JPH0347200A - マカラスムギ由来の糖タンパク質、その製造法及びそれを含有する免疫調節剤 - Google Patents
マカラスムギ由来の糖タンパク質、その製造法及びそれを含有する免疫調節剤Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/415—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from plants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、マカラスムギの実のエキスからの単離により
製造される、38kDの分子量を有する糖タンパク質と
、該糖タンパク質の製造法と、該糖タンパク質を作用物
質として有する薬剤と、免疫調節剤を製造するための使
用とに関する。
製造される、38kDの分子量を有する糖タンパク質と
、該糖タンパク質の製造法と、該糖タンパク質を作用物
質として有する薬剤と、免疫調節剤を製造するための使
用とに関する。
新たに発見された糖タンパク質は水溶性であり、38k
Dの分子量を育し、アスパルテートのグルタメートに対
する比が0.97、アラニンのバリンに対する比が1.
03、バリンのヒスチジンに対する比が10.8、バリ
ンのリジンに対する比が2.3及びバリンのアルギンに
対する比が365というアミノ酸比を有する。ポリペプ
チド鎖(アミノ酸残基のみ)の見掛けの分子量として、
22.2kDの値が生じる。
Dの分子量を育し、アスパルテートのグルタメートに対
する比が0.97、アラニンのバリンに対する比が1.
03、バリンのヒスチジンに対する比が10.8、バリ
ンのリジンに対する比が2.3及びバリンのアルギンに
対する比が365というアミノ酸比を有する。ポリペプ
チド鎖(アミノ酸残基のみ)の見掛けの分子量として、
22.2kDの値が生じる。
糖タンパク質の分子量はアミノ酸及び糖の分析の結果か
ら算出された。本発明の糖タンパク質は、更に、中性ヘ
キソース、詳しくは、グルコース(45%)、ガラクト
ース(8%)、マンノース(31%)及びアラビノース
(15%)を含有する。
ら算出された。本発明の糖タンパク質は、更に、中性ヘ
キソース、詳しくは、グルコース(45%)、ガラクト
ース(8%)、マンノース(31%)及びアラビノース
(15%)を含有する。
オサミン(グルコサミン及びガラクトースアミン)の含
量は0.1%以下である。アミノ酸残基部分は58.4
%であり、糖残基部分は41.6%である。算出された
値は全加水分解産物のガスクロマトグラフィ及びアミノ
酸分析によって得られた。
量は0.1%以下である。アミノ酸残基部分は58.4
%であり、糖残基部分は41.6%である。算出された
値は全加水分解産物のガスクロマトグラフィ及びアミノ
酸分析によって得られた。
従って、本発明の糖タンパク質は、多糖類部分に結合さ
れているポリペプチド鎖によって形成される。
れているポリペプチド鎖によって形成される。
好ましい本発明の糖タンパク質では、タンパク質画分は
約11モル%のアスパラギン酸、約11モル%のグルタ
ミン酸及び約8モル%のトレオニンから成る。グルコー
ス、ガラクトース、マンノース及びアラビノースは、好
ましくは例えば6:1及び4:2の比で存在する。
約11モル%のアスパラギン酸、約11モル%のグルタ
ミン酸及び約8モル%のトレオニンから成る。グルコー
ス、ガラクトース、マンノース及びアラビノースは、好
ましくは例えば6:1及び4:2の比で存在する。
本発明の糖タンパク質はマカラスムギの実のエキスから
抽出され得る。
抽出され得る。
このために好ましい本発明の方法では、抽出物の高分子
成分は、引続き加工するため、好ましくは透析によって
濾過される。次いで、高分子成分は、糖タンパク質に適
当な沈殿剤、好ましくは硫酸アンモニウムによって沈殿
される。生じた沈殿物は、例えば遠心分離によって得ら
れ、水に溶解され、不純塩を除去するため、透析される
