JPH0323543B2 - - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、一般式（）
「式中、R1は、水素原子、カルボキシル保護
基または塩形成陽イオンを、R2は、水素原子ま
たはアミノ保護基を、それぞれ示す。」
で表わされる（4S）−２−アゼチジノン類の新規
な製造法に関する。
近年、有用な生物活性を有するチエナマイシン
米主国特許第3950357号）が見出されたのを契機
として種々の有用なカルバペネム類の純合成的に
得ようとする研究が活発に行われている。
本発明者らは、カルバペネム類を純合成法を鋭
意研究した結果、前述の一般式（）の（4S）−
２−アゼチジノン類が、その合成中間体として有
用であること、さらにはＬ−アスパラギン酸から
化学的に誘導することによつて、一般式（）の
（4S）−２−アゼチジノン類を光学活性体として
得ることができる方法を見出し、本発明を完成し
た。
本発明は、種々の有用なカルバペネム類の中間
体として極めて有用な一般式（）の光学活性な
化合物の新規な製造法を提供するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（）において、R1のカルボキシル保
護基としては、β−ラクタム化合物類のカルボキ
シル基の保護基として通常知られているすべての
基を含み、たとえば、医薬的に使用しうる保護基
または中間体として使用しうる保護基が挙げられ
る。
具体的には、たとえば、次のものが挙げられ
る。
(イ) アルキル基；特にメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec.−ブチ
ル、イソブチル、tert.−ブチルおよびペンチル
などの直鎖もしくは分枝鎖アルキル基。
(ロ) 置換アルキル基；特にトリクロロメチル、ト
リブロモメチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、トリフルオロエチル、２−ブロモプロピ
ル、ヨードメチル、ジヨードメチル、２−クロ
ロエチルおよび２−ブロモエチルなどの置換ア
ルキル基並びに次の置換基から選択された一つ
または二つ以上の置換基で置換されたアルキル
基。
アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベン
ゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−tert.−ブ
チルベンゾイル、アセトキシアセチルおよびピ
バロイルオキシアセチルなどのアシル基、１，
４−ヘキサジエン−１−イル−メチルのような
シクロアルカジエニルメチル基、メトキシ、エ
トキシ、イソプロポキシおよびデシルオキシな
どのアルコキシ基、シクロヘキシルオキシのよ
うなシクロアルキルオキシ基、アセトキシ、ジ
メチルアミノアセトキシ、プロピオニルオキシ
およびピバロイルオキシなどのアシルオキシ
基、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエ
チルアミノなどのモノ−およびジ−アルキルア
ミノ基、アセトアミド、フタルイミドおよびサ
クシンイミドなどのアシルアミノ並びにイミノ
基、２−チエニル、２−フリル、３−tert.−ブ
チル−５−イソチアゾリル、６−ピバロイルオ
キシ−３−ピリダジニルおよび５−フエニルチ
オ−１−テトラゾリルなどの複素環式基、フエ
ノキシ、４−メトキシフエノキシ、４−クロロ
フエノキシ、４−ニトロフエノキシ、４−ベン
ジルオキシフエノキシ、４−メチルフエノキ
シ、２−メチルフエノキシ、２−メトキシフエ
ノキシおよび４−アミノフエノキシなどのアリ
ールオキシ基、フエニルチオ、４−メトキシフ
エニルチオおよび４−クロロフエニルチオなど
のアリールチオ基、ベンジルオキシ、４−ニト
ロベンジルオキシおよび４−クロロベンジルオ
キシなどのアルアルコキシ基、メチルチオ、エ
チルチオ、イソプロピルチオおよびデシルチオ
などのアルキルチオ基、シクロヘキシルチオの
ようなシクロアルキルチオ基、テトラヒドロフ
ラン−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イ
ル、フラン−２−イルおよび４−ピリジルなど
の複素環式基、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、tert.−ブチルオキシカルボニルお
よびtert.−アミルオキシカルボニルなどのアル
コキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル、ジフエニルメトキシカルボニルおよびトリ
フエニルメトキシカルボニルなどのアルアルキ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシフエニ
ル、２，４，６−トリメチルフエニルおよび９
−アントリルなどのアリール基、アセチルチオ
およびピバロイルチオなどのアシルチオ基、シ
アノ基、アリールスルホニルメチル基、２−ジ
メチルスルホニウムメチル基、フタリジル基並
びにカルボキシル基など。
(ハ) アルケニル基；アリル、２−プロペニル、２
−メチル−２−プロペニル、３−フエニル−２
−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
４−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、３
−ペンテニル、４−ペンテニルおよびメタリル
などのアルケニル基。
(ニ) アルキニル基；エチニル、プロパルギルおよ
び３−ブチン−１−イルなどのアルキニル基。
(ホ) アルアルキル基；ベンジル、ベンズヒドリ
ル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、３，５−ジニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｍ−ベンゾイルベンジル、ｐ−tert.
−ブチルベンジル、ｍ−フエノキシベンジル、
ｐ−アセトキシベンジル、ｐ−ピバロイルベン
ジル、ｐ−ベンゾイルベンジル、３，５−ジク
ロロ−４−ヒドロキシベンジル、ｐ−メトキシ
カルボニルベンジル、ｐ−カルボキシベンジル
（これは遊離酸、エステルまたはナトリウム塩
である）、２，４，６−トリメチルベンジル、
ｐ−ピバロイルオキシベンジル、ｐ−tert.−ブ
トキシカルボニルベンジル、ｐ−メトキシベン
ズヒドリル、２，２−ジメチル−５−クマラン
メチル、５−インダニルメチル、ｐ−トリメチ
ルシリルベンジル、イソプロポキシベンジル、
３，５−ビス−tert.−ブトキシ−４−ヒドロキ
シベンジル、フエニルエチル、２−（ｐ−メチ
ルフエニル）エチルおよびトリチルなどのアル
アルキル基。
(ヘ) アリール基；フエニル、４−メチルフエニ
ル、４−ヒドロキシフエニル、４−tert.−ブチ
ルフエニル、４−ニトロフエニル、３，５−ジ
ニトロフエニルおよびカルボキシフエニル（こ
れは遊離酸またはナトリウム塩である）などの
アリール基。
(ト) その他；フタリジル基、インダニル基、クロ
ノラクトン−３−イル基、フリル基、キノリル
基およびＮ−メチルピリジル基。
また、R2のアミノ保護基としては、β−ラク
タム化合物類のアミノ基の保護基として通常知ら
れているすべての基を含む。
具体的には、たとえば、次のものが挙げられ
る。
(イ) アルアルキル基；ベンジル、ベンズヒドリ
ル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、３，５−ジニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｍ−ベンゾイルベンジル、ｐ−tert.
