JPH0327312A - 血小板凝集抑制剤 - Google Patents
血小板凝集抑制剤Info
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- JPH0327312A JPH0327312A JP16192789A JP16192789A JPH0327312A JP H0327312 A JPH0327312 A JP H0327312A JP 16192789 A JP16192789 A JP 16192789A JP 16192789 A JP16192789 A JP 16192789A JP H0327312 A JPH0327312 A JP H0327312A
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規な血小板凝集抑制剤に関する。
更に詳しくは、ホノキオール誘導体を有効或分として含
む血小板凝集抑制剤に関する。
む血小板凝集抑制剤に関する。
従来の技術
血小板凝集抑制剤は血小板の血管壁への粘着や凝集を抑
制し、血栓の形或を予防する薬剤である。
制し、血栓の形或を予防する薬剤である。
血小板凝集抑制剤は、戊人における小動脈血栓症、小児
の川崎病に有効であるばかりでなく、溶血性***症候
群、慢性腎糸球体疾患、人工弁あるいは人工血管造設術
後などに使用される。
の川崎病に有効であるばかりでなく、溶血性***症候
群、慢性腎糸球体疾患、人工弁あるいは人工血管造設術
後などに使用される。
従来の血小板凝集抑制剤には、アスピリン、フルルビプ
ロフエンなどの血小板プロスタグランディン(PG)阻
害薬、チクロビジン、ジピリダモールなどの血小板cA
MPを増加する薬物などが使用されている。
ロフエンなどの血小板プロスタグランディン(PG)阻
害薬、チクロビジン、ジピリダモールなどの血小板cA
MPを増加する薬物などが使用されている。
明が解決しようとする課題
これらの中でアスピリンは最も血小板凝集抑制作用を有
し、さらに入手が容易であるなどの事情により一般的に
用いられている。
し、さらに入手が容易であるなどの事情により一般的に
用いられている。
しかし、アスピリンの血小板凝集抑制作用は、まだ十分
でないうえに、肝機能障害や出血傾向を示す等の副作用
がある。従って、有効な血小板凝集抑制剤の開発が望ま
れている。
でないうえに、肝機能障害や出血傾向を示す等の副作用
がある。従って、有効な血小板凝集抑制剤の開発が望ま
れている。
課題を解決するための手段
本発明者らは、旧くより漢方の生薬として用いられてい
た、厚朴の含有戊分である、ホノキオール誘導体が、血
小板のコラーゲン凝集(C P A)の著しい阻害作用
を有することを発見し、本発明を完戊した。
た、厚朴の含有戊分である、ホノキオール誘導体が、血
小板のコラーゲン凝集(C P A)の著しい阻害作用
を有することを発見し、本発明を完戊した。
本発明の血小板凝集抑制剤は、一般式I{式中、RIお
よびR,は、水素、アルコキシ基、アシル基,−RCO
OH基(ここで、Rはアルキレン基である)、アリール
アミノカルポニル基または低級アルキル基であり; R,は低級アルケニル基または低級アルキル基であり; R4およびRsはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ基
、低級アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ基、ア
シル基である} で表される化合物またはその薬学的に受容される塩を有
効戊分として含むことを特徴とする。
よびR,は、水素、アルコキシ基、アシル基,−RCO
OH基(ここで、Rはアルキレン基である)、アリール
アミノカルポニル基または低級アルキル基であり; R,は低級アルケニル基または低級アルキル基であり; R4およびRsはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ基
、低級アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ基、ア
シル基である} で表される化合物またはその薬学的に受容される塩を有
効戊分として含むことを特徴とする。
特に有効な活性或分化合物を以下に列記するが本発明の
抑制剤の活性成分はこれらに限定されるものではない。
抑制剤の活性成分はこれらに限定されるものではない。
3.5′−ジアリル−1,トヒドロキシービ7エニル[
ホノキオール(t[oaokiol)] ;3.5″−
ジアリル−2′,6−ヒドロキシービ7エニル[マグノ
ロール(MBmole+) ; ジハイド口ジオイゲノール(Dehydrodie++
H++ol);0,O′−ジメチルマグノロール(0.
