JPH03236332A - 炎症性および腫瘍性病巣の造影、診断および選択的治療用エアゾール組成物 - Google Patents

炎症性および腫瘍性病巣の造影、診断および選択的治療用エアゾール組成物

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JPH03236332A
JPH03236332A JP2057854A JP5785490A JPH03236332A JP H03236332 A JPH03236332 A JP H03236332A JP 2057854 A JP2057854 A JP 2057854A JP 5785490 A JP5785490 A JP 5785490A JP H03236332 A JPH03236332 A JP H03236332A
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aerosol composition
aerosol
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polysaccharide
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Hinterland Lucien D D
リシェーン・ドュソード・デヒンターランド
Pape Alain Le
アラン・レ・パペ
Gerard Normier
ジェラード・ノーマイヤー
Anne-Marie Pinel
アン‐マリー・ピネル
Dairando Yaako
ヤーコ・ダイランド
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Pierre Fabre Medicament SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は大食細胞（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）を動員し
ている炎症性および腫瘍性病巣（ｆａｃｔ　）を現場に
おいて認識しこれに結合（ｂｌｎｄｌｎｇ）することが
できるようなキャリアー剤を含有するエアゾール組成物
、およびエアゾール基質に関する。さらに詳しくは、本
発明は　生体中（Ｉｎ　ｖｌｖｏ　）または生体外（ａ
ｘ　ｖｌｖｏ）においてのメディカル造影用または診断
用エアゾール組性物、および該エアゾール組成物を包含
する装置であって大食細胞（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）
を動員している炎症性および腫瘍性病巣（ｆａｃｔ　）
を選択的に治療する組成物を包含する装置に関する。
［本発明の特徴コ 本発明の本質的な特徴は本発明の組成物が、化合物Ｄ　
２５、該Ｄ　　２５の直鎖ポリサッカライド鎖のガラク
トフラノース残基（Ｇａｌｆ）がアラビノースに転換し
ている酸化Ｄ　２５、これらのアミド、エステル、エー
テル型誘導体、および第四級アンモニウム誘導体や塩類
、ならびにホスファチド類のグラフトにより得られるこ
れらの誘導体から選択されたポリサッカライド化合物か
ら成るキャリア剤を含有することである。
ここでＤ　　２５として記載する製品は、バクテリア膜
プロテオグリカン（ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ　）か
ら抽出したポリサッカライド化合物であって、本質的に
ガラクトース単位から成り、分子量３０±１ＯＫＤを有
する。該ポリサッカライド化合物はフランス特許第８６
１０６．７８５号に開示がある。ここでは免疫刺激性（
Ｉｍｍｕｎｏｓｔｌｍｕｌａｔｏｒｙ）を有するものと
して、特に内因性インターフェロンの誘発およびＮＫセ
ル（Ｎａｔｕｒａｌ　Ｋ１１ｌｅｒ）の活性化の観点か
ら取り上げられている。このポリサッカライド化合物は
肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｌｅｌｌａ　　ｅｕｍｏｎｌａｅ
）バイオタイプａの非カプセル化および非病原性突然変
異体から単離するのが好都合であり、この肺炎桿菌（Ｋ
　ｅｂｓｌｅｌｌａ　　ｎｅｕ＋ｓｏｎ　ａｅ　）はバ
スチュール研究所（Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　Ｎａｔｉｏ
ｎａｌｓ　ｄｅ１’１ｎｓｔｌｔｕｔ　Ｐａ５ｔｅｕｒ
　）　Ｎ　ｏ　、　１４５−１−ＩＦとして所間に寄託
しである。Ｄ　　２５の構造は、一方では１０個の砂糖
から成るモノマー単位が約５回繰り返された直鎖ポリサ
ッカライドであり、他方では短鎖ペプチドがリンクした
、単一でもっと複雑なすンクシーケンス構造を有する。
この直鎖ポリサッカライド鎖のモノマーの繰り返し単位
には次のような割合でピランタイプとフランタイプのガ
ラクトースだけが含まれている：３βＧａｌ　ｐ１３　
ａ　Ｇａｌ　ｐ１２βＧａｌ　ｆ、　２　ａ　Ｇａｌ０ 該モノマー単位のシーケンスを次に示す：ＣＰＳ］　ｎ
−−−−［−）β　Ｇ　ａｌ　ｐ　−＞　βＧａ１ｌ、
３ ｆ＞ａＧａｌｐ−＞β　Ｇａ１ｐ　　　　＞αＧａ１ｌ
、３　　　　　　　　　　　　　　１．３ｆ　−＞　ａ
　Ｇａｌ　ｐ　−＞　ａ　　Ｇａｌ　ｆ　−＞　β　Ｇ
ａｌ　ｐ＋　、３　　　　　　１．３　　　　　　　１
．３＞　αＧａｌ　ｐ　　　’βＧａ１ｆ　　　　Ｉｎ
　　　”１．３　　　　　　１．３　　　　　１．３の
リンク構造。
この単一リンク構造が直鎖ポリサッカライド鎖の末端に
結合する。このものは、グルコース、ガラクトース、グ
ルコサミン、ヘプトースおよびマンノデオキシオクチュ
ロソン酸残基を含んでいる。短鎖ペプチド鎖がこの構造
にリンクしている。
シーケンスの可能性は次のようである：αＧｌｃ　ｐ ↓ −＞　ａ　Ｇｌｃ　ｐ　ＮＨ３−＞　ａ　Ｇｌｃ　ｐ−
＞１．３　　　　　　　１．３　　　　　１．４ｐ　　
−＞　　ａ　　Ｈｅｐ　　ｐ　　−＞　　ａ　　Ｈｅｐ
　　ｐ−＞Ｍａｎｌ　、３　　　　　　　　　　　　１
．３　　　　　　　　　１．５Ｏｃ、Ａ 二つのペプチド鎖を形成させているアミノ酸の数を次に
示す： アスパルチン酸： グルタミン酸： セリン： プロリン： グリシン： アラニン： バリン： ロイシン： リンク： 略」Ｌと β　Ｇａｌ　　ｐ＝β ガラクトピラノース（β Ｇａ１ａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｅ） α　Ｇａ１ｐ＝ａ−ガラクトピラノース（（１−Ｇａ１
ａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｅ）β　Ｇａｌ　　ｆ＝　β−