−ブチルベンジル、ｍ−フエノキシベンジル、
ｐ−アセトキシベンジル、ｐ−ピバロイルベン
ジル、ｐ−ベンゾイルベンジル、３，５−ジク
ロロ−４−ヒドロキシベンジル、ｐ−メトキシ
カルボニルベンジル、ｐ−カルボキシベンジル
（これは遊離酸、エステルまたはナトリウム塩
である）、２，４−６−トリメチルベンジル、
ｐ−ピバロイルオキシベンジル、ｐ−tert.−ブ
トキシカルボニルベンジル、ｐ−メトキシベン
ズヒドリル、２，２−ジメチル−５−クマラン
メチル、５−インダニルメチル、ｐ−トリメチ
ルシリルベンジル、イソプロポキシベンジル、
３，５−ビス−tert.−ブトキシ−４−ヒドロキ
シベンジル、フエニルエチル、２−（ｐ−メチ
ルフエニル）エチルおよびトリチルなどのアル
アルキル基。
(ロ) その他；２−ニトロフエニルチオ基、２，４
−ジニトロフエニルチオ基、テトラヒドロフリ
ル基およびテトラヒドロピラニル基。
さらに、R1の塩形成陽イオンとしては、β−
ラクタム化合物類のカルボキシル基と塩を形成す
るものとして通常知られている塩形成陽イオンを
含む。
具体的には、たとえば、次のものが挙げられ
る。
ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金
属；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカ
リ土類金属；並びにトリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、
ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチ
ルアミン、１−エフエナミンおよびＮ，Ｎ−ジベ
ンジルエチレンジアミンなどの窒素原子を含有す
る有機塩基などが挙げられる。
つぎに本発明の一般式（）の化合物の製造法
を、以下に示す。
「上記式中、R1およびR2は、それぞれ、前述
したと同じ意味を有し、R3およびR4は、それぞ
れ、カルボキシル保護基を、R5は、アミノ保護
基を示す。」
次いで、上で述べた各方法を、各製造方法につ
いて説明する。
(1) 一般式（）の化合物は、Ｌ−アスパラギン
酸から、たとえば、日本化学雑誌82，601
（1961）の方法に準じて得ることができる。
R4のカルボキシル保護基としては、たとえ
ば、R1で挙げたと同様のカルボキシル保護基
が挙げられる。
(2) 一般式（）または（）の化合物は、Ｌ−
アスパラギン酸のアミノ基または一般式（）
の化合物のアミノ基を保護する通常の反応によ
つて、それぞれ、得ることができる。
R5のアミノ保護基としては、たとえば、R2
で挙げたと同様のアミノ保護基が挙げられる。
(3) 一般式（）の化合物は、一般式（）の化
合物を、たとえば、通常のエステル化反応に付
すことにより容易に得ることができる。
(4) 一般式（）の化合物は、一般式（）の化
合物を、たとえば、通常の加水分解反応に付す
ことにより容易に得ることができる。
(5) 一般式（）の化合物は、一般式（）の化
合物を、塩基の存在下、たとえば、イソブチル
クロロホルメートのようなハロ炭酸エステルと
反応させて、混合酸無水物を生成させた後、こ
れをジアゾメタンと反応させることにより得る
ことができる。この反応は、まず、ベンゼン、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルお
よびテトラヒドロフランなどの溶媒中で、冷却
乃至常温で数十分から数時間行うことによつて
混合酸無水物を生成させ、これをジアゾメタン
と冷却下に反応させることによつて実施するこ
とができる。
また、別法として一般式（）の化合物を、
常法により酸ハライド誘導体に誘導した後、こ
れをジアゾメタンと反応させることにより一般
式（）で表わされる化合物を得ることもでき
る。
(6) 一般式（）または（）の化合物は、一般
式（）の化合物を、トリエチルアミンまたは
ピリジンなどの塩基の存在下または不存在下、
酸化銀、硝酸銀または安息香酸銀などの触媒を
作用させることによつて得ることができる。こ
の反応は、通常、水またはアルコール類の存在
下、必要に応じて、ジオキサンのような反応に
関与しない溶媒中、常温乃至溶媒還流下で数十
分から数時間実施すればよい。
また、別法として一般式（）の化合物は、
一般式（）の化合物を、カルボキシル基を保
護する通常の反応、たとえば、エステル化また
はアルキル化反応に付すことにより得ることも
できる。
(7) 一般式（）の化合物は、一般式（）の化
合物を、通常のカルボキシル保護基およびアミ
ノ保護基を脱離させる反応、たとえば、パラジ
ウム−炭素などの触媒の存在下、常温、常圧
で、水素による接触還元または加水分解などに
付すことにより得ることができる。
(8) 一般式（）の化合物は、一般式（）の化
合物のアミノ保護基を、通常の方法で脱離する
ことによつて得ることができる。この反応は、
通常、酢酸エチル、水およびテトラヒドロフラ
ンなどの溶媒中、ハロゲン化水素などを用いて
冷却乃至常温下で数時間実施すればよい。
(9) R2がアミノ保護基である一般式（XI）の化
合物は、一般式（）の化合物を、アルデヒド
類、たとえば、ベンズアルデヒドなどと反応さ
せ、得られる化合物を還元処理することによつ
て得ることができる。
この反応において、還元処理として、たとえ
ば、パラジウム−炭素などの触媒の存在下、常
温、常圧で、水素による接触還元をすれば、一
般式（）で表わされる化合物とアルデヒド類
とが反応して得られたシツフの塩基が還元さ
れ、またR4の保護基が脱離される。また還元
処理としてシツフの塩基を、水素化ホウ素ナト
リウムで還元した後、パラジウム−炭素などの
触媒の存在下、常温、常圧で、水素による接触
還元をしても、同様に一般式（XI）の化合物を
得ることができる。
あるいは、一般式（）の化合物のアミノ基
を、R2で示される基で通常の方法により保護
した後、得られる化合物を加水分解、還元ある
いは緩和な条件下における処理などの方法によ
りカルボキシル保護基の選択的脱離を行うこと
によつても、一般式（XI）の化合物を得ること
ができる。
また、R2が水素である一般式（XI）の化合
物は、単に一般式（）の化合物のカルボキシ
ル保護基の選択的脱離を行うことにより得るこ
とができる。
(10) 一般式（XII）の化合物は、一般式（）の化
合物を、先の(7)および／あるいは(8)で述べたと
同様の方法に適宜付し、カルボキシル保護基
（R3）およびアミノ保護基（R5）を選択的に脱
離することにより得ることができる。
(11) 一般式（）の化合物は、このようにして得
られた出発原料化合物から、つぎのようにして
得ることができる。
(i) 一般式（）、（）、（）または
（）の化合物は、一般式（）、（）、
（XII）または（XI）の化合物を、それぞれ、
閉環反応に付すことにより得ることができ
る。
この反応は、溶媒の存在下または不存在
下、たとえば、塩化チオニル、三塩化リン、
または五塩化リンなどの活性ハロゲン化合物
を作用させた後、トリエチルアミン、ピリジ
ンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの塩
基を作用させることによつて実施することが
できる。使用される溶媒としては、反応に関
与しない溶媒であれば、特に限定されない
が、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ベ
ンゼンおよびトルエンなどが挙げられ、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用
してもよい。
この反応は、通常、冷却乃至加温下、１〜
10時間実施すればよい。
(ii) 一般式（）の化合物は、一般式（
）の化合物を、たとえば、通常の加水分解
反応に付すことにより得ることができる。
(iii) 一般式（）の化合物は、一般式（
）の化合物の保護基を脱離させた後、得ら
れる化合物のカルボキシル基を保護する反応
に付すことによつて得ることができる。
保護基の脱離反応は、アゼチジノン環を開
裂させることなく実施できる条件を適宜選択
すればよい。具体的には、液体アンモニア中
金属ナトリウムなどを作用させることにより
容易に実施することができる。ついでカルボ
キシル基を保護する反応は、得られた生成物
を、冷却乃至加温下で、たとえば、通常のエ
ステル化反応に付すことにより実施すること
ができる。
(iv) 式（）の化合物は、一般式（）の
化合物を、通常の保護基の脱離反応、たとえ
ば、通常の加水分解反応、具体的には、アル
カリ性加水分解、還元あるいは緩和な条件下
における脱離反応に付すことにより実施する
ことができる。この還元反応あるいは緩和な
条件下における脱離反応は、たとえば、エタ
ノール、イソプロパノール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アニソール、酢酸エチル
またはトリフルオロ酢酸などの溶媒中、常
温、常圧で、たとえば、パラジウム−炭素の
ような触媒の存在下、水素を数時間作用させ
