JPH03255028A - 免疫抑制剤 - Google Patents
免疫抑制剤Info
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- JPH03255028A JPH03255028A JP2050320A JP5032090A JPH03255028A JP H03255028 A JPH03255028 A JP H03255028A JP 2050320 A JP2050320 A JP 2050320A JP 5032090 A JP5032090 A JP 5032090A JP H03255028 A JPH03255028 A JP H03255028A
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野]
本発明は免疫抑制剤、特に臓器移植における拒絶反応を
防止し得る免疫抑制剤に関する。
防止し得る免疫抑制剤に関する。
[従来の技術およびその問題点]
肝臓・心臓・腎臓などの臓器はそれぞれ生命の維持に必
要な働きをしている。これらの臓器の機能が生命を支え
ることができないレベルまで低下したとき、すなわち、
肝硬変や心筋症や慢性腎炎の末期には、人工臓器でその
臓器の機能を補うか、臓器移植を行なって機能不全に陥
った臓器を取り換えることによってのみ生存が可能とな
る。しかし、人工腎臓以外の人工臓器は、生命を長期に
わたって支えることができるところまでは発達していな
い。人工腎臓にしても病院に備えつけられている大きな
機械であり、それを体につけて社会生活ができるもので
はないし、その働きも老廃物の除去には有効であるが、
本来の腎臓がもっている、エリスロポイエチンのような
造血因子の内分泌機能まで補うことはできない。
要な働きをしている。これらの臓器の機能が生命を支え
ることができないレベルまで低下したとき、すなわち、
肝硬変や心筋症や慢性腎炎の末期には、人工臓器でその
臓器の機能を補うか、臓器移植を行なって機能不全に陥
った臓器を取り換えることによってのみ生存が可能とな
る。しかし、人工腎臓以外の人工臓器は、生命を長期に
わたって支えることができるところまでは発達していな
い。人工腎臓にしても病院に備えつけられている大きな
機械であり、それを体につけて社会生活ができるもので
はないし、その働きも老廃物の除去には有効であるが、
本来の腎臓がもっている、エリスロポイエチンのような
造血因子の内分泌機能まで補うことはできない。
従って、臓器の機能不全で生命を失おうとしている患者
に対する治療法としては臓器移植が現実的で有効な治療
法である。しかし、臓器移植は、他人の臓器の提供を受
けなけれはならず、移植した後も他人の臓器が持つ抗原
(移植抗原あるいは組織適合抗原とよはれ、マウスでは
H−2抗原、ヒトではHL A抗原である)に対する免
疫反応である拒絶反応の問題がある。
に対する治療法としては臓器移植が現実的で有効な治療
法である。しかし、臓器移植は、他人の臓器の提供を受
けなけれはならず、移植した後も他人の臓器が持つ抗原
(移植抗原あるいは組織適合抗原とよはれ、マウスでは
H−2抗原、ヒトではHL A抗原である)に対する免
疫反応である拒絶反応の問題がある。
拒絶反応に対する対策として、現在、臨床的に2つのこ
とが行われている。ひとつは臓器の提供者(ドナー)と
臓器移植を受ける患者(レシピエンド)との間で、組織
適合抗原(HL A)を合わせて臓器移植を行なうこと
、もうひとつは移植後に免疫抑制剤を投与して拒絶反応
を抑制することである。
とが行われている。ひとつは臓器の提供者(ドナー)と
臓器移植を受ける患者(レシピエンド)との間で、組織
適合抗原(HL A)を合わせて臓器移植を行なうこと
、もうひとつは移植後に免疫抑制剤を投与して拒絶反応
を抑制することである。
後者の免疫抑制剤の投与による拒絶反応の抑制のために
、サイクロスポリンなどの免疫抑制剤が従来用いられて
いる。
、サイクロスポリンなどの免疫抑制剤が従来用いられて
いる。
しかしながらサイクロスポリンなどの従来の免疫抑制剤
は、臓器毒性または感染症を起こす危険性が非常に高い
という問題がある。
は、臓器毒性または感染症を起こす危険性が非常に高い
という問題がある。
[発明の目的]
従って本発明の目的は、従来の免疫抑制剤の問題点を解
消した新規な免疫抑制剤を提供することにある。