ガラクトフラノース（β−Ｇａ１ａｃｔｏｆｕｒａｎｏ
ｓｅ）α　Ｇａｌ　　ｆ＝　α−ｉラクトフラノース（
α−Ｇａ１ａｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ）ａ　　Ｇｌｃ　
　ｐ＝ａ−ダルコピラノース（α−Ｇｌｕｃｏｐｙｒａ
ｎｅｓｅ）α　Ｇｌｃ　　ｐ　　ＮＨ４−Ｉ！−グルコ
サミン（α−Ｇｌｕｃｏｓａｍｌｎｅ）α　Ｈｅｐ　　
ｐ　　　：ｌｌ−ヘプトース（α−Ｈｅｐｔｏｓｅ）（
Ｄ、ｍａｎｎｏ−Ｈｅｐｔｏｓｅ） Ｍａｎ　　Ｏｃ、　　Ａ　　＝３−デ４キシーＤ−マン
ノーオクフロソニフクｌ（３−Ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｍａｎ
ｎｏ−ｏｃｔｕｌｏｓｏｎｌｃ　　ａｃｌｄ）本発明に
おけるＤ　　２５アミド、エステル、エーテルまたは第
四級アンモニウム誘導体やその塩のようなり　　２５誘
導体は、半合成品である（特許願第８６１０６．７８５
号および同第８７１０５．６９０号）。
特にこれらの化合物の中では、少なくとも４個の脂環式
炭素原子を含む脂肪鎖を有する酸、アミンまたはアルコ
ールによるＤ　　２５誘導体が挙げられる。
本発明における酸化Ｄ　　２５誘導体類とは、Ｄ２５の
直鎖ポリサッカライド鎖のガラクトフラノース（Ｇａｌ
ｆ）残基の少なくとも一部がアラビノースに転換されて
おり、その他の修飾は一切行なわれていないものをいう
。
これらの化合物で特に重要なものは、直鎖ポリサッカラ
イド鎖の全てのガラクトフラノース（Ｇａｌｆ）残基が
アラビノースに転換したものであり、このものは次のよ
うなモノマーにより明示される化合物であるニ ー［−〉　　β　Ｇａ１ｐ−＞　　β　Ａｒａ　−＞　
　ａ　　Ｇａｌ　　ｐ　−１，３１，３１，３ □〉　　β　Ｇａｌ　　ｐ　−＞　　ａ　　Ａｒａ　−
＞　　ａ　　Ｇａｌ　　ｐｌ　、３　　　　　　　　　
　　１．３　　　　　　　　　１．３Ａｒａ　−＞　　
β １．３ Ｇａｌｐ−＞　　α １．３ Ｇａｌｐ　　　　’ １．３ 式中、Ｇａｌ　Ｐは　ガラクトピラノース（ｇａ　１ａ
ｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｅ　）（ＡおよびＢタイプ）　、
Ａｒａはアラビノース（ｎｒａｂｌｎｏｓｅ）　（αお
よびβ型）を示す。
また特に興味が持てるのはアミド、酸またはアルコール
による酸化Ｄ　　２５化合物のアミド、エステル、エー
テルおよび第四級アンモニウム化合物誘導体から選択さ
れたものである。
またＤ　　２５誘導体は、Ｄ　２５またはそのアミド、
エステルおよびエーテル誘導体ならびに第四級アンモニ
ウム誘導体や塩およびその酸化誘導体上にホスファチド
をグラフトさせても得られる。これらは卵または大豆レ
シチン、水素化レシチン、アゾレクチン（ａｚｏｌｅｃ
ｔｌｎ　）　、セフ７リン（ｃｅｐｈａｌｌｎ）　、ス
フィンゴシンおよびスフィンゴミエリン（ｓｐｈｌｎｇ
ｏ■ｙｅｌｌｎ　）のようなホスファチド類から得られ
るがこれらのみに限定されるものではなく、遊離のアミ
ノ基またはカルボキシ基を有する他のタイプのホスファ
チド類にも適用できる。
Ｄ　　２５およびその誘導体は大食細胞（ｍａｃｒ。
ｐｈａｇｅｓ）に対する親和性を示し、その結果、大食
細胞（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ　）を動員している炎症
性および腫瘍性病巣（ｆａｃｔ）を認識し、これに結合
（ｂｌｎｄｌｎｇ）させるための理想的なキャリア剤に
なることが分かった。
本発明の組成物の本質的な特徴は、エアゾールの形態で
投与することにある。エアゾールの形態以外ではいずれ
も満足できる結果を与えない。
さらに、本発明に従った吸入法により投与されたＤ　　
２７またはその誘導体は投種薬形態での使用、特にリポ
ソーム（Ｉｌｐｏｓｏｍｅｓ　）中にカプセル化する必
要のないことは注目すべきである。
該製品が示す両親媒性タイプの物理化学的特性は、この
製品を肺に直接吸収させることができることを示してい
る。
Ｄ　　２５およびその誘導体は、単核細胞／大食細胞（
ｍｏｎｏｃｙｔｅ／　ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）タイプの
細胞に対して親和性を示すことが判明している。
したがってこれらの細胞を動員している炎症性および腫
瘍性病巣（ｆｏｃｉ）を認識し、これらに結合（ｂｉｎ
ｄｌｏｇ　）させるための理想的なキャリア剤になりう
ることか分かった。
その結果、本発明におけるエアゾール組成物は、大食細
胞（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ　）を動員している炎症性
および腫瘍性病巣（ｆａｃｔ）を現地において直接検出
するための、生体中（Ｉｎ　ｖｌｖｏ　）または生体外
（ｅｘ　ｖｌｖｏ）における造影または診察に使用すの
に特に有用である。ミリメータサイズの病巣（ｆｏｃｉ
）でも検出できる。
次いで、Ｄ　２５およびその誘導体から選択された該組
成物のポリサンカライド化合物は、放射性、常磁性また
は蛍光性成分のような検出可能成分によりラベル化でき
る。
また、該組成物のポリサッカライド化合物は間接的にも
検出できる。すなわち、上記のような検出可能成分でラ
ベル化した物質を経由して検出する方法であり、この場
合該物質は該ポリサッカライド化合物を選択的に認識し
これに結合する。かかるポリサッカライド化合物を認識
しこれに選択的に結合（ｂｌｎｄｌｔｌｇ　）する化合
物としては該化合物に対する抗体が挙げられる。
したがって　本発明における　生体内（ｉｎｖｉｖｏ　
）または生体外（ｅｘ　ｖｌｖｏ　）における造影用ま
たは診断用装置中には、ラベル化されている該ポリサッ
カラド化合物を含む組成物か、またはラベル化されてい
ない該化合物を含む組成物と該ポリサッカライド化合物
を認識できるようなラベル化されている物質を含有する
注射可能な第２組成物とから成る組成物、のいずれかを
包含することになる。
本発明における好適な放射成分としては、テクネチウム
９９　ｍ　（ｔｅｃｂｎｅｔｌｕｍｕ”″Ｔｃ）または
ヨウ素１２３　（”３Ｉｏｄｉｎｅ　）およびインジウ
ム１１１　（”’Ｉｎｄｌｕ園）等のようなシンチグラ
フィー（ｓｃｌｎｔｌｇｒａｐｈｙ　）により検出可能
な放射性核種（ｒａｄｌｏｎｕｃｌｌｄｅ　）が挙げら
れるが、特に限定されない。
本発明のエアゾール組成物は　生体内（ｉｎｖｉｖｏ）
におけるシンチグラフィー （ｓｃｌｎｔｌｇｒａｐｈｙ）による造影用および診察
用に特に有用である。
この放射性核種（ｒａｄｌｏｎｕｃｌｌｄｅ　）は肉視