0’−DimeLbyl1畠H++ole+); 0−メチルマグノロール(0−MetbylmBmol
ol) ;マグノローノレジアセチレート(MB鳳●I
ol diaceL−aLs) ; テトロヒドロマグノロール(Tstrah7dr●一a
Bnolel) 式■で表される化合物の塩類としては、薬学的に受容さ
れるものであれば広く用いることができる。例えば、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム
を始めとするアルカリ土金属塩などが好適である。
ホノキオール(t[oaokiol)] ;3.5″−
ジアリル−2′,6−ヒドロキシービ7エニル[マグノ
ロール(MBmole+) ; ジハイド口ジオイゲノール(Dehydrodie++
H++ol);0,O′−ジメチルマグノロール(0.
0’−DimeLbyl1畠H++ole+); 0−メチルマグノロール(0−MetbylmBmol
ol) ;マグノローノレジアセチレート(MB鳳●I
ol diaceL−aLs) ; テトロヒドロマグノロール(Tstrah7dr●一a
Bnolel) 式■で表される化合物の塩類としては、薬学的に受容さ
れるものであれば広く用いることができる。例えば、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム
を始めとするアルカリ土金属塩などが好適である。
上記の化合物を始めとする、本発明の血小板凝集抑制剤
の活性威分として有効なホノキオール誘導体およびその
塩類は、厚朴からの抽出により、または有機合或法によ
り容易に得ることができる。
の活性威分として有効なホノキオール誘導体およびその
塩類は、厚朴からの抽出により、または有機合或法によ
り容易に得ることができる。
厚朴からのホノキオール誘導体の分離、精製は、当分野
でよく知られている方法によって行うことができる(薬
学雑誌、1973午、93(4) : 4!3−40.
40−434)。例えば、マグノロールの分離、精製は
以下のようにして行うことができる。
でよく知られている方法によって行うことができる(薬
学雑誌、1973午、93(4) : 4!3−40.
40−434)。例えば、マグノロールの分離、精製は
以下のようにして行うことができる。
ホウノキの細切乾燥樹皮をメタノールで冷浸し、メタノ
ール層を濃縮後、水蒸気蒸留により精油を除き、残渣を
水可溶部と水不溶部に分け、水不溶部をエタノールに溶
かし、酢酸鉛で処理後、濃縮し結晶として、マグノロー
ルを得る。
ール層を濃縮後、水蒸気蒸留により精油を除き、残渣を
水可溶部と水不溶部に分け、水不溶部をエタノールに溶
かし、酢酸鉛で処理後、濃縮し結晶として、マグノロー
ルを得る。
本発明の抑制剤は、血小板凝集に起因する疾患に有効で
あるばかりでなく、血小板の凝集が関与するといわれて
いるガン転移の予防剤としても使用することができる。
あるばかりでなく、血小板の凝集が関与するといわれて
いるガン転移の予防剤としても使用することができる。
そして、血小板凝集を治療、予防する目的で、経口、非
経口で投与することができる。
経口で投与することができる。
投与量は有効成分により、また治療対象の症状、午令、
性別、体重など個々の状況により変更されるが、一般に
は6〜1500mg/日(或人)である。
性別、体重など個々の状況により変更されるが、一般に
は6〜1500mg/日(或人)である。
なお、本発明の抑制剤は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、液剤、注射剤などの投与方法に応じた適当
な剤型に調製することができる。
カプセル剤、液剤、注射剤などの投与方法に応じた適当
な剤型に調製することができる。
これらの剤型には、有効或分化合物と適当な担体および
/または賦形剤を用いて慣用的な方法で調製することが
できる。
/または賦形剤を用いて慣用的な方法で調製することが
できる。
効果
ホノキオールの可溶性コラーゲンにより惹起される家兎
血小板凝集に対する阻害活性を抗凝集活性試験法により
測定したところ、Ice。はl.HX10−’Mであり
、従来より血小板凝集阻害剤として使用されているアス
ピリンの30倍以上であった。
血小板凝集に対する阻害活性を抗凝集活性試験法により
測定したところ、Ice。はl.HX10−’Mであり
、従来より血小板凝集阻害剤として使用されているアス
ピリンの30倍以上であった。
従って、アスピリンよりも少量で、血小板凝集を抑制す
ることができるので、投与に際して副作用の心配も少な
い。
ることができるので、投与に際して副作用の心配も少な
い。
以下に実施例をあげ、本発明をさらに詳しく説明する。
製造例 1
ホノキオールおよびマグノロールの製造ホウノキの細切
乾燥樹皮4kgをメタノールIl1で冷浸し、メタノー
ル層をろ過濃縮して粘稠なエキスを得た。このエキスに
水を加え水蒸気蒸留を行い精油H.lgを得た。残渣を
水可溶部と水不溶部に分け、水不溶部をエタノールに溶
かし、50%酢酸船エタノール溶液を加えて生じた沈澱
をろ過して除いた。ろ液をH2Sを通じて脱鉛後濃縮し