消した新規な免疫抑制剤を提供することにある。
[目的を達成するための手段]
上記目的は、N−アセチルノイラミノシルーガラクトシ
ルセラミドを有効成分とする本発明の免疫抑制剤によっ
て達成された。
ルセラミドを有効成分とする本発明の免疫抑制剤によっ
て達成された。
以下本発明の詳細な説明する。
本発明の免疫抑制剤において有効成分であるN−アセチ
ルノイラミノシルーガラクトシルセラミド(以下GM3
と略称する)は、 式 Ga1−Gfl c−c e rN e u
A c (式中、Ga4はガラクトース、G11cはグルコース
、NeuAcはN−アセチルノイラミネート、cerは
セラミドを示す) で表わされる構造を有し、細胞の外膜に主として存在す
る複合グリコスフィンゴリピドである。また0M3は、
脳、肝臓および赤血球から単離されている。又ウシGM
3は米国、セントルイスのシグマ社より市販されている
。またGlyc。
ルノイラミノシルーガラクトシルセラミド(以下GM3
と略称する)は、 式 Ga1−Gfl c−c e rN e u
A c (式中、Ga4はガラクトース、G11cはグルコース
、NeuAcはN−アセチルノイラミネート、cerは
セラミドを示す) で表わされる構造を有し、細胞の外膜に主として存在す
る複合グリコスフィンゴリピドである。また0M3は、
脳、肝臓および赤血球から単離されている。又ウシGM
3は米国、セントルイスのシグマ社より市販されている
。またGlyc。
conjugate J、2 5−9(1985)に
よれば、GMaは合成法によっても得られている。
よれば、GMaは合成法によっても得られている。
0M3を有効成分とする本発明の免疫抑制剤は、特に臓
器移植における免疫学的拒絶反応を防止するために有効
である。
器移植における免疫学的拒絶反応を防止するために有効
である。
対象となる臓器移植としては、心臓移植、肺移植、腎臓
移植、膵臓移植、肝臓移植、腸移植、異種間移植、血管
の異種移植等が挙げられる。また、0M3を有効成分と
する本発明の免疫抑制剤は自己免疫疾患の治療にも有効
である。
移植、膵臓移植、肝臓移植、腸移植、異種間移植、血管
の異種移植等が挙げられる。また、0M3を有効成分と
する本発明の免疫抑制剤は自己免疫疾患の治療にも有効
である。
0M3は細胞や組織に容易に吸収し得るので、カテーテ
ル等を用いて移植片(又は臓器)に直接投与できる。従
って0M3を用いて局所的免疫抑制も可能であり、サイ
クロスポリン等の従来の免疫抑制剤において認められた
全身的な副作用が軽減される。
ル等を用いて移植片(又は臓器)に直接投与できる。従
って0M3を用いて局所的免疫抑制も可能であり、サイ
クロスポリン等の従来の免疫抑制剤において認められた
全身的な副作用が軽減される。
ラットを用いた実験結果によれば、0M3の投与量は臓
器の湿潤重量100g当り約2mg以上とするのが好ま
しい。
器の湿潤重量100g当り約2mg以上とするのが好ま
しい。
0M3は生体内に存在する物質であり、従って全身的に
も、局所的にも毒性を示さないことが確認されている。
も、局所的にも毒性を示さないことが確認されている。
[作用]
本発明者による研究によれば、0M3の免疫抑制作用の
機構として、下記の2つの機構(a)および(b)が考
えられる。
機構として、下記の2つの機構(a)および(b)が考
えられる。
(a)組織に吸収された0M3が移植片の抗原性に変化
を与え、抗体による組織への侵襲を受けにくくする。
を与え、抗体による組織への侵襲を受けにくくする。
(b)遊離GM3がリンパ球、マクロファージ又は他の
免疫学的に関係する細胞と相互作用し、免疫抑制効果を
発揮する。
免疫学的に関係する細胞と相互作用し、免疫抑制効果を
発揮する。
[実施例]
以下実施例を挙げて本発明を更に説明する。
全ての実験において近交系雄性ラット(体重250〜3
00g)を用いた。ルイスラット(Lew、RT’ )
を臓器受容体(レシピエンド)とし、バッファローラッ
ト(Buf RTIb)を心臓および肺供与体(ドナ
ー)として用いた。
00g)を用いた。ルイスラット(Lew、RT’ )
を臓器受容体(レシピエンド)とし、バッファローラッ
ト(Buf RTIb)を心臓および肺供与体(ドナ
ー)として用いた。
ウシ脳から精製された0M3 (米国、セントルイス、
シグマ社製)を使用前に食塩水に溶解して本発明の免疫
抑制剤を調製した。
