JPH0471913B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗生物質として有用な1−カルバペネ
ム類及びその薬学的に許容される塩の製造方法に
関する。該化合物は次の構造式によつて一般に示
すことができ: 式中、R6及びR7は水素、未置換の炭化水素基
及びヒドロキシ(保護されていてもよい)で置換
された炭化水素基からなる群より独立して選ぶ、
そしてR8は水素;置換及び未置換の炭素数1−
10個までのアルキル、アルケニル、アルキニル
基;シクロアルキル環の炭素数が3−6個までで
アルキル部分の炭素数が1−6個までのシクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシク
ロアルキル基;フエニル基のようなアリール基;
アリール基がフエニルであり脂肪族部分の炭素数
が1−6個までのアラルキル、アラルケニル、ア
ラルキニル基;ヘテロアリール、ヘテロアラルキ
ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル基
〔ただし、上述の残基に関する1つまたはそれ以
上の置換基は −X0 ハロ(クロロ、ブロモ、フルオロ) −R1 −OH ヒドロキシ −OR1 アルコキシ、アリールオキシ 【式】 カルバモイルオキシ 【式】 カルバモイル −NR1R2 アミノ −NH2 −NHR1 【式】 アミジノ −SO2NR1R2 スルホンアミド 【式】 ウレイド 【式】 アミド −CO2H カルボキシ −CO2R1 カルボキシレート 【式】 アシル 【式】 アシルオキシ −SH メルカプト 【式】アルキル及びアリールスルフイニル 【式】アルキル及びアリールスルホニル −CN シアノ −N3 アジド −NO2 − N (R1)3 【式】 −SR1; (ただし、上述のR8上の置換基に関し残基R1
とR2は水素、炭素数1−10個までのアルキル、
アルケニル、アルキニル基;シクロアルキル環の
炭素数が3−6個まででアルキル部分の炭素数が
1−6個までのシクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アルキルシクロアルキル基;フエニル
基のようなアリール基;アリール基がフエニル基
であり、脂肪族部分の炭素数が1−6個までのア
ラルキル、アラルケニル、アラルキニル基;ヘテ
ロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ル、ヘテロシクリルアルキル基から独立に選ぶ)
からなる群から選ぶ〕からなる群から独立に選ぶ
が、ただし上述のヘテロシクリル部分の1つまた
はそれ以上の複素原子は1−4個までの酸素、窒
素、イオウからなる群から選び、該ヘテロシクリ
ル部分に結合したアルキル部分の炭素数は1−6
個までである。 本発明の方法によつて製造された化合物は、更
に、式(): 〔式中、X′は酸素、イオウ、またはNR′(R′は
水素または炭素数が1−6個までの低級アルキル
鎖である)であり;R3′は二環性β−ラクタム抗
生物質分野において既知のアミド、エステル、ト
リアルキルシリル、アシル、薬学的に許容される
塩のような従来の保護基、水素からなる群から中
でも典型的に選ばれるが;R3′の定義は以下に詳
述する〕で示されるの化合物に誘導することが
できる。 適当に置換して4−アリルアゼチジノン()
から出発して、合成は中間体とを経由して進
行する: 〔式中、R6とR7は前に定義した通りであり;
Xは従来の脱離基でありR2′は水素、薬学的に許
容されるエステル基、従来の容易に除去しうる保
護基または塩の陽イオンである〕。中間体では
R2′は定義した通りだが、好適にはR2′の定義内の
エステル基である。R1′は水素またはトリオルガ
ノシリル基のような容易に除去しうる保護基であ
る。 全合成の詳細は以下に述べる。 本発明の方法により製造される最終化合物は以
下に掲げる同時係属中の普通に譲渡せられた米国
特許出願番号843375、1977年10月19日出願;米国
特許出願番号933681、1978年8月17日出願;米国
特許出願番号31694、1979年4月19日出願及び同
時出願の米国特許出願番号134604、129851、
134381〔それぞれメルク・エンド・カムパニー・
インコーポレーテツド(Merck&Co.、Inc.)、ア
トーニーの一覧表番号(Attorney′s Docket
Numbers)16095IA、16330IA、16049IBである〕
に開示及び特許請求されている。前述の米国特許
出願が最終化合物の抗生物質としての利用性に
ついて示している範囲及び置換基R6、R7、R8、
R′、X、X′、R3′を定義している範囲までは前述
の出願が参照文献としてここに取入れられてい
る。 本発明の目的は動物及び人間の治療薬として及
び無生物系に対し有効な新種の抗生物質を有利に
製造する方法を提供することである。該抗生物質
はエス・アウレウス(S.aureus)、ストレプ.ピ
オゲネス(Strep.pyogenes)、ビー.ズブテイリ
ス(B.subtilis)のようなグラム陽性細菌及びイ
ー.コリー(E.coli)、シユードモナス
(Pseudomona)、プロテウス.モルガニ
(Proteus morganii)、セラチア(Serratia)、ク
レブシーラ(Klebsiella)のようなグラム陰性細
菌を共に典型的に含む病原菌の広範囲にわたり活
性である。 本発明に方法は次の反応図により便利に要約す
ることができる: 図に関して説明すると、出発物質1〜(後述)
の酸化は1〜を塩化メチレン、メタノール、クロロ
ホルム、ジクロロエタンなどのような溶媒中でオ
ゾンなどのような酸化剤と−100から0℃までの
温度で0.1から4時間処理し、次に粗生成物をm
−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸などの
ような酸化剤と0から100℃までの温度で1から
100時間処理すると2〜を与えて完成する。カイラ
リテイー(Chirality)はこの段階で便利に導入
される。ラセミ体2の分割は例えばブルシン、N
−メチルフエネチルアミン、N,N−ジメチルフ
エネチルアミンなどのような光学活性な塩基とカ
ルボン酸塩を形成させたものを分別結晶させるこ
とにより、行うことができる。 付加反応2〜→3〜は2〜を1,1′−カルボニルジ
イ
ミダゾールなどとテトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、DMFなどのような溶媒中で0℃から
50℃までの温度で処理し、続いて (R2′O2CCH2CO2)2Mg、0.5から3.0当量までを
0から50℃までの温度で1から48時間まで添加処
理することにより行われる。R2′はp−ニトロベ
ンジル、ベンジルなどのような容易に除去しうる
カルボキシル保護基である。またR2′が薬学的に
許容しうるエステル基でできることも注目され
る。該エステル基は後に典型的に述べられる
(DMFはジメチルホルムアミドである)。 保護基R1′の除去(3〜→4〜)は加水分解または
水素添加のような種々の既知の方法により行うこ
とができる。R1′がトリオルガノシリル基(例え
ば[(CH3)3C](CH3)2Si−)の場合には除去は
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、DMFなどのような溶媒中、塩酸、
硫酸、酢酸などのような酸の存在下0から100℃
までの温度で2から18時間3〜を酸性水性加水分解
することにより典型的になされる。 他の同様の脱保護が1〜または2〜において起こる
ことが注目される。R1′がHである場合は、炭素
鎖の延長が2〜から4〜までで直接的に進行できる。 ジアゾ化合物5〜は4〜をCH3CN、CH2Cl2、
THFなどの溶媒中p−カルボキシベンゼンスル
ホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メタ
ンスルホニルアジドなどのようなアジドとトリエ
チルアミン、ピリジン、(C2H5)2NHなどのよう
な塩基存在下に0−25℃で1から50時間処理する
ことにより4〜から製造される(THFはテトラヒ
ドロフランである)。 環化(5〜→6〜)は5〜をベンゼン、トルエン、
THFなどのような溶媒中ビス(アセチルアセト
ナート)Cu()[Cu(acac)2]、CuSO4、Cu粉
末、Rh(OAc)2、Pd(OAc)2のような触媒存在下
に50−110℃の温度で1−5時間処理することに
より行われる。別法として、6〜をベンゼン、
CCl4、ジエチルエーテルなどのような溶媒中0
−25℃で0.5から2時間パイレツクスフイルター
(300nmより大きい波長)を通して照射してやる
ことにより環化を行うことができる〔“OAc”は
酢酸である〕。 次に、ケトエステル6を活性化するため、脱離
基Xを導入する。この脱離基Xの導入(6〜→7〜)
はケトエステル6〜を無水p−トルエンスルホン
酸、無水p−ニトロフエニルスルホン酸、無水
2,4,6−トリイソプロピルフエニルスルホン
酸、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸、ジフエニルクロロホスフエー
ト、トルエンスルホニルクロリド、p−ブロモフ
エニルスルホニルクロリドなどのようなアシル化
剤R0Xと処理することにより行われる(式中、X
はトルエンスルホニルオキシ、p−ニトロフエニ
ルスルホニルオキシ、ジフエニルホスホリル及び
従来の方法により確立され当業界においてよく知
られている他の脱離基のような対応する脱離基で
ある)。典型的には、脱離基Xを確立する上記の
アシル化は塩化メチレン、アセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミドのような溶媒中ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、4−ジメ
チルアミノ−ピリシンなどのような塩基の存在下
で−20から40℃までの温度で0.1から5時間行う。
中間体7〜の脱離基Xはハロゲンであることができ
る。ハロゲンの脱離基は7をφ〜3PCl2、φ3PBr2、
(φO)3PBr2、オキザリルクロリドなどのような
ハロゲン化試薬とCH2Cl2、CH3CN、THFなど
のような溶媒中ジイソプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、4−ジメチルアミノピリシンな
どのような塩基存在下に処理することにより確立
される〔φはフエニルである〕。 反応7〜→8〜は7〜をジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホロアミドなどのような溶
媒中R8は上で定義した通りのメルカプタン試薬
HSR8のおよそ当量から過剰量の存在で炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンなどのような塩基存
在下に−40から25℃までの温度で1から72時間処
理することにより行われる。R8が1級または2
級のアミノ基、例えば−CH2CH2NH2、により
置換されている場合にはメルカプタン試薬は例え
ばHSCH2−CH2NHR0として示される〔式中、
R0はp−ニトロベンジルオキシカルボニル(−
CO2PNB)、o−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルなどのような容易に除去可能なN−保護基であ
る〕。特に示したメルカプタン試薬、
HSCH2CH2NHR0、はアミノエチルメルカプタ
ンを水性ジエチルエーテル、水性ジオキサン、水
性アセトンなどのような溶媒中炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化ナトリウムなどのような塩基存在下に
目的の酸塩化物の存在で0から25℃までの温度で
0.5から4時間処理することにより製造される。
前述のメルカプタン試薬HSR8及びその保護法は
単なる例示である。適当なHSR8試薬類は以下に
及び実施例に典型的に述べる。 最終脱保護段階8〜→は加溶媒分解または水素
添加のような従来法により行われる。典型的には
ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラ
ン−水性リン酸−水素二カリウム−イソプロパノ
ールなどのような溶媒中で8〜を活性炭に吸着させ
たパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金など
のような水素添加触媒存在下1から4気圧の圧力
の水素と0から50℃までの温度で0.25から4時間
処理するとを与える。R2が例えばo−ニトロ
ベンジルのような基である場合、光分解もまた脱
保護のために使用することができる。 前述の発明の記載に関し、7〜→8〜の変換におい
て使用する適当な試薬HSR8を以下に挙げる。一
覧表はチア側鎖−SR8の構造及び官能基の特徴に
よりまとめ必要に応じて注釈を与える。選ばれる
チア側鎖は対応するメルカプタン試薬HSR8から
誘導される。官能基が意図した反応経路を妨害す
るような官能基をメルカプタンが含む場合、反応
をそこなう基を保護する。例えば、塩基性窒素の
基(例えば−NHRまたは−NH2)にあう時は通
常アシル化(例、−CO2PNB)により保護し、カ
ルボキシル基(−CO2H)が存在する時は通常エ
ステル化(例、PNBエステル)により保護する。
このような保護はまた生成物8〜をクロマトグラフ
法により精製する際の手助けとなる(PNBはp
−ニトロベンジルである)。 (1) 脂肪族(炭素環式を含む)メルカプタン類:
R8が炭素数1−10個のアルキル、シクロアル
キル、アルケニル、シクロアルケニルまたはア
ルキニルであるHSR8;R8は直鎖または分岐鎖
であることができる、 例 HSCH3 HSCH2CH3 HSCH2CH2CH3 HSCH(CH3)2 HS(CH2)3CH3 HSCH2CH(CH3)2 HS−CH2−CH=CH2 HS−CH2−CH=C(CH3)2 HS−CH2−C≡CH HS−CH2−C≡C−CH3 (2) 置換脂肪族メルカプタン類:R8が炭素数1
−10個の直鎖または分枝鎖のアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、シクロアルケニルまた
はアルキル基で1つまたはそれ以上のハロ、
OH、OR1、【式】【式】 【式】NH2、NHR1、NR1R2、 【式】、CO2H、CO2R1、CONH2、 CONHR1、CONR1R2、CN、SR1、
【式】SO2R1、SO2NH2、SO2NHR1、 SO2NR1R2、 【式】【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】(式中R1とR2はR8 上の置換基に関し前に定義した通りである)に
より置換されているHSR8。好ましい置換基は
塩基性窒素含有基である。 例 HS(CH2)oOR1 n=2−4、R1=H、
【式】CH3 【式】 n=1−3、X=0、 NH、NR1、R1=H、CH3 HS(CH2)oNH2 n=2−4 HS(CH2)oNHR1 n=2−4、R1=CH3、
CH2CH3、【式】 HS(CH2)oNR1R2 n=2−4、R1/R2=
CH3、CH2CH3 HS−CH2CH2SCH3 HS−CH2CH2NHC(CH3)3 【式】 R1=H、CH3、 【式】 【式】 n=3−5 【式】 R1=H、CH3;R2= H、CH3 【式】 R1=H、CH3 【式】 n=1−3、R2=H、 CH3、R1=H、CH3 5−チオ−D−グルコース HS−CH2−CH=CH−CH2NH2 (3) アリールメルカプタン類:R8がフエニルま
たは置換フエニルであるHSR8。置換基はR8に
関し前に定義したものから独立に選ばれる。特
に好ましい置換基はアルキル、ハロ、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アシルオキシ、アシル、カル
ボキシ、メルカプト、スルフイニル、スルホニ
ル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置
換アミノアルキル、アミド、ウレイドを含む。 【式】 n=1、2or3、X= F、Cl、Br、OH、OR、【式】NH2、 NHR1、NR1R2、CH2CH2、CH2NR1R2、
CO2H、CO2R1、COR1、CONH2、CONR1R2、
R1CONH、R1NHCONH、SR1、【式】 SO2R1、CH3、CF3;R1とR2はR8について前に
定義した通りである。 例 (4) ヘテロアリールメルカプタン類:R8が1−
4個のO、NまたはS原子を含む置換または未
置換のヘテロアリール基であるHSR8。典型的
な置換基はアリールメルカプタン類の項におい
て上記した基を含む。 例 X=N、O Y=H X=S Y=H、Cl、
OCH2CH3 (5) アリール脂肪族メルカプタン類:R8がフエ
ニルまたは置換フエニル基により置換された炭
素数が1−6個の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル
基であるHSR8。典型的なフエニル置換基はア
リールメルカプタン類の項において記載した基
を含む。 例 (6) ヘテロアリール脂肪族及びヘテロシクリル脂
肪族メルカプタン類:R8が1−4個のO、N
またはS原子を含むヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリル基により置換されている炭素数1−
6個の直鎖または分枝鎖のアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル基である
HSR8。ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
基はアリールメルカプタン類の項(上記、3
項)において記した置換基により置換されてい
るまたは未置換である。 例 (7) アルキル−複素原子−アルキルメルカプタン
類:R8が−(CH2)oX(CH2)nR9〔式中、nは2
から4まで、mは2から4まで;XはNR0、
OまたはS(ただしR0はH、CH3、CH2CH3、
CH2CH2OHまたはCH2CH2NH2である)であ
り、R9はOH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、
【式】【式】である〕である HSR8。上述の記載中、メチレン炭素は例えば
【式】【式】などのように分枝する ことができることに注意されたい。 次HSR8はこの種の代表的なものである。 置換4−アリルアゼチジノン1〜の製造 出発物質1は次の図式により4−アリルアゼチ
ジノンから便利に製造される: 図 出発物質1a〜は既知であることに注意された
い。さらにこの点について、同時係属中の普通に
譲渡せられた米国特許出願番号59842、1979年7
月23日出願が出発物質1a〜の定義及び利用法に関
し参考文献によりこの中に載せている。R1′はト
リオルガノシリル、例えば、トリメチルシリル、
t−ブチルメチルシリル、トリフエニルシリルな
どのような除去可能な保護基である。 上記反応図に関し説明すると出発物質1a〜は環
の3位に、モノ−またはジアルキル化することが
できる。1a〜のアルキル化は1b〜を与える。典型
的には、1a〜をテトラヒドロフラン(THF)、ヘ
キサメチルホスホロアミド、エーテル、ジメトキ
シエタンなどのような溶媒中でリチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウム2,2,6,6−テトラ
メチルピペリジド、水素化カリウム、リチウムヘ
キサメチルジシラザン、フエニルリチウムなどの
ような強塩基と−80から0℃の温度で処理し、選
択したアルキル化試薬R6X0を加える(X0はクロ
ロ、ヨードまたはブロモである)か、別法とし
て、アルキル化試薬をR6−トシレート、R6−メ
シレート、またはアセトアルデヒドのようなアル
デヒドもしくはケトンであることができ、よつて
モノアルキル体1b〜を得る。もし目的とするな
ら、ジアルキル体1〜は1a〜→1b〜のアルキル化の
方法をくり返し行うことにより1b〜から得ること
ができる。6位−置換基もまたN−アシルイミダ
ゾールなどのようなアシル化剤を用いる直接アシ
ル化により確立することができる。該N−アシル
イミダゾールアシル化剤は以下に列挙する。R6
及びR7を確立するこの第2番目の方法の詳細な
る記述もまた以下に挙げる。次の一覧表は上図:
1a〜→1b〜→1に従いR6及びR7を確立するため
に有効なアルキル化剤の代表的なものである: アルキル化剤 CH3CHO φCH2CHO φ=フエニル φCH2CH2CHO CH2O CH3I φCH2Br CH3COCH3 CH3OCH2CHO CH3CH2I (CH3)2CHI N3CH2CHO Me2NCH2CHO RO2CCH2Br R=CH3、ベンジル、p−ニト
ロベンジル CF3CF2CHO RO2CCH2CHO R=CH3、ベンジル、p−ニ
トロベンジル CH3CH(CH3)CHO、 CH3(CH3)CHCH2CHO、 CH3CH2CHO、 CF3CHO 【式】 R=保護基 Rはベンジルのような除去可能なカルボキシル
保護基である。 上記のように、6位−置換基もまたアシル化に
より確立することができる。このアシル化剤の使
用法は好ましい出発物質1〜: (式中、R7及びR1′は上に定義した通りであ
る)に関して次方法で証明される。R6′はR6の定
義に関する定義に従い、その意味では前に同定し
た基R6の残りである。換言すればこの定義の目
的ではR6′CH(OH)−=R6である。特に好ましい
物質1〜はR7が水素の場合R6′がメチルであるもの
である。該好適出発物質は参考文献によりこの中
に入れられている次の同時係属中の普通に譲渡せ
られた米国特許出願番号59842、1979年7月23日
出願に記載されている。基本的には該1′−ヒドロ
キシR6′体1〜は次図に従い製造される: アルキル化1a〜→1〜(図)は前に記載したよ
うに1a〜をテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジエチルエーテル、ヘキサメチルホスホロア
ミドのような溶媒中リチウムイソプロピルアミ
ド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム
2,2,6,6−テトラメチルピペリジド、水素
化カリウムなどのような強塩基と−100から−20
℃で処理、続いて1当量から10倍過剰のアルデヒ
ドを添加することにより行われる。この反応は異
性体の混合物を与えるが、これから目的のトラン
ス−R体1〜をクロマトグラフ法または結晶法によ
り便利に分離することができる。 中間体1a〜は上に示したように直接1〜にするこ
とができるが、1〜′を経由する迂回経路をとるこ
とができる。1〜′への直接アシル化は1a〜をリチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチ
ルジシラジド、リチウム2,2,6,6−テトラ
メチルピペリジドのような塩基の2またはそれ以
上の当量と例えばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジメトキシエタンのような溶液中−
100から−20℃までの温度で処理しN−アシルイ
ミダゾールなどのようなアシル化剤を加えること
により行われる。1a〜と塩基の混合物をアシル化
剤に添加することが好ましい。 この図1a〜→1〜′→1〜のための代表的なアシル
化剤を以下に列挙する。 【式】R=CH3、ClCH2、 CH3CH2、CH3OCH2、【式】 【式】 【式】【式】 RC−SCH2CH3;R=CF3、CF2H、CH2=
CH、【式】 【式】【式】 さらに図について、還元1〜′→1〜はケトンを
カリウムトリ(第2ブチル)ボロヒドリド、リチ
ウムトリ(第2ブチル)ボロヒドリド、ナトリウ
ムボロヒドリド、ナトリウムトリス(メトキシエ
トキシ)アルミニウムヒドリド、リチウムアルミ
ニウムヒドリドなどのような還元剤とジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなどのよ
うな溶媒中、−78から25℃までの温度で接触させ
ることにより行われる。反応はヨウ化カリウム、
臭化マグネシウムなどのような添加により複合体
を作るような塩の存在下に便利に行われる。 同様に、未分割の1〜(シスとトランス体)を上
に示したように1〜に還元するために1〜′に酸化す
ることができる: 酸化はジピリジンクロミウム()オキシド、
無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシド−
トリエチルアミン、ピリジニウムジクロメート、
無水酢酸−ジメチルスルホキシドのような酸化剤
と塩化メチレン、アセトニトリルなどのような溶
媒中で−78から25℃までの温度で5分間から5時
間まで処理することにより行われる。 本発明の方法によつて製造された化合物は、更
に、式: 〔式中、X′は酸素、イオウまたはNR′(ただし
R′は水素または炭素数1−6個の低級アルキル
基である)であり;R3′は水素、または中でも二
環性β−ラクタム抗生物質業界において既知の薬
学的に許容される塩、エステル無水物(R3′がア
シルである)、アミド基を与えるように典型的に
選ばれ;R3′はまた容易に除去可能な保護基であ
ることができる〕の化合物に誘導することができ
る。 −COX′R3′基の確認 前述の化合物(、上式)の一般的表示におい
て、−COX′R3′により示される基は中でも−
COOH(X′は酸素でありR3′は水素である)とセ
スフアロスポリン類、ペニシリン類及びその母核
類縁体のような二環性β−ラクタム抗生物質業界
において薬学的に許容されるエステル、無水物
(R3′はアシルである)、アミド基として効果的で
ある既知のすべての残基である。 適当な保護エステル類(R3′、X′=O)は代表
的である次の一覧表から選ばれるものである: (i) 少なくともRa、Rb、Rcの1つが電子供与体
