等。 例１ 臭化セチルトリメチルアンモニウム（０，２８ｓ＋、０．７７ミリモル）を３． ８５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｔＱ）中の３−ブｃｙモア　工／　　ｋ　 （６−６６９，３８，５ミリモル）の溶液に、次いでエーテル（２０Ｉ１１２） 中の１．１−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン（Ａ）（１，３７ ｇ、９．６ミリモル）の溶液を加えた。該混合物をアルゴン雰囲気下で１８時間 撹拌し、次いでエーテル（５０ｔＱ）で希釈し、かつ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶 液（４Ｘ３０ｓ＋１２）で抽出して、未反応フェノールを除去した０合した水性 抽出物をエーテル（５０ｍｆｆ）で抽出し、かつ有機相を２Ｍ水酸化ナトリウム 水溶液（２０富１２）、次いで水（５０ｍ１２）で洗浄した。合した有機抽出物 を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、濃縮しかつ酢酸エチル／ヘキサン（１：　ＩＯＶ／ Ｖ）で溶離するフラシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として２−（ ３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパナール（０，８９ｇ）が得られた。 ＮＭＲ：１．４５（６Ｈ，ｓ）、６．７５−７．２０（４Ｈ，ｏ）、９−８（ｌ ）１．ｓ）。 出発２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン誘導体（Ａ）は、以下のようにして得 られた： 無水エーテル（５０票Ｑ）中のジクロル酢酸メチル（７７，１８９，０，５４モ ル）の溶液を、無水エーテル（７５０ｍ１２）中の沃化メチルマグネシウム［マ グネシウム屑（３２，８ｇ、１．３５モル）及び沃化メチル（８４、ｌ鳳Ｌ１． ３５モル）から製造］の撹拌溶液に０℃でアルゴン雰囲気下で、温度が１５℃を 越えないような速度で加えた。該混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで０℃ に冷却した。水（１０Ｑ　ｍＱ）を加えかつ該混合物を濃塩酸でｐＨ４に酸性化 した。相を分離しかつ水相をエーテル（３Ｘ１００ｍｌで抽出した。 合した有機抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）かつ濃縮した。 残留油状物を減圧下で蒸留して、油状物として１．１−ジクロロ−２−ヒドロキ シ−２−メチルプロパン（Ａ）（５７，８１ｇ）が得られた；　２０　ｍ＋ｏＨ ｇで４８〜５０℃；　ＮＭＲ：　１．４５（６Ｈ，ｓ）、　２．１５（ＩＨ，ｂ ｒ、ｓ）及び５．６５（ＩＨ。 Ｓ）。 １．１−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンＡは、沃化メチルマグ ネシウムの代わりに臭化メチルマグネシウム又は塩化メチルマグネシウムと反応 させることにより類似した収率で得ることもできる例２〜８ ２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパナールを製造するために、例 １に記載したと類似した方法を使用して、但し適当なフェノールから出発して、 以下のアルデヒドが蒸留可能な油状物として得られｔ二： （例２）２−メチル−２−フェノキシプロパ大−ル；　ＮＭＲ：　１．４（６Ｈ ，ｓ）、　６．８−７．４（５Ｈ，Ｉｍ）及び９．８（ｌ）Ｉ、ｓ）；（例３） ２−（４−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパナール；　ＮＭＲ：　１．４ （６Ｈ，ｓ）、　６．７−７．４（４）１．ｍ）、　９．８（ＩＨ，ｓ）； （例４）２−　（４−７ルオロ７ニノキシ）−２−メチルプロパナール；　ＮＭ Ｒ：　１．４（６Ｈ，ｓ）、　６．８−７．０（４Ｈ，ｍ）、　９．８（ＩＨ， ｓ）； （例５）２−　（３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパナール ）、　９．８（ＩＨ．ｓ）； （例６）２−　（４−ンアノフェノキシ）−２−メチルプロパナール；　ＮＭＲ ：　１．５（６Ｈ．ｓ）、　６．８５−７．６（４Ｈ，Ｉｍ）。 ９、７５（ｌＨ．ｓ）； （例７）２−　（４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパナール；　ＮＭ Ｒ：　１．３６（６）１，ｓ）、　３．７６（４Ｈ，ｍ）、　６、７−６、９（ ４１（、ｓ）、　１９．８５（ＩＨ，ｓ）　；及び（例８）２−（４−ｔ−ブチ ルフェノキシ）−２−メチルプロパナール；　ＮＭＲ：　１．２６（９）１，ｓ ）、　ｌ−４１（６Ｈ，ｓ）、　６．７−７、３（４Ｈ，ｍ）、　９．８５（ｌ Ｈ．ｓ）。 例９〜１０ ２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパナールを製造するために、例 １に記載したと類似した方法を使用して、但し適当なフェノールから出発して、 以下のアルデヒドが蒸留可能な油状物として得られｔ二： （例９）２−メチル−２−（２−メトキシフェノキシ）プロパナール；　ＮＭＲ 　：　１．３５（６Ｈ．ｓ）及び６．８０−７．２５（４Ｈ．ｍ）　；及び （例１Ｏ）２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロパナール；　ＮＭＲ ：　１．４５（６Ｂ，ｓ）、　２．２５（３Ｈ．ｓ）及び６．６０−７−２０（ ４）１，＋＋＋）。 例１１〜１２ ２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパナールを製造するために、例 １に記載したと類似した方法を使用して、但し適当なフェノールから出発して、 以下のアルデヒドが蒸留可能な油状物として得られた： （ｆｌｌｌ）２−メチル−２−（フェニルチオ）プロパナール；　ＮＭＲ：　１ ．