。
成分は、引続き加工するため、好ましくは透析によって
濾過される。次いで、高分子成分は、糖タンパク質に適
当な沈殿剤、好ましくは硫酸アンモニウムによって沈殿
される。生じた沈殿物は、例えば遠心分離によって得ら
れ、水に溶解され、不純塩を除去するため、透析される
。
精製した溶液を保存のために凍結乾燥して、新たに溶解
することは好ましい。次いで、成分を分子量領域に従っ
て分離し、分子量領域38kDを分離させる。好ましく
はゲルクロマトグラフィによって成分を分離する。発見
された活性画分を濃縮し、場合によっては新たに凍結乾
燥することができる。
することは好ましい。次いで、成分を分子量領域に従っ
て分離し、分子量領域38kDを分離させる。好ましく
はゲルクロマトグラフィによって成分を分離する。発見
された活性画分を濃縮し、場合によっては新たに凍結乾
燥することができる。
本発明の方法を実施する前に、脂質及び核酸のような高
分子の夾雑物(Begleitstoff’e )をエ
キスから遊離させることは好ましい。このために、第4
級アンモニウム、例えば塩化ピリジルセチルアンモニウ
ム、好ましくは臭化トリメチルセチルアンモニウムと共
に沈殿を行ない、次いで、沈殿した夾雑物を分離させる
ために遠心分離を行なうことができる。
分子の夾雑物(Begleitstoff’e )をエ
キスから遊離させることは好ましい。このために、第4
級アンモニウム、例えば塩化ピリジルセチルアンモニウ
ム、好ましくは臭化トリメチルセチルアンモニウムと共
に沈殿を行ない、次いで、沈殿した夾雑物を分離させる
ために遠心分離を行なうことができる。
安定性の理由から、沈殿及び遠心分離を好ましくは冷温
(約+4℃)で行なう。
(約+4℃)で行なう。
透析のために、すなわち、ある分子量を有する分子を所
定の分子量と同じかそれより高いものも制限するために
、一定の多孔膜を用いる。こうした多孔膜は中空繊維カ
ートリッジであってもよいが、螺旋限外濾過モジュール
を用いることは好ましい。PTGCの商品名で市販され
ているミリボーレ社の膜を用いることは好ましい。当然
ながら、所定の分子量以上の分子量を有する分子を、他
の方法により、例えば親水性の重合ゲルクロマトグラフ
ィで選択することができる。
定の分子量と同じかそれより高いものも制限するために
、一定の多孔膜を用いる。こうした多孔膜は中空繊維カ
ートリッジであってもよいが、螺旋限外濾過モジュール
を用いることは好ましい。PTGCの商品名で市販され
ているミリボーレ社の膜を用いることは好ましい。当然
ながら、所定の分子量以上の分子量を有する分子を、他
の方法により、例えば親水性の重合ゲルクロマトグラフ
ィで選択することができる。
成分を分子量に従って分離するために、ao、oo。
ドルトン以上の排除量(Ausschlussvolu
IIlen )を有し且つ改質デキストランによって形
成されている親水性の重合ゲルを用いることは好ましい
。
IIlen )を有し且つ改質デキストランによって形
成されている親水性の重合ゲルを用いることは好ましい
。
「ゼファデックスG−50Jという商品名で市販されて
いるゲルが適当である。
いるゲルが適当である。
この場合、溶離された第1の両分を合体し、濃縮し、透
析する。次いで、濃縮して乾燥する。この乾燥を冷凍乾
燥によって行なうことは好ましい。
析する。次いで、濃縮して乾燥する。この乾燥を冷凍乾
燥によって行なうことは好ましい。
平均的な寸法であり小型実験装置としても市場で入手で
きる凍結昇華装置を用いて周知の方法で凍結乾燥を行な
う。
きる凍結昇華装置を用いて周知の方法で凍結乾燥を行な
う。
凍結乾燥物の溶解後、ゲル濾過を行なう。濾過すべき溶
液は緩衝されており、同じ緩衝液で溶離を行なう。0.
1 Mの炭酸アンモニウム緩衝液を用いるのは好ましい
。濾過を古典的な方法、特に紫外線スペクトル分析によ
って21110n11の波長で追跡することができる。
液は緩衝されており、同じ緩衝液で溶離を行なう。0.