Nogの赤褐色粘稠な液を得た。この液をべ冫ゼンに溶
かし石油エーテルを加えて冷所に.放置して赤褐色の結
晶31.7gを得た。この結晶をシリカゲルのカラムを
用い、ベンゼンー酢酸エチル(8:2) を用いてクロ
マトグラフィーを行い、速やかに溶出し、ついでベンゼ
ンにて再結晶し、無色プリズム結晶として、マグノロー
ル22.5gを得た。融点lo2℃。
乾燥樹皮4kgをメタノールIl1で冷浸し、メタノー
ル層をろ過濃縮して粘稠なエキスを得た。このエキスに
水を加え水蒸気蒸留を行い精油H.lgを得た。残渣を
水可溶部と水不溶部に分け、水不溶部をエタノールに溶
かし、50%酢酸船エタノール溶液を加えて生じた沈澱
をろ過して除いた。ろ液をH2Sを通じて脱鉛後濃縮し
Nogの赤褐色粘稠な液を得た。この液をべ冫ゼンに溶
かし石油エーテルを加えて冷所に.放置して赤褐色の結
晶31.7gを得た。この結晶をシリカゲルのカラムを
用い、ベンゼンー酢酸エチル(8:2) を用いてクロ
マトグラフィーを行い、速やかに溶出し、ついでベンゼ
ンにて再結晶し、無色プリズム結晶として、マグノロー
ル22.5gを得た。融点lo2℃。
元素分析(CssH+aOgとして)
計算値: C , Sl.l7 ; H , LH測定
値: C , 11.05 i H , 6.74Ms
ss Specttmm mat 2G!(M
+)US(1−4−,4−置換ヘンゼン), 1643
.14N,993,915(−Cll・cm,) マグノロールの結晶を除いた液について、さらにシリカ
ゲル、展開溶媒としてベンゼンー酢酸エチル(8:2)
を用いてクロマトグラフィーを行い、赤褐色液体を得た
。この液体を濃縮し、析出する結晶を除去した液をベン
ゼンで希釈し、少しずつlit%NaOH水溶液を加え
、アルカリ層にマグノロールを転溶させ、べ冫ゼン層を
濃縮して赤褐色結晶5gを得た。これをガラス管につめ
、一方から.ベンゼンを吸わせると赤褐色の不純物は他
端に集まるので、ほぼ無色になった部分をベンゼンで再
結晶し、無色リン片結晶としてホノキオール4.5gを
得た。融点17.5”o .元素分析(C+sH+sO
,として) 計算値: C , 81.17 ; H , 6.11
測定値: C, 10.61; H, L77Msss
SpecLr++a m/e 266(M+)(+
−,!−,4一置換ベンゼン).+s4s,mo,9n
,9u(−Cll−Cll,) 製造例 2 0,O′−ジメチルマグノロールの製造マグノロールO
.S(を、S%KO+!メタノール溶液5l1に溶解し
た後、過量のヨウ化メチルと共に6時間還流を行い、そ
の反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を
シリカゲルを用いてクロマトグラフィーを行い、残渣を
a−へキサン及びクロロホルムの混液で溶出し、o,o
’−ジメチルマグノロール0.0437gを得た。
値: C , 11.05 i H , 6.74Ms
ss Specttmm mat 2G!(M
+)US(1−4−,4−置換ヘンゼン), 1643
.14N,993,915(−Cll・cm,) マグノロールの結晶を除いた液について、さらにシリカ
ゲル、展開溶媒としてベンゼンー酢酸エチル(8:2)
を用いてクロマトグラフィーを行い、赤褐色液体を得た
。この液体を濃縮し、析出する結晶を除去した液をベン
ゼンで希釈し、少しずつlit%NaOH水溶液を加え
、アルカリ層にマグノロールを転溶させ、べ冫ゼン層を
濃縮して赤褐色結晶5gを得た。これをガラス管につめ
、一方から.ベンゼンを吸わせると赤褐色の不純物は他
端に集まるので、ほぼ無色になった部分をベンゼンで再
結晶し、無色リン片結晶としてホノキオール4.5gを
得た。融点17.5”o .元素分析(C+sH+sO
,として) 計算値: C , 81.17 ; H , 6.11
測定値: C, 10.61; H, L77Msss
SpecLr++a m/e 266(M+)(+
−,!−,4一置換ベンゼン).+s4s,mo,9n
,9u(−Cll−Cll,) 製造例 2 0,O′−ジメチルマグノロールの製造マグノロールO
.S(を、S%KO+!メタノール溶液5l1に溶解し
た後、過量のヨウ化メチルと共に6時間還流を行い、そ
の反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を
シリカゲルを用いてクロマトグラフィーを行い、残渣を
a−へキサン及びクロロホルムの混液で溶出し、o,o
’−ジメチルマグノロール0.0437gを得た。
製造例 3
0−メチルマグノロールの製造
マグノロール0.08gを無水アセトンIOslで溶解
した後、K*COs O.3gを添加後、適量のヨウ化
メチルと共に6時間還流を行い、その反応混合物を減圧
下で蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いて
クロマトグラ7イーを行い、残渣をrヘキサン及びクロ
ロホルムの混液(1:1)で溶出し、O−メチルマグノ
ロール0.0437gを得た。
した後、K*COs O.3gを添加後、適量のヨウ化