例えば、p−メトキシフエニルであるR3′=
CRaRbRc。残るRa、Rb、Rc基は水素または有
機置換基である。この種の適当なエステル基は
p−メトキシベンジルオキシカルボニルを含
む。 (ii) 少なくともRa、Rb、Rcのうち1つが電子吸
引性基、例えば、p−ニトロフエニル、トリク
ロロメチル、o−ニトロフエニルである。この
種の適当なエステルはp−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニルを含む。 (iii) 少なくともRa、Rb、Rcのうち2つがアルキ
ル、例えばメチルまたはエチル、アリール、例
えばフエニルのような炭化水素であり、もう1
つ残つているなら、残つているRa、Rb、Rcの
基は水素であるR3′=CRaRbRc。この種の適当
なエステル類はt−ブチルオキシカルボニル、
ジフエニルメトキシカルボニル、トリフエニル
メトキシカルボニルを含む。 この範囲の保護基としてシリル基が式:
R3 4SiX′(ただしX′はクロロまたはブロモのよう
なハロゲンであり、R4はアルキル、例えばメチ
ル、エチル、t−ブチルである)のハロシランか
ら便利に製造される。 更に、薬学的に許容されるカルボキシル誘導体
はIをアルコール類、アシル化試薬などと反応さ
せることにより誘導されるものである。例えば、
興味あるエステル類及びアミド類は3位に−
COX′R3′基を有する上記の出発物質及び最終生成
物〔式中、X′は酸素、イオウまたはNR′(R′はH
またはR3′である)であり、R3′はメチル、エチ
ル、t−ブチルなどのような炭素数1−6個の直
鎖または分枝鎖のアルキル;フエナシルを含むカ
ルボニルメチル;2−メチルアミノエチル、2−
ジエチルアミノエチルを含むアミノアルキル;ピ
バロイルオキシメチルのようなアルカノイルオキ
シ部分が直鎖または分枝鎖で炭素数1−6個であ
りアルキル部分が炭素数1−6個であるアルカノ
イルオキシアルキル;ハロガクロロでありアルキ
ル部分が炭素数1−6個を有する直鎖または分枝
鎖であるハロアルキル、例えば、2,2,2−ト
リクロロエチル;2−プロペニル、3−ブテニ
ル、4−ブテニルのような炭素数1−4個のアル
ケニル;ベンジル、ベンズヒドリル、o−ニトロ
ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベ
ンジルのようなアラルキル及び低級アルコキシル
−とニトロ−置換アラルキル;フタリジル;ベン
ジルオキシメチル、(4−ニトロ)ベンジルオキ
シメチルのような炭素数8−10個を有するベンジ
ルオキシアルキルである〕である。 上に挙げたエステル類(及びチオエステル類)
に加え、アミド類もまた本発明により包含され る、すなわちX′が−R′ N −基である。該アミド 類の代表的なものはR′が水素及びメチル、エチ
ルのような低級アルキルからなる群から選ばれる
ものである。 最も好適な−COX′R3′基は(上記構造式に関
し)X′が酸素でありR3′が水素;炭素数1−4個
を有する低級アルキル;3−メチルブテニル、4
−ブテニルなどのような低級アルケニル;p−ニ
トロベンジルのようなベンジル及び置換ベンジ
ル;ピバロイルオキシメチル、3−フタリジル;
フエナシルであるものである。 前述の化合物()は種々のグラム陽性及び陰
性細菌に対し活性な貴重な抗生物質でありそれ故
に人間及び家畜疾病治療薬としての利用性が見い
だされる。抗生物質に対し感受性がある代表的
な病原菌はスタヒロコツカス アウレウス
(Staphylococcus aurens)、エシエリヒア コリ
(Escherichia coli)、クレブシーラー ニユーモ
ニエ(Klebsiella pneumoniae)、バチラス ズ
ブチリス(Bacillus subtilis)、サルモネラ チ
ホーサ(Salmonella typhosa)、シユードモナス
(Pseudomonas)、バクテリウム プロテウス
(Bacterium proteus)を含む。化合物()を
含む抗菌剤は医薬として利用に限られない。本物
質は産業のあらゆる面で利用することができ、例
えば、動物飼料への添加剤、食物保存料、殺菌
剤、細菌の生育の制御を目的とする他の産業面で
使われる。例えば、本物質は医科用及び歯科用装
置における有害細菌の生育を破壊・阻止するため
に及び有害細菌の生育を阻止するために水性基剤
の染料と製紙工場の白水に加えるように工業的応
用における殺菌剤として溶液中に抗生物質の濃度
が0.1から100ppmまで範囲の濃度で水性組成物と
して使うことができる。 本発明の方法で製造された生成物は各種薬学的
製造におけるいずれでも使用することができる。
本物質はカプセル、粉末形、液体溶液、懸濁液の
形で使うことができる。本物質は種々の方法によ
り投与することができ、主たる興味の手段は経口
的、局所的もしくは注射による非経口的(静脈内
または筋肉内)方法を含む。 経口投与を目的とする該錠剤及びカプセルは単
位投与形態とすることができ、例えば、シロツ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカントゴム、ポリビニルピロリドンのような
結合剤、例えば、乳糖、砂糖、とうもろこし澱
粉、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリセリ
ンのような充填剤、例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリ
カのような潤滑剤、馬鈴薯澱粉のような崩解剤、
ラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤
剤の類の従来からの賦形剤を含むことができる。
錠剤は当業界既知の方法によりおおう。経口液体
製剤は水性または油性懸濁液または溶液の形態を
とることができ、または使用前水または他の適当
な担体による再構成用の乾燥製剤として与えるこ
とができる。該液体製剤は、例えば、ソルビトー
ル、メチルセルロース、グルコース/砂糖シロツ
プ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースのような懸濁液の類の
従来からの付加剤を含むことができる。坐薬はと
ココアバターまたは他のグリセリド類のような従
来からの坐薬基剤を含むことができる。 投与の好適な経路である注射用の組成物はアン
プルまたは多単位投与容器の単位投与形態で製造
することができる。組成物は油性または水性担体
中の懸濁液、溶液、乳濁液のような形態をとるこ
とができ、懸濁液、安定剤及びもしくは分散剤の
ような賦形剤を含むことができる。別法として、
活性成分が投与時に滅菌水のような適当な担体に
よる再構成用の粉末形態をとることができる。 組成物はまた鼻、咽喉または気管支組織の粘膜
を通して吸収するための適当な形態で製造するこ
とができ、便利に液体噴霧または吸入剤、ドロツ
プ、または咽喉塗布剤の形態をとることができ
る。眼または耳の医薬用に、製剤は液体または半
固体の形態で与えることができる。局所施用には
軟膏、クリーム、外用水薬、塗布剤、粉剤のよう
な親油性または親水性基剤で組成することができ
る。 投与される投与量は投与の経路と頻度並びに処
置される対象の状態と大きさに大きく依存し、注
射による非経口経路が一般的な感染に対し好適で
ある。しかし、この事は抗生物質業界によく知ら
れている治療の原則に従い医師の型にはまつた選
択の自由が残されている。一般的に、1日投与量
は日に1回ないしそれ以上に対象の体重1Kgあた
り活性成分が約5から約600mgまでよりなる。好
ましい成人の1日投与量は活性成分が体重1Kgあ
たり約10から240mgまでの範囲にある。処置され
る個体の特有の性質及び感染の性格とは別に、正
確な投与管理に影響を与える別の因子は本発明の
選んだ化合物()の分子量である。 単位投与あたり人間投与用の組成物は液体、固
体にかかわらず、活性物質の0.1から99%まで含
むことができ、好ましい範囲は約10−60%までで
ある。組成物は一般的に活性成分を約15mgから約
1500mgまで含むことができるが、一般的に約250
mgから1000mgまでの範囲の投与量を使うことが好
ましい。非経口投与では、単位投与は通常純粋な
化合物の滅菌水溶液または溶液を意図した可溶
性粉剤の形態である。構造に示したように両性
イオン化合物のため、該溶液のPHは典型的に等電
点によるか、溶解性及び安定性の個々の性質を考
慮すると、該水性溶液は等電点のPHと異なるPH、
例えば5.5から8.2の範囲とすることが必要であ
る。 定義されるカルバペネム類抗生物質の全合成の
上記反応図の説明において、正確な反応パラメー
ターの選択にかなりの範囲があることが理解でき
る。この範囲とその広さの示唆は一般に同等の溶
媒系、温度範囲、保護基、使用する試薬の存在の
程度の列挙により示される。さらに、所与の反応
のつながりに含まれる別個の段階として反応図に
示したものは必要な要請というよりも記述の便利
上のものであり;機械的に切り裂いた図が合成を
単一化した図であり実際上ある段階が合併させ同
時に行なつたりまたは合成の進行を物質的に改め
ることなく逆の順序で行なうことができることが
理解できる。 以下の実施例は全合成の正確な図を列挙する。
この詳説の目的はさらに全合成を説明することで
あつていかなる限定を負わせるものではないこと
を理解されるべきである。温度は℃で与える。 実施例 1 1−(t−ブチルジメチルシリル)−4−(プロ
プ−2−エン)−アゼチジン−2−オンの製造 t−ブチルジメチルクロロシラン(7.51g、
49.8ミリモル)を4−(プロプ−2−エン)−アゼ
チジン−2−オン(5.26g、47.4ミリモル)とト
リエチルアミン(5.04g、49.8ミリモル)の脱水
したジメチルホルムアミド(100ml)氷冷撹拌溶
液に1度に加える。おびただしい白色沈殿がほと
んど同時に生じる。反応混合物は0−5゜で1時間
撹拌し室温まであたためる。大部分の溶媒を真空
下で除いて得る残渣をジエチルエーテル(250ml)
と水に分配させる。エーテル層を2.5N塩酸(50
ml)、水(3×50ml)、飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで脱水、濾過後、真空下に濃縮すると
油状物を得、これを真空蒸留またはシリカゲルに
よるクロマトグラフ(20%エーテルを含む石油エ
ーテル)を行うことにより1−(t−ブチルジメ
チルシリル)−4−(プロプ−2−エン)−アゼチ
ジン−2−オンを得る。 NMR(CDCl3)δ4.8−6.0(3H、m、オレフイン
性)、δ3.5(1H、m、H4)、δ3.03(1H、dd、J=
15、5.2、H3x)、δ2.56(1H、dd、J=15、2.8、
H2β)、δ1.8−2.8(2H、m、アリル性)、δ0.9(9H
、
s)、δ0.2(6H、s)。 実施例 2 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
ヒドロキシエチル)−4−(プロプ−2−エン)
−アゼチジン−2−オンの製造 n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(26.25ミ
リモル)を−78℃でジイソプロピルアミン
(26.25ミリモル)の脱水テトラヒドロフラン
(100ml)溶液をゆつくり注射器で加える。得られ
た溶液を15分撹拌して1−(t−ブチルジメチル
シリル)−4−(プロプ−2−エン)−アゼチジン
−2−オン(25.0ミリモル)の脱水テトラヒドロ
フラン(25ml)溶液を加える。−78℃で15分間撹
拌した後、アセトアルデヒド(75ミリモル)を注
射器により加え得られる溶液を−78℃で5分撹拌
する。飽和水性塩化アンモニウム溶液(15ml)を
注射器により加え、反応混合物を室温まで温め、
エーテル(250ml)で希釈し、2.5N塩酸溶液(2
×50ml)、水(100ml)、飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで脱水する。溶媒を減圧で除き、半
固体残渣をシリカゲルによるクロマトグラフ
(1:1、エーテル:石油エーテル)を行う。溶
出の最初の生成物はシスR*化合物(688mg)、
NMR(CDCl3+D2O)δ4.8−6.2(3H、m、オレフ
イン性)、δ4.2(1H、dq、J=6.5、3.7、H−8)、
δ3.75(1H、ddd、J=5.5、5、4.8、H−5)、
δ3.28(1H、dd、J=5.5、3.7、H−6)、δ2.2−
3.0(2H、m、アリル性)、δ1.35(3H、d、J=
6.5、CH 3−CHOH)、δ1.0(9H、s、±Si−)、
δ0.3(6H、s、(CH 3)2Si)である。2番目の分
画部分はトランスR*及びS*生成物の混合物
(5.56g)である。石油エーテルからこの物質を
再結晶すると純粋のトランスR*物質、融点81−
82℃を得る。 IR(CHCl3)3400、2920、2850、1723cm-1;
NMR(CDCl3+D2O)δ4.9−6.2(3H、m、オレフ
イン性)、δ4.1(1H、dq、J=7.0、6.8、H8)、
δ3.66(1H、ddd、J=11、4.5、3.0、H5)、δ2.9
(1H、dd、J=6.8、3.0、H6)、δ1.8−2.8(2H、
m、アリル性)、δ1.26(3H、d、J=7.0、CH 3
−)、δ1.0(9H、s、±Si)、δ0.28(6H、2s、(C
H
3)2Si)。 実施例 3 (3S*,4R*)−1−(t−ブチルジメチルシリ
ル)−3−(1−オキソエチル)−4−(プロプ−
2−エン)−アゼチジン−2−オン A 無水トリフルオロ酢酸(7.5ミリモル)をジ
メチルスルホキシド(10ミリモル)の脱水した
塩化メチレン溶液(15ml)に−78℃で注射器に
より滴下する。得られる混合物を−78℃で20分
撹拌していると白色沈殿が生じる。1−t−
(ブチルジメチルシリル)−3−(1−ヒドロキ
シエチル)−4−(プロプ−2−エン)−アゼチ
ジン−2−オン(5.0ミリモル)の塩化メチレ
ン溶液(15ml)を注射器で加え得られる溶液を
−78℃で30分撹拌する。トリエチルアミン(14
ミリモル)を注射器で加え冷却浴を除く。さら
に1時間後、反応混合物を塩化メチレン(100
ml)で希釈し、水(50ml)及び飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで脱水する。減圧下で溶
媒を除くと油状物を得、これをシリカゲルよる
クロマトグラフ(2:1、石油エーテル:エー
テル)を行うと、(3S *、4R *)−1−(t−
ブチルジメチルシリル)−3−(1−オキソエチ
ル)−4−(プロプ−2−エン)−アゼチジン−
2−オンを得る。IR(CHCl3)2925、2855、
1734、1705cm-1;NMR(CDCl3)δ4.8−6.1
(3H、m、オレフイン性)、δ3.8−4.2(2H、重
なりあつているm、H5、H6)、δ2.0−2.9(2H、
m、アリル性)、δ2.3(3H、s、【式】)、 δ0.96(9H、s、±Si)、δ0.25(6H、2s、(CH 3)
2Si)。 質量スペクトルm/e267(m+)、252、226、
210。 B n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(4.10ミ
リモル)をジイソプロピルアミン(4.10ミリモ
ル)の脱水テトラヒドロフラン溶液(16ml)に
−78℃で注射器により加える。得られる溶液を
−78℃で15分撹拌し1−(t−(ブチルジメチル
シリル)−4−(プロプ−2−エン)−アゼチジ
ン−2−オン(2.0ミリモル)の脱水テトラヒ
ドロフラン溶液(2ml)を加える。−78℃で15
分後、反応混合物にテフロン管を通してN−ア
セチルイミダゾール(4.1ミリモル)の脱水テ
トラヒドロフラン混合物(16ml)を−78℃で加
える。得られる黄色の反応混合物を−78℃で15
分撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(10
ml)を加えることにより反応を止める。反応混
合物をエーテル(100ml)で希釈し、2.5N塩酸
溶液(25ml)、水(25ml)、飽和食塩水で洗浄す
る。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し減圧下
に濃縮すると油状物を与える。この物質をシリ
カゲルによるクロマトグラフ(2:1、石油エ
ーテル:エーテル)を行うと(3S *、4R *)
−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1
−オキソエチル)−4−(プロプ−2−エン)−
アゼチジン−2−オンを得る。 実施例 4 (3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシ
リル)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエチル]−
4−(プロプ−2−エン)−アゼチジン−2−オ
ン K−セレクトリド(カリウムトリ−第2ブチル
ボロヒドリド)のテトラヒドロフラン(4.8ミリ
モル)をヨウ化カリウム(2.0ミリモル)と(3
S*、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−(1−オキソエチル)−4−(プロプ−2−
エン)−アゼチジン−2−オン(2.0ミリモル)の
脱水エーテル(20ml)混合物に室温で加える。得
られた混合物を室温で2.5時間撹拌し氷酢酸(9.6
ミリモル)を添加することにより反応を止める。
得られる混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し
セライトを通して濾過する。減圧下に溶媒を除く
と油状物を与え、これをシリカゲルによるクロマ
トグラフ(1:1、エーテル:石油エーテル)を
行うと1.90g(95%)の(3S *、4R *)−1−
(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−ヒドロ
キシエチル)−4−(プロプ−2−エン)−アゼチ
ジン−2−オンを白色固体として得る。この物質
のNMRによる測定はヒドロキシ中心でのR*/
S*比が>5/1であることを示している。R*異
性体は石油エーテルから再結晶することにより単
離される。 実施例 5 (3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシ
リル)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエチル]−
4−(カルボキシメチル)−アゼチジン−2−オ
ン (3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシ
リル)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエチル]−4
−(プロプ−2−エン)−アゼチジン−2−オン
(3.0ミリモル)の脱水塩化メチレン溶液(30ml)
を−78℃(ドライアイス−アセトン)に冷却し、
オゾンのガスを反応混合物が青くなるまで吹き込
む。オゾンの流れを止め反応を青色が消えるまで
窒素を吹き込むことにより一掃する。固体のm−
クロロ過安息香酸(3.0ミリモル)を加え冷却浴
を除く。反応混合物が室温になつたら、フラスコ
に還流冷却器をつけ混合物を3日間加熱還流す
る。減圧下に溶媒を除くと白色固体を与え、これ
をシリカゲルによるクロマトグラフ(2%氷酢酸
を含む塩化メチレン)を行うと663mg(77%)の
(3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシリ
ル)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエチル]−4−
(カルボキシメチル)−アゼチジン−2−オンを得
る。 NMR(CDCl3+D2O)δ3.6−4.3(2H、m)、
δ2.98(1H、dd、J=7、2.1)、δ2.7(2H、AB型
qのd、−CH 2CO2H)、δ1.29(3H、d、J=
6)、δ0.95(9H、s)、δ0.25(6H、s)。 実施例 6 (3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシ
リル)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエチル]−
4−(3−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−2−オキソプロピル)−アゼチジン−2−
オン 1,1′−カルボニルジイミダゾール(1.10ミリ
モル)を(3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメ
チルシリル)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエチ
ル]−4−カルボキシメチル−アゼチジン−2−
オン(1.0ミリモル)の脱水テトラヒドロフラン
溶液(5ml)に室温で1度に加える。得られる溶
液を室温で6時間撹拌する。2番目のフラスコに
は、マグネシウムエトキシド(5ミリモル)をマ
ロン酸のモノ−p−ニトロベンシルエステル(10
ミリモル)の脱水テトラヒドロフラン溶液(25
ml)に1度に加える。得られる混合物は室温で1
時間撹拌し、テトラヒドロフランをポンプで引い
て除き樹脂様残渣をエーテルですりつぶすと白色
状固体としてマグネシウム塩を得る。このマグネ
シウム塩の1.1ミリモルを最初の反応フラスコに
加え得られる混合物を室温で18時間撹拌する。反
応混合物をエーテル50mlに注ぎ込み、0.5N塩酸
溶液(20ml)、水(20ml)、飽和水性炭酸水素ナト
リウム溶液(20ml)、飽和食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで脱水する。減圧下で溶媒を除くと油
状物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラ
フ(エーテル)を行うと(3S *、4R *)−1−
(t−ブチルジメチルシリル)−3−[(R *)−1−
ヒドロキシエチル]−4−(3−p−ニトロベンシ
ルオキシカルボニル−2−オキソプロピル)−ア
ゼチジン−2−オンを得る。 NMR(CDCl3−D2O)δ8.24、8.10、7.52、7.38
(2H、AB型、芳香族)、δ5.26(2H、s、−CH 2−
Ar)、δ3.5−4.2(2H、m、H−5、H−8)、δ2.6
−3.3(3H、m、H−6、【式】)、δ1.3 (3H、d、J=6.6、CH 3−)、δ0.98(9H、s、±
Si−)、δ0.25(6H、s、(CH 3)2Si)。 実施例 7 (3S *、4R *)−3−[(R *)−1−ヒドロキ
シエチル]−4−(3−p−ニトロベンシルオキ
シカルボニル−2−オキソプロピル)−アゼチ
ジン−2−オンの製造 (3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシ
リル)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエチル]−4
−(3−p−ニトロベンシルオキシカルボニル−
2−オキソプロピル)−アゼチジン−2−オン
(1.0ミリモル)の9:1(V/V)メタノール−
水の20ml溶液を0℃に冷却する。濃塩酸(0.34
ml)を加え得られる溶液を0℃で15分撹拌し、室
温まであたためる。2.5時間後、室温で反応混合
物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、、水(10ml)
と飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで脱水、
減圧濃縮すると(3S *、4R *)−3−[(R *)−
1−ヒドロキシエチル]−4−(3−p−ニトロベ
ンシルオキシカルボニル−2−オキソプロピル)
−アゼチジン−2−オンを得る。 実施例 8 (3S *、4R *)−3−[(R *)−1−ヒドロキ
シエチル]−4−[3−(4−ニトロベンジル)
オキシカルボニル−2−オキソ−3−ジアゾプ
ロピル]−アゼチジン−2−オンの製造 トリエチルアミン(263mg、2.6ミリモル)を
(3S *、4R *)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエ
チル]−4−[3−(4−ニトロベンシル)オキシ
カルボニル−2−オキソプロピル]−アゼチジン
−2−オン(253mg、0.72モル)とp−カルボキ
シベンゼンスルホニルアジド(196mg、0.84ミリ
モル)の脱水アセトニトリル(6ml)中の混合物
に0℃で注射器により加える。添加終了後冷却浴
を除き反応混合物を室温で1時間撹拌する。混合
物を酢酸エチル(50ml)で希釈し濾過する。濾液
を減圧濃縮し残渣を短いシリカゲルカラム(酢酸
エチル)によるクロマトグラフを行うと222mg
(3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシリ
ル)−3−[(R *)−1(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル]−4−[3−(4−ニトロベンジ
ル)オキシカルボニル−2−オキソプロピル]−
アゼチジン−2−オンからの全体で、81%]の
(3S *、4R *)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエ
チル]−4−[3−(4−ニトロベンジル)オキシ
カルボニル−2−オキソ−3−ジアゾプロピル]
−アゼチジン−2−オンを白色固体として得る。 IR(CHCl3、cm-1)3410、2132、1756、1718、
1650,1350、1280、1120; NMR(CDCl3)δ7.9(2d−芳香族、4H)、δ5.4
(s、2H)、δ6.2(brs 1H)、δ4.1(m、2H)、δ2.