るかあるいはトリフルオロ酢酸などで処理す
ることにより実施することができる。得られ
た式（）の化合物は、減圧濃縮、溶媒処
理、晶析、再結晶およびクロマトグラフイー
などにより単離精製することができる。
また、式（）の化合物は、一般式（
）の化合物を、(iii)で記載したようなR2の
アミノ保護基の脱離反応のみに付すことによ
つて、直接得ることもできる。
(v) さらに、一般式（）化合物は、一般式
（）の化合物のカルボキシル基を、通常
の方法により通常の塩とするか、あるいは通
常のカルボキシル基を保護する反応に付すこ
とによつて得ることができる。また、式（
）の化合物のカルボキシル基および／また
はアミノ基を、通常の方法により通常の保護
基で保護するか、あるいはカルボキシル基を
塩に変換することによつても、一般式（）
の化合物を得ることができる。
さらにまた、Ｌ−アスパラギン酸を出発原
料として、それぞれ対応する光学活性な化合
物を得ることもできる。
以上の方法によつて得られた一般式（）の化
合物は、光学活性なカルバペネムおよびアゼチジ
ノン誘導体へ有利に誘導できる合成中間体として
有用である。
そして、光学活性な（）式の化合物は、自体
公知の反応、たとえば、縮合反応、環化反応、置
換反応などを適宜組合せることによつて、チエナ
マイシンタイプの化合物へ誘導することができ
る。
したがつて、一般式（）の化合物は、医薬の
合成中間体として極めて重要な化合物である。
つぎに、本発明を実施例を挙げて説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例 １
(1) Ｌ−アスパラギン酸100ｇに80％硫酸および
ベンジルアルコール250ｇを順次加え、70℃の
湯浴上で攪拌する。同温度で２時間30分攪拌
後、減圧下に濃縮する。得られた残留物を炭酸
水素ナトリウム140ｇを含む冷水500ml中に投入
する。ジエチルエーテル300mlを加えよく攪拌
し、析出する結晶を取する。得られた結晶を
冷水150mlで洗浄し、水から再結晶すれば、融
点222℃を示すＬ−アスパラギン酸−β−ベン
ジルエステル86ｇ（収率52％）を得る。
(2) Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル
106ｇをアセトン300mlおよび水300mlの混合溶
液に加え、さらにトリエチルアミン99mlを加え
て溶解させる。得られた溶液に２−tert.−ブト
キシカルボニルオキシイミノ−２−フエニルア
セトニトリル117ｇを加え、室温下２時間攪拌
する。アセトンを減圧下に留去した溶液に水
200mlを加え、酢酸エチル150mlずつで３回洗浄
する。洗浄後、クエン酸にて酸性とした後、酢
酸エチル500mlを加え抽出後、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水溶液100mlで
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、溶媒を減圧下に留去する。得られた残留物
に酢酸エチル−石油エーテル（１：５）400ml
を加えて結晶を取すれば、融点102〜103℃を
示すＮ−tert.−ブトキシカルボニル−Ｌ−アス
パラギン酸−β−ベンジルエステル122ｇ（収
率80％）を得る。
(3) Ｎ−tert.−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸−β−ベンジルエステル10.3ｇを無水
ベンゼン120ml中に加え、さらにテトラメチル
エチレンジアミン2.4mlを加えて溶解させる。
得られた溶液に５〜７℃でイソブチルクロロホ
ルメート4.6mlを５分間を要して滴下する。同
温度で40分間撹拌した後、これを予め調製して
おいたジアゾメタンのジエチルエーテル溶液
（予めニトロメチル尿素22ｇを使用して調製し
た）に−10℃で加える。０〜５℃で１時間、さ
らに攪拌下30分間を要して室温まで徐々に昇温
させる。その後過剰のジアゾメタンを減圧下に
留去し、不溶物を去する。液の溶媒を減圧
下に留去すれば、ベンジル＝（3S）−５−ジア
ゾ−３−（tert.−ブトキシカルボニル）アミノ
−４−オキソペンタノエート11.9ｇを得る。こ
れを無水メタノール45mlに溶解させ、これに安
息香酸銀のトリエチルアミン溶液（予め安息香
酸銀0.5ｇをトリエチルアミン4.5mlに溶解させ
て調製した）0.45mlを加え撹拌する。さらに１
時間撹拌した後、活性炭0.5ｇを加え10分間還
流させた後、不溶物を去する。液の溶媒を
減圧下に留去し、得られた残留物をジエチルエ
ーテル120mlに溶解させる。ジエチルエーテル
溶液を水20ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
20mlおよび飽和食塩水20mlで順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧
下に留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲルＣ−200；溶出液；
ベンゼン：酢酸エチル＝35：１）で精製すれ
ば、油状のベンジル＝（3R）−３−（tert.−ブト
キシカルボニル）アミノ−４−メトキシカルボ
ニルブタノエート7.8ｇ（収率69％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νNH3360，
νC＝Ｏ 1670〜1740
NMR（CDCI3）δ；
1.43（ｓ，9H，CH3×３），
2.55〜2.85（ｍ，4H，CH2×２），
3.65（ｓ，3H，OCH3），
4.33（ｍ，1H，CH），
5.13（ｓ，2H，
The present invention is based on the general formula () Novel (4S)-2-azetidinones represented by "In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a carboxyl protecting group, or a salt-forming cation, and R 2 represents a hydrogen atom or an amino protecting group, respectively." Regarding manufacturing methods. In recent years, with the discovery of thienamycin (US Pat. No. 3,950,357), which has useful biological activity, active research has been conducted to obtain various useful carbapenems by pure synthesis. As a result of intensive research into pure synthesis methods for carbapenems, the present inventors found that (4S)-
2-Azetidinones are useful as synthetic intermediates, and further, by chemically deriving them from L-aspartic acid, (4S)-2-azetidinones of the general formula () can be converted into optically active forms. The present invention has been completed by discovering a method that can obtain the following. The present invention provides a novel method for producing an optically active compound of the general formula (), which is extremely useful as an intermediate for various useful carbapenems. The present invention will be explained in detail below. In the general formula (), the carboxyl protecting group for R 1 includes all groups commonly known as protecting groups for the carboxyl group of β-lactam compounds, such as pharmaceutically usable protecting groups or intermediate Protective groups that can be used as protection groups include: Specifically, for example, the following may be mentioned. (i) Alkyl groups; especially straight-chain or branched alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, isobutyl, tert.