２５（６Ｈ，ｓ）、　７．２５（５Ｈ，ｓ）、　９．２８（ＩＨ，ｓ）　；　 ｍ／ｅ　１９４（Ｍ＋ＮＨａ）”　；及び（例１２）２−メチル−２−（４−フ ルオロフェニルチオ）プロパナール；　ＮＭＲ：　１．３１（６Ｈ，ｓ）、　６ ．９９（ＩＨ，ｓ）　；　ｍ／ｅ　２１６（Ｍ＋ＮＨ４）”例１３ トルエン（２０（１＋１２）中のジクロロ酢酸メチル（３５、７ｇ，０．２５モ ル）の溶液を、テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの撹拌溶液（３ ．０Ｍ溶液２５０ｍ１２）に２０℃以下の温度に保持するために冷却しながら滴 加しｔ；。該混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで５℃未満で水（２００ｍ （１）と濃塩酸（６６Ｉ）の混合物で旭理してｐＨ２〜３に調整した。 ３０℃未満の温度に保つためには、激しい撹拌及び外部冷却が必要であった。形 成された２つの相を分離しかつ水相をトルエン（　５　０　＋＊（１）で抽出し た。合した有機相を食塩水（２００ＭＱ）及び水（　１　５　０　ｍ（１）で酸 不在に洗浄した。 上記のようにして得られた１．１−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロ パンのトルエン溶液を水（３４０ｔＩ２）中の水酸化ナトリウム（１００９）及 びフェノール（２４０ｇ）の溶液に激しく撹拌しながら加えかつ撹拌を１６〜２ ４時間継続した。次いで、相を分離した。有機相を４〜６Ｍ水酸化ナトリウム溶 液（３Ｘ１５０ｍ４）で完全に洗浄して、過剰のフェノールを除去し、かつ次い で水（２ＸＩ５０＊（１）で、洗浄液が低アルカリ性を有するようになるまで洗 浄した。 溶剤を回転蒸発により除去しかつその残留油状物を蒸留して、収率６１％で清澄 な油状物（沸点：圧カ約２６５ＱＰａで９６±８℃）として２−メチル−２−フ ェノキシプロパナールが得られた。 例１４ 塩化メチルマグネジ９ムの代わりに等量の臭化メチルマグネシウム（テトラヒド ロ７２７９１．５Ｍ溶液）を使用して例１３に記載の方法を繰り返して、収率４ ０〜６５％で２−メチル−２−フェノキシプロパナールが得られた。 国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： Ｒ１．Ｚ．Ｃ（Ｒ２）２．ＣＨＯ ［式中、Ｒ１はアリール基であり、Ｚはオキシ又はチオであり、かつＲ２は低級 アルキル基である］で示される脂肪族アルデヒドを製造する方法において、式： ＨＯ．Ｃ（Ｒ２）２．ＣＨＸ２ ［式中、Ｒ２は前記のものを表しかつＸはクロロ又はブロモを表す］で示される ジハロゲノヒドロキシアルカン又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２及びＸは前記に定義したものを表す］で示される相応するエポキシ ドを式ＩＩＩ：Ｒ１．ＺＨ ［Ｒ１及びＺは前記のものを表す］で示される化合物と、塩基の存在下に反応さ せることを特徴とする脂肪族アルデヒドの製法。
2. ２．Ｒ１が、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、トリ フルオロメチル及びハロゲノから選択される１個以上の置換基によって置換され た、フェニル及びナフチルから選択される請求項１記載の製法。
3. ３．Ｒ１がフェニル、ナフチル、又は相互に無関係にメチル、エチル、ｔ−ブチ ル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びニトロから選 択される１又は２個の置換基を有するフェニルであり、Ｒ２がメチル又はエチル であり、かつＺがオキシである請求項１記載の製法。
4. ４．塩基がアルカリ金属水酸化物である請求項１，２又は３記載の製法。
5. ５．反応を概して水性環境内でかつ約２０〜６０℃の範囲内の温度で実施する請 求項１，２又は３記載の製法。
6. ６．反応を概して水性環境内でかつ約２０〜６０℃の範囲内の温度で実施する請 求項４記載の製法。
7. ７．概して水性環境が炭化水素溶剤と水の混合物からなる請求項６記載の製法。
8. ８．式： Ｒ１．Ｚ．Ｃ（Ｒ２）２．ＣＨＯ ［Ｒ１が低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル 及びハロゲノから選択される１個以上の置換基を有するフェニルであり、Ｒ２が 低級アルキル基であり、Ｚがオキソ又はチオである］で示される脂肪族アルデヒ ド又はその水和物。
9. ９．２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパナール、 ２−（４−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパナール、 ２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパナール、 ２−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパナール、 ２−（４−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパナール、 ２−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパナール、 ２−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）−２−メチルプロパナール、 ２−メチル−２−（２−メトキシフェノキシ）プロパナール、 ２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロパナール、 ２−メチル−２−（フェニルチオ）プロパナール及び ２−メチル−２−（４−アルオロフェニルチオ）プロパナール から選択される請求項８記載の脂肪族アルデヒド。
10. １０．請求項１記載の方法によって製造された２−メチル−２−フェノキシプロ パノール。