6
−3.6(m、4H)、δ1.32(d、3H、J=6.2)。 実施例 9 (5R *、6S *)p−ニトロベンジル6−[(R
*)−1−ヒドロキシエチル]−1−アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプタン−3,7−ジオン−2−
カルボキシレートの製造 (3S *、4R *)−3−[(R *)−1−ヒドロキ
シエチル]−4−[3−(4−ニトロベンジル)オ
キシカルボニル−2−オキソ−3−ジアゾプロピ
ル]−アゼチジン−2−オン(56.4mg、0.15ミリ
モル)と酢酸ロジウム()(0.1mg)の脱水ベン
ゼン(3ml)の懸濁液に窒素を10分間吹き込むこ
とにより脱酸素する。混合物を78℃で1時間加熱
する。加熱している間に固体の出発物質は徐々に
溶解する。混合物を冷却し、濾過により触媒を除
き、濾液を減圧濃縮すると(5R *、6S *)p−
ニトロベンジル6−[(R *)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3,
7−ジオン−2−カルボキシレートを得る。 物理学的性質: PNB=p−ニトロベンジル基 NMR:(300MHz)δ8.26、7.54(芳香族、4H)、
5.29(AB型、2H)、4.77(s、1H)、4.32(dq、
1H、J=6.6、7)4.16(ddd、1H、J=7、7.5、
2.2)、3.21(dd、1H、J=7、2.2)、2.94(dd、
1H、J=19.5、7)、2.50(dd、1H、J=19.5、
7.5)、2.2(brs、1H)、1.37(d、3H、J=6.6)。 IR:(CHCl3、cm-1)1770、1758、1610、1522、
1353。 実施例 10 p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造 氷浴中撹拌しているジエチルエーテル(Et2O)
600ml−H2O75mlに3.2gのシステアミン塩酸塩
(分子量=114;28.1ミリモル)を加える。H2O75
mlに溶かした7.14gのNaHCO3(分子量=84;85
ミリモル)溶液を加える。氷浴を除き、室温で
6.75gのp−ニトロベンジルクロロホルメート
(分子量=216;31.3ミリモル)のEt2O270ml溶液
を1時間かけて滴下する。10分経過後、二層を分
ける。エーテル層を150mlの0.25NHCl、200mlの
飽和食塩水で抽出する。それぞれの水層を
Et2O100mlで連続的に逆洗浄する。あつめたEt2O
層を無水MgSO4で脱水し、濾過、N2気流下で濃
縮する。結晶性残渣を少量のエーテルに懸濁さ
せ、濾過を行い、得られる薄黄色の結晶を真空下
で乾燥すると4.7gのp−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノエタンチオール(収率65%)を
得る。 NMR(CDCl3):TMSから低磁場側へppm表示
により、8.18(d、J=8Hz、ニトロ基にオルト
位の芳香族プロトン)、7.47(d、J=8Hz、ニト
ロ基にメタ位の芳香族プロトン)、5.27(−NH
−)、5.20(s、−CH 2−NH−)、2.67(m、−CH
2−SH)、1.35(t、J=8.5Hz、−SH) IR(CHCl3溶液):カルボニル−1725cm-1質量ス
ペクトル:分子イオン−256、209(M−47)、120
(M−136)、136(+CH2φpNO2)。 実施例 11 (5R *、6S *)p−ニトロベンジル3−[2
−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ア
ミノエチルチオ]6−[(R *)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]−ヘプタ
−2−エン−7−オン−2−カルボキシレート
の製造 (5R *、6S *)p−ニトロベンジル6−[(R
*)−1−ヒドロキシエチル]−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン−3,7−ジオン−2−カルボ
キシレート(51mg、0.147ミリモル)をアセトニ
トリル(3ml)に溶かし得られる溶液を0℃に冷
却する。ジイソプロピルアミン(22mg、0.17ミリ
モル)を注射器で加え得られる溶液0℃で1分撹
拌後新しく再結晶した無水p−トルエンスルホン
酸(51mg、0.156ミリモル)の脱水アセトニトリ
ル溶液(1ml)を加える。得られる溶液を0℃で
1時間撹拌すると、(5R *、6S *)p−ニトロ
ベンジル3−(p−トルエンスルホニルオキシ)−
6−[(R *)−1−ヒドロキシエチル]−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−7−オン
−2−カルボキシレートを与え、−25℃に冷却す
る。ジイソプロピルエチルアミン(80.5mg、
0.624ミリモル)を注射器で加え、その後直ちに
N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルシステ
アミン(40mg、0.156ミリモル)の脱水アセトニ
トリル溶液(1ml)を加える。反応混合物を冷蔵
庫に70時間貯蔵する。混合物を酢酸エチル25mlで
希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で脱水する。溶媒を減圧濃縮により除いて得た黄
色油状物をシリカゲルプレート(酢酸エチル、
Rf=0.4)によるクロマトグラフを行うと(5R
*.6S *)p−ニトロベンジル3−[2−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノエチルチ
オ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−7−
オン−2−カルボキシレートを黄色固体として得
る。 IR(ヌジヨールで練つたもの)1773及び1690cm
-1。 NMR(CDCl3)δ7.54−8.26(重なり合つている
AB型q、4H)、δ5.40(AB型q、2H)、δ5.22(s、
2H)、δ4.27(m、2H)、δ3.47(m)、δ3.23(dd、
1H)、δ3.14(dd、1H)、δ3.40(dd、1H)、δ3.04
(m、2H)、δ1.37(d、3H)。 実施例 12 チエナマイシンの製造 N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルチエ
ナマイシンp−ニトロベンジルエステル(10mg、
0.017ミリモル)と10%pd/c−ボールホーフア
ー型(Boihofer)のテトラヒドロフラン(2
ml)、0.1Mリン酸水素二カリウム(1.4ml)の溶
液及び2−プロパノール(0.2ml)の混合物をパ
ーの振盪器により40psiで30分間水素添加する。
混合物を濾過し触媒を水で洗浄する(3×3ml)。
あつめた濾液と洗液を酢酸エチル−エチルエーテ
ルで抽出し〜3mlまで濃縮し凍結乾燥する。 実施例 13 6−メチルチエナマイシンの製造 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
ヒドロキシエチル)−3α,β−メチル−4−
(プロプ−2−エン)アゼチジン−2−オン N2下撹拌しているジイソプロピルアミン342μ
(2.44ミリモル)の脱水テトラヒドロフラン
(THF)5mlに2.54Mのn−ブチルリチウムの1
ml(2.45ミリモル)を加える。10分撹拌後、1−
(t−ブチルジメチルシリル)−4−(プロプ−2
−エン)−アゼチジン−2−オン500mgの無水
THF2ml溶液を加える。10分撹拌後、153μのヨ
ウ化メチル(2.46ミリモル)を加える。冷却浴を
除き、反応混合物は25分撹拌する。−78℃に再冷
却し、2.45Mn−ブチルリチウム1ml(2.45ミリ
モル)を加える。5分後、250μの蒸留したア
セトアルデヒド(4.49ミリモル)を加え、冷却浴
を除く。30分後、反応混合物を10mlの1M
KH2PO4−飽和食塩水−Et2Oに加える。二層に
分け、有機層を10ml1M KH2PO4−15ml飽和食塩
水で、次に飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシ
ウムで脱水後、濾過、減圧濃縮すると、粗反応生
成物626mgが得られる。シリカゲルによるクロマ
トグラフ(0−20%エーテル:石油エーテル)を
行うと125mgの3α−メチル化合物と234mgのわず
かにより極性の高い3β−メチル化合物の混合物
(R *とS *)を得る。 3αメチル成分のNMR(300MHz、CDCl3)δ0.24
と0.26(2s、Si(CH3)2)、0.97(s、Si−C
(CH3)3)、1.22(d、J=6Hz、CH 3CHOH−)、
1.30(s、CH3)、2.34(d、OH)、2.42−2.81(m、
CH 2CH=CH2)、3.44(dd、J=4と10Hz、
H4)、4.09−4.19(m、CH3CHOH−)、5.09−
6.02(m、−CH=CH2)。 3βメチル成分のNMR(300MHz、CDCl3)δ0.23
−0.25(s、Si(CH3)2)、0.95と0.96(2s、Si−C
(CH3)3)、1.14−1.22(CH 3とCH 3CHOHのαピ
ークの連続、2.29−2.62(m、CH 2CH=CH2)、
3.40(dd、J=3.5と11Hz、S*のH4)、3.70(dd、
J=3.5と11Hz、R*のH4)3.86−4.00(m、CH3C
HOH−)、5.08−5.96(m、−CH=CH 2)。 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
オキソエチル)−3β−メチル−4−(プロプ−
2−エン)アゼチジン−2−オン 無水トリフルオロ酢酸(180μ、1.28ミリモ
ル)をジメチルスルホキシド(120μ、1.69ミリ
モル)の脱水塩化メチレン溶液(2.5ml)にN2下
−78℃で注射器により滴下する。得られる混合物
を−78℃で15分撹拌する。1−(t−ブチルジメ
チルシリル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−3β
−メチル−4−(プロプ−2−エン)−アゼチジン
−2−オン(234mg、0.83ミリモル)の塩化メチ
レン(2ml)溶液を加え、得られる溶液を−78℃
で1時間撹拌する。トリエチルアミン(382μ、
2.76ミリモル)を注射器で加え冷却浴を除く。1
時間後、反応混合物を塩化メチレンで希釈、水、
飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで脱水、濾
過する。減圧濃縮で溶媒を除き部分的に結晶性の
油状物を得る。シリカゲルによるクロマトグラフ
(0−10%エーテル:石油エーテル)を行うと表
題化合物191mgを得る。 IR(CHCl3)μ5.76、5.87 質量スペクトルm/e266、240、224 NMR(60MHz、CDCl3)0.25(2s、Si(CH3)2)、
0.97(s、Si−C(CH3)3)、1.45(s、CH3)、2.28
(s、CH3−C=O)、2.33−2.62(m、CH 2CH=
CH2)、4.15(dd、J=5と10Hz、H4)、4.88−
6.10(m、CH=CH 2)。 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
ヒドロキシエチル)−3β−メチル−4−(プロ
プ−2−エン)−アゼチジン−2−オン 4.26gの1−(t−ブチルジメチルシリル)−3
−(1−オキソエチル)−3β−メチル−4−(プロ
プ−2−エン)−アゼチジン−2−オン(15.2ミ
リモル)の90mlイソプロパノールの撹拌している
溶液に807mgのナトリウムボロヒドリド(21.2ミ
リモル)を加える。N2下45分激しく撹拌後、反
応混合物を〜100ml1M KH2PO4−400ml H2O−
500mlEt2Oに(注意深く)注ぎ込む。二層に分離
後、水層は2回Et2Oで洗う。あつめた有機層を
2回飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱
水、濾過後、減圧濃縮すると4.1gの油状物を得
る。300gのシリカゲル(0−10%アセトン:ヘ
キサン)によるクロマトグラフを行うと主にS*
ジアステレオマーを含む物質3.84gとR*ジアス
テレオマー1.58gを得る。 R*ジアステレオマーの測定値: IR(CHCl3)μ5.80 質量スペクトルm/e284(M++1)、268、226 NMR(300MHz、CDCl3)δ0.24(2s、Si
(CH3)2)、0.96(s、Si(CH3)3)、1.17(d、1.18
の
サテライトピークにより部分的に隠されている、
CH 2CHOH−)、1.18(s、CH3)、1.70(d、
OH)、2.32−2.60(m、CH 2CH=CH2)、3.71
(dd、J=4と11Hz、H4)、3.89−3.98(m、
CH2CHOH)、5.12−5.90(m、CH=CH 2) 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−3β
−メチル−4−(プロプ−2−エン)−アゼチジ
ン−2−オン N2下撹拌しながら、582mgの1−(t−ブチル
ジメチルシリル)−3−(1−ヒドロキシエチル)
−3β−メチル−4−(プロプ−2−エン)−アゼ
チジン−2−オン(2.06ミリモル)の脱水した
N,N−ジメチルホルムアミド6ml液を320μ
のトリエチルアミン(2.31ミリモル)で処理、次
に356mgのt−ブチルジメチルシリルクロリド
(2.37ミリモル)と処理する。一晩撹拌後、反応
混合物を1.3ml1M KH2PO4−50ml飽和食塩水−
50ml塩化メチレンに注ぎ込む。二層に分けた後、
水層は再度塩化メチレンで抽出する。あつめた有
機層は飽和食塩水で2回洗い、硫酸マグネシウム
で脱水、濾過、濃縮すると699mgの粗物質を得る。
シリカゲル(0−50%酢酸エチル:ヘキサン)に
よるクロマトグラフを行うと表題化合物473mgと
211mgの回収出発物質を得る。 IR(CHCl3)μ5.78 質量スペクトルm/e397(M+)、382、340 NMR(300MHz、CDCl3)δ0.05、0.08、0.21と
0.26(4s、Si(CH3)2)、0.90と0.96(2s、Si−C
(CH3)3)、1.11(d、J=6Hz、CH 3CHOSi−)、
1.14(s、CH3)、2.30−2.56(m、CH 2CH=
CH2)、3.66(dd、J=4と10Hz、H4)、3.91(q、
J=6Hz、CH3CHOSi−)、5.08−5.94(m、CH
=CH 2)。 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−3β
−メチル−4−(2−オキソエチル)−アゼチジ
ン−2−オン 1.05gの1−(t−ブチルジメチルシリル)−3
−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)
−3β−メチル−4−(プロプ−2−エン)−アゼ
チジン−2−オン(2.6ミリモル)の脱水塩化メ
チレン溶液(30ml)を−78℃に冷却し酸素中に乾
燥オゾンを含む気流を青色が消失するまで吹き込
む。冷却浴を除き、反応混合物をN2気流下で次
に真空で濃縮する。粗オゾニドを5mlの塩化メチ
レンに溶解し580μのジメチルスルフイド(7.9
ミリモル)で処理しN2に置換する。6時間後、
さらに580μのジメチルスルフイドを加え、反
応をN2下で一晩撹拌させる。反応を高真空で濃
縮しシリカゲル(塩化メチレン)によるクロマト
グラフを行う。目的のアルデヒドと同じく未反応
のオゾニドを含む前の分画部をジメチルスルフイ
ドで再処理すると収率が増大する。後の分画部は
目的のアルデヒド531mgを含む。 IR(CHCl3)μ5.75、5.80(sh) 質量スペクトルm/e400(M++1)、384、342。 NMR(300MHz、CDCl3)δ0.06、0.09、0.19と
0.24(4s、Si(CH3)2)、0.88と0.95(2s、SiC
(CH3)3)、1.09(s、CH3)、1.15(d、J=6Hz、
CH 3CHOSi−)、2.75−2.80(m、CH2CHO)、
3.98(q、J=6Hz、CH3CHOSi−)、4.16(dd、
J=5.5と7.5Hz、H4)、9.84(t、CHO)。 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−3β
−メチル−4−(カルボキシメチル)−アゼチジ
ン−2−オン 620mgの1−(t−ブチルジメチルシリル)−3
−(t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−
3β−メチル−4−(2−オキソエチル)−アゼチ
ジン−2−オン(1.55ミリモル)の蒸留アセトン
22ml溶液を氷浴で冷し447μのジヨーンズ試薬
(2.6MのCrO3、1.16ミリモル)で処理する。15分
撹拌後、409μの無水エタノールを加え、撹拌
を5分続ける。冷却浴を除き、反応混合物をすば
やくN2気流下で少量に濃縮する。酢酸エチルと
水を濃縮物に加える。二層に分けて、有機層は飽
和食塩水で3回洗い、硫酸マグネシウムで脱水、
濾過、濃縮すると629mgの粗生成物を得る。シリ
カゲル(0−1%酢酸:塩化メチレン)によるク
ロマトグラフを行うと目的の生成物498mgを得る。 IR(CHCl3)μ5.76br 質量スペクトルm/e(シリル化物)487、472、
430(487−t−ブチル) NMR(300MHz、CDCl3)δ0.04、0.07、0.20と
0.24(4s、Si(CH3)2)、0.86と0.93(2s、Si−C
(CH3)3)、1.09(d、J=6Hz、CH 3CHOSi)、
1.11(s、CH3)、2.63−2.72(2dd、それぞれJ=
9と16Hz及びJ=5と16Hz、CH 2CO2H)、3.96
(q、J=6Hz、CH3CHOSi−)、4.11(dd、J=
5と9Hz、H4)。 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−3β
−メチル−4−(3−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−2−オキソプロピル)アゼチジ
ン−2−オン 1,1′−カルボニルジイミダゾールを251mgの
1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−3β−メ
チル−4−(カルボキシメチル)−アゼチジン−2
−オン(0.60ミリモル)の脱水テトラヒドロフラ
ン(3ml)溶液にN2下室温で1度に加える。得
られる溶液を室温で3.5時間撹拌する。2番目の
フラスコではマグネシウムエトキシド(5ミリモ
ル)をマロン酸のモノ−p−ニトロベンジルエス
テル(10ミリモル)の脱水テトラヒドロフラン
(25ml)溶液に1度加える。得られた混合物を室
温で1時間撹拌し、テトラヒドロフランをポンプ
で引いて除き、樹脂様残渣をエーテルですりつぶ
すと白色状固体としてマグネシウムを得る。マグ
ネシウム塩(339mg、0.678ミリモル)を最初の反
応フラスコに加え得られる混合物を室温で一晩撹
拌する。反応混合物を50mgのエーテルに注ぎ込
み、0.5N塩酸溶液(12.3ml)、水(12.3ml)、飽和
水性炭酸水素ナトリウム溶液(12.3ml)、飽和食
塩水で洗い硫酸マグネシウムで脱水する。減圧濃
縮で溶媒を除き356mgの油状物を得、これを6−
1000μのシリカゲルGFプレート(25%アセトン/
ヘキサン)によるクロマトグラフを行う。目的の
UV吸収帯を直ちにかき取り70%アセトン/ヘキ
サンで抽出する。減圧下に濃縮すると235mgの表
題化合物を得る。 IR(CHCl3)μ5.75 質量スペクトルm/e592、577(M+−t−ブチ
ル) NMR(300MHz、CDCl3)δ0.04、0.08、0.15と
0.20(4s、Si(CH 3)2)、0.86と0.92(2s、Si−C
(CH3)3)、1.02(s、CH3)、1.12(d、J=6Hz、
CH 3CHOSi−)、2.87(brd、J=6Hz、
【式】、)3.58(s、 【式】)、3.95(q、J=6Hz、 CH3CHOSi−)、4.17(brt、J=6Hz、H4)、
5.29(s、CO2CH 2φpNO2)、7.56と8.27(2d、芳香
族プロトン)。 3−(1−ヒドロキシエチル)−3β−メチル−
4−(3−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−2−オキソプロピル)アゼチジン−2−オ
ン 濃塩酸(0.68ml)を9:1メタノール:水で40
mlの容量としその溶液の22ml(4.5ミリモル)を
319mgの1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−
(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−
3β−メチル−4−(3−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−2−オキソプロピル)−アゼチジ