または人手により操作される探り針（ｐｒｏｂｅ　）経
由のカウント（ｐｅｒｏｐｅｒａｔｌｖｅ　ｃｏｕｎｔ
ｉｎｇ）のいずれかで検知できる。
したがって、この技術は造影によらずカウントによる診
断手法を構成できることも意味する。
感度が優れているために　シンチグラフィー（ｓｃｌｎ
ｔｌｇｒａｐｈｙ）による造影は、１センチメータ以下
のサイズの腫瘍性または炎症性病巣でも肉視できる程優
れた手法である。一般的には、例えば特にセル抗原（ａ
ｎｔｉｇｅｎ）に対する受容体またはモノクロナール抗
体（ａｎｔｌｂｏｄｌｅｓ　）により選択的に認識され
る薬剤の使用により病理学的セルをターゲットすること
に基本があるので、ターゲットセルの最小数、最近では
５〜７Ｘ１０’のオーダ、からの優れたシンチグラフ的
コントラストを得る為には、この組織（ｔｉｓｓｕｅ）
クリアランスが迅速である必要がある。最近までこれら
の制約のために、例えば癌胎児抗原（ＣＡＥ）またはＣ
ａ　１５．３、Ｃａ　１９．９のような肉腫マーカー（
ｍａｒｋｅｒ）にょうてのみ検出可能な小さな腫瘍に対
する肉視の可能性が一般的に制限されてきた。本発明に
よれば小さな病理学的病巣の他の検出法が提案される。
これは腫瘍の成長段階で、腫瘍自体中およびその近接領
域中に免疫コンビ−テントセルおよび主として大食細胞
（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ　）の漸増が見られることを
考慮に入れたものである（Ｂｌｏｃｈｌｍ、　Ｂｌｏｐ
ｈｙｓ、　Ａｃｔａ　　１９８Ｅｉ、　８Ｅｉ５＋　１
１−１１ｉＢＩｏｃｈ１．　Ｂｌｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔ
ａ　　１９８Ｇ、　８６５：　１３−２６；Ａｍ、　Ｊ
、　Ｐａｔｈｏｌ、　１９８５．　］１８４１９−４２
４）。
ベリチューマ大食細胞（Ｐｅｒｌｔｕｍｏｒａｌｍａｃ
ｒｏｐｈａｇｅｓ）をターゲットすることによりラベル
化抗体を通してａｍをシンチグラフィーで肉視しようと
する可能性、例えばＣ３ｂ１受容体に相当するＭＡＣＩ
ＦＸ、原（ａｎｔｌｇｅｎ　）のような抗原（ｄｌｆｆ
ｅｒｅｎｔｌａｔｌｏｎ　ａｎｔｉｇｅｎ）を指向して
いる可能性に対する挑戦が、最近に至ってＣ５７ＢＬ／
Ｅｉ　　マイス（ｌｌ１ｅｅ　）中にグラフトしたルイ
ス腫瘍（Ｌｅｖｌｓ’ｔｕｍｏｕｒ　）のケースについ
て行なわれている（Ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｌ、　１９１１
８．１７３　：１９７−１９８）。
しかしながら該方法は、免疫シンチグラフィーに限界が
あり、抗体の組織（ｔｉｓｓｕｅ）クリアランスが低い
ことによる結合（ｂｉｎｄＩｎ）選択性に乏しいために
、ミリメーターサイズの腫瘍を肉視できるような充分な
シンチグラフィー的コントラストが得られていない（Ｎ
ｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　Ｂｌｏ、、　１９８Ｅｉ、　＋３
　：２０３−２０５）。
したがって生体内（Ｉｎ　ｖｌｖｏ）において免疫コン
ピーテントセルを認識できる　リガント（ｌｌｇａｎｔ
）のシンチグラフィー的性能の改良は、専ら組織（ｔｉ
ｓｓｕｅ）クリアランス速度に依存している。
特に重要な点は、Ｄ　２５およびその誘導体から成る本
発明のキャリア剤が血液単核細胞（ｂｌｏｏｄ　　ｍｏ
ｎｏｃｙｔｅ　）のような単核食細胞システム（ｍｏｎ
ｏｎｕｃｌｅａｒ　ｐｈａｇｏｃｙｔｅ　　５ｙｓｔｅ
＋ｇ）の細胞と選択的に結合できるだけでなく、さらに
ミリメーターサイズの腫瘍を肉視できる程の充分なシン
チグラフ的コントラストを可能にする程高い組織（ｔｌ
ｓｓｕｅ）クリアランス速度を示すことである。
これらの結果がこの種のセルを　生体内（ｉｎ　ｖｌｖ
ｏ　）においてターゲットする場合の効力の評価に繋が
ったことは特筆すべきことであり、この場合予めγ線を
放射する、例えばテクネチウム９９ｍ　（””ｔｅｃｈ
ｎｅｔｌｕ＋ｓ　）　（Ｄようなラジオアイソトープで
ラベル化したＤ　　２５およびその誘導体をひひ猿（ｂ
ａｂｏｏｎ　ａｐｅｓ　）に静脈注射する方法がとられ
た。テクネチウム９９ｍ （８８″″ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ　）はシンチグラフ的
検出に好適である。注射後１０分経過すると注射物質の
約８０％以上が肝臓およびひ臓にトラップされるが、こ
れは細網内皮系のセルによりこれらの化合物のポリマー
がキレート化される結果らしい。したがって静脈ルート
は採用できない。しかし、これらの分子の親両媒性とこ
れらのモノマー単位が３０　ＫＤという分子量を有する
結果として、肺のフルペオラキャビラリーバリアー（ａ
ｌｖｅｏｌａｒ　ｃａｐｉｌｌａｒｙｂａｒｒｌｅｒ　
）で吸収が起こり、これにより活性成分の投与が行われ
る（Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｌｏｌ、、１９７２．２２
３：１２２７−３１参照）。したがって、本発明の組成
物の本質的な特徴はエアゾールの形態における投与にあ
る。
エアゾール形成の最適条件下においては、血流中にラベ
ル化分子を通過させるには１４０分程度の血液ハーフラ
イフ（ｂｌｏｏｄ　ｈａｌｆ−１ｉｆｅ　）で１２０±
４０分程度が有効である。投与後最初の６時間は、チロ
イド（ｔｈｙｒｏｌｄ　）のシンチグラフ造影が見られ
ないので、テクネチウム９９　ｍ　（””Ｔｃ　）トレ
ーサの解離がないことの確認になり、このトレーサは遊
離状態ではヨウ素（Ｉｏｄｉｄｅ）イオンと同じイオン
半径を持ち、チロイド（ｔｂｙｒｏｌｄ　）セルに急速
に蓄積される。進行性神経節および肺動脈実質性炎症反
応の実験室的病理学モデルをベリリウム金属の吸入によ
り猿（ａｐｅ）を利用して展開したが、その目的は　生
体中（Ｉｎ　ｖｌｖｏ　）においてこれらの病巣中の免
疫コンビ−テントセルをターゲットする該化合物群の能
力を確認することにあった。
これらの実験的条件下では、小さな気管周囲（ｐｅｒｌ
ｔｒａｃｈｅａｌ）および縦隔洞（ｍｅｄｌａｓｔｌｎ
ａｌ　）神経節群を、検視によれば通常は０．５ｃｍ以
下、Ｄ２５または酸化Ｄ　　２５誘導体、またはリン脂
質をＤ　　２５に共有カプリングして得た他の誘導体の
放射性エアゾールを投与後３時間で肉視することができ
た。組織学的試験によれば、この結合（ｂｌｎｄｌｎｇ
）神経節群は、パラ皮膚性（ｐａｒａｃｏｒｔｌｃａｌ
）および濾胞性リンパの（ｆｏｌｌｌｃｕｌａｒ　Ｉｙ
ｍｐｏｌｄ　）喪失を伴った粒子を背負う大食細胞（ｍ
ａｃｒｏｐｈａｇｅ）セルの浸潤という特性がある。