-butyl and pentyl. (b) Substituted alkyl groups; in particular substituted alkyl groups such as trichloromethyl, tribromomethyl, 2,2,2-trichloroethyl, trifluoroethyl, 2-bromopropyl, iodomethyl, diiodomethyl, 2-chloroethyl and 2-bromoethyl; An alkyl group substituted with one or more substituents selected from the following substituents. Acyl groups such as acetyl, propionyl, pivaloyl, benzoyl, p-bromobenzoyl, p-tert.-butylbenzoyl, acetoxyacetyl and pivaloyloxyacetyl, 1,
Cycloalkadienylmethyl groups such as 4-hexadien-1-yl-methyl, alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, isopropoxy and decyloxy, cycloalkyloxy groups such as cyclohexyloxy, acetoxy, dimethylaminoacetoxy, propionyloxy and acyloxy groups such as pivaloyloxy, mono- and di-alkylamino groups such as methylamino, dimethylamino and diethylamino, acylamino and imino groups such as acetamide, phthalimide and succinimide, 2-thienyl, 2-furyl, 3-tert.- Heterocyclic groups such as butyl-5-isothiazolyl, 6-pivaloyloxy-3-pyridazinyl and 5-phenylthio-1-tetrazolyl, phenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-nitrophenoxy, 4-benzyl Aryloxy groups such as oxyphenoxy, 4-methylphenoxy, 2-methylphenoxy, 2-methoxyphenoxy and 4-aminophenoxy, arylthio groups such as phenylthio, 4-methoxyphenylthio and 4-chlorophenylthio, benzyloxy , aralkoxy groups such as 4-nitrobenzyloxy and 4-chlorobenzyloxy, alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, isopropylthio and decylthio, cycloalkylthio groups such as cyclohexylthio, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydropyran-2 Heterocyclic groups such as -yl, furan-2-yl and 4-pyridyl, alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.-butyloxycarbonyl and tert.-amyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, diphenyl Aralkyloxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl and triphenylmethoxycarbonyl, p-methoxyphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl and 9
- Aryl groups such as anthryl, acylthio groups such as acetylthio and pivaloylthio, cyano groups, arylsulfonylmethyl groups, 2-dimethylsulfoniummethyl groups, phthalidyl groups, and carboxyl groups. (c) Alkenyl group; allyl, 2-propenyl, 2
-Methyl-2-propenyl, 3-phenyl-2
-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
4-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 3
-Alkenyl groups such as pentenyl, 4-pentenyl and methallyl. (d) Alkynyl group; alkynyl group such as ethynyl, propargyl and 3-butyn-1-yl. (e) Aralkyl group; benzyl, benzhydryl, p-chlorobenzyl, p-nitrobenzyl, 3,5-dinitrobenzyl, p-methoxybenzyl, m-benzoylbenzyl, p-tert.
-butylbenzyl, m-phenoxybenzyl,
p-acetoxybenzyl, p-pivaloylbenzyl, p-benzoylbenzyl, 3,5-dichloro-4-hydroxybenzyl, p-methoxycarbonylbenzyl, p-carboxybenzyl (which is the free acid, ester or sodium salt) ), 2,4,6-trimethylbenzyl,
p-pivaloyloxybenzyl, p-tert.-butoxycarbonylbenzyl, p-methoxybenzhydryl, 2,2-dimethyl-5-coumaranmethyl, 5-indanylmethyl, p-trimethylsilylbenzyl, isopropoxybenzyl,
Aralkyl groups such as 3,5-bis-tert.-butoxy-4-hydroxybenzyl, phenylethyl, 2-(p-methylphenyl)ethyl and trityl. (f) Aryl groups; phenyl, 4-methylphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-tert.-butylphenyl, 4-nitrophenyl, 3,5-dinitrophenyl and carboxyphenyl (which is the free acid or sodium salt), etc. aryl group. (g) Others; phthalidyl group, indanyl group, chronolactone-3-yl group, furyl group, quinolyl group and N-methylpyridyl group. Furthermore, the amino protecting group for R2 includes all groups commonly known as protecting groups for the amino group of β-lactam compounds. Specifically, for example, the following may be mentioned. (a) Aralkyl group; benzyl, benzhydryl, p-chlorobenzyl, p-nitrobenzyl, 3,5-dinitrobenzyl, p-methoxybenzyl, m-benzoylbenzyl, p-tert.