ン−2−オン(0.54ミリモル)にN2下よく撹拌
しながら加える。8時間後、反応物を8ml1M
KH2PO4−150mlH2O−150ml酢酸エチルに加え
る。二層に分け、有機層を8ml1M K2HPO4を含
む飽和食塩水、次に飽和食塩水のみで(×2)洗
う。硫酸マグネシウムで脱水、濾過後、減圧濃縮
すると241mgの油状物を得る。6−1000μシリカ
ゲルGFプレート(50%アセトン/ヘキサン)に
よるクロマトグラフ。 次に目的のUV吸収帯を70%アセトン/ヘキサ
ンで抽出することにより129mgの表題化合物を得
る。より極性の低いUV吸収帯はまだo−シリル
基をそのまま有する物質57mgを含む。 化合物の測定値: IR(CHCl3)μ5.70(br)、5.81(sh) 質量スペクトルm/e NMR(300MHz、CDCl3)δ1.14(s、CH3)、
1.23(d、J=6Hz、CH 3CHOH)、2.81−2.98
(m、【式】)、3.62(s、CH 2 CO2CH2φpNO2)、4.05(mの中心、H4と
CH3CHOH)、5.30(s、CO2CH 2φpNO2)、6.01
(br、s、NH)、7.57と8.30(2d、芳香族)。 3−(1−ヒドロキシエチル)−3β−メチル−
4−(3−ジアゾ−3−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−2−オキソプロピル)−アゼ
チジン−2−オン トリエチルアミン(55μ、0.397ミリモル)を
3−(1−ヒドロキシエチル)−3β−メチル−4
−[3−(p−ニトロベンジル)オキシカルボニル
−2−オキソプロピル]−アゼチジン−2−オン
(40mg、0.11ミリモル)とp−カルボキシベンゼ
ンスルホニルアジド(30mg、0.13ミリモル)の脱
水アセトニトリル(1ml)混合物に0℃で注射器
により加える。添加終了後、冷却浴を除き、反応
混合物を室温で1.5時間撹拌する。混合物を酢酸
エチル(10ml)で希釈し濾過する。濾液を減圧濃
縮し、残渣を塩化メチレンに溶解し、濾過、減圧
濃縮すると白色泡状物53mgを得る。短いシリカゲ
ルカラム(酢酸エチル)を通してすばやく濾過す
るとわずかに白色が濁つた固体として表題化合物
41mgを得る。大規模の場合、生成物は反応混合物
から反応の副生成物と共に結晶する。本来の不溶
物質を塩化メチレンで抽出し次に濾液の内容物を
クロマトグラフを行うことによりこの場合生成物
を得る。 融点 162−170℃分解 IR(CHCl3)μ4.70、5.70、5.81 NMR(300MHz、d6−DMSO)δ0.95(s、
CH3)、1.03(d、J=6Hz、CH 3CHOH)、3.05
(d、J=6Hz、【式】)、3.68− 3.76(m、CH3CHOH)、3.90(t、J=6Hz、
H4)、4.85(d、OH)、5.46(s、CH2−φ−p−
NO2)、7.76と8.31(2d、芳香族プロトン)、7.93
(s、NH)。 p−ニトロベンジル6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−6β−メチル−3−[2−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)アミノ]エチルチオ−
1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン
−7−オン−2−カルボキシレート 3−(1−ヒドロキシエチル)−3β−メチル−
4−[3−ジアゾ−3−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−2−オキソプロピル]−アゼチジ
ン−2−オン(35mg、0.09ミリモル)と酢酸ロジ
ウム()(0.1mg)の脱水トルエン(3.2ml)懸
濁液を減圧とN2処理を交互に(3×)くり返す
ことにより脱酸素する。混合物をN2下撹拌しな
がら約100℃で1時間加熱する。加熱している間
に固体の出発物質は徐々に溶解する。混合物を冷
却し、濾過により触媒を除き、濾液を減圧濃縮す
ると上記二環性ケトンを白色泡状物として得る。
粗二環性ケトン(32.5mg、0.09ミリモル)を脱水
したアセトニトリル(1.8ml)に溶かし、得られ
る溶液をN2下で0℃に冷却する。ジイソプロピ
ルエチルアミン(18.9μ、0.11ミリモル)を加
え次にジフエニルクロロホスフエート(19.9μ、
0.10ミリモル)を加え、得られる溶液を0℃で55
分撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン
(17.7μ、0.10ミリモル)を注射器により加え次
にp−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオール(26.6mg、0.104ミリモル)を加え、
反応は2.5時間撹拌する。反応を20ml酢酸エチル
−10ml水に加える。二層に分け有機層を8ml
0.1M KH2PO4、8ml0.1M K2HPO4、2×飽和
食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで脱水、濾
過、減圧濃縮すると65mgの黄色泡状物を得る。3
−1000μシリカゲルGFプレート(酢酸エチル)に
よりクロマトグラフを行い、目的のUV吸収帯を
抽出(酢酸エチル)、濃縮すると油状物を得、塩
化メチレンを添加(硫酸マグネシウムで脱水)、
濾過、減圧下に再濃縮すると31mgの表題化合物を
薄黄色泡状物として得る。 IR(CHCl3)μ5.64、5.81(br) 質量スペクトルm/e600(M+)、556、301 NMR(300MHz、CDCl3)δ1.24(s、CH3)、
1.27(d、J=6Hz、CH 3CHOH)、3.15(2.94−
3.2のmの上のJ=9Hzのd、−SCH 2CH2NH
−)、3.39−3.52(m、−SCH2CH 2NH−)、4.15
(mの中心、CH3CHOH)、4.31(brt、J=9Hz、
H5)、5.20(s、NHCO2CH2−芳香族)、5.38(広
く巾のあいたdの中心、エステルの非等価メチレ
ンプロトン)、7.50−8.27(ピークの連続、芳香
族)。 (±)−6−メチルチエナマイシン 5.3mgのp−ニトロベンジル6−(1−ヒドロキ
シエチル)−6β−メチル−3−[2−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アミノ]エチルチオ
−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン
−7−オン−2−カルボキシレートに500μの
蒸留THF、500μの無水EtOH、330μのDI−
水、33μのMOPS緩衝液、6.9mgの酸化白金、2
ケのガラスビーズを加える。反応混合物をパーの
振盪器にかけ、減圧及びN2を入れることを交互
に(3×)行い、次に減圧及び50psiH2を入れ
る。氷浴で冷却し、反応混合物を遠心分離し、上
清を小さな綿栓を通して濾過し冷遠心管に入れ
る。残渣の触媒を15滴のDI−H2Oで洗浄し遠心
する(×3);上清を最初の濾液に加え最後に酢
酸エチルで抽出する(3×1ml)。水層は簡単に
アスピレーターで引き残つている有機溶媒を除
き、DI−H2Oで充填したXAD−2樹脂(〜7ml
容量)の小カラムにかけDI−H2Oで溶出する。
最初の2.5mlの後、次の30ml溶出液が生成物を含
んでいる。上記の手順をさらに5.4mgと5.0mgの出
発物質でくり返す。あつめた水性溶液を加熱せず
に3mlの容量まで減圧濃縮する。その溶液を分け
て半分取用(9.5mlのボンド容量)μ−Bondapak
−C18高速液体クロマト用カラム(3%THF/DI
−H2O、流量2ml/分、254mμフイルター)を通
し、大きなピークをあつめる。上記のように濃縮
すると、297mμでヒドロキシルアミン−消失UV
極大を有し、PH7のリン酸緩衝液で電気泳動の運
動性のない(1500V−30分)、きれいなHPLCの
図(保持時間〜6.5分)をもつ表題化合物2.1mgの
溶液を得る。 実施例 14 実施例2の方法に従い、実施例2の基本的な方
法を表に入れた注意に従い修飾すると表のア
ゼチジノンを得る。 【表】 【表】 【表】 クロ
ロホルメートと処理し得る。
実施例 15 前記実施例及び本文中、特に実施例9に従い、
実施例14で示した置換を実施例9の図のように行
うと本発明の代表滴な中間体が得られる。 R=PNB(p−ニトロベンジル基) 【表】 【表】 実施例16 前記の実施例と本文に従い、以下の化合物が本
発明の方法の代表的な証明として製造される。以
下の表で、得られる化合物は前述の本文及び実施
例…特に実施例15の表により利用できる出発物
質から選ぶ。“注意及び試薬”と名づけた欄は示
した化合物を得るために必要な確立された方法に
注釈をつけるものである。大抵の場合、化合物は
実施例12に記した方法により脱保護される。しか
し、SR8側鎖が塩基性管能基を含まない場合、最
終生成物はわずかに過剰のNaHCO3により脱
保護を行うことにより容易に得られることから容
易にナトリウム塩(M=Na)として単離される。
いずれにしても、R6またはR7が塩基性基を有す
る場合、最終生成物はナトリウム塩よりもむし
ろ遊離塩(M=H)として最も容易に単離され
る。実際に“遊離酸”として示した化合物はその
両イオン性の性質の結果として分子内塩として単
離されることに注意されたい。 M=H、Na 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 参照文献による取入れ 本発明の最終抗生物質化合物、構造式: 〔式中、R6、R7及びR8は上記で定義した通り
である〕は同時係属中の、普通に譲渡せられた米
国特許出願番号129851、1980年3月27日出願に完
全に開示及び特許請求されている;この同時係属
中の米国特許出願が構造式の化合物、その合
成、抗生物質としての利用性を定義している範囲
については参照文献によりここに加える。 本発明の化合物はまた以下の3つの同時係属中
の、クリステンセン(Christensen)、ラツトクリ
フ(Ratcliff)及びサルツマン(Salzmann)の
普通に譲渡せられた米国特許出願において開示及
び特許請求されている方法により製造することが
できる。これらの特許出願が構造式のR6、R7
及びR8を定義している範囲これらが中間体
(上記定義)の合成法について示している範囲は
ここに参照文献により加える。 〔式中、R6、R7及びXは上記で定義した通り
である〕。 (1) 4−アリルアゼチジノンを経由して1−カル
バペネム類及びその中間体の製造法; 米国特許出願番号134408、1980年3月27日出
願〔メルク・エンド・カンパニー・インコーポ
レーテツド、アトーニーの一覧表番号16479〕 (2) トリチオオルトアセテートを経由して1−カ
ルバペネム類及びその中間体の製造法; 米国特許出願番号134396、1980年3月27日出
願〔メルク・エンド・カンパニー・インコーポ
レーテツド、アトーニーの一覧表番号16485〕 (3) シリル−置換ジチオアセタールを経由して1
−カルバペネム類及びその中間体の製造法; 米国特許出願番号134397、1980年3月27日出
願〔メルク・エンド・カンパニー・インコーポ
レーテツド、アトーニーの一覧表番号16478〕 また参照文献により載せたものは公開欧州特許
出願0007614(出願番号79102615.6、1976年7月24
日出願)である。この出願はあるジペプチダーゼ
阻害剤について、哺乳類に対し同時投与するとあ
る1−カルバデチアペネム類抗生物質の効果を増
大させる該阻害剤を開示している。引用した出願
が(1)本発明の感受性カルバデチアペネム基質が同
定されうる方法の定義及び(2)適当な阻害剤、組成
物、治療の方法を開示している範囲について、参
照文献により取入れられている。特に好ましい阻
害剤は6−(L−2−アミノ−2−カルボキシエ
チルチオ)−2−(2,2−DCC)−2−ヘキセノ
ン酸である。
ム類及びその薬学的に許容される塩の製造方法に
関する。該化合物は次の構造式によつて一般に示
すことができ: 式中、R6及びR7は水素、未置換の炭化水素基
及びヒドロキシ(保護されていてもよい)で置換
された炭化水素基からなる群より独立して選ぶ、
そしてR8は水素;置換及び未置換の炭素数1−
10個までのアルキル、アルケニル、アルキニル
基;シクロアルキル環の炭素数が3−6個までで
アルキル部分の炭素数が1−6個までのシクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシク
ロアルキル基;フエニル基のようなアリール基;
アリール基がフエニルであり脂肪族部分の炭素数
が1−6個までのアラルキル、アラルケニル、ア
ラルキニル基;ヘテロアリール、ヘテロアラルキ
ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル基
〔ただし、上述の残基に関する1つまたはそれ以
上の置換基は −X0 ハロ(クロロ、ブロモ、フルオロ) −R1 −OH ヒドロキシ −OR1 アルコキシ、アリールオキシ 【式】 カルバモイルオキシ 【式】 カルバモイル −NR1R2 アミノ −NH2 −NHR1 【式】 アミジノ −SO2NR1R2 スルホンアミド 【式】 ウレイド 【式】 アミド −CO2H カルボキシ −CO2R1 カルボキシレート 【式】 アシル 【式】 アシルオキシ −SH メルカプト 【式】アルキル及びアリールスルフイニル 【式】アルキル及びアリールスルホニル −CN シアノ −N3 アジド −NO2 − N (R1)3 【式】 −SR1; (ただし、上述のR8上の置換基に関し残基R1
とR2は水素、炭素数1−10個までのアルキル、
アルケニル、アルキニル基;シクロアルキル環の
炭素数が3−6個まででアルキル部分の炭素数が
1−6個までのシクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アルキルシクロアルキル基;フエニル
基のようなアリール基;アリール基がフエニル基
であり、脂肪族部分の炭素数が1−6個までのア
ラルキル、アラルケニル、アラルキニル基;ヘテ
ロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ル、ヘテロシクリルアルキル基から独立に選ぶ)
からなる群から選ぶ〕からなる群から独立に選ぶ
が、ただし上述のヘテロシクリル部分の1つまた
はそれ以上の複素原子は1−4個までの酸素、窒
素、イオウからなる群から選び、該ヘテロシクリ
ル部分に結合したアルキル部分の炭素数は1−6
個までである。 本発明の方法によつて製造された化合物は、更
に、式(): 〔式中、X′は酸素、イオウ、またはNR′(R′は
水素または炭素数が1−6個までの低級アルキル
鎖である)であり;R3′は二環性β−ラクタム抗
生物質分野において既知のアミド、エステル、ト
リアルキルシリル、アシル、薬学的に許容される
塩のような従来の保護基、水素からなる群から中
でも典型的に選ばれるが;R3′の定義は以下に詳
述する〕で示されるの化合物に誘導することが
できる。 適当に置換して4−アリルアゼチジノン()
から出発して、合成は中間体とを経由して進
行する: 〔式中、R6とR7は前に定義した通りであり;
Xは従来の脱離基でありR2′は水素、薬学的に許
容されるエステル基、従来の容易に除去しうる保
護基または塩の陽イオンである〕。中間体では
R2′は定義した通りだが、好適にはR2′の定義内の
エステル基である。R1′は水素またはトリオルガ
ノシリル基のような容易に除去しうる保護基であ
る。 全合成の詳細は以下に述べる。 本発明の方法により製造される最終化合物は以
下に掲げる同時係属中の普通に譲渡せられた米国
特許出願番号843375、1977年10月19日出願;米国
特許出願番号933681、1978年8月17日出願;米国
特許出願番号31694、1979年4月19日出願及び同
時出願の米国特許出願番号134604、129851、
134381〔それぞれメルク・エンド・カムパニー・
インコーポレーテツド(Merck&Co.、Inc.)、ア
トーニーの一覧表番号(Attorney′s Docket
Numbers)16095IA、16330IA、16049IBである〕
に開示及び特許請求されている。前述の米国特許
出願が最終化合物の抗生物質としての利用性に
ついて示している範囲及び置換基R6、R7、R8、
R′、X、X′、R3′を定義している範囲までは前述
の出願が参照文献としてここに取入れられてい
る。 本発明の目的は動物及び人間の治療薬として及
び無生物系に対し有効な新種の抗生物質を有利に
製造する方法を提供することである。該抗生物質
はエス・アウレウス(S.aureus)、ストレプ.ピ
オゲネス(Strep.pyogenes)、ビー.ズブテイリ
ス(B.subtilis)のようなグラム陽性細菌及びイ
ー.コリー(E.coli)、シユードモナス
(Pseudomona)、プロテウス.モルガニ
(Proteus morganii)、セラチア(Serratia)、ク
レブシーラ(Klebsiella)のようなグラム陰性細
菌を共に典型的に含む病原菌の広範囲にわたり活
性である。 本発明に方法は次の反応図により便利に要約す
ることができる: 図に関して説明すると、出発物質1〜(後述)
の酸化は1〜を塩化メチレン、メタノール、クロロ
ホルム、ジクロロエタンなどのような溶媒中でオ
ゾンなどのような酸化剤と−100から0℃までの
温度で0.1から4時間処理し、次に粗生成物をm
−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸などの
ような酸化剤と0から100℃までの温度で1から
100時間処理すると2〜を与えて完成する。カイラ
リテイー(Chirality)はこの段階で便利に導入
される。ラセミ体2の分割は例えばブルシン、N
−メチルフエネチルアミン、N,N−ジメチルフ
エネチルアミンなどのような光学活性な塩基とカ
ルボン酸塩を形成させたものを分別結晶させるこ
とにより、行うことができる。 付加反応2〜→3〜は2〜を1,1′−カルボニルジ
イ
ミダゾールなどとテトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、DMFなどのような溶媒中で0℃から
50℃までの温度で処理し、続いて (R2′O2CCH2CO2)2Mg、0.5から3.0当量までを
0から50℃までの温度で1から48時間まで添加処
理することにより行われる。R2′はp−ニトロベ
ンジル、ベンジルなどのような容易に除去しうる
カルボキシル保護基である。またR2′が薬学的に
許容しうるエステル基でできることも注目され
る。該エステル基は後に典型的に述べられる
(DMFはジメチルホルムアミドである)。 保護基R1′の除去(3〜→4〜)は加水分解または
水素添加のような種々の既知の方法により行うこ
とができる。R1′がトリオルガノシリル基(例え
ば[(CH3)3C](CH3)2Si−)の場合には除去は
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、DMFなどのような溶媒中、塩酸、
硫酸、酢酸などのような酸の存在下0から100℃
までの温度で2から18時間3〜を酸性水性加水分解
することにより典型的になされる。 他の同様の脱保護が1〜または2〜において起こる
ことが注目される。R1′がHである場合は、炭素
鎖の延長が2〜から4〜までで直接的に進行できる。 ジアゾ化合物5〜は4〜をCH3CN、CH2Cl2、
THFなどの溶媒中p−カルボキシベンゼンスル
ホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メタ
ンスルホニルアジドなどのようなアジドとトリエ
チルアミン、ピリジン、(C2H5)2NHなどのよう
な塩基存在下に0−25℃で1から50時間処理する
ことにより4〜から製造される(THFはテトラヒ
ドロフランである)。 環化(5〜→6〜)は5〜をベンゼン、トルエン、
THFなどのような溶媒中ビス(アセチルアセト
ナート)Cu()[Cu(acac)2]、CuSO4、Cu粉
末、Rh(OAc)2、Pd(OAc)2のような触媒存在下
に50−110℃の温度で1−5時間処理することに
より行われる。別法として、6〜をベンゼン、
CCl4、ジエチルエーテルなどのような溶媒中0
−25℃で0.5から2時間パイレツクスフイルター
(300nmより大きい波長)を通して照射してやる
ことにより環化を行うことができる〔“OAc”は
酢酸である〕。 次に、ケトエステル6を活性化するため、脱離
基Xを導入する。この脱離基Xの導入(6〜→7〜)
はケトエステル6〜を無水p−トルエンスルホン
酸、無水p−ニトロフエニルスルホン酸、無水
2,4,6−トリイソプロピルフエニルスルホン
酸、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸、ジフエニルクロロホスフエー
ト、トルエンスルホニルクロリド、p−ブロモフ
エニルスルホニルクロリドなどのようなアシル化
剤R0Xと処理することにより行われる(式中、X
はトルエンスルホニルオキシ、p−ニトロフエニ
ルスルホニルオキシ、ジフエニルホスホリル及び