シグマ社製)を使用前に食塩水に溶解して本発明の免疫
抑制剤を調製した。
29回の異所性心臓および肺移植を行ない、3群に分け
た。A群の9匹のラットは0M3を投与せず、対照群と
した。B群の12匹のラットは移植後3日間連続して3
00 ug/dayの0M3を投与した。0群の8匹の
ラットは移植後6日間連続して300■/dayの0M
3を投与した。なお、移植手術はり−らの方法[Lee
et al。
た。A群の9匹のラットは0M3を投与せず、対照群と
した。B群の12匹のラットは移植後3日間連続して3
00 ug/dayの0M3を投与した。0群の8匹の
ラットは移植後6日間連続して300■/dayの0M
3を投与した。なお、移植手術はり−らの方法[Lee
et al。
Am、J、Pathol 59 279−298(1
970)及びTransplant 33438−4
42 (1982)コによって行った。
970)及びTransplant 33438−4
42 (1982)コによって行った。
すなわち、供与体ラッI・を滅菌手法を用いて、エーテ
ルおよびネンブタール麻酔下に常法により用意し、0.
3mlのヘパリン注射後、供与体ラットから心臓およ
び肺を摘出した。シラスチックチューブ(米国、ミシガ
ン州、ダウコーニング社製シラスチック メディカル
グレードチューブ、0゜02インチ)を工大静脈中に配
置し、4−0シルク糸で固定した。このようにして0M
3含有免疫抑制剤を工大静脈を経由して移植心に直接投
与した。
ルおよびネンブタール麻酔下に常法により用意し、0.
3mlのヘパリン注射後、供与体ラットから心臓およ
び肺を摘出した。シラスチックチューブ(米国、ミシガ
ン州、ダウコーニング社製シラスチック メディカル
グレードチューブ、0゜02インチ)を工大静脈中に配
置し、4−0シルク糸で固定した。このようにして0M
3含有免疫抑制剤を工大静脈を経由して移植心に直接投
与した。
受容体ラットに関して、腹部静脈および動脈を露出し、
血管用遮断鉗子を用いて固定した。腹部大動脈上に適当
な開口部を開け、8−0プロリン縫合糸(米国、ニュー
シャーシー州、エチイコン社製)を用いて、移植心の動
脈を、端側縫合にて吻合した。遮断鉗子を除去して心臓
と肺が循環を開始すると自発的に移植した心臓の製動が
始まった。同種移植心の平均虚血時間は約17分であっ
た。カテーテルの先端部を腹部の外部に導入し、シラス
チックチューブを経由して300■/dayの0M3を
、B群においては3日間、0群においては6日間投与し
た。
血管用遮断鉗子を用いて固定した。腹部大動脈上に適当
な開口部を開け、8−0プロリン縫合糸(米国、ニュー
シャーシー州、エチイコン社製)を用いて、移植心の動
脈を、端側縫合にて吻合した。遮断鉗子を除去して心臓
と肺が循環を開始すると自発的に移植した心臓の製動が
始まった。同種移植心の平均虚血時間は約17分であっ
た。カテーテルの先端部を腹部の外部に導入し、シラス
チックチューブを経由して300■/dayの0M3を
、B群においては3日間、0群においては6日間投与し
た。
0M3の効果は2種の異なる指標、すなわち移植心の生
存期間および移植心の組織学的所見により評価した。心
臓の活動性は腹壁からの触診により毎日検査した。移植
臓器が拒絶されたか否かは心筋収縮か完全停止した時点
を尺度として評価した。
存期間および移植心の組織学的所見により評価した。心
臓の活動性は腹壁からの触診により毎日検査した。移植
臓器が拒絶されたか否かは心筋収縮か完全停止した時点
を尺度として評価した。
同種移植心の拒絶反応の組織学的変化を評価するために
B群の5匹のラットを7日目に、0群の3匹のラットを
14日間に殺し、切り取られた同種移植心を直ちに10
%ホルマリン中で固定し、パラフィン中に封入した。断
片を4μの厚さに切り出し、常法従ってヘマトキシリン
とエオシン染色で処理した。組織学的評価はHeart
and Vessels 1 (Suppl):8
6−90 (1985)に記載されたビリンガム氏の分
類法に従って行った。
B群の5匹のラットを7日目に、0群の3匹のラットを
14日間に殺し、切り取られた同種移植心を直ちに10
%ホルマリン中で固定し、パラフィン中に封入した。断
片を4μの厚さに切り出し、常法従ってヘマトキシリン
とエオシン染色で処理した。組織学的評価はHeart
and Vessels 1 (Suppl):8