-butylbenzyl, m-phenoxybenzyl,
p-acetoxybenzyl, p-pivaloylbenzyl, p-benzoylbenzyl, 3,5-dichloro-4-hydroxybenzyl, p-methoxycarbonylbenzyl, p-carboxybenzyl (which is the free acid, ester or sodium salt) ), 2,4-6-trimethylbenzyl,
p-pivaloyloxybenzyl, p-tert.-butoxycarbonylbenzyl, p-methoxybenzhydryl, 2,2-dimethyl-5-coumaranmethyl, 5-indanylmethyl, p-trimethylsilylbenzyl, isopropoxybenzyl,
Aralkyl groups such as 3,5-bis-tert.-butoxy-4-hydroxybenzyl, phenylethyl, 2-(p-methylphenyl)ethyl and trityl. (b) Others; 2-nitrophenylthio group, 2,4
-dinitrophenylthio, tetrahydrofuryl and tetrahydropyranyl groups. Furthermore, the salt-forming cation of R1 is β-
Contains salt-forming cations commonly known to form salts with the carboxyl groups of lactam compounds. Specifically, for example, the following may be mentioned. Alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium; and triethylamine, tributylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, cyclohexylamine, procaine,
Examples include organic bases containing a nitrogen atom such as dibenzylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, 1-ephenamine, and N,N-dibenzylethylenediamine. Next, a method for producing the compound of general formula () of the present invention will be shown below. "In the above formula, R 1 and R 2 each have the same meaning as described above, R 3 and R 4 each represent a carboxyl protecting group, and R 5 represents an amino protecting group." Each manufacturing method described above will be explained. (1) The compound of general formula () can be obtained from L-aspartic acid, for example, in Nippon Kagaku Zasshi 82 , 601.
(1961). Examples of the carboxyl protecting group for R 4 include the same carboxyl protecting groups listed for R 1 . (2) The compound of general formula () or () is L-
Amino group or general formula of aspartic acid ()
can be obtained by a conventional reaction of protecting the amino group of a compound. As the amino protecting group for R 5 , for example, R 2
The same amino protecting groups as mentioned above can be mentioned. (3) The compound of general formula () can be easily obtained by subjecting the compound of general formula () to, for example, a normal esterification reaction. (4) The compound of general formula () can be easily obtained by, for example, subjecting the compound of general formula () to a conventional hydrolysis reaction. (5) The compound of general formula () is obtained by reacting the compound of general formula () with a halocarbonate ester such as isobutyl chloroformate in the presence of a base to produce a mixed acid anhydride. , can be obtained by reacting this with diazomethane. This reaction begins with benzene,
A mixed acid anhydride is produced by conducting the reaction in a solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether, or tetrahydrofuran at room temperature for several tens of minutes to several hours, and this is reacted with diazomethane under cooling. can do. In addition, as an alternative method, the compound of general formula (),
A compound represented by the general formula () can also be obtained by deriving an acid halide derivative by a conventional method and then reacting this with diazomethane. (6) Compounds of general formula () or () are prepared by preparing a compound of general formula () in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine,
It can be obtained by the action of a catalyst such as silver oxide, silver nitrate or silver benzoate. This reaction may be carried out usually in the presence of water or an alcohol, if necessary in a solvent that does not participate in the reaction, such as dioxane, at room temperature or under reflux of the solvent for several tens of minutes to several hours. Alternatively, the compound of general formula () is
A compound of general formula () can also be obtained by subjecting it to a conventional reaction for protecting a carboxyl group, such as an esterification or alkylation reaction. (7) The compound of the general formula () can be prepared by subjecting the compound of the general formula () to a reaction that removes the usual carboxyl-protecting group and amino-protecting group, for example, at room temperature and under normal pressure in the presence of a catalyst such as palladium-carbon. It can be obtained by subjecting it to catalytic reduction with hydrogen or hydrolysis. (8) The compound of general formula () can be obtained by removing the amino protecting group of the compound of general formula () by a conventional method. This reaction is
Usually, the reaction may be carried out in a solvent such as ethyl acetate, water, and tetrahydrofuran using hydrogen halide or the like under cooling or room temperature for several hours. (9) A compound of general formula (XI) in which R 2 is an amino protecting group can be obtained by reacting a compound of general formula () with an aldehyde, such as benzaldehyde, and reducing the resulting compound. Obtainable. In this reaction, for example, if catalytic reduction with hydrogen is performed in the presence of a catalyst such as palladium-carbon at room temperature and pressure, the compound represented by the general formula () and aldehydes will react. The resulting Schiff base is reduced and the R 4 protecting group is removed. Furthermore, even if Schiff's base is reduced with sodium borohydride as a reduction treatment and then catalytically reduced with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium-carbon at room temperature and pressure, the general formula (XI) can be obtained. Alternatively, after protecting the amino group of the compound of general formula () with a group represented by R 2 by a conventional method, the resulting compound can be protected with a carboxyl-protecting group by hydrolysis, reduction, or treatment under mild conditions. The compound of general formula (XI) can also be obtained by selective elimination of Further, the compound of general formula (XI) in which R 2 is hydrogen can be obtained simply by selectively removing the carboxyl protecting group of the compound of general formula (). (10) The compound of general formula (XII) is obtained by subjecting the compound of general formula () to the same method as described in (7) and/or (8) above, as appropriate, and removing the carboxyl protecting group (R 3 ) and It can be obtained by selectively removing the amino protecting group (R 5 ). (11) The compound of general formula () can be obtained from the starting material compound thus obtained in the following manner. (i) A compound of the general formula (), (), () or () is a compound of the general formula (), (), (),
The compound (XII) or (XI), respectively,
It can be obtained by subjecting it to a ring-closing reaction. This reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent, e.g. thionyl chloride, phosphorus trichloride,
Alternatively, it can be carried out by reacting with an active halogen compound such as phosphorus pentachloride and then reacting with a base such as triethylamine, pyridine or N,N-dimethylaniline. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, benzene, and toluene, and these solvents may be used alone or in a mixture of two or more. You may also use it as This reaction is usually carried out under cooling or heating.