1 Mの炭酸アンモニウム緩衝液を用いるのは好ましい
。濾過を古典的な方法、特に紫外線スペクトル分析によ
って21110n11の波長で追跡することができる。
このために用いられたゲルも、「セファクライニルS−
200Jという商品名で市販されている改質デキストラ
ンであることが好ましい。
200Jという商品名で市販されている改質デキストラ
ンであることが好ましい。
本発明の糖タンパク質は驚くべき薬理学的な性質、特に
、注目すべき免疫調節的性質及び良好な生体親和性を有
する。こうした性質の故に、本願の糖タンパク質を薬剤
として用いることの正しさが証明される。こうした薬剤
を、例えば、バクテリア又はウィルスの人間及び動物へ
の感染を処置し防止するために用いる。
、注目すべき免疫調節的性質及び良好な生体親和性を有
する。こうした性質の故に、本願の糖タンパク質を薬剤
として用いることの正しさが証明される。こうした薬剤
を、例えば、バクテリア又はウィルスの人間及び動物へ
の感染を処置し防止するために用いる。
急性及び慢性の感染の際に使用することは適当である。
バクテリアによる感染の例は気管支炎、扁桃炎、喉頭炎
、耳炎及び副鼻腔炎であり、ウィルスによる感染の例は
、ヘルペスウィルス、ピコルナウィルス、インフルエン
ザウィルス、HIv又はサイトロメガロウイルスによっ
て引き起こされる例である。
、耳炎及び副鼻腔炎であり、ウィルスによる感染の例は
、ヘルペスウィルス、ピコルナウィルス、インフルエン
ザウィルス、HIv又はサイトロメガロウイルスによっ
て引き起こされる例である。
更に、本発明の糖タンパク質を、遺伝による抵抗力の無
さか又は−時的な抵抗力の無さによる感染し易さを治療
するために用いることができる。
さか又は−時的な抵抗力の無さによる感染し易さを治療
するために用いることができる。
治療される患者及びその時々に治療すべき病気によって
、通常の用量を変える。例えば人間では、径口投与の場
合に日にIO乃至200 mg、直腸投与の場合に日に
1乃至1511g及び非経腸投与の場合に2乃至20m
gである。
、通常の用量を変える。例えば人間では、径口投与の場
合に日にIO乃至200 mg、直腸投与の場合に日に
1乃至1511g及び非経腸投与の場合に2乃至20m
gである。
対応の薬学的組成物は例えば固体又は液体であってもよ
く、通常医学で用いられる薬学的形状で、例えば単衣錠
及び糖衣錠、ゲルカプセル、顆粒、溶液、シロップ、生
薬、注射可能な製剤、凍結乾燥製剤又は非凍結乾燥製剤
、卵、クリーム、ローション、満開、点眼剤、エアゾー
ルとして存在することができる。これらは通常の方法で
生成することができる。この場合、1つ又はそれ以上の
作用物質を、通常、以上のような薬学的組成物中に用い
られる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、乳糖、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、水性又
は非水性担体、動物又は植物由来の油脂性物質、パラフ
ィン系誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散助剤又
は乳化剤及び防腐剤に加えることができる。
く、通常医学で用いられる薬学的形状で、例えば単衣錠
及び糖衣錠、ゲルカプセル、顆粒、溶液、シロップ、生
薬、注射可能な製剤、凍結乾燥製剤又は非凍結乾燥製剤
、卵、クリーム、ローション、満開、点眼剤、エアゾー
ルとして存在することができる。これらは通常の方法で
生成することができる。この場合、1つ又はそれ以上の
作用物質を、通常、以上のような薬学的組成物中に用い
られる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、乳糖、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、水性又
は非水性担体、動物又は植物由来の油脂性物質、パラフ
ィン系誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散助剤又
は乳化剤及び防腐剤に加えることができる。
以下の例により、本発明を限定することなく、本発明を
説明する。
説明する。
1、カラスムギの糖タンパク質を含有する錠剤50mg
の糖タンパク質を含有するそれぞれ200 mgの重量
を有する錠剤を製造するために、カラスムギの糖タンパ
ク質 501g微結晶性セルロース
129B(例えば[アビセルph 102
J )ポリビニルピロリドン 20m
g(例えば[ポリブラスドーネXL J )ステアリン
酸マグネシウム 1mgを必要とする。
の糖タンパク質を含有するそれぞれ200 mgの重量
を有する錠剤を製造するために、カラスムギの糖タンパ
ク質 501g微結晶性セルロース
129B(例えば[アビセルph 102
J )ポリビニルピロリドン 20m