従来の方法により確立され当業界においてよく知
られている他の脱離基のような対応する脱離基で
ある)。典型的には、脱離基Xを確立する上記の
アシル化は塩化メチレン、アセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミドのような溶媒中ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、4−ジメ
チルアミノ−ピリシンなどのような塩基の存在下
で−20から40℃までの温度で0.1から5時間行う。
中間体7〜の脱離基Xはハロゲンであることができ
る。ハロゲンの脱離基は7をφ〜3PCl2、φ3PBr2、
(φO)3PBr2、オキザリルクロリドなどのような
ハロゲン化試薬とCH2Cl2、CH3CN、THFなど
のような溶媒中ジイソプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、4−ジメチルアミノピリシンな
どのような塩基存在下に処理することにより確立
される〔φはフエニルである〕。 反応7〜→8〜は7〜をジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホロアミドなどのような溶
媒中R8は上で定義した通りのメルカプタン試薬
HSR8のおよそ当量から過剰量の存在で炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンなどのような塩基存
在下に−40から25℃までの温度で1から72時間処
理することにより行われる。R8が1級または2
級のアミノ基、例えば−CH2CH2NH2、により
置換されている場合にはメルカプタン試薬は例え
ばHSCH2−CH2NHR0として示される〔式中、
R0はp−ニトロベンジルオキシカルボニル(−
CO2PNB)、o−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルなどのような容易に除去可能なN−保護基であ
る〕。特に示したメルカプタン試薬、
HSCH2CH2NHR0、はアミノエチルメルカプタ
ンを水性ジエチルエーテル、水性ジオキサン、水
性アセトンなどのような溶媒中炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化ナトリウムなどのような塩基存在下に
目的の酸塩化物の存在で0から25℃までの温度で
0.5から4時間処理することにより製造される。
前述のメルカプタン試薬HSR8及びその保護法は
単なる例示である。適当なHSR8試薬類は以下に
及び実施例に典型的に述べる。 最終脱保護段階8〜→は加溶媒分解または水素
添加のような従来法により行われる。典型的には
ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラ
ン−水性リン酸−水素二カリウム−イソプロパノ
ールなどのような溶媒中で8〜を活性炭に吸着させ
たパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金など
のような水素添加触媒存在下1から4気圧の圧力
の水素と0から50℃までの温度で0.25から4時間
処理するとを与える。R2が例えばo−ニトロ
ベンジルのような基である場合、光分解もまた脱
保護のために使用することができる。 前述の発明の記載に関し、7〜→8〜の変換におい
て使用する適当な試薬HSR8を以下に挙げる。一
覧表はチア側鎖−SR8の構造及び官能基の特徴に
よりまとめ必要に応じて注釈を与える。選ばれる
チア側鎖は対応するメルカプタン試薬HSR8から
誘導される。官能基が意図した反応経路を妨害す
るような官能基をメルカプタンが含む場合、反応
をそこなう基を保護する。例えば、塩基性窒素の
基(例えば−NHRまたは−NH2)にあう時は通
常アシル化(例、−CO2PNB)により保護し、カ
ルボキシル基(−CO2H)が存在する時は通常エ
ステル化(例、PNBエステル)により保護する。
このような保護はまた生成物8〜をクロマトグラフ
法により精製する際の手助けとなる(PNBはp
−ニトロベンジルである)。 (1) 脂肪族(炭素環式を含む)メルカプタン類:
R8が炭素数1−10個のアルキル、シクロアル
キル、アルケニル、シクロアルケニルまたはア
ルキニルであるHSR8;R8は直鎖または分岐鎖
であることができる、 例 HSCH3 HSCH2CH3 HSCH2CH2CH3 HSCH(CH3)2 HS(CH2)3CH3 HSCH2CH(CH3)2 HS−CH2−CH=CH2 HS−CH2−CH=C(CH3)2 HS−CH2−C≡CH HS−CH2−C≡C−CH3 (2) 置換脂肪族メルカプタン類:R8が炭素数1
−10個の直鎖または分枝鎖のアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、シクロアルケニルまた
はアルキル基で1つまたはそれ以上のハロ、
OH、OR1、【式】【式】 【式】NH2、NHR1、NR1R2、 【式】、CO2H、CO2R1、CONH2、 CONHR1、CONR1R2、CN、SR1、
【式】SO2R1、SO2NH2、SO2NHR1、 SO2NR1R2、 【式】【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】(式中R1とR2はR8 上の置換基に関し前に定義した通りである)に
より置換されているHSR8。好ましい置換基は
塩基性窒素含有基である。 例 HS(CH2)oOR1 n=2−4、R1=H、
【式】CH3 【式】 n=1−3、X=0、 NH、NR1、R1=H、CH3 HS(CH2)oNH2 n=2−4 HS(CH2)oNHR1 n=2−4、R1=CH3、
CH2CH3、【式】 HS(CH2)oNR1R2 n=2−4、R1/R2=
CH3、CH2CH3 HS−CH2CH2SCH3 HS−CH2CH2NHC(CH3)3 【式】 R1=H、CH3、 【式】 【式】 n=3−5 【式】 R1=H、CH3;R2= H、CH3 【式】 R1=H、CH3 【式】 n=1−3、R2=H、 CH3、R1=H、CH3 5−チオ−D−グルコース HS−CH2−CH=CH−CH2NH2 (3) アリールメルカプタン類:R8がフエニルま
たは置換フエニルであるHSR8。置換基はR8に
関し前に定義したものから独立に選ばれる。特
に好ましい置換基はアルキル、ハロ、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アシルオキシ、アシル、カル
ボキシ、メルカプト、スルフイニル、スルホニ
ル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置
換アミノアルキル、アミド、ウレイドを含む。 【式】 n=1、2or3、X= F、Cl、Br、OH、OR、【式】NH2、 NHR1、NR1R2、CH2CH2、CH2NR1R2、
CO2H、CO2R1、COR1、CONH2、CONR1R2、
R1CONH、R1NHCONH、SR1、【式】 SO2R1、CH3、CF3;R1とR2はR8について前に
定義した通りである。 例 (4) ヘテロアリールメルカプタン類:R8が1−
4個のO、NまたはS原子を含む置換または未
置換のヘテロアリール基であるHSR8。典型的
な置換基はアリールメルカプタン類の項におい
て上記した基を含む。 例 X=N、O Y=H X=S Y=H、Cl、
OCH2CH3 (5) アリール脂肪族メルカプタン類:R8がフエ
ニルまたは置換フエニル基により置換された炭
素数が1−6個の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル
基であるHSR8。典型的なフエニル置換基はア
リールメルカプタン類の項において記載した基
を含む。 例 (6) ヘテロアリール脂肪族及びヘテロシクリル脂
肪族メルカプタン類:R8が1−4個のO、N
またはS原子を含むヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリル基により置換されている炭素数1−
6個の直鎖または分枝鎖のアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル基である
HSR8。ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
基はアリールメルカプタン類の項(上記、3
項)において記した置換基により置換されてい
るまたは未置換である。 例 (7) アルキル−複素原子−アルキルメルカプタン
類:R8が−(CH2)oX(CH2)nR9〔式中、nは2
から4まで、mは2から4まで;XはNR0、
OまたはS(ただしR0はH、CH3、CH2CH3、
CH2CH2OHまたはCH2CH2NH2である)であ
り、R9はOH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、
【式】【式】である〕である HSR8。上述の記載中、メチレン炭素は例えば
【式】【式】などのように分枝する ことができることに注意されたい。 次HSR8はこの種の代表的なものである。 置換4−アリルアゼチジノン1〜の製造 出発物質1は次の図式により4−アリルアゼチ
ジノンから便利に製造される: 図 出発物質1a〜は既知であることに注意された
い。さらにこの点について、同時係属中の普通に
譲渡せられた米国特許出願番号59842、1979年7
月23日出願が出発物質1a〜の定義及び利用法に関
し参考文献によりこの中に載せている。R1′はト
リオルガノシリル、例えば、トリメチルシリル、
t−ブチルメチルシリル、トリフエニルシリルな
どのような除去可能な保護基である。 上記反応図に関し説明すると出発物質1a〜は環
の3位に、モノ−またはジアルキル化することが
できる。1a〜のアルキル化は1b〜を与える。典型
的には、1a〜をテトラヒドロフラン(THF)、ヘ
キサメチルホスホロアミド、エーテル、ジメトキ
シエタンなどのような溶媒中でリチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウム2,2,6,6−テトラ
メチルピペリジド、水素化カリウム、リチウムヘ
キサメチルジシラザン、フエニルリチウムなどの
ような強塩基と−80から0℃の温度で処理し、選
択したアルキル化試薬R6X0を加える(X0はクロ
ロ、ヨードまたはブロモである)か、別法とし
て、アルキル化試薬をR6−トシレート、R6−メ
シレート、またはアセトアルデヒドのようなアル
デヒドもしくはケトンであることができ、よつて
モノアルキル体1b〜を得る。もし目的とするな
ら、ジアルキル体1〜は1a〜→1b〜のアルキル化の
方法をくり返し行うことにより1b〜から得ること
ができる。6位−置換基もまたN−アシルイミダ
ゾールなどのようなアシル化剤を用いる直接アシ
ル化により確立することができる。該N−アシル
イミダゾールアシル化剤は以下に列挙する。R6
及びR7を確立するこの第2番目の方法の詳細な
る記述もまた以下に挙げる。次の一覧表は上図:
1a〜→1b〜→1に従いR6及びR7を確立するため
に有効なアルキル化剤の代表的なものである: アルキル化剤 CH3CHO φCH2CHO φ=フエニル φCH2CH2CHO CH2O CH3I φCH2Br CH3COCH3 CH3OCH2CHO CH3CH2I (CH3)2CHI N3CH2CHO Me2NCH2CHO RO2CCH2Br R=CH3、ベンジル、p−ニト
ロベンジル CF3CF2CHO RO2CCH2CHO R=CH3、ベンジル、p−ニ
トロベンジル CH3CH(CH3)CHO、 CH3(CH3)CHCH2CHO、 CH3CH2CHO、 CF3CHO 【式】 R=保護基 Rはベンジルのような除去可能なカルボキシル
保護基である。 上記のように、6位−置換基もまたアシル化に
より確立することができる。このアシル化剤の使
用法は好ましい出発物質1〜: (式中、R7及びR1′は上に定義した通りであ
る)に関して次方法で証明される。R6′はR6の定
義に関する定義に従い、その意味では前に同定し
た基R6の残りである。換言すればこの定義の目
的ではR6′CH(OH)−=R6である。特に好ましい
物質1〜はR7が水素の場合R6′がメチルであるもの
である。該好適出発物質は参考文献によりこの中
に入れられている次の同時係属中の普通に譲渡せ
られた米国特許出願番号59842、1979年7月23日
出願に記載されている。基本的には該1′−ヒドロ
キシR6′体1〜は次図に従い製造される: アルキル化1a〜→1〜(図)は前に記載したよ
うに1a〜をテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジエチルエーテル、ヘキサメチルホスホロア
ミドのような溶媒中リチウムイソプロピルアミ
ド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム
2,2,6,6−テトラメチルピペリジド、水素
化カリウムなどのような強塩基と−100から−20
℃で処理、続いて1当量から10倍過剰のアルデヒ
ドを添加することにより行われる。この反応は異
性体の混合物を与えるが、これから目的のトラン
ス−R体1〜をクロマトグラフ法または結晶法によ
り便利に分離することができる。 中間体1a〜は上に示したように直接1〜にするこ
とができるが、1〜′を経由する迂回経路をとるこ
とができる。1〜′への直接アシル化は1a〜をリチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチ
ルジシラジド、リチウム2,2,6,6−テトラ
メチルピペリジドのような塩基の2またはそれ以
上の当量と例えばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジメトキシエタンのような溶液中−
100から−20℃までの温度で処理しN−アシルイ
ミダゾールなどのようなアシル化剤を加えること
により行われる。1a〜と塩基の混合物をアシル化
剤に添加することが好ましい。 この図1a〜→1〜′→1〜のための代表的なアシル
化剤を以下に列挙する。 【式】R=CH3、ClCH2、 CH3CH2、CH3OCH2、【式】 【式】 【式】【式】 RC−SCH2CH3;R=CF3、CF2H、CH2=
CH、【式】 【式】【式】 さらに図について、還元1〜′→1〜はケトンを
カリウムトリ(第2ブチル)ボロヒドリド、リチ
ウムトリ(第2ブチル)ボロヒドリド、ナトリウ
ムボロヒドリド、ナトリウムトリス(メトキシエ
トキシ)アルミニウムヒドリド、リチウムアルミ
ニウムヒドリドなどのような還元剤とジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなどのよ
うな溶媒中、−78から25℃までの温度で接触させ
ることにより行われる。反応はヨウ化カリウム、
臭化マグネシウムなどのような添加により複合体
を作るような塩の存在下に便利に行われる。 同様に、未分割の1〜(シスとトランス体)を上
に示したように1〜に還元するために1〜′に酸化す
ることができる: 酸化はジピリジンクロミウム()オキシド、
無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシド−
トリエチルアミン、ピリジニウムジクロメート、
無水酢酸−ジメチルスルホキシドのような酸化剤
と塩化メチレン、アセトニトリルなどのような溶
媒中で−78から25℃までの温度で5分間から5時
間まで処理することにより行われる。 本発明の方法によつて製造された化合物は、更
に、式: 〔式中、X′は酸素、イオウまたはNR′(ただし
R′は水素または炭素数1−6個の低級アルキル
基である)であり;R3′は水素、または中でも二
環性β−ラクタム抗生物質業界において既知の薬
学的に許容される塩、エステル無水物(R3′がア
シルである)、アミド基を与えるように典型的に
選ばれ;R3′はまた容易に除去可能な保護基であ
ることができる〕の化合物に誘導することができ
る。 −COX′R3′基の確認 前述の化合物(、上式)の一般的表示におい
て、−COX′R3′により示される基は中でも−
COOH(X′は酸素でありR3′は水素である)とセ
スフアロスポリン類、ペニシリン類及びその母核
類縁体のような二環性β−ラクタム抗生物質業界
において薬学的に許容されるエステル、無水物
(R3′はアシルである)、アミド基として効果的で
ある既知のすべての残基である。 適当な保護エステル類(R3′、X′=O)は代表
的である次の一覧表から選ばれるものである: (i) 少なくともRa、Rb、Rcの1つが電子供与体
例えば、p−メトキシフエニルであるR3′=
CRaRbRc。残るRa、Rb、Rc基は水素または有
機置換基である。この種の適当なエステル基は
p−メトキシベンジルオキシカルボニルを含
む。 (ii) 少なくともRa、Rb、Rcのうち1つが電子吸
引性基、例えば、p−ニトロフエニル、トリク
ロロメチル、o−ニトロフエニルである。この
種の適当なエステルはp−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニルを含む。 (iii) 少なくともRa、Rb、Rcのうち2つがアルキ
ル、例えばメチルまたはエチル、アリール、例
えばフエニルのような炭化水素であり、もう1
つ残つているなら、残つているRa、Rb、Rcの
基は水素であるR3′=CRaRbRc。この種の適当
なエステル類はt−ブチルオキシカルボニル、
ジフエニルメトキシカルボニル、トリフエニル
メトキシカルボニルを含む。 この範囲の保護基としてシリル基が式:
R3 4SiX′(ただしX′はクロロまたはブロモのよう
なハロゲンであり、R4はアルキル、例えばメチ
ル、エチル、t−ブチルである)のハロシランか
ら便利に製造される。 更に、薬学的に許容されるカルボキシル誘導体
はIをアルコール類、アシル化試薬などと反応さ
せることにより誘導されるものである。例えば、
興味あるエステル類及びアミド類は3位に−
COX′R3′基を有する上記の出発物質及び最終生成
物〔式中、X′は酸素、イオウまたはNR′(R′はH
またはR3′である)であり、R3′はメチル、エチ
ル、t−ブチルなどのような炭素数1−6個の直
鎖または分枝鎖のアルキル;フエナシルを含むカ
ルボニルメチル;2−メチルアミノエチル、2−
ジエチルアミノエチルを含むアミノアルキル;ピ
バロイルオキシメチルのようなアルカノイルオキ
シ部分が直鎖または分枝鎖で炭素数1−6個であ
りアルキル部分が炭素数1−6個であるアルカノ
イルオキシアルキル;ハロガクロロでありアルキ
ル部分が炭素数1−6個を有する直鎖または分枝
鎖であるハロアルキル、例えば、2,2,2−ト
リクロロエチル;2−プロペニル、3−ブテニ
ル、4−ブテニルのような炭素数1−4個のアル
ケニル;ベンジル、ベンズヒドリル、o−ニトロ
ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベ
ンジルのようなアラルキル及び低級アルコキシル
−とニトロ−置換アラルキル;フタリジル;ベン
ジルオキシメチル、(4−ニトロ)ベンジルオキ
シメチルのような炭素数8−10個を有するベンジ
ルオキシアルキルである〕である。 上に挙げたエステル類(及びチオエステル類)
に加え、アミド類もまた本発明により包含され る、すなわちX′が−R′ N −基である。該アミド 類の代表的なものはR′が水素及びメチル、エチ
ルのような低級アルキルからなる群から選ばれる
ものである。 最も好適な−COX′R3′基は(上記構造式に関
し)X′が酸素でありR3′が水素;炭素数1−4個
を有する低級アルキル;3−メチルブテニル、4
−ブテニルなどのような低級アルケニル;p−ニ
トロベンジルのようなベンジル及び置換ベンジ
ル;ピバロイルオキシメチル、3−フタリジル;
フエナシルであるものである。 前述の化合物()は種々のグラム陽性及び陰
性細菌に対し活性な貴重な抗生物質でありそれ故
に人間及び家畜疾病治療薬としての利用性が見い
だされる。抗生物質に対し感受性がある代表的
な病原菌はスタヒロコツカス アウレウス
(Staphylococcus aurens)、エシエリヒア コリ
(Escherichia coli)、クレブシーラー ニユーモ
ニエ(Klebsiella pneumoniae)、バチラス ズ
ブチリス(Bacillus subtilis)、サルモネラ チ
ホーサ(Salmonella typhosa)、シユードモナス
(Pseudomonas)、バクテリウム プロテウス
(Bacterium proteus)を含む。化合物()を
含む抗菌剤は医薬として利用に限られない。本物
質は産業のあらゆる面で利用することができ、例
えば、動物飼料への添加剤、食物保存料、殺菌
剤、細菌の生育の制御を目的とする他の産業面で
使われる。例えば、本物質は医科用及び歯科用装
置における有害細菌の生育を破壊・阻止するため
に及び有害細菌の生育を阻止するために水性基剤
の染料と製紙工場の白水に加えるように工業的応
用における殺菌剤として溶液中に抗生物質の濃度
が0.1から100ppmまで範囲の濃度で水性組成物と
して使うことができる。 本発明の方法で製造された生成物は各種薬学的
製造におけるいずれでも使用することができる。