Just do it for 10 hours. (ii) A compound of general formula () is a compound of general formula (
) can be obtained, for example, by subjecting it to a conventional hydrolysis reaction. (iii) The compound of the general formula () is a compound of the general formula (
) can be obtained by removing the protecting group from the compound and then subjecting the resulting compound to a reaction that protects the carboxyl group. The protective group elimination reaction may be performed by appropriately selecting conditions that allow it to be carried out without cleaving the azetidinone ring. Specifically, this can be easily carried out by using metallic sodium or the like in liquid ammonia. The reaction for protecting the carboxyl group can then be carried out by subjecting the obtained product to, for example, a conventional esterification reaction under cooling or heating. (iv) The compound of formula () is obtained by subjecting the compound of general formula () to a conventional protective group elimination reaction, such as a conventional hydrolysis reaction, specifically alkaline hydrolysis, reduction or under mild conditions. This can be carried out by subjecting it to an elimination reaction. This reduction reaction or elimination reaction under mild conditions can be carried out in a solvent such as ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, anisole, ethyl acetate or trifluoroacetic acid at normal temperature and pressure, such as palladium on carbon. This can be carried out by reacting with hydrogen for several hours in the presence of a suitable catalyst or by treating with trifluoroacetic acid or the like. The obtained compound of formula () can be isolated and purified by vacuum concentration, solvent treatment, crystallization, recrystallization, chromatography, and the like. In addition, the compound of formula () is the compound of general formula (
) can also be obtained directly by subjecting it to only the elimination reaction of the amino protecting group of R 2 as described in (iii). (v) Furthermore, a compound of general formula () can be obtained by converting the carboxyl group of the compound of general formula () into a normal salt by a normal method, or by subjecting it to a normal reaction to protect the carboxyl group. be able to. Also, the expression (
) can also be obtained by protecting the carboxyl group and/or amino group of the compound of general formula () with a conventional protecting group by a conventional method, or by converting the carboxyl group into a salt.
can be obtained. Furthermore, corresponding optically active compounds can also be obtained using L-aspartic acid as a starting material. The compound of general formula () obtained by the above method is useful as a synthetic intermediate that can be advantageously derived into optically active carbapenem and azetidinone derivatives. The optically active compound of formula () can be converted into a thienamycin-type compound by appropriately combining reactions known per se, such as condensation reactions, cyclization reactions, substitution reactions, etc. . Therefore, the compound of general formula () is an extremely important compound as a synthetic intermediate for pharmaceuticals. Next, the present invention will be explained with reference to examples.
The present invention is not limited to these. Example 1 (1) 80% sulfuric acid and 250 g of benzyl alcohol are sequentially added to 100 g of L-aspartic acid and stirred on a 70°C water bath. After stirring at the same temperature for 2 hours and 30 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained is poured into 500 ml of cold water containing 140 g of sodium bicarbonate. Add 300 ml of diethyl ether, stir well, and collect the precipitated crystals. The obtained crystals are washed with 150 ml of cold water and recrystallized from water to obtain 86 g (52% yield) of L-aspartic acid β-benzyl ester having a melting point of 222°C. (2) L-aspartic acid-β-benzyl ester
Add 106 g to a mixed solution of 300 ml of acetone and 300 ml of water, and then add 99 ml of triethylamine to dissolve. 117 g of 2-tert.-butoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitrile is added to the obtained solution, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Add water to the solution in which acetone has been distilled off under reduced pressure.
Add 200 ml and wash three times with 150 ml each of ethyl acetate. After washing, acidify with citric acid, add 500 ml of ethyl acetate for extraction, and separate the organic layer. The separated organic layer is washed with 100 ml of a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. Add 400 ml of ethyl acetate-petroleum ether (1:5) to the resulting residue.
By adding and collecting crystals, 122 g (yield: 80%) of N-tert.-butoxycarbonyl-L-aspartic acid-β-benzyl ester having a melting point of 102 to 103°C is obtained. (3) Add 10.3 g of N-tert.-butoxycarbonyl-L-aspartic acid-β-benzyl ester to 120 ml of anhydrous benzene, and then add 2.4 ml of tetramethylethylenediamine to dissolve.