6−90 (1985)に記載されたビリンガム氏の分
類法に従って行った。
第1図は、各群における移植心生存期間を示す。
第1図より平均移植心生存期間は、対照群のA群におい
ては6.9±0.78日(6〜8日)、GM3投与群の
B群においては14±2.2日(10〜16日)、同じ
<GMs投与群の0群においては21.0±2.5日(
10〜23日)であり、生存期間の有意の相違がA群と
B群間、A群と0群問およびB群とC群間において認め
られた。(p<0.01)。7日目にA群とB群間で組
織学的所見を対比したところ、A群においては9匹のラ
ット中の8匹が死亡したが、B群においては12匹のラ
ットの全てが生存していた。A群においては心筋変性が
顕著になり、多量のリンパ球の浸潤が認められた。間質
リンパ球浸潤および心筋壊死が両方の心室の心筋組織に
亘って認められた。
ては6.9±0.78日(6〜8日)、GM3投与群の
B群においては14±2.2日(10〜16日)、同じ
<GMs投与群の0群においては21.0±2.5日(
10〜23日)であり、生存期間の有意の相違がA群と
B群間、A群と0群問およびB群とC群間において認め
られた。(p<0.01)。7日目にA群とB群間で組
織学的所見を対比したところ、A群においては9匹のラ
ット中の8匹が死亡したが、B群においては12匹のラ
ットの全てが生存していた。A群においては心筋変性が
顕著になり、多量のリンパ球の浸潤が認められた。間質
リンパ球浸潤および心筋壊死が両方の心室の心筋組織に
亘って認められた。
一方、B群の移植心は、心筋組織の血管周囲部分および
間質部分においてリンパ球浸潤は殆んど認められなかっ
た。また間質出血および心筋壊死も認められなかった。
間質部分においてリンパ球浸潤は殆んど認められなかっ
た。また間質出血および心筋壊死も認められなかった。
さらに心臓に顕著な拒絶反応の兆候もπ忍められなかっ
た。14日目においてB群とC群間で生存期間の顕著な
相違が認められたので、14日目におけるB群とC群間
での組織学的比較を行なった。その結果、B群の移植心
の組織学的試験において末期拒絶反応が認められ、全て
の移植心は血管周囲部分および間質において顕著な節度
性と高度リンパ球浸潤が観察された。
た。14日目においてB群とC群間で生存期間の顕著な
相違が認められたので、14日目におけるB群とC群間
での組織学的比較を行なった。その結果、B群の移植心
の組織学的試験において末期拒絶反応が認められ、全て
の移植心は血管周囲部分および間質において顕著な節度
性と高度リンパ球浸潤が観察された。
これに対して0群の移植心は血管周囲部分および間質に
リンパ球浸潤を伴なうが、弱い拒絶反応しか示さなかっ
た。また心筋壊死も認められなかった。これらの変化は
右心室のみに限局されていた。
リンパ球浸潤を伴なうが、弱い拒絶反応しか示さなかっ
た。また心筋壊死も認められなかった。これらの変化は
右心室のみに限局されていた。
また投与されたGM 3の血清濃度は生理学的量よりも
はるかに低く、組織への直接的な毒性も認められず、0
M3投与中および投与後に、ラットに下痢、異常行動、
原因不明の死亡も観察されなかった。
はるかに低く、組織への直接的な毒性も認められず、0
M3投与中および投与後に、ラットに下痢、異常行動、
原因不明の死亡も観察されなかった。
[発明の効果コ
本発明によれは、(i)臓器移植における拒絶反応を防
止し得る、(11)局所的免疫抑制が可能であり、従来
の免疫抑制剤において認められた全身的副作用を軽減し
得る、(111)全身的にも局所的にも毒性を示さない
等の利点を有する免疫抑制剤が提供された。
止し得る、(11)局所的免疫抑制が可能であり、従来
の免疫抑制剤において認められた全身的副作用を軽減し
得る、(111)全身的にも局所的にも毒性を示さない
等の利点を有する免疫抑制剤が提供された。
第1図は、本発明の免疫抑制剤の3日間投与群(B群)
および6日間投与群(0群)の移植心生存率の経時変化
を無投与、対照群(A群)のそれと対比したグラフであ
る。
および6日間投与群(0群)の移植心生存率の経時変化
を無投与、対照群(A群)のそれと対比したグラフであ
る。
Claims (1)
- (1)N−アセチルノイラミノシル−ガラクトシルセラ
ミドを有効成分とする免疫抑制剤。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2050320A JPH03255028A (ja) | 1990-03-01 | 1990-03-01 | 免疫抑制剤 |