メチルと共に6時間還流を行い、その反応混合物を減圧
下で蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いて
クロマトグラ7イーを行い、残渣をrヘキサン及びクロ
ロホルムの混液(1:1)で溶出し、O−メチルマグノ
ロール0.0437gを得た。
製造例 4
マグノロールジアセテートの製造
マグノロールl1.26gを無水酢酸5mlで溶解した
後、酢酸ナトリウムO.16gを加え、目O℃で3時間
過熱し、その反応混合物を氷水中に注ぎ冷却し、クロロ
ホルム10■lを添加して、クロロホルム層を蒸発し、
得られた油性残渣をシリカゲルを用いてクロマトグラ7
イーを行った。残渣をクロロホルムので溶出し、生或物
としてマグノロールジアセテートO.fl[を得た。得
られた生成物について薄層クロマトグラフィーを行うと
単一のスポットが得られl二。
後、酢酸ナトリウムO.16gを加え、目O℃で3時間
過熱し、その反応混合物を氷水中に注ぎ冷却し、クロロ
ホルム10■lを添加して、クロロホルム層を蒸発し、
得られた油性残渣をシリカゲルを用いてクロマトグラ7
イーを行った。残渣をクロロホルムので溶出し、生或物
としてマグノロールジアセテートO.fl[を得た。得
られた生成物について薄層クロマトグラフィーを行うと
単一のスポットが得られl二。
製造例 5
テトラヒド口マグノロールの製造
マクノロールo.i(を無水メタノールで溶解した後、
10%Pd−C存在下、室温で一晩、水素添加を行った
。次いで該反応液をろ過した後、残渣をメタノールから
結晶化し、無色角柱状結晶としてテトラヒドロマグ7ロ
ールO.lll5gを得た。融点口2〜目4℃。
10%Pd−C存在下、室温で一晩、水素添加を行った
。次いで該反応液をろ過した後、残渣をメタノールから
結晶化し、無色角柱状結晶としてテトラヒドロマグ7ロ
ールO.lll5gを得た。融点口2〜目4℃。
実施例
抗凝集活性試験
新鮮家兎全血の遠心処理(NOOrpm, 10分)に
より得られた多血小板血漿(PRP)を血小板検体とし
て用いた。
より得られた多血小板血漿(PRP)を血小板検体とし
て用いた。
抗凝集活性のi▼iLroでの評価は多血小板血漿のA
DP凝集およびコラーゲン凝集の比濁法により、PBt
u+ J(reHation Module (Mod
e+ 300B)を用いて測定した。
DP凝集およびコラーゲン凝集の比濁法により、PBt
u+ J(reHation Module (Mod
e+ 300B)を用いて測定した。
凝集反応混液1ml中には、多血小板血漿や可溶性コラ
ーゲンIOJgもしくは0.2lM A D Pあるい
は98%エタノールもしくはDMSOに溶解した製造例
1〜5で製造した被験物質0.5μMを含有させて抗凝
集活性を調べた。凝集阻害率が50%を超えた場合には
、凝集阻害活性が有ると判定した。陽性対照物質として
アスピリンを用いた。
ーゲンIOJgもしくは0.2lM A D Pあるい
は98%エタノールもしくはDMSOに溶解した製造例
1〜5で製造した被験物質0.5μMを含有させて抗凝
集活性を調べた。凝集阻害率が50%を超えた場合には
、凝集阻害活性が有ると判定した。陽性対照物質として
アスピリンを用いた。
得られたIC.。値を、第1表に示した。
第 1 表
化合物 ICSO(M)ホノキオー
ル Il7XIO−’マグノロール
I.17XlG−’ジヒドロジオイゲ
ノール 1.53XIO−’o,o’−ジメチ
ルマグノロール )3.40XlO−↓O−メチルマグ
ノロール 11(lxlo−’マグノロールジ
アセテート )180XlG−’テトラヒド口マ
グノロール 3.70xlO−’7 7. ヒjJ
ン5.50xlO−’第1表に示したようにホノキオ
ールのIC.。値は、I.fi7x to−’Mであり
、アスピリンの約30倍の活性を有していた。
ル Il7XIO−’マグノロール
I.17XlG−’ジヒドロジオイゲ
ノール 1.53XIO−’o,o’−ジメチ
ルマグノロール )3.40XlO−↓O−メチルマグ
ノロール 11(lxlo−’マグノロールジ
アセテート )180XlG−’テトラヒド口マ
グノロール 3.70xlO−’7 7. ヒjJ
ン5.50xlO−’第1表に示したようにホノキオ
ールのIC.。値は、I.fi7x to−’Mであり
、アスピリンの約30倍の活性を有していた。
また、マグノロールのTCso値は、I.l7xlO−
5Mであり、アスピリンの約3倍と十分な効果を有する
ことが分かった。他のホノキオール誘導体もアスピリン
と同等以上の抗血小板凝集活性を有することが確かめら
れた。
5Mであり、アスピリンの約3倍と十分な効果を有する
ことが分かった。他のホノキオール誘導体もアスピリン
と同等以上の抗血小板凝集活性を有することが確かめら
れた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1およびR_2は、水素、アルコキシ基、
アシル基、−RCOOH基(ここで、Rはアルキレン基
である)、アリールアミノカルボニル基または低級アル