4.6 ml of isobutyl chloroformate is added dropwise to the resulting solution at 5-7°C over a period of 5 minutes. After stirring at the same temperature for 40 minutes, this is added to a previously prepared diethyl ether solution of diazomethane (prepared using 22 g of nitromethylurea) at -10°C. The mixture is heated at 0 to 5° C. for 1 hour, and then gradually heated to room temperature over an additional 30 minutes with stirring. Thereafter, excess diazomethane is distilled off under reduced pressure to remove insoluble matter. The solvent of the liquid was distilled off under reduced pressure to obtain 11.9 g of benzyl (3S)-5-diazo-3-(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-oxopentanoate. This was dissolved in 45 ml of anhydrous methanol, and 0.45 ml of a solution of silver benzoate in triethylamine (prepared by dissolving 0.5 g of silver benzoate in 4.5 ml of triethylamine) was added and stirred. 1 more
After stirring for an hour, 0.5 g of activated carbon was added and the mixture was refluxed for 10 minutes, and then the insoluble matter was removed. The solvent of the liquid was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 120 ml of diethyl ether. Add diethyl ether solution to 20 ml of water and saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
After sequentially washing with 20 ml and 20 ml of saturated saline,
Dry over anhydrous magnesium sulfate and remove the solvent under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (silica gel C-200; eluent;
Purification with benzene:ethyl acetate=35:1) gives 7.8 g (yield 69%) of oily benzyl (3R)-3-(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-methoxycarbonylbutanoate. . IR (neat) cm -1 ; νNH3360, νC=O 1670-1740 NMR (CDCI 3 ) δ; 1.43 (s, 9H, CH 3 × 3), 2.55-2.85 (m, 4H, CH 2 × 2), 3.65 (s, 3H, OCH 3 ), 4.33 (m, 1H, CH), 5.13 (s, 2H,
【式】），
5.35（ｄ，1H，NH），
7.35（ｓ，5H，C6H5）
元素分析値（C18H25N1O6）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値(%) 61.52 7.17 3.99
実測値(%) 61.22 7.18 3.82
［α］20 D＝＋3.4゜（Ｃ＝4.05、ベンゼン）
(4) ベンジル＝（3R）−３−（tert.−ブトキシカル
ボニル）アミノ−４−メトキシカルボニルブタ
ノエート35ｇの氷冷下2.6N塩化水素−酢酸エ
チル溶液115mlを加える。その後室温で1.5時間
撹拌する。得られた溶液に水100ml加え、水層
を分取する。分取した水層を酢酸エチルで洗浄
する。得られた水層に酢酸エチル100mlを加え、
これに炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性
とする。酢酸エチル層を分取し、これを飽和食
塩水20mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去すれば、油状のベンジル＝
（3R）−３−アミノ−４−メトキシカルボニル
ブタノエート22.5ｇ（収率90％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νNH3300〜3400，
νC＝Ｏ 1720
NMR（CDCl3）δ；1.85（bs，2H，NH2），
2.30〜2.65（ｍ，4H，CH2×２），
3.65（ｍ，1H，CH），
3.67（ｓ，3H，OCH3），
5.15（ｓ，2H，[Formula]), 5.35 (d, 1H, NH), 7.35 (s, 5H, C 6 H 5 ) Elemental analysis value (C 18 H 25 N 1 O 6 ) C H N Calculated value (%) 61.52 7.17 3.99 Actual measurement Value (%) 61.22 7.18 3.82 [α] 20 D = +3.4゜ (C = 4.05, benzene) (4) Benzyl = (3R)-3-(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-methoxycarbonylbutano Add 115 ml of a 2.6N hydrogen chloride-ethyl acetate solution containing 35 g of ester under ice cooling. Then stir at room temperature for 1.5 hours. Add 100 ml of water to the obtained solution and separate the aqueous layer. The separated aqueous layer is washed with ethyl acetate. Add 100ml of ethyl acetate to the resulting aqueous layer,
Add sodium hydrogen carbonate to this to make it alkaline. Separate the ethyl acetate layer, wash it with 20 ml of saturated brine, dry it over anhydrous magnesium sulfate, and distill off the solvent to obtain oily benzyl
22.5 g (yield 90%) of (3R)-3-amino-4-methoxycarbonylbutanoate is obtained. IR (neat) cm -1 ; νNH3300-3400, νC=O 1720 NMR (CDCl 3 ) δ; 1.85 (bs, 2H, NH 2 ), 2.30-2.65 (m, 4H, CH 2 ×2), 3.65 (m , 1H, CH), 3.67 (s, 3H, OCH 3 ), 5.15 (s, 2H,
【式】），
7.36（ｓ，5H，C6H5）
［α］20 D＝−2.6゜（Ｃ＝2.22、ベンゼン）
(5) (イ) ベンジル＝（3R）−３−アミノ−４−メ
トキシカルボニルブタノエート22.5ｇとベン
ズアルデヒド10ｇをベンゼン200ml中に加え、
得られた溶液にモレキユラーシーブス4A22
ｇを加えて室温下に２時間撹拌する。モレキ
ユラーシーブスを去し、液の溶媒を減圧
下に留去する。得られた残留物をメタノール
20mlに溶解させ、５％パラジウム−炭素７ｇ
を加え、室温下に水素存在下接触還元する。
不溶物を去した後、溶媒を減圧下に留去す
る。得られた残留物を酢酸エチルで処理すれ
ば、無定形固体の（3S）−３−ベンジルアミ
ノ−４−メトキシカルボニルブタン酸17.8ｇ
（収率79％）を得る。これをメタノール−ジ
エチルエーテルより再結晶すれば、融点114
〜115.5℃を示すプリズム晶を得る。
IR.（KBr）cm-1；1740，1580
NMR（CDCl3）δ；2.35〜3.05（ｍ，4H，CH2
×２），
3.40〜3.95（ｍ，1H，CH），
3.72（ｓ，3H，OCH3），
4.11（bs，2H，[Formula]), 7.36 (s, 5H, C 6 H 5 ) [α] 20 D = −2.6° (C = 2.22, benzene) (5) (a) Benzyl = (3R)-3-amino-4- Add 22.5 g of methoxycarbonyl butanoate and 10 g of benzaldehyde to 200 ml of benzene,
Add molecular sieves 4A22 to the resulting solution.
g and stirred at room temperature for 2 hours. The molecular sieves are removed and the solvent of the liquid is distilled off under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in methanol.
7g of 5% palladium-carbon dissolved in 20ml
and catalytic reduction in the presence of hydrogen at room temperature.
After removing the insoluble matter, the solvent is distilled off under reduced pressure. Treatment of the resulting residue with ethyl acetate yields 17.8 g of (3S)-3-benzylamino-4-methoxycarbonylbutanoic acid as an amorphous solid.
(yield 79%). If this is recrystallized from methanol-diethyl ether, the melting point is 114.