この結合は気管気管支神経節 （ｔｒａｃｈｅｏｂｒｏｎｃｈｌａｌ　ｇａｎｇｌｌａ
）を経由する単純な排液法（ｄｒａｌｎａｇｅ　）には
リンクされない（Ｓｃｌｅｎｃｅ、　＋９８５．２３０
ｉ　１２７７−８０参照）。その理由はテクネチウム９
９　ｍ　（８８”　ｔｅｃｈｎｅｔｌｕ＋＋）でラベル
化した単一ラメラリポソーム（ｕｎ目ａｍｅｌｌａｒ１
１ｐｏｓｏｍｅｓ　）と同一条件下で実施した標準シン
チグラフ実験では神経節（ｇａｎｇｌ　ｔｏｎ）の造影
を検出することができず、この状況はまた該試験の後期
段階にも適用できたからである。
解剖病理学的に確認した肺内芽腫を有する動物の場合、
Ｄ　２５およびその誘導体の結合（ｂｌｎｄｌｏｇ　）
が−貫して病理学的領域に観察されるが、一方で通常の
シンチグラフおよび放射線技術ＥＸ−ｒａｙ　ｔｏ＋＊
ｏｄｅｎｓｌｔｏｍｅｔｒｙ＋核磁気共鳴造影（ｎｕｃ
ｌｅａｒ　ｍａｇｎｅｔｌｃｒｅｓｏｎａｎｃｅ　）コ
ではかかる領域は検出できない。
マイスおよびヒヒ属猿（ｐａｐｌｏ　ａｐｅｓ　）につ
いて熱分解効果とセーフティコントロールがないことを
確認した後に、ヒトの病理学的条件下におけるＤ　　２
５とその誘導体のシンチグラフ的活性の評価を行なった
。転移している疑いもある肺腫瘍を患う患者であって以
前に治療を受でない患者か、または縦隔神経節（ｇａｎ
ｇｌｌｏ　）の疑いありとして知られるザルコイド−シ
ス（５ａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）に罹病している患者のシ
ンチグラフィーを行った。
これらの検査はＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｎｕｃｌ
ｅａｒ　Ｍｅｄｌｃｌｎｅ　ｏｆｔｈｅ　Ｃｅｎｔｒｅ
　Ｈｏ５ｐｌｔａｌｌｅｒ　Ｕｎｉｖｅｒｓｌｔａｌｒ
ｅ　ｄ。
Ｔｏｕｒｓ　（Ｔｏｕｒｓ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｈ
ｏｓｐｉｔａｌ　Ｃｅｎｔｅｒ）内で患者の了解を得た
のちに実施した。過感作のリスクを避けるために、各患
者当り一回だけ実施したところ、臨床的にも生物学的に
もなんらの副作用も認められなかった。この結果を他の
医学的造影結果と比較し、また従来のデータと比較した
ところ、各種のタイプの肺腫瘍のサルコイド−シス（ｓ
ａｒｃｏｌｄｏｓｌｓ　）および神経節肉腫コンプレッ
クス（ｇａｎｇｌｌｏｔｕｍｏｒａｌ　ｃｏａ＋ｐｌｅ
ｘｅｓ）に罹病している患者の縦隔神経節（ｇａｎｇｌ
ｌａ　）中にテクネチウム（ｔｅｃｈｎｅｔ　Ｉｕ＋ａ
）ラベル化Ｄ２５およびその誘導体の著しい結合（ｂｊ
ｎｄｌｎｇ）が見られた（吸入後２〜４時間）。特別な
実施態様において、本発明に従う造影用または診断用の
組成物または装置は、サルコイド−シス（ｓａｒｃｏｉ
ｄｏｓｉｓ　）　、肺胞炎（ａｌｖｅｏｌｉｔｉｓ）　
、肉芽腫症（ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）　）ニュ
モサイトシス（ｐｎｅｕｍｏｃｙｔｏｓｌｓ）　、肺イ
ナースチシアル病理学（ｌｕｎｇ　　ｌｎｅｒｓｔｌｃ
ｌａｌｐａｔｈｏｌｏｇＹ　）　＋炎症性および感染性
病変（ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙおよびＩｎｆｅｃｔｌ
ｏｕｓ　Ｉｅｓｌｏｎｓ）の検出にも使用される。
Ｄ　　２５調剤は両親媒性なのでエアゾールで投与する
と肺胞バリヤーにより急速に吸収される。
特別な実施態様においては、本発明による組成物または
造影用もしくは診察用装置は、Ｄ　２５の吸収によるア
イソトープ的探知により肺換気機能や肺胞バリヤーの保
全性のような肺機能の確認にも使用できる。これらの探
知試験ではＤ　　２５組成物を動的シンチグラフィー間
にエアゾールとして投与し、例えば吸入時には１分間の
シンチグラフ造影捕捉（換気機能の研究）、次いで投与
終了後は３０分の造影捕捉（肺胞バリヤーの状態を確認
するめのＤ　　２５肺クリアランスの研究）を行なった
。
また直接ラベル化したＤ　　２５およびその誘導体、ま
たは放射性核種（ｒａｄｌｏｎｕｃｌｉｄｅ）により間
接的に検出できる状態のＤ　　２５およびその誘導体で
あって吸入により投与されたＤ　　２５は、炎症や腫瘍
状態の広がりを確認する目的での結合病巣（ｂｌｎｄｌ
ｎｇ　ｆａｃｔ）の活性検出と手術的（ｐｅｒｏｐｅｒ
ａｔｌｖｅ）測定にも利用できる。
本発明に従う免疫蛍光法による研究では、例えばアンチ
（ａｎｔｌ）　−Ｄ　　２５抗体と共に０　２５および
その誘導体を吸入させると、細胞球増殖反応の程度およ
び組織病理学な炎症と腫瘍病巣（ｆｏａｌ）の範囲につ
いてもまた言及できる。
最後に、本発明の他の目的は大食細胞 （ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ　）を動員している炎症性お
よび腫瘍性病巣を現場において治療するための治療用エ
アゾール組成物の提供にあり、抗腫瘍性または抗炎症性
活性素因のそれぞれにカップルしているＤ２５およびそ
の誘導体であってエアゾール形態での吸入が可能なよう
な誘導体群から選択されたポリサッカライド化合物を含
有するエアゾール組成物の提供にある。
本発明のその他の特徴は次に記載する実施例によりさら
に明瞭になるはずである。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
蓬ミ嵐」□」−の　　　　ム パ！Ｉ　（ＰＡＲＩＳ）市の　バスツールインスチチュ
ー）　（Ｐａｓｔｅｕｒ　Ｉｎ５ｔｌｔｕｔｅ　）にＮ
ｏ、Ｉ４５．１．ＩＰとして寄託中の肺炎桿菌（ｂ　　
　　　ｓｕｍｏｌａ　　）。
バイオ（ｂｌｏ）型、の非カプセル化・非病原性菌株の
細胞膜からＤ　　２５を分離した。
Ｄ　　２５を工業的に生産する為に開発した方法を次に
記載する。
１、１　　　　　　　バ　　テ　　ヤ　　　　　　　　
　５ａｔｅｓ　　　の４走 Ｋｌｅｂｓｌｅｌｌａ　　ｎｅｕｍｏｎｌａｅ　）のバ
イオマスを、通常の条件下で培養器を使用して液状媒体
中で培養することにより得たが、生物学的構造保持のた
めに指数的成長段階の末期において＋４℃に冷却して成
長を突然阻止した。
シャープレスまたはウエストンァリア （ＳｈａｒｐｌｅｓまたはＷｅｓｔｆａｌｌａ）型工業
用分離器を使用して冷時に連続遠心分離してバイオマス
を培養媒体から分離した。熟成した生理的溶液に再分散
して洗浄・遠心分離後、セル濃縮物を得て、これを次の
処理まで冷凍保存した。
このバクテリヤ濃縮物を反応器中で解凍し触Ｃ１ｚ　　
（１０ｍＭ）および！１ａｃｊ　（０，１５Ｍ）を含む
ｐｌ＋　７．０のＴｒｌｓ−ＨＣｊ緩衝液（１０−Ｍ）