本物質はカプセル、粉末形、液体溶液、懸濁液の
形で使うことができる。本物質は種々の方法によ
り投与することができ、主たる興味の手段は経口
的、局所的もしくは注射による非経口的(静脈内
または筋肉内)方法を含む。 経口投与を目的とする該錠剤及びカプセルは単
位投与形態とすることができ、例えば、シロツ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカントゴム、ポリビニルピロリドンのような
結合剤、例えば、乳糖、砂糖、とうもろこし澱
粉、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリセリ
ンのような充填剤、例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリ
カのような潤滑剤、馬鈴薯澱粉のような崩解剤、
ラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤
剤の類の従来からの賦形剤を含むことができる。
錠剤は当業界既知の方法によりおおう。経口液体
製剤は水性または油性懸濁液または溶液の形態を
とることができ、または使用前水または他の適当
な担体による再構成用の乾燥製剤として与えるこ
とができる。該液体製剤は、例えば、ソルビトー
ル、メチルセルロース、グルコース/砂糖シロツ
プ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースのような懸濁液の類の
従来からの付加剤を含むことができる。坐薬はと
ココアバターまたは他のグリセリド類のような従
来からの坐薬基剤を含むことができる。 投与の好適な経路である注射用の組成物はアン
プルまたは多単位投与容器の単位投与形態で製造
することができる。組成物は油性または水性担体
中の懸濁液、溶液、乳濁液のような形態をとるこ
とができ、懸濁液、安定剤及びもしくは分散剤の
ような賦形剤を含むことができる。別法として、
活性成分が投与時に滅菌水のような適当な担体に
よる再構成用の粉末形態をとることができる。 組成物はまた鼻、咽喉または気管支組織の粘膜
を通して吸収するための適当な形態で製造するこ
とができ、便利に液体噴霧または吸入剤、ドロツ
プ、または咽喉塗布剤の形態をとることができ
る。眼または耳の医薬用に、製剤は液体または半
固体の形態で与えることができる。局所施用には
軟膏、クリーム、外用水薬、塗布剤、粉剤のよう
な親油性または親水性基剤で組成することができ
る。 投与される投与量は投与の経路と頻度並びに処
置される対象の状態と大きさに大きく依存し、注
射による非経口経路が一般的な感染に対し好適で
ある。しかし、この事は抗生物質業界によく知ら
れている治療の原則に従い医師の型にはまつた選
択の自由が残されている。一般的に、1日投与量
は日に1回ないしそれ以上に対象の体重1Kgあた
り活性成分が約5から約600mgまでよりなる。好
ましい成人の1日投与量は活性成分が体重1Kgあ
たり約10から240mgまでの範囲にある。処置され
る個体の特有の性質及び感染の性格とは別に、正
確な投与管理に影響を与える別の因子は本発明の
選んだ化合物()の分子量である。 単位投与あたり人間投与用の組成物は液体、固
体にかかわらず、活性物質の0.1から99%まで含
むことができ、好ましい範囲は約10−60%までで
ある。組成物は一般的に活性成分を約15mgから約
1500mgまで含むことができるが、一般的に約250
mgから1000mgまでの範囲の投与量を使うことが好
ましい。非経口投与では、単位投与は通常純粋な
化合物の滅菌水溶液または溶液を意図した可溶
性粉剤の形態である。構造に示したように両性
イオン化合物のため、該溶液のPHは典型的に等電
点によるか、溶解性及び安定性の個々の性質を考
慮すると、該水性溶液は等電点のPHと異なるPH、
例えば5.5から8.2の範囲とすることが必要であ
る。 定義されるカルバペネム類抗生物質の全合成の
上記反応図の説明において、正確な反応パラメー
ターの選択にかなりの範囲があることが理解でき
る。この範囲とその広さの示唆は一般に同等の溶
媒系、温度範囲、保護基、使用する試薬の存在の
程度の列挙により示される。さらに、所与の反応
のつながりに含まれる別個の段階として反応図に
示したものは必要な要請というよりも記述の便利
上のものであり;機械的に切り裂いた図が合成を
単一化した図であり実際上ある段階が合併させ同
時に行なつたりまたは合成の進行を物質的に改め
ることなく逆の順序で行なうことができることが
理解できる。 以下の実施例は全合成の正確な図を列挙する。
この詳説の目的はさらに全合成を説明することで
あつていかなる限定を負わせるものではないこと
を理解されるべきである。温度は℃で与える。 実施例 1 1−(t−ブチルジメチルシリル)−4−(プロ
プ−2−エン)−アゼチジン−2−オンの製造 t−ブチルジメチルクロロシラン(7.51g、
49.8ミリモル)を4−(プロプ−2−エン)−アゼ
チジン−2−オン(5.26g、47.4ミリモル)とト
リエチルアミン(5.04g、49.8ミリモル)の脱水
したジメチルホルムアミド(100ml)氷冷撹拌溶
液に1度に加える。おびただしい白色沈殿がほと
んど同時に生じる。反応混合物は0−5゜で1時間
撹拌し室温まであたためる。大部分の溶媒を真空
下で除いて得る残渣をジエチルエーテル(250ml)
と水に分配させる。エーテル層を2.5N塩酸(50
ml)、水(3×50ml)、飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで脱水、濾過後、真空下に濃縮すると
油状物を得、これを真空蒸留またはシリカゲルに
よるクロマトグラフ(20%エーテルを含む石油エ
ーテル)を行うことにより1−(t−ブチルジメ
チルシリル)−4−(プロプ−2−エン)−アゼチ
ジン−2−オンを得る。 NMR(CDCl3)δ4.8−6.0(3H、m、オレフイン
性)、δ3.5(1H、m、H4)、δ3.03(1H、dd、J=
15、5.2、H3x)、δ2.56(1H、dd、J=15、2.8、
H2β)、δ1.8−2.8(2H、m、アリル性)、δ0.9(9H
、
s)、δ0.2(6H、s)。 実施例 2 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
ヒドロキシエチル)−4−(プロプ−2−エン)
−アゼチジン−2−オンの製造 n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(26.25ミ
リモル)を−78℃でジイソプロピルアミン
(26.25ミリモル)の脱水テトラヒドロフラン
(100ml)溶液をゆつくり注射器で加える。得られ
た溶液を15分撹拌して1−(t−ブチルジメチル
シリル)−4−(プロプ−2−エン)−アゼチジン
−2−オン(25.0ミリモル)の脱水テトラヒドロ
フラン(25ml)溶液を加える。−78℃で15分間撹
拌した後、アセトアルデヒド(75ミリモル)を注
射器により加え得られる溶液を−78℃で5分撹拌
する。飽和水性塩化アンモニウム溶液(15ml)を
注射器により加え、反応混合物を室温まで温め、
エーテル(250ml)で希釈し、2.5N塩酸溶液(2
×50ml)、水(100ml)、飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで脱水する。溶媒を減圧で除き、半
固体残渣をシリカゲルによるクロマトグラフ
(1:1、エーテル:石油エーテル)を行う。溶
出の最初の生成物はシスR*化合物(688mg)、
NMR(CDCl3+D2O)δ4.8−6.2(3H、m、オレフ
イン性)、δ4.2(1H、dq、J=6.5、3.7、H−8)、
δ3.75(1H、ddd、J=5.5、5、4.8、H−5)、
δ3.28(1H、dd、J=5.5、3.7、H−6)、δ2.2−
3.0(2H、m、アリル性)、δ1.35(3H、d、J=
6.5、CH 3−CHOH)、δ1.0(9H、s、±Si−)、
δ0.3(6H、s、(CH 3)2Si)である。2番目の分
画部分はトランスR*及びS*生成物の混合物
(5.56g)である。石油エーテルからこの物質を
再結晶すると純粋のトランスR*物質、融点81−
82℃を得る。 IR(CHCl3)3400、2920、2850、1723cm-1;
NMR(CDCl3+D2O)δ4.9−6.2(3H、m、オレフ
イン性)、δ4.1(1H、dq、J=7.0、6.8、H8)、
δ3.66(1H、ddd、J=11、4.5、3.0、H5)、δ2.9
(1H、dd、J=6.8、3.0、H6)、δ1.8−2.8(2H、
m、アリル性)、δ1.26(3H、d、J=7.0、CH 3
−)、δ1.0(9H、s、±Si)、δ0.28(6H、2s、(C
H
3)2Si)。 実施例 3 (3S*,4R*)−1−(t−ブチルジメチルシリ
ル)−3−(1−オキソエチル)−4−(プロプ−
2−エン)−アゼチジン−2−オン A 無水トリフルオロ酢酸(7.5ミリモル)をジ
メチルスルホキシド(10ミリモル)の脱水した
塩化メチレン溶液(15ml)に−78℃で注射器に
より滴下する。得られる混合物を−78℃で20分
撹拌していると白色沈殿が生じる。1−t−
(ブチルジメチルシリル)−3−(1−ヒドロキ
シエチル)−4−(プロプ−2−エン)−アゼチ
ジン−2−オン(5.0ミリモル)の塩化メチレ
ン溶液(15ml)を注射器で加え得られる溶液を
−78℃で30分撹拌する。トリエチルアミン(14
ミリモル)を注射器で加え冷却浴を除く。さら
に1時間後、反応混合物を塩化メチレン(100
ml)で希釈し、水(50ml)及び飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで脱水する。減圧下で溶
媒を除くと油状物を得、これをシリカゲルよる
クロマトグラフ(2:1、石油エーテル:エー
テル)を行うと、(3S *、4R *)−1−(t−
ブチルジメチルシリル)−3−(1−オキソエチ
ル)−4−(プロプ−2−エン)−アゼチジン−
2−オンを得る。IR(CHCl3)2925、2855、
1734、1705cm-1;NMR(CDCl3)δ4.8−6.1
(3H、m、オレフイン性)、δ3.8−4.2(2H、重
なりあつているm、H5、H6)、δ2.0−2.9(2H、
m、アリル性)、δ2.3(3H、s、【式】)、 δ0.96(9H、s、±Si)、δ0.25(6H、2s、(CH 3)
2Si)。 質量スペクトルm/e267(m+)、252、226、
210。 B n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(4.10ミ
リモル)をジイソプロピルアミン(4.10ミリモ
ル)の脱水テトラヒドロフラン溶液(16ml)に
−78℃で注射器により加える。得られる溶液を
−78℃で15分撹拌し1−(t−(ブチルジメチル
シリル)−4−(プロプ−2−エン)−アゼチジ
ン−2−オン(2.0ミリモル)の脱水テトラヒ
ドロフラン溶液(2ml)を加える。−78℃で15
分後、反応混合物にテフロン管を通してN−ア
セチルイミダゾール(4.1ミリモル)の脱水テ
トラヒドロフラン混合物(16ml)を−78℃で加
える。得られる黄色の反応混合物を−78℃で15
分撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(10
ml)を加えることにより反応を止める。反応混
合物をエーテル(100ml)で希釈し、2.5N塩酸
溶液(25ml)、水(25ml)、飽和食塩水で洗浄す
る。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し減圧下
に濃縮すると油状物を与える。この物質をシリ
カゲルによるクロマトグラフ(2:1、石油エ
ーテル:エーテル)を行うと(3S *、4R *)
−1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1
−オキソエチル)−4−(プロプ−2−エン)−
アゼチジン−2−オンを得る。 実施例 4 (3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシ
リル)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエチル]−
4−(プロプ−2−エン)−アゼチジン−2−オ
ン K−セレクトリド(カリウムトリ−第2ブチル
ボロヒドリド)のテトラヒドロフラン(4.8ミリ
モル)をヨウ化カリウム(2.0ミリモル)と(3
S*、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシリル)
−3−(1−オキソエチル)−4−(プロプ−2−
エン)−アゼチジン−2−オン(2.0ミリモル)の
脱水エーテル(20ml)混合物に室温で加える。得
られた混合物を室温で2.5時間撹拌し氷酢酸(9.6
ミリモル)を添加することにより反応を止める。
得られる混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し
セライトを通して濾過する。減圧下に溶媒を除く
と油状物を与え、これをシリカゲルによるクロマ
トグラフ(1:1、エーテル:石油エーテル)を
行うと1.90g(95%)の(3S *、4R *)−1−
(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−ヒドロ
キシエチル)−4−(プロプ−2−エン)−アゼチ
ジン−2−オンを白色固体として得る。この物質
のNMRによる測定はヒドロキシ中心でのR*/
S*比が>5/1であることを示している。R*異
性体は石油エーテルから再結晶することにより単
離される。 実施例 5 (3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシ
リル)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエチル]−
4−(カルボキシメチル)−アゼチジン−2−オ
ン (3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシ
リル)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエチル]−4
−(プロプ−2−エン)−アゼチジン−2−オン
(3.0ミリモル)の脱水塩化メチレン溶液(30ml)
を−78℃(ドライアイス−アセトン)に冷却し、
オゾンのガスを反応混合物が青くなるまで吹き込
む。オゾンの流れを止め反応を青色が消えるまで
窒素を吹き込むことにより一掃する。固体のm−
クロロ過安息香酸(3.0ミリモル)を加え冷却浴
を除く。反応混合物が室温になつたら、フラスコ
に還流冷却器をつけ混合物を3日間加熱還流す
る。減圧下に溶媒を除くと白色固体を与え、これ
をシリカゲルによるクロマトグラフ(2%氷酢酸
を含む塩化メチレン)を行うと663mg(77%)の
(3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシリ
ル)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエチル]−4−
(カルボキシメチル)−アゼチジン−2−オンを得
る。 NMR(CDCl3+D2O)δ3.6−4.3(2H、m)、
δ2.98(1H、dd、J=7、2.1)、δ2.7(2H、AB型
qのd、−CH 2CO2H)、δ1.29(3H、d、J=
6)、δ0.95(9H、s)、δ0.25(6H、s)。 実施例 6 (3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシ
リル)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエチル]−
4−(3−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−2−オキソプロピル)−アゼチジン−2−
オン 1,1′−カルボニルジイミダゾール(1.10ミリ
モル)を(3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメ
チルシリル)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエチ
ル]−4−カルボキシメチル−アゼチジン−2−
オン(1.0ミリモル)の脱水テトラヒドロフラン
溶液(5ml)に室温で1度に加える。得られる溶
液を室温で6時間撹拌する。2番目のフラスコに
は、マグネシウムエトキシド(5ミリモル)をマ
ロン酸のモノ−p−ニトロベンシルエステル(10
ミリモル)の脱水テトラヒドロフラン溶液(25
ml)に1度に加える。得られる混合物は室温で1
時間撹拌し、テトラヒドロフランをポンプで引い
て除き樹脂様残渣をエーテルですりつぶすと白色
状固体としてマグネシウム塩を得る。このマグネ
シウム塩の1.1ミリモルを最初の反応フラスコに
加え得られる混合物を室温で18時間撹拌する。反
応混合物をエーテル50mlに注ぎ込み、0.5N塩酸
溶液(20ml)、水(20ml)、飽和水性炭酸水素ナト
リウム溶液(20ml)、飽和食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで脱水する。減圧下で溶媒を除くと油
状物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラ
フ(エーテル)を行うと(3S *、4R *)−1−
(t−ブチルジメチルシリル)−3−[(R *)−1−
ヒドロキシエチル]−4−(3−p−ニトロベンシ
ルオキシカルボニル−2−オキソプロピル)−ア
ゼチジン−2−オンを得る。 NMR(CDCl3−D2O)δ8.24、8.10、7.52、7.38
(2H、AB型、芳香族)、δ5.26(2H、s、−CH 2−
Ar)、δ3.5−4.2(2H、m、H−5、H−8)、δ2.6
−3.3(3H、m、H−6、【式】)、δ1.3 (3H、d、J=6.6、CH 3−)、δ0.98(9H、s、±
Si−)、δ0.25(6H、s、(CH 3)2Si)。 実施例 7 (3S *、4R *)−3−[(R *)−1−ヒドロキ
シエチル]−4−(3−p−ニトロベンシルオキ
シカルボニル−2−オキソプロピル)−アゼチ
ジン−2−オンの製造 (3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシ
リル)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエチル]−4
−(3−p−ニトロベンシルオキシカルボニル−
2−オキソプロピル)−アゼチジン−2−オン
(1.0ミリモル)の9:1(V/V)メタノール−
水の20ml溶液を0℃に冷却する。濃塩酸(0.34
ml)を加え得られる溶液を0℃で15分撹拌し、室
温まであたためる。2.5時間後、室温で反応混合
物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、、水(10ml)
と飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで脱水、
減圧濃縮すると(3S *、4R *)−3−[(R *)−
1−ヒドロキシエチル]−4−(3−p−ニトロベ
ンシルオキシカルボニル−2−オキソプロピル)
−アゼチジン−2−オンを得る。 実施例 8 (3S *、4R *)−3−[(R *)−1−ヒドロキ
シエチル]−4−[3−(4−ニトロベンジル)
オキシカルボニル−2−オキソ−3−ジアゾプ
ロピル]−アゼチジン−2−オンの製造 トリエチルアミン(263mg、2.6ミリモル)を
(3S *、4R *)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエ
チル]−4−[3−(4−ニトロベンシル)オキシ
カルボニル−2−オキソプロピル]−アゼチジン
−2−オン(253mg、0.72モル)とp−カルボキ
シベンゼンスルホニルアジド(196mg、0.84ミリ
モル)の脱水アセトニトリル(6ml)中の混合物
に0℃で注射器により加える。添加終了後冷却浴
を除き反応混合物を室温で1時間撹拌する。混合
物を酢酸エチル(50ml)で希釈し濾過する。濾液
を減圧濃縮し残渣を短いシリカゲルカラム(酢酸
エチル)によるクロマトグラフを行うと222mg
(3S *、4R *)−1−(t−ブチルジメチルシリ
ル)−3−[(R *)−1(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル]−4−[3−(4−ニトロベンジ
ル)オキシカルボニル−2−オキソプロピル]−
アゼチジン−2−オンからの全体で、81%]の
(3S *、4R *)−3−[(R *)−1−ヒドロキシエ
チル]−4−[3−(4−ニトロベンジル)オキシ
カルボニル−2−オキソ−3−ジアゾプロピル]
−アゼチジン−2−オンを白色固体として得る。 IR(CHCl3、cm-1)3410、2132、1756、1718、
1650,1350、1280、1120; NMR(CDCl3)δ7.9(2d−芳香族、4H)、δ5.4
(s、2H)、δ6.2(brs 1H)、δ4.1(m、2H)、δ2.