g(例えば[ポリブラスドーネXL J )ステアリン
酸マグネシウム 1mgを必要とする。
2、カラスムギの糖タンパク質を300mg含有するカ
プセル 100 mgのカプセルに対し、 カラスムギの糖タンパク質 黄臘 大豆油 植物油 0mg hg 0mg 130+++g カプセルケース 100a+gを
必要とする。
プセル 100 mgのカプセルに対し、 カラスムギの糖タンパク質 黄臘 大豆油 植物油 0mg hg 0mg 130+++g カプセルケース 100a+gを
必要とする。
3、カラスムギの糖タンパク質を含有する溶液1001
の溶液に対し、 カラスムギの糖タンパク質 500 Bソルビ
ット 10gサッカリン中
ナトリウム 0.05 gH20(bide
st、 ) 100a+I以下を必要とす
る。
の溶液に対し、 カラスムギの糖タンパク質 500 Bソルビ
ット 10gサッカリン中
ナトリウム 0.05 gH20(bide
st、 ) 100a+I以下を必要とす
る。
4、カラスムギの糖タンパク質を含有する注射アンブル
2II1gの糖タンパク質を含有するそれぞれ2+al
の容量を有する注射アンプルを製造するために、カラス
ムギの糖タンパク質 2a+g生理食塩水
2.01以下を必要とする。
の容量を有する注射アンプルを製造するために、カラス
ムギの糖タンパク質 2a+g生理食塩水
2.01以下を必要とする。
5、カラスムギの糖タンパク質を含有する注入溶液
5001の注入溶液に対し、
カラスムギの糖タンパク質 201g生理食
塩水 5001以下を必要とする。
塩水 5001以下を必要とする。
6、カラスムギの糖タンパク質を含有する軟膏100g
の軟膏に対し、 カラスムギの糖タンパク質 1gNatr
iua+eetylstearylosulfuric
usと 17g乳化剤(例えば「エムルガーデFJ
) との混合物 オレイン酸デシルエステル 20g(例えば
「セチオルVJ) p−ヒドロキシ安息香酸ニス 0.5gチルと
ソルビン酸との混合物 (例えばニパソルビン) H20(bldest、) fi
l、5g免疫調節活性を、抗体の形成を刺激する能力に
基づいて、マウスのリンパ球によって試験した。
の軟膏に対し、 カラスムギの糖タンパク質 1gNatr
iua+eetylstearylosulfuric
usと 17g乳化剤(例えば「エムルガーデFJ
) との混合物 オレイン酸デシルエステル 20g(例えば
「セチオルVJ) p−ヒドロキシ安息香酸ニス 0.5gチルと
ソルビン酸との混合物 (例えばニパソルビン) H20(bldest、) fi
l、5g免疫調節活性を、抗体の形成を刺激する能力に
基づいて、マウスのリンパ球によって試験した。
当業者に周知であるイエルネの抗体斑点試験では、第1
図に示すように、カラスムギに由来する糖タンパク質は
羊の赤血球に対する抗体合成を著しく高めることができ
た。濃度が15゜6μg/mlである場合、刺激は最大
限、すなわち未処理の対照よりも約8倍高かった。大腸
菌から由来するリボ多糖(LPS)である周知の刺激剤
と比較して、60又は30gg/■lという比較可能な
濃度の場合の刺激は2倍乃至3倍高かった。
図に示すように、カラスムギに由来する糖タンパク質は
羊の赤血球に対する抗体合成を著しく高めることができ
た。濃度が15゜6μg/mlである場合、刺激は最大
限、すなわち未処理の対照よりも約8倍高かった。大腸
菌から由来するリボ多糖(LPS)である周知の刺激剤
と比較して、60又は30gg/■lという比較可能な
濃度の場合の刺激は2倍乃至3倍高かった。
マイトジェン活性
糖タンパク質のマイトジェン活性を、マウスの牌臓細胞
におけるリンパ球の変態によって測定した。この場合、
第2図に示すように、リンパ球のDNS中への[6−’
H]チミジンの組込みを測定する。ゲル濾過によって得
られた糖タンパク質の両分は、1.25μg/lの濃度
において、細菌B細胞マイトジェン(L P S)の3
0gg/mlと同様に強い刺激を起こさせる。糖タンパ
ク質の同様な濃度をもって、125Bg/lの予め精製
された糖タンパク質によって刺激の50%が達成される
。
におけるリンパ球の変態によって測定した。この場合、
第2図に示すように、リンパ球のDNS中への[6−’
H]チミジンの組込みを測定する。ゲル濾過によって得
られた糖タンパク質の両分は、1.25μg/lの濃度
において、細菌B細胞マイトジェン(L P S)の3
0gg/mlと同様に強い刺激を起こさせる。糖タンパ
ク質の同様な濃度をもって、125Bg/lの予め精製
された糖タンパク質によって刺激の50%が達成される
。
インターロイキン1は、身体に固有の防御の中心的な両
受体として機能する免疫学的に非特異性のサイトカイニ
ンである。インターロイキン1は、リンパ球を活性化し
、急性期タンパクの発現を調節し、熱を誘導する性質に
基づき、炎症及び感染の分野において重要な意味を有す
る。単核細胞又はマクロファージはインターロイキン1