中に４℃で懸濁し、最終濃度が懸濁液１１当り５０ｇ乾
燥セルに相当するように調整した。次いで懸濁液１１当
たりＤＮａｓｅ　５　ｍｇを添加シタ。
次いでこの微生物細胞をＡＰＶ　　マントン　ゴーリン
（Ｍａｎｔｏｎ　Ｇａｕｌｌｎ　）型工業用粉砕機にか
けて粉砕した。このバクテリヤ溶解質（１ｙｓａｔｅ）
を４℃において　シャープレス（５ｈａｒｐ　１ｅｓ）
分離器上で１５．０００　Ｘｇにおいて最初の連続清澄
化工程にかけて、粉砕残さおよび未粉砕微生物を除いた
。遠心ペレットを除き清澄な　Ｉｙｓｉｔｅから成る上
澄液を採取した。
上記により得られた清澄　溶解質（１ｙｓａｔｅ）を酢
酸でｐＨ４，２±０．２に酸性化し、＋４℃において３
０分間放置した。生成した不純物の沈殿をシャープレス
（５ｈａｒｐ　１ｅｓ）タイプの遠心分離器を用いて１
５．０ＯＯＸ　ｇにおいて連続円心分離した。細胞膜プ
ロテオグリカン（ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ　）含有清
澄上澄液を中和し、１０，０００ダルトンの薄膜を通し
て限外濾過して蒸留水で透析し、固有抵抗１．０００オ
一ムｃｍ−２以下になるようにした。
１．３　　旦−一と旦」と４遺− 細胞膜プロテオグリカン（ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ）
は高分子量ポリマーである（＞１．５　ＸＩＯ’ダルト
ン）。このものを０．５ＭＮａＯＨ中で１時間、５６°
Ｃにてアルカリ性加水分解に処し、冷却し中和した。
次いで、次の条件下で汚染したウオール　フラクシａン
（ｗａｌｌ　ｆｒａｃｔｉｏｎ　）と蛋白とを酵素的消
化により除去した： Ｔｒｌｓ　ｑ、ｓ、　１０　ｍＭおよびＥＤＴＡ　ｑ、
ｓ、　４　ｍＭをこの懸濁液に加え、次いでｐＨを７．
０に調整した。
プロテエイナーゼ（ｐｒｏｔｅｌｎａｓｅ）　　Ｋ　Ｏ
，１ｇ／　ｊおよびリゾチーム（ｌｙｓｏｚｙｍｅ）　
　０．１ｇ／７を添加し、この混合物を撹拌下３７℃で
２時間インキュベージ日ソ（ｔｎｃｕｂａｔｌｏｎ）　
シた。
次いで０．５Ｎ　酢酸ナトリウムの存在下で、２０℃に
て２容量のエチルアルコールで２回の連続沈殿により精
製し、得られた沈殿を３０分間放置後＋５，０ＯＯＸ　
ｇで連続遠心分離して採取した。
Ｄ　　２５の最終沈殿を４°Ｃで蒸留水中に採取し、こ
の溶液を３０，０ＯＯＸ　ｇで６０分間、清澄化した。
上澄液を採取し蒸留水で透析し　１０．０００ダルトン
の薄膜を通過させる限外濾過により固有抵抗が２，００
０オ一ムｃｍ−２以下になるようにした。
得られた透析物を０．２２μｍ薄膜を使用して濾過する
ことにより熟成させ、次いで熟成条件下で凍結乾燥させ
た。該凍結乾燥物はＤ　　２５から成っていた。
各々の工業的操作においては、乾燥セル２〜４ｋｇのバ
イオマス試料を使用して行ない、４０〜ｌｏｎｇの純Ｄ
　　２５を得た。
蓬コ庇」注こＥ　　　　　　　　の　　八　　　　　　
　の２．１０２５からの半合成により得た免疫モジュレ
ータ−（Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）について
は既に１９８６年５月２日付特許出願第０６．７８５号
に記載しである。
２．２　ポリサッカライド鎖のガラクトフラノース（ｇ
ａｌａｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ　）がアラビノース（ａ
ｒａｂｆｎｏｓｅ　）に転換している酸化Ｄ　　２５誘
導体もまた１９８７年４月２２日付出願第０５．［＋９
０号に記載がある。
精製Ｄ　　２５溶液を希釈して該溶液１１当り２０ｇの
ポリサッカライドが得られるようにした。次いで０，１
Ｍ酢酸ナトリウムを加え、ｐ［！を３．８に調整した。
さらに溶液１１当り１５ｇの Ｎａ−メタペリオデート（Ｎａ−ｍｅｔａｐｅｒｌｏｄ
ａｔｅ）を加え、この混合物を撹拌下で４８時間１５°
Ｃで暗所に放置した。
次いで水酸化バリウム濃厚溶液を攪拌しながら徐々に添
加し沈殿が完結するまで加えて余剰のメタベリオデート
（ｍｅｔａｐｅｒｌｏｄａｔｅ　）を除いた。
形成した沈殿は濾過により簡単に除去できた。
次いで２１．６ｇのＮａＢＨ４を濾液に加え、該混合物
を室温で１８時間放置した。この過剰ＮａＢＨ４を酢酸
添加により中和して分解した。
得られた溶液を透析、濃縮しくｔｏ、ｏｏｏダルトン薄
膜使用）、次いで凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物は
Ｄ　　２５誘導体から成っていた。
２．３　ホスファチドをＤ　　２５上にグラフトして得
られた新誘導体−〜−動的薬理学および腸内吸収の観点
から特に貴重な物性を有する一一一を作った。
これらのものは、卵または大豆レシチン類、水素化レシ
チン、アゼオレクチン（ａｚｏｌｅｃｔｌｎ　）、セフ
ァリン（ｃｅｐｈａｌｌｎ）　Ｎ　スフィンゴシン（ｓ
ｐｈｌｎｇｏｓｌｎｅ　）およびスフィンゴミエリン（
ｓｐｈｌｎｇｏｍｙｅｌｌｎ）のようなホスファチドか
ら得られ、遊離のアミ７基やカルボキシ基を有する他の
タイプのホスホリピドにも拡張して適用できる。
に　　　　　　レジ　ンのカ　プ　ン ２、３．　１．　　ＥＤＡＣ（１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ＨＣｊ）の
活性化１１００ｅのＤ　　２５をＩＯ鵬ｌの蒸留水に溶
解し、２　　ｖｒｌの蒸留水に予め溶解した２５＋ａｇ
のＥＤＡＣを加えてｐＨを４．７５に調整した。
２．３．２．　　ｐＨ４，７５において３０分間撹拌後
、水素化レシチン（商品名ｒｌｅｃｌｎｏｌ　Ｓ、１０
Ｊ　、Ｎｏｏｒｄｅｎ社製）　１００ｍｇをｌ０Ｉｌｌ
のＴＩＩＦに溶解した溶液を加え、反応混合物を攪拌下
−昼夜放置した。
２．３．３．　　次いで反応混合物を減圧下で蒸発し、
得られた残さをクロロフォルムで３回抽出して未反応レ
シチンを除去した。
２．３．４．　　クロロフォルムで抽出後、残さを蒸留
水中に採取し、次いで透析し凍結乾燥した。
Ｄ　　２５に対するレシチンのカップリングの程度をボ
ーリンジャー免疫（Ｂｏｅｈｒｌｎｇｅｒ　ｄｌａｇｎ
ｏｓｔｌｃ）装置による　スペクトロメトリック分析（
ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｌｃ　ａｓｓａｙ）
により決定した。
上記のような実験的条件下では、５．８％であった。
反応媒体中のレシチンの過剰量を変更することにより、
得られた誘導体の親水特性を調整することが可能である
。
空気を排除したペニシリン型フラスコ中で、りん酸塩ま
たは０．０１　Ｍ　Ｔｒｌｓでｐｉｌｌ　７．２に緩衝
した１　１１１のＦｌａ　　０７等張溶液中に　Ｉ　ｍ