6
−3.6(m、4H)、δ1.32(d、3H、J=6.2)。 実施例 9 (5R *、6S *)p−ニトロベンジル6−[(R
*)−1−ヒドロキシエチル]−1−アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプタン−3,7−ジオン−2−
カルボキシレートの製造 (3S *、4R *)−3−[(R *)−1−ヒドロキ
シエチル]−4−[3−(4−ニトロベンジル)オ
キシカルボニル−2−オキソ−3−ジアゾプロピ
ル]−アゼチジン−2−オン(56.4mg、0.15ミリ
モル)と酢酸ロジウム()(0.1mg)の脱水ベン
ゼン(3ml)の懸濁液に窒素を10分間吹き込むこ
とにより脱酸素する。混合物を78℃で1時間加熱
する。加熱している間に固体の出発物質は徐々に
溶解する。混合物を冷却し、濾過により触媒を除
き、濾液を減圧濃縮すると(5R *、6S *)p−
ニトロベンジル6−[(R *)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3,
7−ジオン−2−カルボキシレートを得る。 物理学的性質: PNB=p−ニトロベンジル基 NMR:(300MHz)δ8.26、7.54(芳香族、4H)、
5.29(AB型、2H)、4.77(s、1H)、4.32(dq、
1H、J=6.6、7)4.16(ddd、1H、J=7、7.5、
2.2)、3.21(dd、1H、J=7、2.2)、2.94(dd、
1H、J=19.5、7)、2.50(dd、1H、J=19.5、
7.5)、2.2(brs、1H)、1.37(d、3H、J=6.6)。 IR:(CHCl3、cm-1)1770、1758、1610、1522、
1353。 実施例 10 p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造 氷浴中撹拌しているジエチルエーテル(Et2O)
600ml−H2O75mlに3.2gのシステアミン塩酸塩
(分子量=114;28.1ミリモル)を加える。H2O75
mlに溶かした7.14gのNaHCO3(分子量=84;85
ミリモル)溶液を加える。氷浴を除き、室温で
6.75gのp−ニトロベンジルクロロホルメート
(分子量=216;31.3ミリモル)のEt2O270ml溶液
を1時間かけて滴下する。10分経過後、二層を分
ける。エーテル層を150mlの0.25NHCl、200mlの
飽和食塩水で抽出する。それぞれの水層を
Et2O100mlで連続的に逆洗浄する。あつめたEt2O
層を無水MgSO4で脱水し、濾過、N2気流下で濃
縮する。結晶性残渣を少量のエーテルに懸濁さ
せ、濾過を行い、得られる薄黄色の結晶を真空下
で乾燥すると4.7gのp−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノエタンチオール(収率65%)を
得る。 NMR(CDCl3):TMSから低磁場側へppm表示
により、8.18(d、J=8Hz、ニトロ基にオルト
位の芳香族プロトン)、7.47(d、J=8Hz、ニト
ロ基にメタ位の芳香族プロトン)、5.27(−NH
−)、5.20(s、−CH 2−NH−)、2.67(m、−CH
2−SH)、1.35(t、J=8.5Hz、−SH) IR(CHCl3溶液):カルボニル−1725cm-1質量ス
ペクトル:分子イオン−256、209(M−47)、120
(M−136)、136(+CH2φpNO2)。 実施例 11 (5R *、6S *)p−ニトロベンジル3−[2
−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)ア
ミノエチルチオ]6−[(R *)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]−ヘプタ
−2−エン−7−オン−2−カルボキシレート
の製造 (5R *、6S *)p−ニトロベンジル6−[(R
*)−1−ヒドロキシエチル]−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン−3,7−ジオン−2−カルボ
キシレート(51mg、0.147ミリモル)をアセトニ
トリル(3ml)に溶かし得られる溶液を0℃に冷
却する。ジイソプロピルアミン(22mg、0.17ミリ
モル)を注射器で加え得られる溶液0℃で1分撹
拌後新しく再結晶した無水p−トルエンスルホン
酸(51mg、0.156ミリモル)の脱水アセトニトリ
ル溶液(1ml)を加える。得られる溶液を0℃で
1時間撹拌すると、(5R *、6S *)p−ニトロ
ベンジル3−(p−トルエンスルホニルオキシ)−
6−[(R *)−1−ヒドロキシエチル]−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−7−オン
−2−カルボキシレートを与え、−25℃に冷却す
る。ジイソプロピルエチルアミン(80.5mg、
0.624ミリモル)を注射器で加え、その後直ちに
N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルシステ
アミン(40mg、0.156ミリモル)の脱水アセトニ
トリル溶液(1ml)を加える。反応混合物を冷蔵
庫に70時間貯蔵する。混合物を酢酸エチル25mlで
希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で脱水する。溶媒を減圧濃縮により除いて得た黄
色油状物をシリカゲルプレート(酢酸エチル、
Rf=0.4)によるクロマトグラフを行うと(5R
*.6S *)p−ニトロベンジル3−[2−(p−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノエチルチ
オ]−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−7−
オン−2−カルボキシレートを黄色固体として得
る。 IR(ヌジヨールで練つたもの)1773及び1690cm
-1。 NMR(CDCl3)δ7.54−8.26(重なり合つている
AB型q、4H)、δ5.40(AB型q、2H)、δ5.22(s、
2H)、δ4.27(m、2H)、δ3.47(m)、δ3.23(dd、
1H)、δ3.14(dd、1H)、δ3.40(dd、1H)、δ3.04
(m、2H)、δ1.37(d、3H)。 実施例 12 チエナマイシンの製造 N−p−ニトロベンジルオキシカルボニルチエ
ナマイシンp−ニトロベンジルエステル(10mg、
0.017ミリモル)と10%pd/c−ボールホーフア
ー型(Boihofer)のテトラヒドロフラン(2
ml)、0.1Mリン酸水素二カリウム(1.4ml)の溶
液及び2−プロパノール(0.2ml)の混合物をパ
ーの振盪器により40psiで30分間水素添加する。
混合物を濾過し触媒を水で洗浄する(3×3ml)。
あつめた濾液と洗液を酢酸エチル−エチルエーテ
ルで抽出し〜3mlまで濃縮し凍結乾燥する。 実施例 13 6−メチルチエナマイシンの製造 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
ヒドロキシエチル)−3α,β−メチル−4−
(プロプ−2−エン)アゼチジン−2−オン N2下撹拌しているジイソプロピルアミン342μ
(2.44ミリモル)の脱水テトラヒドロフラン
(THF)5mlに2.54Mのn−ブチルリチウムの1
ml(2.45ミリモル)を加える。10分撹拌後、1−
(t−ブチルジメチルシリル)−4−(プロプ−2
−エン)−アゼチジン−2−オン500mgの無水
THF2ml溶液を加える。10分撹拌後、153μのヨ
ウ化メチル(2.46ミリモル)を加える。冷却浴を
除き、反応混合物は25分撹拌する。−78℃に再冷
却し、2.45Mn−ブチルリチウム1ml(2.45ミリ
モル)を加える。5分後、250μの蒸留したア
セトアルデヒド(4.49ミリモル)を加え、冷却浴
を除く。30分後、反応混合物を10mlの1M
KH2PO4−飽和食塩水−Et2Oに加える。二層に
分け、有機層を10ml1M KH2PO4−15ml飽和食塩
水で、次に飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシ
ウムで脱水後、濾過、減圧濃縮すると、粗反応生
成物626mgが得られる。シリカゲルによるクロマ
トグラフ(0−20%エーテル:石油エーテル)を
行うと125mgの3α−メチル化合物と234mgのわず
かにより極性の高い3β−メチル化合物の混合物
(R *とS *)を得る。 3αメチル成分のNMR(300MHz、CDCl3)δ0.24
と0.26(2s、Si(CH3)2)、0.97(s、Si−C
(CH3)3)、1.22(d、J=6Hz、CH 3CHOH−)、
1.30(s、CH3)、2.34(d、OH)、2.42−2.81(m、
CH 2CH=CH2)、3.44(dd、J=4と10Hz、
H4)、4.09−4.19(m、CH3CHOH−)、5.09−
6.02(m、−CH=CH2)。 3βメチル成分のNMR(300MHz、CDCl3)δ0.23
−0.25(s、Si(CH3)2)、0.95と0.96(2s、Si−C
(CH3)3)、1.14−1.22(CH 3とCH 3CHOHのαピ
ークの連続、2.29−2.62(m、CH 2CH=CH2)、
3.40(dd、J=3.5と11Hz、S*のH4)、3.70(dd、
J=3.5と11Hz、R*のH4)3.86−4.00(m、CH3C
HOH−)、5.08−5.96(m、−CH=CH 2)。 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
オキソエチル)−3β−メチル−4−(プロプ−
2−エン)アゼチジン−2−オン 無水トリフルオロ酢酸(180μ、1.28ミリモ
ル)をジメチルスルホキシド(120μ、1.69ミリ
モル)の脱水塩化メチレン溶液(2.5ml)にN2下
−78℃で注射器により滴下する。得られる混合物
を−78℃で15分撹拌する。1−(t−ブチルジメ
チルシリル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−3β
−メチル−4−(プロプ−2−エン)−アゼチジン
−2−オン(234mg、0.83ミリモル)の塩化メチ
レン(2ml)溶液を加え、得られる溶液を−78℃
で1時間撹拌する。トリエチルアミン(382μ、
2.76ミリモル)を注射器で加え冷却浴を除く。1
時間後、反応混合物を塩化メチレンで希釈、水、
飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで脱水、濾
過する。減圧濃縮で溶媒を除き部分的に結晶性の
油状物を得る。シリカゲルによるクロマトグラフ
(0−10%エーテル:石油エーテル)を行うと表
題化合物191mgを得る。 IR(CHCl3)μ5.76、5.87 質量スペクトルm/e266、240、224 NMR(60MHz、CDCl3)0.25(2s、Si(CH3)2)、
0.97(s、Si−C(CH3)3)、1.45(s、CH3)、2.28
(s、CH3−C=O)、2.33−2.62(m、CH 2CH=
CH2)、4.15(dd、J=5と10Hz、H4)、4.88−
6.10(m、CH=CH 2)。 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
ヒドロキシエチル)−3β−メチル−4−(プロ
プ−2−エン)−アゼチジン−2−オン 4.26gの1−(t−ブチルジメチルシリル)−3
−(1−オキソエチル)−3β−メチル−4−(プロ
プ−2−エン)−アゼチジン−2−オン(15.2ミ
リモル)の90mlイソプロパノールの撹拌している
溶液に807mgのナトリウムボロヒドリド(21.2ミ
リモル)を加える。N2下45分激しく撹拌後、反
応混合物を〜100ml1M KH2PO4−400ml H2O−
500mlEt2Oに(注意深く)注ぎ込む。二層に分離
後、水層は2回Et2Oで洗う。あつめた有機層を
2回飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱
水、濾過後、減圧濃縮すると4.1gの油状物を得
る。300gのシリカゲル(0−10%アセトン:ヘ
キサン)によるクロマトグラフを行うと主にS*
ジアステレオマーを含む物質3.84gとR*ジアス
テレオマー1.58gを得る。 R*ジアステレオマーの測定値: IR(CHCl3)μ5.80 質量スペクトルm/e284(M++1)、268、226 NMR(300MHz、CDCl3)δ0.24(2s、Si
(CH3)2)、0.96(s、Si(CH3)3)、1.17(d、1.18
の
サテライトピークにより部分的に隠されている、
CH 2CHOH−)、1.18(s、CH3)、1.70(d、
OH)、2.32−2.60(m、CH 2CH=CH2)、3.71
(dd、J=4と11Hz、H4)、3.89−3.98(m、
CH2CHOH)、5.12−5.90(m、CH=CH 2) 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−3β
−メチル−4−(プロプ−2−エン)−アゼチジ
ン−2−オン N2下撹拌しながら、582mgの1−(t−ブチル
ジメチルシリル)−3−(1−ヒドロキシエチル)
−3β−メチル−4−(プロプ−2−エン)−アゼ
チジン−2−オン(2.06ミリモル)の脱水した
N,N−ジメチルホルムアミド6ml液を320μ
のトリエチルアミン(2.31ミリモル)で処理、次
に356mgのt−ブチルジメチルシリルクロリド
(2.37ミリモル)と処理する。一晩撹拌後、反応
混合物を1.3ml1M KH2PO4−50ml飽和食塩水−
50ml塩化メチレンに注ぎ込む。二層に分けた後、
水層は再度塩化メチレンで抽出する。あつめた有
機層は飽和食塩水で2回洗い、硫酸マグネシウム
で脱水、濾過、濃縮すると699mgの粗物質を得る。
シリカゲル(0−50%酢酸エチル:ヘキサン)に
よるクロマトグラフを行うと表題化合物473mgと
211mgの回収出発物質を得る。 IR(CHCl3)μ5.78 質量スペクトルm/e397(M+)、382、340 NMR(300MHz、CDCl3)δ0.05、0.08、0.21と
0.26(4s、Si(CH3)2)、0.90と0.96(2s、Si−C
(CH3)3)、1.11(d、J=6Hz、CH 3CHOSi−)、
1.14(s、CH3)、2.30−2.56(m、CH 2CH=
CH2)、3.66(dd、J=4と10Hz、H4)、3.91(q、
J=6Hz、CH3CHOSi−)、5.08−5.94(m、CH
=CH 2)。 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−3β
−メチル−4−(2−オキソエチル)−アゼチジ
ン−2−オン 1.05gの1−(t−ブチルジメチルシリル)−3
−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)
−3β−メチル−4−(プロプ−2−エン)−アゼ
チジン−2−オン(2.6ミリモル)の脱水塩化メ
チレン溶液(30ml)を−78℃に冷却し酸素中に乾
燥オゾンを含む気流を青色が消失するまで吹き込
む。冷却浴を除き、反応混合物をN2気流下で次
に真空で濃縮する。粗オゾニドを5mlの塩化メチ
レンに溶解し580μのジメチルスルフイド(7.9
ミリモル)で処理しN2に置換する。6時間後、
さらに580μのジメチルスルフイドを加え、反
応をN2下で一晩撹拌させる。反応を高真空で濃
縮しシリカゲル(塩化メチレン)によるクロマト
グラフを行う。目的のアルデヒドと同じく未反応
のオゾニドを含む前の分画部をジメチルスルフイ
ドで再処理すると収率が増大する。後の分画部は
目的のアルデヒド531mgを含む。 IR(CHCl3)μ5.75、5.80(sh) 質量スペクトルm/e400(M++1)、384、342。 NMR(300MHz、CDCl3)δ0.06、0.09、0.19と
0.24(4s、Si(CH3)2)、0.88と0.95(2s、SiC
(CH3)3)、1.09(s、CH3)、1.15(d、J=6Hz、
CH 3CHOSi−)、2.75−2.80(m、CH2CHO)、
3.98(q、J=6Hz、CH3CHOSi−)、4.16(dd、
J=5.5と7.5Hz、H4)、9.84(t、CHO)。 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−3β
−メチル−4−(カルボキシメチル)−アゼチジ
ン−2−オン 620mgの1−(t−ブチルジメチルシリル)−3
−(t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−
3β−メチル−4−(2−オキソエチル)−アゼチ
ジン−2−オン(1.55ミリモル)の蒸留アセトン
22ml溶液を氷浴で冷し447μのジヨーンズ試薬
(2.6MのCrO3、1.16ミリモル)で処理する。15分
撹拌後、409μの無水エタノールを加え、撹拌
を5分続ける。冷却浴を除き、反応混合物をすば
やくN2気流下で少量に濃縮する。酢酸エチルと
水を濃縮物に加える。二層に分けて、有機層は飽
和食塩水で3回洗い、硫酸マグネシウムで脱水、
濾過、濃縮すると629mgの粗生成物を得る。シリ
カゲル(0−1%酢酸:塩化メチレン)によるク
ロマトグラフを行うと目的の生成物498mgを得る。 IR(CHCl3)μ5.76br 質量スペクトルm/e(シリル化物)487、472、
430(487−t−ブチル) NMR(300MHz、CDCl3)δ0.04、0.07、0.20と
0.24(4s、Si(CH3)2)、0.86と0.93(2s、Si−C
(CH3)3)、1.09(d、J=6Hz、CH 3CHOSi)、
1.11(s、CH3)、2.63−2.72(2dd、それぞれJ=
9と16Hz及びJ=5と16Hz、CH 2CO2H)、3.96
(q、J=6Hz、CH3CHOSi−)、4.11(dd、J=
5と9Hz、H4)。 1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−3β
−メチル−4−(3−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−2−オキソプロピル)アゼチジ
ン−2−オン 1,1′−カルボニルジイミダゾールを251mgの
1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−(1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−3β−メ
チル−4−(カルボキシメチル)−アゼチジン−2
−オン(0.60ミリモル)の脱水テトラヒドロフラ
ン(3ml)溶液にN2下室温で1度に加える。得
られる溶液を室温で3.5時間撹拌する。2番目の
フラスコではマグネシウムエトキシド(5ミリモ
ル)をマロン酸のモノ−p−ニトロベンジルエス
テル(10ミリモル)の脱水テトラヒドロフラン
(25ml)溶液に1度加える。得られた混合物を室
温で1時間撹拌し、テトラヒドロフランをポンプ
で引いて除き、樹脂様残渣をエーテルですりつぶ
すと白色状固体としてマグネシウムを得る。マグ
ネシウム塩(339mg、0.678ミリモル)を最初の反
応フラスコに加え得られる混合物を室温で一晩撹
拌する。反応混合物を50mgのエーテルに注ぎ込
み、0.5N塩酸溶液(12.3ml)、水(12.3ml)、飽和
水性炭酸水素ナトリウム溶液(12.3ml)、飽和食
塩水で洗い硫酸マグネシウムで脱水する。減圧濃
縮で溶媒を除き356mgの油状物を得、これを6−
1000μのシリカゲルGFプレート(25%アセトン/
ヘキサン)によるクロマトグラフを行う。目的の
UV吸収帯を直ちにかき取り70%アセトン/ヘキ
サンで抽出する。減圧下に濃縮すると235mgの表
題化合物を得る。 IR(CHCl3)μ5.75 質量スペクトルm/e592、577(M+−t−ブチ
ル) NMR(300MHz、CDCl3)δ0.04、0.08、0.15と
0.20(4s、Si(CH 3)2)、0.86と0.92(2s、Si−C
(CH3)3)、1.02(s、CH3)、1.12(d、J=6Hz、
CH 3CHOSi−)、2.87(brd、J=6Hz、
【式】、)3.58(s、 【式】)、3.95(q、J=6Hz、 CH3CHOSi−)、4.17(brt、J=6Hz、H4)、
5.29(s、CO2CH 2φpNO2)、7.56と8.27(2d、芳香
族プロトン)。 3−(1−ヒドロキシエチル)−3β−メチル−
4−(3−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−2−オキソプロピル)アゼチジン−2−オ
ン 濃塩酸(0.68ml)を9:1メタノール:水で40
mlの容量としその溶液の22ml(4.5ミリモル)を
319mgの1−(t−ブチルジメチルシリル)−3−
(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−
3β−メチル−4−(3−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−2−オキソプロピル)−アゼチジ
ン−2−オン(0.54ミリモル)にN2下よく撹拌
しながら加える。8時間後、反応物を8ml1M
KH2PO4−150mlH2O−150ml酢酸エチルに加え
る。二層に分け、有機層を8ml1M K2HPO4を含
む飽和食塩水、次に飽和食塩水のみで(×2)洗
う。硫酸マグネシウムで脱水、濾過後、減圧濃縮
すると241mgの油状物を得る。6−1000μシリカ
ゲルGFプレート(50%アセトン/ヘキサン)に
よるクロマトグラフ。 次に目的のUV吸収帯を70%アセトン/ヘキサ
ンで抽出することにより129mgの表題化合物を得
る。より極性の低いUV吸収帯はまだo−シリル
基をそのまま有する物質57mgを含む。 化合物の測定値: IR(CHCl3)μ5.70(br)、5.81(sh) 質量スペクトルm/e NMR(300MHz、CDCl3)δ1.14(s、CH3)、
1.23(d、J=6Hz、CH 3CHOH)、2.81−2.98
(m、【式】)、3.62(s、CH 2 CO2CH2φpNO2)、4.05(mの中心、H4と
CH3CHOH)、5.30(s、CO2CH 2φpNO2)、6.01
(br、s、NH)、7.57と8.30(2d、芳香族)。 3−(1−ヒドロキシエチル)−3β−メチル−
4−(3−ジアゾ−3−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−2−オキソプロピル)−アゼ