EP19910905334 EP0517916A4 (en) | 1990-03-01 | 1991-02-28 | Immunosuppressant |
PCT/JP1991/000267 WO1991012810A1 (en) | 1990-03-01 | 1991-02-28 | Immunosuppressant |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2050320A JPH03255028A (ja) | 1990-03-01 | 1990-03-01 | 免疫抑制剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03255028A true JPH03255028A (ja) | 1991-11-13 |
Family
ID=12855614
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2050320A Pending JPH03255028A (ja) | 1990-03-01 | 1990-03-01 | 免疫抑制剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0517916A4 (ja) |
JP (1) | JPH03255028A (ja) |
WO (1) | WO1991012810A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994027607A1 (fr) * | 1993-05-28 | 1994-12-08 | Seikagaku Corporation | Agent antiviral |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5567684A (en) * | 1994-09-14 | 1996-10-22 | The Regents Of The University Of California | Synthetic ganglioside derivatives |
US7166278B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-01-23 | Rbc Biotechnology, Inc. | Modified organs and cells for xenotransplantation |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4388309A (en) * | 1981-06-10 | 1983-06-14 | Shanksville Corporation, N.V. | Process for suppressing graft rejection in organ transplantation |
-
1990
- 1990-03-01 JP JP2050320A patent/JPH03255028A/ja active Pending
-
1991
- 1991-02-28 EP EP19910905334 patent/EP0517916A4/en not_active Withdrawn
- 1991-02-28 WO PCT/JP1991/000267 patent/WO1991012810A1/ja not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994027607A1 (fr) * | 1993-05-28 | 1994-12-08 | Seikagaku Corporation | Agent antiviral |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0517916A1 (en) | 1992-12-16 |
WO1991012810A1 (en) | 1991-09-05 |
EP0517916A4 (en) | 1993-07-28 |
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