ｇの凍結製品を溶解し、減圧下で脱気した。次いで該溶
液を空気の導入なしに同型の他のフラスコ中に減圧下で
移したが、該フラスコ中には２ＮｌｌＣｊ中で調製した
ストック溶液から採取した新鮮な冷凍塩化第１スズ（Ｊ
、Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、、　１９７１．１２　：２０４
−２０８）　１９５μｇを減圧下で装入しておいた。
間欠的に攪拌しながら還元して１０分後、ジェネレータ
ー（ｇｅｎｅｒａｔｏｒ　）　（ＣＥＡ、　０ＲＩＳ）
から新鮮に溶離したＮａ−バーテクネテート （Ｎａ−ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ　）の形態での１
１１０〜１４８０ＭＢｑのテクネチウム９９　ｍ　（ｔ
ｅｃｈｎｅｔｌｕｍ−９９ｍ　）を添加することにより
空気遮断下でラベル化した。ｐＨ７，２に緩衝した等張
溶液を加えて最終容量を４＋１１に調整し、脱気した。
１８〜２０℃において間欠的に攪拌して１５分後、ＴＳ
Ｋ　２０００カラム上の放射性［ＩＰＬＣによりモニタ
ーしたところ９９．５％以上のラベル化効率であった。
空気を遮断した該ラベリングフラスコ中では、このＴｃ
−０２５ボンド（ｂｏｎｄ）は１．５時間安定であった
が、この安定性は注入器中では約３０分に低減した。
この調剤をラットおよびラビットに静脈注射後シンチレ
ーションによりモニターしたところ、注射後３時間経過
しても遊離の　テクネチウム９９ｍ　（””ｔｅｃｈｎ
ｅｔｌｕｍ　）の甲状腺への結合は目立って検出されな
かった。このラベル化Ｄ　２５調剤はラビットを使用し
た　生体中（Ｉｎ　ｖｌｖｏ　）の試験によればピロゲ
ンは認められなかった（　ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ）
。
見駈孔上　　　に　　　　　ラベル　　１のラベリング
の安定性に関する要求を満足し、かつ肺胞（ａｌｖｅｏ
ｌｌ）中に充分に移行できるような大きさの粒子を発生
する霧化条件下のエアゾール形態でＤ　　２５またはそ
の放射線ラベル化誘導体を投与した。１００　ＫＨｖの
振幅で操作する６０００超音波吸入器（ｕｌｔｒａｓｏ
ｎｉｃ　Ｉｎｈａｌｅｒ）　（ＳＩＥＭＥＮＳ社製）ま
たは１．５　ＭＨｚの振幅で操作するフィゾンズ（ＦＩ
ＳＯＮＳ）超音波デバイスを使用して好適に操作ができ
た。この溶液を１分間０．５１１７の速度で霧化した。
患者の頭部に巻き付けた特殊なフード中に１５分間吸入
を行なって未吸入または部分的に吐かれたエアゾールに
より空気が汚染されるのを防止した。吸入中、肺に対し
て行なった　ダイナミックシンチグラフィー　（ｄｙｎ
ａｍｉｃ　ｓｃ！ｎｔ１ｇｒａｐｈｙ）によるモニター
によれば、このラベル化製品の初期投与量の５〜７．５
％が肺中に移行することが分かった。
見搬咀主　シン　　ラフ　メージの シンチグラフィー　（Ｓｃｌｎｔｌｇｒａｐｈｙ）を実
験病理学的に実施した。複数の患者で行ない吸入後２．
３および４時間経過した場合に行なった。テクネチウム
９９　ｍ　（””ｔｅｃｈｎｅｔｌｕ＋ａ　）の光電ピ
ーク１４０　Ｋｅｙにセットしたガンマ−カメラ（ｇａ
＋ｓｍａｃａ■ｅｒａ）を対象領域に配設し、入射は前
方と後方にした。イメージ捕捉はマトリックス　１２８
Ｘ　１２８ｐｌｘａｌｓ　　において好適に実施できた
。次いで該イメージをコントラスト調整のために電算機
にかけ、結合病巣のシンチグラフ比を一般的には反対側
に位置するところのりファランス（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
　）部分の活性（ａｃｔｌｖｌｔｙ）と比較して測定し
た。
実験室的べＩＪ　ＩＪオシスは、臨床的にも免疫学的特
徴においてもヒトのサルコイド−シスに近似した肺内芽
腫症のモデルであり（Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｌｒ
。
Ｄ！ｓ、　＋９８８．１３７：４Ｅｉ４−７３）　、Ａ
ＮＤＲＥ　Ｓ、により動物において特に詳細な分類がな
されている（　Ｄｏｃｔｏｒａｌ　Ｔｈｅｓｉｓ　Ｉｎ
　Ｂｌｏｌｏｇｙ、　０ｎｌｙ、　Ｐａｒｉｓ　Ｖａｌ
　ｄｅＭａｒｎｅ　１９８４）。本発明においては成人
のヒヒ属（Ｐａｐｌｏ）ヒヒ猿（Ｐａｐｌｏ　ａｐｅｓ
）であって、右肺下葉部にベリリウム金属を３〜１２ケ
月析出・汚染させたものを使用した。これらの動物の肺
換気（ＤＴＰＡ−ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ）および肺潅流
（アルブミンマフロアブレゲート−ｔｅｃｈｎｅｔｉｕ
■）機能をシンチグラフィーにより定期的に診査し、ま
た胸管（ｔｈｏｒａｃｌｃ）レジオグラフィー、Ｘ線ト
モデンシトメトリイ（ｔｏｍｏｄｅｎｓｔｌｏｍｅｔｒ
ｙ）および核磁気共鳴造影も行なった。
Ｄ　　２５またはその半合成製品のシンチグ・−フイー
はｌａｇの製品を７４０１Ｒｑの　テクネチウム−９９
ｍ　（ｔｅｃｈｎｅｔｌｕｍ−９９ｍ）によりラベリン
グした後に実施した。
第１図：ヒヒ（ｂａｂｏｏｎ）　Ｎ　ｏ　、　４４４　
　肺ベリリオシスの誘導（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）後、３
ケ月。
Ｄ　　２５による／ンチグラフィー、胸部背表面、吸入
後３時間。
肺胞炎（ａｌｖｅｏｌｙｔｌｓ）　（疾患の第１期症状
）を示している右肺の下葉部における過剰結合（ｂｙｐ
ｅｒ−ｂｉｎｄｉｎｇ　）が観察される。
第２図二 ２ａ：Ｎｏ、４８２　　肺ベリリオンスの誘導（Ｉｎｄ
ｕｃｔｌｏｎ）後、１年。
Ｄ　　２５によるシンチグラフィー、胸部背表面、吸入
後２時間。
後分岐櫛気管労神経節（ｒｅｔｒｏｃａｒｌｎａｒｙｐ
ａｒａｔｒａｃｈｅａｌ　　ｇａｎｇｌｉａ　）　　（
疾患の第■期症状）に局在している左気管労結合 （ｐａｒａｔｒａｃｂｅａｌ　　ｂｉｎｄｉｎｇ）が観
察される。
２ｂ：ベリリオシスにより誘発された３厘の大の炎症性
神経筋腫（ｒｅｔｒｏｃａｒｌｎａｒｙｇａｎｇｌｉａ
　）の存在がＤ　　２５と結合した領域にシンチグラフ
ィーで観察されることを示す剖検標本。
実」０歿１−　ヒトの　　　　　に 東 Ｄ　　２５を　テクネチウム（ｔｅｃｈｎｅｔ　ｌｕ＋
５）１１１０　ＭＢｑでラベリング後、１　　ｍｇ投与
した。
ａ　ザルコイドーンス　５ａｃｒｏｌｄｏｓｌｓ　　の
　４複数患者に対して、エアゾール　Ｄ　　２５のシン
チグラフィーをクエン酸ガリウム−６７注射ｉ、■の場
合と比較して診査した。
胸神経筋腫（ｔｈｏｒａｃｌｃ　ｇａｎｇｌｉａ）およ
び細網内皮性病Ｍ（ｒｅｔｌｃｕｌｏｎｏｄｕｌａｒ　
ｆｏｃｌ）の大きさが増加している３人の患者について