チジン−2−オン トリエチルアミン(55μ、0.397ミリモル)を
3−(1−ヒドロキシエチル)−3β−メチル−4
−[3−(p−ニトロベンジル)オキシカルボニル
−2−オキソプロピル]−アゼチジン−2−オン
(40mg、0.11ミリモル)とp−カルボキシベンゼ
ンスルホニルアジド(30mg、0.13ミリモル)の脱
水アセトニトリル(1ml)混合物に0℃で注射器
により加える。添加終了後、冷却浴を除き、反応
混合物を室温で1.5時間撹拌する。混合物を酢酸
エチル(10ml)で希釈し濾過する。濾液を減圧濃
縮し、残渣を塩化メチレンに溶解し、濾過、減圧
濃縮すると白色泡状物53mgを得る。短いシリカゲ
ルカラム(酢酸エチル)を通してすばやく濾過す
るとわずかに白色が濁つた固体として表題化合物
41mgを得る。大規模の場合、生成物は反応混合物
から反応の副生成物と共に結晶する。本来の不溶
物質を塩化メチレンで抽出し次に濾液の内容物を
クロマトグラフを行うことによりこの場合生成物
を得る。 融点 162−170℃分解 IR(CHCl3)μ4.70、5.70、5.81 NMR(300MHz、d6−DMSO)δ0.95(s、
CH3)、1.03(d、J=6Hz、CH 3CHOH)、3.05
(d、J=6Hz、【式】)、3.68− 3.76(m、CH3CHOH)、3.90(t、J=6Hz、
H4)、4.85(d、OH)、5.46(s、CH2−φ−p−
NO2)、7.76と8.31(2d、芳香族プロトン)、7.93
(s、NH)。 p−ニトロベンジル6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−6β−メチル−3−[2−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)アミノ]エチルチオ−
1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン
−7−オン−2−カルボキシレート 3−(1−ヒドロキシエチル)−3β−メチル−
4−[3−ジアゾ−3−p−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−2−オキソプロピル]−アゼチジ
ン−2−オン(35mg、0.09ミリモル)と酢酸ロジ
ウム()(0.1mg)の脱水トルエン(3.2ml)懸
濁液を減圧とN2処理を交互に(3×)くり返す
ことにより脱酸素する。混合物をN2下撹拌しな
がら約100℃で1時間加熱する。加熱している間
に固体の出発物質は徐々に溶解する。混合物を冷
却し、濾過により触媒を除き、濾液を減圧濃縮す
ると上記二環性ケトンを白色泡状物として得る。
粗二環性ケトン(32.5mg、0.09ミリモル)を脱水
したアセトニトリル(1.8ml)に溶かし、得られ
る溶液をN2下で0℃に冷却する。ジイソプロピ
ルエチルアミン(18.9μ、0.11ミリモル)を加
え次にジフエニルクロロホスフエート(19.9μ、
0.10ミリモル)を加え、得られる溶液を0℃で55
分撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン
(17.7μ、0.10ミリモル)を注射器により加え次
にp−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオール(26.6mg、0.104ミリモル)を加え、
反応は2.5時間撹拌する。反応を20ml酢酸エチル
−10ml水に加える。二層に分け有機層を8ml
0.1M KH2PO4、8ml0.1M K2HPO4、2×飽和
食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで脱水、濾
過、減圧濃縮すると65mgの黄色泡状物を得る。3
−1000μシリカゲルGFプレート(酢酸エチル)に
よりクロマトグラフを行い、目的のUV吸収帯を
抽出(酢酸エチル)、濃縮すると油状物を得、塩
化メチレンを添加(硫酸マグネシウムで脱水)、
濾過、減圧下に再濃縮すると31mgの表題化合物を
薄黄色泡状物として得る。 IR(CHCl3)μ5.64、5.81(br) 質量スペクトルm/e600(M+)、556、301 NMR(300MHz、CDCl3)δ1.24(s、CH3)、
1.27(d、J=6Hz、CH 3CHOH)、3.15(2.94−
3.2のmの上のJ=9Hzのd、−SCH 2CH2NH
−)、3.39−3.52(m、−SCH2CH 2NH−)、4.15
(mの中心、CH3CHOH)、4.31(brt、J=9Hz、
H5)、5.20(s、NHCO2CH2−芳香族)、5.38(広
く巾のあいたdの中心、エステルの非等価メチレ
ンプロトン)、7.50−8.27(ピークの連続、芳香
族)。 (±)−6−メチルチエナマイシン 5.3mgのp−ニトロベンジル6−(1−ヒドロキ
シエチル)−6β−メチル−3−[2−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)アミノ]エチルチオ
−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン
−7−オン−2−カルボキシレートに500μの
蒸留THF、500μの無水EtOH、330μのDI−
水、33μのMOPS緩衝液、6.9mgの酸化白金、2
ケのガラスビーズを加える。反応混合物をパーの
振盪器にかけ、減圧及びN2を入れることを交互
に(3×)行い、次に減圧及び50psiH2を入れ
る。氷浴で冷却し、反応混合物を遠心分離し、上
清を小さな綿栓を通して濾過し冷遠心管に入れ
る。残渣の触媒を15滴のDI−H2Oで洗浄し遠心
する(×3);上清を最初の濾液に加え最後に酢
酸エチルで抽出する(3×1ml)。水層は簡単に
アスピレーターで引き残つている有機溶媒を除
き、DI−H2Oで充填したXAD−2樹脂(〜7ml
容量)の小カラムにかけDI−H2Oで溶出する。
最初の2.5mlの後、次の30ml溶出液が生成物を含
んでいる。上記の手順をさらに5.4mgと5.0mgの出
発物質でくり返す。あつめた水性溶液を加熱せず
に3mlの容量まで減圧濃縮する。その溶液を分け
て半分取用(9.5mlのボンド容量)μ−Bondapak
−C18高速液体クロマト用カラム(3%THF/DI
−H2O、流量2ml/分、254mμフイルター)を通
し、大きなピークをあつめる。上記のように濃縮
すると、297mμでヒドロキシルアミン−消失UV
極大を有し、PH7のリン酸緩衝液で電気泳動の運
動性のない(1500V−30分)、きれいなHPLCの
図(保持時間〜6.5分)をもつ表題化合物2.1mgの
溶液を得る。 実施例 14 実施例2の方法に従い、実施例2の基本的な方
法を表に入れた注意に従い修飾すると表のア
ゼチジノンを得る。 【表】 【表】 【表】 クロ
ロホルメートと処理し得る。
実施例 15 前記実施例及び本文中、特に実施例9に従い、
実施例14で示した置換を実施例9の図のように行
うと本発明の代表滴な中間体が得られる。 R=PNB(p−ニトロベンジル基) 【表】 【表】 実施例16 前記の実施例と本文に従い、以下の化合物が本
発明の方法の代表的な証明として製造される。以
下の表で、得られる化合物は前述の本文及び実施
例…特に実施例15の表により利用できる出発物
質から選ぶ。“注意及び試薬”と名づけた欄は示
した化合物を得るために必要な確立された方法に
注釈をつけるものである。大抵の場合、化合物は
実施例12に記した方法により脱保護される。しか
し、SR8側鎖が塩基性管能基を含まない場合、最
終生成物はわずかに過剰のNaHCO3により脱
保護を行うことにより容易に得られることから容
易にナトリウム塩(M=Na)として単離される。
いずれにしても、R6またはR7が塩基性基を有す
る場合、最終生成物はナトリウム塩よりもむし
ろ遊離塩(M=H)として最も容易に単離され
る。実際に“遊離酸”として示した化合物はその
両イオン性の性質の結果として分子内塩として単
離されることに注意されたい。 M=H、Na 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 参照文献による取入れ 本発明の最終抗生物質化合物、構造式: 〔式中、R6、R7及びR8は上記で定義した通り
である〕は同時係属中の、普通に譲渡せられた米
国特許出願番号129851、1980年3月27日出願に完
全に開示及び特許請求されている;この同時係属
中の米国特許出願が構造式の化合物、その合
成、抗生物質としての利用性を定義している範囲
については参照文献によりここに加える。 本発明の化合物はまた以下の3つの同時係属中
の、クリステンセン(Christensen)、ラツトクリ
フ(Ratcliff)及びサルツマン(Salzmann)の
普通に譲渡せられた米国特許出願において開示及
び特許請求されている方法により製造することが
できる。これらの特許出願が構造式のR6、R7
及びR8を定義している範囲これらが中間体
(上記定義)の合成法について示している範囲は
ここに参照文献により加える。 〔式中、R6、R7及びXは上記で定義した通り
である〕。 (1) 4−アリルアゼチジノンを経由して1−カル
バペネム類及びその中間体の製造法; 米国特許出願番号134408、1980年3月27日出
願〔メルク・エンド・カンパニー・インコーポ
レーテツド、アトーニーの一覧表番号16479〕 (2) トリチオオルトアセテートを経由して1−カ
ルバペネム類及びその中間体の製造法; 米国特許出願番号134396、1980年3月27日出
願〔メルク・エンド・カンパニー・インコーポ
レーテツド、アトーニーの一覧表番号16485〕 (3) シリル−置換ジチオアセタールを経由して1
−カルバペネム類及びその中間体の製造法; 米国特許出願番号134397、1980年3月27日出
願〔メルク・エンド・カンパニー・インコーポ
レーテツド、アトーニーの一覧表番号16478〕 また参照文献により載せたものは公開欧州特許
出願0007614(出願番号79102615.6、1976年7月24
日出願)である。この出願はあるジペプチダーゼ
阻害剤について、哺乳類に対し同時投与するとあ
る1−カルバデチアペネム類抗生物質の効果を増
大させる該阻害剤を開示している。引用した出願
が(1)本発明の感受性カルバデチアペネム基質が同
定されうる方法の定義及び(2)適当な阻害剤、組成
物、治療の方法を開示している範囲について、参
照文献により取入れられている。特に好ましい阻
害剤は6−(L−2−アミノ−2−カルボキシエ
チルチオ)−2−(2,2−DCC)−2−ヘキセノ
ン酸である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式: 〔式中、R6及びR7は水素、未置換の炭化水素
基及びヒドロキシ(保護されていてもよい)で置
換された炭化水素基からなる群より独立して選
ぶ、そしてR8は水素;置換及び未置換の:炭素
数1−10個までのアルキル、アルケニル、アルキ
ニル基;シクロアルキル環の炭素数が3〜6個ま
ででアルキル部分の炭素数が1−6個までのシク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル
シクロアルキル基;フエニル、アリール基がフエ
ニルであり脂肪族部分の炭素数が1−6個までの
アラルキル、アラルケニル、アラルキニル基;ヘ
テロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ル、ヘテロシクリルアルキル基〔ただし、上記の
残基に関する1つまたはそれ以上の置換基はクロ
ロ、ブロモ、フルオロ、R1、 −OH −OR1 【式】 【式】 −NR1R2 −NH2 −NHR1 【式】 −SO2NR1R2 【式】 −CO2H −CO2R1 −SH −CN −N3 −NO2 − N (R1)3 −SR1; (ただし、上記のR8上の置換基に関し残基R1
とR2は水素、炭素数1−10個までのアルキル、
アルケニル、アルキニル基;シクロアルキル環の
炭素数が3−6個まででアルキル部分の炭素数が
1−6個までのシクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アルキルシクロアルキル基;フエニル
基;アリール部分がフエニル基であり脂肪族部分
の炭素数が1−6個までのアラルキル、アラルケ
ニル、アラルキニル基;ヘテロアリール、ヘテロ
アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルア
ルキル基から独立に選ぶ)からなる群から選ぶ〕
からなる群から独立に選ぶが、ただし上記ヘテロ
シクリル部分の1つまたはそれ以上の複素原子は
1−4個までの酸素、窒素、イオウからなる群か
ら選び、該ヘテロシクリル部分に結合したアルキ
ル部分の炭素数は1−6個までである式で表わさ
れる化合物及び薬学的に許容される塩の製法にお
いて、式 で表わされる化合物を1,1′−カルボニルジイミ
ダゾールで処理し、(R2′O2CCH2CO2)2Mgと反応
させ式 の化合物を形成し、この化合物の保護基R1′を除
去して式 の化合物を形成し、この化合物をジアゾ化そして
環化して式 の化合物を形成し、この化合物を活性化して式 の化合物を形成し、そしてこの化合物をHSR8と
反応させることにより式()の化合物を製造す
る方法 〔上記式中、R1′はN−保護基であり、R2′は保
護基又は薬学的に許容しうるエステル残基であ
り、Xは脱離基である〕。 2 R8が: 1) アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
シクロアルケニル、アルキニル基から選ばれる
炭素数が1−10個までの脂肪族(炭素環式を含
む)基; 2) アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
シクロアルケニル、アルキニルから選ばれる炭
素数が1〜10個までの、置換基類がクロロ、ブ
ロモ、フルオロ、R1、 −OH −OR1 【式】 【式】 −NR1R2 −NH2 −NHR1 【式】 −SO2NR1R2 【式】 −CO2H −CO2R1 −SH −CN −N3 −NO2 − N (R1)3 −SR1 から選ばれる置換脂肪族基; 3) アリール基がフエニル基であり置換基類が
上記2)において定義したものであるアリール
及び置換アリール基; 4) 1−4個のO、NまたはS原子を有し置換
基類が上記2)において定義したものであるヘ
テロアリール及び置換ヘテロアリール基; 5) アリール基がフエニル基であり、脂肪族残
基がフエニルまたは置換フエニル(ただし、フ
エニル基上の該置換基は上記2)において定義
したものである)により置換されている1)に
おいて定義されたものから選ばれるアリール脂
肪族基; 6) 脂肪族部分は上記1)で定義したものであ
り;置換または未置換ヘテロアリール及びヘテ
ロシクリル部分は1−4個のO、NまたはS原
子を有し、該置換基は上記2)において定義し
たものであるヘテロアリール脂肪族及びヘテロ
シクリル脂肪族基;及び 7) 複素原子がO、S、NR0(ただし、R0は
H、置換または未置換アルキル基である)から
選ばれ、該置換基が上記2)において定義した
ものである炭素数が4−12個までの置換または
未置換アルキル−複素原子−アルキル基、 からなる群から選択される特許請求の範囲第1項
記載の方法。 3 R8が: −CH3 −CH2CH3 −CH2CH2CH3 −CH(CH3)2 −(CH2)3CH3 −CH2CH(CH3)2 −CH2−CH=CH2 −CH2−CH=C(CH3)2 −CH2−C≡CH −CH2−C≡C−CH3 から選ばれる脂肪族基である特許請求の範囲第2
項記載の方法。 4 R8が: −(CH2)oOR1;n=2−6;R1=H、
【式】CH3 【式】n=1−6;X=O、 NH、NR1、R1=H、CH3 −(CH2)oNH2;n=2−6 −(CH2)oNHR1;n=2−6;R1=CH3、
CH2CH3、CH2CH2CH3、【式】 −(CH2)oNR1R2;n=2−6;R1/R2=
CH3、CH2CH3;CH3、CH3;CH2CH3、
CH2CH3 −CH2CH2SCH3 −CH2CH2NHC(CH3)3 【式】CH3、 【式】 n=3−5 【式】R1とR2はHとCH3から独 立に選ばれる 【式】R1=H、CH3 【式】n=1、R2/R1=H、H; CH3、H −CH2−CH=CH−CH2NH2 から選ばれる置換脂肪族基である特許請求の範囲
第2項記載の方法。 5 R8が: から選ばれるアリール又は置換アリール基である
特許請求の範囲第2項記載の方法。 6 R8が: から選ばれるヘテロアリール又は置換ヘテロアリ
ール基である特許請求の範囲第2項記載の方法。 7 R8が: から選ばれるアリール脂肪族基である特許請求の
範囲第2項記載の方法。 8 R8が: から選ばれたヘテロアリール脂肪族又はヘテロシ
クリル脂肪族基である特許請求の範囲第2項記載
の方法。 9 R8が: から選ばれる置換または未置換アルキル−複素原
子−アルキル基である特許請求の範囲第2項記載
の方法。 10 次式: (R=フエニル、m−アミノメチルフエニル、
o−、p−、m−ヒドロキシフエニル基 の化合物の製造のための特許請求の範囲第1項記
載の方法。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5714580A JPS56154484A (en) | 1980-05-01 | 1980-05-01 | 1-carbapenems derived from-4azetidinone and manufacture of intermediate therefor |
JP24291593A JPH0699434B2 (ja) | 1980-05-01 | 1993-09-29 | 4−アリルアゼチジノンを経由する1−カルバペネム類の中間体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5714580A JPS56154484A (en) | 1980-05-01 | 1980-05-01 | 1-carbapenems derived from-4azetidinone and manufacture of intermediate therefor |
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JP24291593A Division JPH0699434B2 (ja) | 1980-05-01 | 1993-09-29 | 4−アリルアゼチジノンを経由する1−カルバペネム類の中間体の製造方法 |
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---|---|
JPS56154484A JPS56154484A (en) | 1981-11-30 |
JPH0471913B2 true JPH0471913B2 (ja) | 1992-11-16 |
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP5714580A Granted JPS56154484A (en) | 1980-05-01 | 1980-05-01 | 1-carbapenems derived from-4azetidinone and manufacture of intermediate therefor |
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Country | Link |
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JPS57123182A (en) * | 1980-12-18 | 1982-07-31 | Merck & Co Inc | 6- and 4-substituted-1-azabicyclo(3,1,2,0)heptane- 3,7-dione-2-carboxylate |
DE3276316D1 (en) * | 1981-08-27 | 1987-06-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Carbapenam compound and processes for the preparation thereof |
JPS595189A (ja) * | 1982-07-01 | 1984-01-12 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム−3−カルボン酸誘導体およびペネム−3−カルボン酸誘導体ならびにそれらの製法 |
JPS5916892A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-01-28 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム−3−カルボン酸誘導体およびその製法 |
JPS5984885A (ja) * | 1982-11-05 | 1984-05-16 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 5−(r)−トランス−6−置換カルバペネム化合物及びその製造法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS5527169A (en) * | 1978-08-14 | 1980-02-27 | Merck & Co Inc | Manufacture of thienamycin and intermediate |
-
1980
- 1980-05-01 JP JP5714580A patent/JPS56154484A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5527169A (en) * | 1978-08-14 | 1980-02-27 | Merck & Co Inc | Manufacture of thienamycin and intermediate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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JPS56154484A (en) | 1981-11-30 |
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