の主要な生産者である。従って、第3図に示すように、
マクロファージ系統の試験を行なった。72時間内で、
カラスムギの糖タンパク質は、周知のようにインターロ
イキン1の分泌を誘導する、大腸菌由来のリポ多糖とほ
ぼ同様に強い刺激を起こさせる。予め精製された糖タン
パク質の濃度は60ug/lsIであり、リポ多糖に対
してはIOμg/mlであった。
受体として機能する免疫学的に非特異性のサイトカイニ
ンである。インターロイキン1は、リンパ球を活性化し
、急性期タンパクの発現を調節し、熱を誘導する性質に
基づき、炎症及び感染の分野において重要な意味を有す
る。単核細胞又はマクロファージはインターロイキン1
の主要な生産者である。従って、第3図に示すように、
マクロファージ系統の試験を行なった。72時間内で、
カラスムギの糖タンパク質は、周知のようにインターロ
イキン1の分泌を誘導する、大腸菌由来のリポ多糖とほ
ぼ同様に強い刺激を起こさせる。予め精製された糖タン
パク質の濃度は60ug/lsIであり、リポ多糖に対
してはIOμg/mlであった。
これに対し、未処理の対照では、72時間以内で、組込
みの割合の3分の1にしか達しなかった。
みの割合の3分の1にしか達しなかった。
第1図〜第3図は、本発明による糖蛋白の薬理学的効果
を試験した結果を示すグラフである。 Fig、3 p−to季旧月きを用いたインターロイキン1め言大漏
支1;]0の4帖度 四゛ヌに 一−−子あ糟髪されt; カデス乙ギ漬漸瞥タン/ζり寞
を試験した結果を示すグラフである。 Fig、3 p−to季旧月きを用いたインターロイキン1め言大漏
支1;]0の4帖度 四゛ヌに 一−−子あ糟髪されt; カデス乙ギ漬漸瞥タン/ζり寞
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、マカラスムギの実のエキスからの単離により製造さ
れる、38kDの分子量を有する糖タンパク質。 2、アスパルテートのグルタメートに対する比が0.9
7、アラニンのバリンに対する比が1.03、バリンの
ヒスチジンに対する比が10.6、バリンのリジンに対
する比が2.3及びバリンのアルギンに対する比が3.
5というアミノ酸比を有する請求項1に記載の糖タンパ
ク質。。 3、22.2kDというポリペプチド鎖の見掛けの分子
量を有する請求項2に記載の糖タンパク質。 4、グルコース45%、ガラクトース8%、マンノース
31%及びアラビノース15%という組成で中性ヘキソ
ースを有し、且つ0.1%以下のオサミン含量を有する
請求項1乃至3のいずれか1項に記載の糖タンパク質。 5、58.4%のアミノ酸残基部分と41.6%の糖残
基部分とを有する請求項4に記載の糖タンパク質。 6、タンパク質画分が約11モル%のアスパラギン酸、
約11モル%のグルタミン酸及び約8モル%のトレオニ
ンから成る請求項1乃至5のいずれか1項に記載の糖タ
ンパク質。7、グルコース対ガラクトース及びマンノー
ス対アラビノースの比が約6:1又は4:2である請求
項1乃至6のいずれか1項に記載の糖タンパク質。 8、(a)高分子成分を濾過してそれを続けて加工する
こと、 (b)糖タンパク質に適した沈殿剤で高分子成分を沈殿
すること、 (c)沈殿物を分離して溶解すること、 (d)不純塩を透析によって分離すること、 (e)分子量領域に従って成分を分離し、分子量領域3
8kDを分離すること、を特徴とする請求項1乃至7の
いずれか1に記載の糖タンパク質の製造法。 9、透析によって高分子成分を濾過することを特徴とす
る請求項8に記載の糖タンパク質の製造法。 10、沈殿剤として硫酸アンモニウムを用いることを特
徴とする請求項8又は9に記載の糖タンパク質の製造法
。 11、透析後に凍結乾燥を行うことを特徴とする請求項
8乃至10のいずれか1項に記載の糖タンパク質の製造
法。 12、ゲルクロマトグラフィによって、分子量領域に従
って成分を分離することを特徴とする請求項8乃至11
のいずれか1項に記載の糖タンパク質の製造法。 13、クロマトグラフィに用いられた溶液は緩衝されて
おり、同様な緩衝液によって溶離することを特徴とする
請求項12に記載の糖タンパク質の製造法。 14、0.1Mの炭酸アンモニウム緩衝液を用いること
を特徴とする請求項13に記載の糖タンパク質の製造法
。 15、高分子成分を選択する前に脂質及び核酸を沈殿さ
せて分離することを特徴とする請求項8乃至14のいず
れか1項に記載の糖タンパク質の製造法。 16、沈殿のために第4級アンモニウムを用いることを
特徴とする請求項15に記載の糖タンパク質の製造法。 17、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の糖タンパ
ク質を作用物質として含有する薬剤。 18、免疫調節剤を製造するための請求項1乃至7のい
ずれか1項に記載の糖タンパク質の使用。
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