は、服用後４時間（第３Ａ図）におけるＤ　　２５での
ヒラ−神経節（ｈｌｌａｒ　ｇａｎｇｌｌａｎ　）の／
ンチグラフ造影図はｉ、ｖ、注射後４８時間（第３Ｂ図
）のガリウム造影図と同一であった。
Ｘ線トモデンシトメトリイ（ｔｏｍｏｄｅｎｓｌｔｏｍ
ｅｔｒｙ）では観察できないような、神経筋腫異常が認
められない一種の分散した（　ｄｉｒｆｕｓｅ　）肝性
（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　）症状に罹病している他の３人
の患者の場合、Ｄ　２５でのシンチグラフィーでは、肺
の分散した活動過多（ｄｌｆｆｕｓｅ　ｈｙｐｅｒａｃ
ｔｌｖｌｔｙ）（第４Ａ図）が観察され、一方ガリウム
でのシンチグラフィーでは同一対象箇所でのシンチグラ
フィー的コントラストが著しく低く （第４Ｂ図）、この場合該症状は中間段階Ｉ＋において
観察されるか、または段階（Ｉｌり　　（第５図）に該
当する進行繊維化の段階において観察されるかのいずれ
かであった。
ｂ　）　　　　　　　　　　　　　　ｕｌｍｏｎａｒ　
　　ｔｕｍｏｕｒｓ　　　の　　４Ｄ　　２５でのシン
チグラフィーを患者１５人に対して行い８人の場合に、
肝性転位（ｐｕｌ■ｏｎａｒｙｍｅｔａｓｔａｓｅｓ　
）　　（第６図）、ヒラ−肉腫（ｈｌｌａｒｔｕｍｏｕ
ｒｓ　）　、縦隔洞神経節（ｗｅｄ　１ａｓｔ　Ｉｎａ
　１ｇａＢＩＩａ　）および　神経節腫瘍コンプレック
ス（ｇａｎｇｌｌｏｔｕｍｏｒａｌ　ｃｏｍｐｌｅｘｅ
ｓ）　　（第７図）において著しい結合（ｂｉｎｄｌｎ
ｇ）が検知された。周辺の二つの濃血症性病巣部分、そ
の一つの神経節性（ｇａｎｇｌｌｏｎｌｃ）　）　　（
第８図）、その他の皮膚性（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　）　
（第９図）もまた検出された。罹病していない領域では
Ｄ　　２５の結合（ｂＩｎｄＩｎｇ）は観察されなかっ
た。
１１１Ｖビールス（ｖｌｒｕｓ　）で汚染し、膨虫三Ｌ
ｉシストシス（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｐｎｅｕｍｏｃｙ
ｓｔｏｓｌｓ）に罹病している４人の患者であって気管
支肺の洗浄により確認された未処置の患者をエアゾール
２５によるシンチグラフィー観察により診査した。３人
の場合、テクネチウム９９ｍ（”’″ｔｅｃｈｎｅｔｌ
ｕｍ　）−ラベル化ＤＴＰＡの吸入による換気の肺胞放
射線造影法（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｒａｄｌｏｇｒａｐ
ｈｙ）またはシンチグラフィーにより他覚的に認められ
る換気欠陥を示す肺胞領域を含めて、吸入後４〜５時間
以上にも及ぶ　原性活性（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ａｃｔ
＋ｖ＋ｔｙ）が観察された。
第３図：縦隔腺症を伴う第１期ザルコイド−シスに罹病
している患者　ＬＥＶ　０ ３ａ：吸入後４時間後におけるエアゾールＤ２５でのシ
ンチグラフィー、胸廓腹表面部。
拡散肝性活性（ｄｉｆｆｕｓｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　
ａｃｔｉｖｉｔｙ）に伴う縦隔結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）
。
３ｂ：静脈注射４８時間後のクエン酸ガリウムによるシ
ンチグラフィー、胸郭腹面部（縦隔ｂｌｎｄｌｎｇ　＋
ｐｕ１ｍｏｎａｒｙ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）。
第４図：ザルコイド−シス第１Ｉ期の患者ＮＡＲ０４ａ
：吸入後４時間３０分後のエアゾールＤ２５によるシン
チグラフィー、胸廓腹表面部（両肺による結合（ｂ　ｌ
ｎｄｌｎｇ）　、低部において、より明瞭）　４ｂ：静
脈注射後２４時間後のクエン酸ガリウムによるシンチグ
ラフィー、胸郭腹面部。
第５図二進行した繊維化と炎症病巣を伴った第■ＩＩ期
症状の患者ＤＪＥ。
吸入後４時間を経過したエアゾールＤ　　２５によるシ
ンチグラフィー、胸廓腹表面部、肺胞領域の全分野に亙
って明瞭な結合（ｂｌｎｄｌｎｇ）が見られる。
第６図：患者　置　１顔面骨格のキリンドローマ（ｃｙ
ｌｌｎｄｒｏｍａ）の両側の肺胞転移（バルンーンの放
出）。
第７図：患者　ＮＥＯ、左低部肺葉部の扁平上皮細胞癌
、Ｄ　２５の吸入後４時間経過、胸郭腹面部のシンチグ
ラフィーでは腫瘍部分に強力な結合（ｂｌｎｄｌｎｇ　
）の焦点（病巣）が見られる。
第８図：患者　ＲＯＣ１右肺の上葉部に大きな腺癌の転
移が見られる。
吸入後４時間経過時のＤ　　２５によるシンチグラフィ
ーにより腋生の神経節腸性　ロー力すゼインヨン（１ｏ
ｃａｌｌｚａｔｌｏｎ）が検出され、組織学的に確認さ
れた。
第９図：左肺に腺癌の転移、（大たい部腹面）、吸入後
４時間経過後のＤ　　２５によるシンチグラフィーによ
り右大たい部の　前内部 （ａｎｔｅｒｏｌｎｔｅｒｎａｌ）領域に５＋ａｍサイ
ズ以下の皮下転移を検出。
【図面の簡単な説明】
第１図は肺べＩＪ　ＩＪウム中毒症誘発後３ケ月経過後
、Ｄ　２５吸入３時間後における胸廊背大表面のシンチ
グラフィーをひひ（ｂａｂｏｏｎ）　　Ｎｏ、４４４に
ついて示す造影図であり、 第２ａ図は第２ｂ図に示す解剖学的チエツクを示す進行
状態のＤ　　２５ンンチグラフイーの造影図であり、 第３ａ図および第３ｂ図は胸部神経節 （ｇａｎｇｌｌａ　）および細網内皮性病巣のサイズが
増加している第１期ザルコイド−シス （５ａｒｃｏ　Ｉｄｏｓ　Ｉｓ　）に罹病した患者の吸
入後４時間（第３図）目の　ヒラ−神経節（ｈｌｌａｒ
　ｇａｎｇｌｉａ）をＤ　　２５シンチグラフイーで造
影した説明図およびｉ、ｖ、注射後（第３ｂ図）４８時
間後に実施したガリウム使用のシンチグラフィーを示す
造影図であり、 第４ａ図わよび第４ｂ図は第■期　ザルコイド−シス（
ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ　）に罹病している患者のＤ２
５によるシンチグラフィー造影図であり、第５図は第ｍ
期症状の患者のＤ　　２５使用によるシンチグラフィー
による造影図の造影図であり、 第６図は両面扉転位（ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）に罹病し
た患者のＤ　　２５利用のシンチグラフィーを示す造影
図であり、 第７図は癌（ｃａｒｃｌｎｏｍａ　）に罹病した患者の
Ｄ２５利用のシンチグラフィー造影図であり、第８図は
大細胞腺癌（ｌａｒｇｅ−ｅｅｌ　１ａｄｅｎｏｃａｒ