キル基であり: R_3は低級アルケニル基または低級アルキル基であり
: R_4およびR_5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキ
シ基、低級アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ基
、アシル基である) で表される化合物またはその薬学的に受容される塩を有
効成分として含む血小板凝集抑制剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16192789A JPH0327312A (ja) | 1989-06-23 | 1989-06-23 | 血小板凝集抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16192789A JPH0327312A (ja) | 1989-06-23 | 1989-06-23 | 血小板凝集抑制剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0327312A true JPH0327312A (ja) | 1991-02-05 |
Family
ID=15744683
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16192789A Pending JPH0327312A (ja) | 1989-06-23 | 1989-06-23 | 血小板凝集抑制剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0327312A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04368324A (ja) * | 1991-06-13 | 1992-12-21 | Natl Sci Council | マグノロール及び/またはホウノキオールを有効成分とする血管攣縮抑制剤 |
US20080108707A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Arbiser Jack L | Antiangiogenic, antitumor, chemopreventative agents |
JP2008542361A (ja) * | 2005-05-30 | 2008-11-27 | コリア インスティテュート オブ オリエンタル メディシン | マグノリアの皮質又はマグノリアの根からのマグノロールの大量分離方法 |
EP2423181A1 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-29 | Prous Institute For Biomedical Research S.A. | Multitarget substituted biphenyl diol derivatives |
-
1989
- 1989-06-23 JP JP16192789A patent/JPH0327312A/ja active Pending
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CHEMICAL ABSTRACTS * |
CHUNG-HUA YAO HSUEH TSA CHIH=1988 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04368324A (ja) * | 1991-06-13 | 1992-12-21 | Natl Sci Council | マグノロール及び/またはホウノキオールを有効成分とする血管攣縮抑制剤 |
JP2008542361A (ja) * | 2005-05-30 | 2008-11-27 | コリア インスティテュート オブ オリエンタル メディシン | マグノリアの皮質又はマグノリアの根からのマグノロールの大量分離方法 |
JP4757911B2 (ja) * | 2005-05-30 | 2011-08-24 | コリア インスティテュート オブ オリエンタル メディシン | マグノリアの皮質又はマグノリアの根からのマグノロールの大量分離方法 |
US20080108707A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Arbiser Jack L | Antiangiogenic, antitumor, chemopreventative agents |
EP2423181A1 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-29 | Prous Institute For Biomedical Research S.A. | Multitarget substituted biphenyl diol derivatives |
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