ｃｌｎｏｍａ　）に罹病した患者の右肺の上葉部を示す
Ｄ　　２５使用のシンチグラフィーの造影図であり、 第９図はモモ腹面のＤ　　２５使用シンチグラフイーに
よる造影図の造影図である。 第３Ａ図 第３Ω図 第４．４　ｉ′Ａｉ 第４Ｂ詞 第７図 第８トミで１ 第５図 第６図

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）大食細胞を動員している炎症性および腫瘍性病巣
    を現場において認識しこれに結合しうるようなキャリア
    剤を含有するエアゾール組成物およびエアゾール基質で
    あって該キャリア剤が、Ｄ２５化合物、該Ｄ２５の直鎖
    ポリサッカ ライド鎖のガラクトフラノース（Ｇａｌ＿ｆ）残基がア
    ラビノースに転換されている酸化Ｄ２５化合物、これら
    のアミド、エステル、エーテルタイプ誘導体および第四
    級アンモニウム誘導体とその塩類、ならびにホスファチ
    ドをグラフトして得られる誘導体から成る群から選択さ
    れたポリサッカライド化合物から成ることを特徴とする
    エアゾール組成物。 （２）請求項（１）記載のエアゾール組成物であって、
    該化合物がバクテリヤ肺炎桿菌 （￥Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ￥）
    の膜プロテオグリカンから抽出した分子量３０±１０Ｋ
    ＤのＤ２５化合物であるエアゾール組成物。 （３）大食細胞を動員している炎症性および腫瘍性病巣
    を現場において検出するために生体中（ｉｎ　ｖｉｖｏ
    ）または生体外（ｅｘ　ｖｉｖｏ）において造影または
    診断に使用するための請求項（１）または（２）記載の
    エアゾール組成物であって、該サッカライド化合物また
    はその誘導体を含有して成るエアゾール組成物。 （４）請求項（１）、（２）および（３）のいずれか一
    つに記載のエアゾール組成物であって、該ポリサッカラ
    イド化合物またはその誘導体の一つが、放射性、常磁性
    または蛍光性成分のような検出可能成分によりラベル化
    されて成るエアゾール組成物。 （５）請求項（１）、（２）、（３）および（４）のい
    ずれか一つに記載のエアゾール組成物であってラベル化
    されていない該ポリサッカライド化合物またはその誘導
    体の一つを含有し、かつ該組成物が造影用または診断用
    装置の一部を構成すると共に該装置中にはサッカライド
    化合物またはその誘導体の一つを認識できるような物質
    、特には抗体、から成る第２エアゾール組成物が包含さ
    れて成り、この際該物質は放射性、常磁性または蛍光性
    成分のような検出可能成分によりラベル化されて成るエ
    アゾール組成物。 （６）生体中（ｉｎ　ｖｉｖｏ）におて造影用に使用す
    る請求項（１）、（２）、（３）、（４）、および（５
    ）のいずれか一つに記載のエアゾール組成物であって、
    放射性成分がシンチグラフイーにより検出可能な放射性
    核種であるエアゾール組成物。 （７）請求項（６）記載のエアゾール組成物であって、
    該放射性核種がテクネチウム９９ｍ （ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ＾９＾９＾ｍＴｃ）、ヨウ素１
    ２３（＾１＾２＾３ｉｏｄｉｎｅ）またはインジウム１
    １１（＾１＾１＾１ｉｎｄｉｕｍ）のいずれか一つであ
    るエアゾール組成物。 （８）生体中（ｉｎ　ｖｉｖｏ）において造影または診
    断に使用するための請求項（１）、（２）、 （３）、（４）、（５）、（６）および（７）のいずれ
    か一つに記載のエアゾール組成物であって、ザルコイド
    ーシス（ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、歯槽骨炎（ａｌｖ
    ｅｏｌｉｔｉｓ）、肉芽腫症（ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏ
    ｓｉｓ）およびニユーモシストーシス（ｐｎｅｕｍｏｃ
    ｙｓｔｏｓｉｓ）の検出に有用なエアゾール組成物。 （９）大食細胞を動員している炎症性および腫瘍性病巣
    を現場において選択的に治療するための請求項（１）ま
    たは（２）記載のエアゾール組成物であって、Ｄ２５お
    よびその誘導体から成る群から選択された該ポリサッカ
    ライド化合物を含有し、この際該化合物をエアゾールの
    形態で投与可能な抗炎症性もしくは抗腫瘍性素因にカッ
    プルさせて成るエアゾール組成物。
JP2057854A 1989-03-08 1990-03-08 炎症性および腫瘍性病巣の造影、診断および選択的治療用エアゾール組成物 Pending JPH03236332A (ja)

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FR898903034A FR2644059B1 (fr) 1989-03-08 1989-03-08 Compositions aerosols destinees a l'imagerie, au diagnostic et a la therapie ciblee de foyers inflammatoires et tumoraux
FR8903034 1989-03-08

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JP2057854A Pending JPH03236332A (ja) 1989-03-08 1990-03-08 炎症性および腫瘍性病巣の造影、診断および選択的治療用エアゾール組成物

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CA (1) CA2011772A1 (ja)
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DK0387154T3 (da) 1993-05-24
EP0387154B1 (fr) 1993-04-28
DE69001454T2 (de) 1993-08-26
AU626645B2 (en) 1992-08-06
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ES2054282T3 (es) 1994-08-01

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