Obtain prismatic crystals exhibiting ~115.5°C. IR. (KBr) cm -1 ; 1740, 1580 NMR (CDCl 3 ) δ; 2.35-3.05 (m, 4H, CH 2
×2), 3.40~3.95 (m, 1H, CH), 3.72 (s, 3H, OCH 3 ), 4.11 (bs, 2H,
【式】），
7.45（ｓ，5H，C6H5）
元素分折値（C13H17N1O4）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値(%) 62.14 6.82 5.57
実測値(%) 61.85 6.85 5.62
［α］20 D＝−16.1゜（Ｃ＝0.982、メタノール）
(ロ) ベンジル＝（3R）−３−アミノ−４−メト
キシカルボニルブタノエート1.7ｇおよびベ
ンズアルデヒド0.72ｇをベンゼン17mlに溶解
させこれにモレキユラーシーブス4A3ｇを加
え、室温で４時間撹拌した後、40℃前後まで
加温し、モレキユラーシーブスを去後、溶
媒を減圧下に留去すれば、黄色油状のベンジ
ル＝（3R）−３−ベンジリデンアミノ−４−
メトキシカルボニルブタノエートを得る。
IR（ニート）cm-1；νC＝01725
νC＝N1640
次いで、これをエタノール20mlに溶解させ、氷
冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.75ｇを、添加
し、２時間攪拌後、氷浴中で溶媒を減圧下に留去
する。得られた残留物にジエチルエーテル30mlお
よび飽和食塩水10mlを加え、十分振盪した後、有
機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲルＣ−200；溶出液；ベンゼン）で精製すれば、
ベンジル＝（3R）−３−ベンジルアミノ−４−メ
トキシカルボニルブタノエート0.93ｇ（収率40
％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νC＝Ｏ 1720
NMR（CDCl3）δ；
2.47〜2.77（ｍ，4H，CH2×２），
3.25〜3.72（ｍ，1H，CH），
3.64（ｓ，3H，OCH3），
3.77（bs，2H，[Formula]), 7.45 (s, 5H, C 6 H 5 ) Elemental analysis value (C 13 H 17 N 1 O 4 ) C H N Calculated value (%) 62.14 6.82 5.57 Actual value (%) 61.85 6.85 5.62 [ α] 20 D = -16.1° (C = 0.982, methanol) (b) 1.7 g of benzyl (3R)-3-amino-4-methoxycarbonylbutanoate and 0.72 g of benzaldehyde were dissolved in 17 ml of benzene, and a mole was added to the solution. Add 3g of molecular sieves 4A, stir at room temperature for 4 hours, warm to around 40℃, remove the molecular sieves, and distill off the solvent under reduced pressure to obtain benzyl (3R)- as a yellow oil. 3-Benzylideneamino-4-
Methoxycarbonyl butanoate is obtained. IR (neat) cm -1 ; νC=01725 νC=N1640 Next, this was dissolved in 20ml of ethanol, 0.75g of sodium borohydride was added under ice cooling, and after stirring for 2 hours, the solvent was removed in an ice bath. Distill under reduced pressure. Add 30 ml of diethyl ether and 10 ml of saturated saline to the resulting residue, shake thoroughly, and then separate the organic layer. After drying the separated organic layer over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off. If the obtained residue is purified by column chromatography (silica gel C-200; eluent: benzene),
Benzyl (3R)-3-benzylamino-4-methoxycarbonylbutanoate 0.93g (yield 40
%). IR (neat) cm -1 ; νC=O 1720 NMR (CDCl 3 ) δ; 2.47 to 2.77 (m, 4H, CH 2 × 2), 3.25 to 3.72 (m, 1H, CH), 3.64 (s, 3H, OCH 3 ), 3.77(bs, 2H,
【式】）， 5.15（ｓ，2H，【formula】), 5.15(s, 2H,
【式】），
7.36（ｓ，10H，C6H5×２）
更に、これを無水メタノール50mlに溶解させ、
これに５％パラジウム−炭素0.19ｇを添加した
後、撹拌しながら室温下にて30分間水素を吸収さ
せ、パラジウム−炭素を別する。これをメタノ
ール25mlで洗浄する。液と洗浄液を合わせて、
減圧下に、溶媒を留去すれば、油状物0.64ｇを得
る。これを酢酸エチルで処理すれば、（3S）−３
−ベンジルアミノ−４−メトキシカルボニルブタ
ン酸0.4ｇ（収率58％）を得る。
(6) （3S）−３−ベンジルアミノ−４−メトキシ
カルボニルブタン酸3.2ｇを氷冷下塩化チオニ
ル15ml中に加える。室温下1.5時間攪拌後、過
剰の塩化チオニルを減圧下に留去する。得られ
た残留物に無水ベンゼンを加え、減圧留去する
ことを３回繰り返す。得られた残留物を無水ベ
ンゼン200mlに溶解させ、これをトリエチルア
ミン3.6mlを含む無水ベンゼン750ml中へ５時間
を要して滴下する。さらに３時間攪拌後、
0.5N希塩酸100mlで２回、水100ml、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液80mlおよび飽和食塩水80
mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、溶媒を減圧下に留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ルＣ−200；溶出液；ベンゼン：酢酸エチル＝
５：１）にて精製すれば、結晶の（4S）−１−
ベンジル−４−メトキシカルボニルメチル−２
−アゼチジノン1.96ｇ（収率66％）を得る。こ
れをジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結
晶すれば、融点43.5〜44.5℃を示す無色プリズ
ム晶を得る。
IR（CHCl3）cm-1；νC＝０ 1730〜1755
NMR（CDCl3）δ；2.45〜2.87（ｍ，3H，C3−
H〓，CH2COOCH3），
3.16（dd，1H，Ｊ＝５Hz，15Hz，C3−H〓），
3.59（ｓ，3H，OCH3），
3.98（ｍ，1H，C4−Ｈ），
4.35（ABq，2H，[Formula]), 7.36 (s, 10H, C 6 H 5 ×2) Furthermore, dissolve this in 50 ml of anhydrous methanol,
After adding 0.19 g of 5% palladium-carbon to this, hydrogen was absorbed for 30 minutes at room temperature while stirring, and the palladium-carbon was separated. Wash this with 25 ml of methanol. Combine the solution and cleaning solution,
The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.64 g of an oil. If this is treated with ethyl acetate, (3S)-3
0.4 g (yield 58%) of -benzylamino-4-methoxycarbonylbutanoic acid is obtained. (6) Add 3.2 g of (3S)-3-benzylamino-4-methoxycarbonylbutanoic acid to 15 ml of thionyl chloride under ice cooling. After stirring at room temperature for 1.5 hours, excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure. Adding anhydrous benzene to the obtained residue and distilling it off under reduced pressure is repeated three times. The resulting residue was dissolved in 200 ml of anhydrous benzene, and this was added dropwise over 5 hours to 750 ml of anhydrous benzene containing 3.6 ml of triethylamine. After stirring for another 3 hours,
2 times with 100 ml of 0.5N diluted hydrochloric acid, 100 ml of water, 80 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 80 ml of saturated saline
ml and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (silica gel C-200; eluent; benzene: ethyl acetate =
5:1), the crystalline (4S)-1-
Benzyl-4-methoxycarbonylmethyl-2
- Obtain 1.96 g of azetidinone (66% yield). If this is recrystallized from diethyl ether-n-hexane, colorless prism crystals having a melting point of 43.5-44.5°C are obtained. IR (CHCl 3 ) cm -1 ; νC = 0 1730-1755 NMR (CDCl 3 ) δ; 2.45-2.87 (m, 3H, C 3 -
H〓, CH 2 COOCH 3 ), 3.16 (dd, 1H, J=5Hz, 15Hz, C 3 −H〓), 3.59 (s, 3H, OCH 3 ), 3.98 (m, 1H, C 4 −H), 4.35(ABq, 2H,
【式】），
7.25（ｓ，5H，C6H5）
元素分析値（C13H15N1O3）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値(%) 66.94 6.48 6.00
実測値(%) 66.74 6.51 5.99
［α］20 D＝＋23.8゜（ｃ＝1.01、ベンゼン）
実施例 ２
（4S）−１−ベンジル−４−メトキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノン1.6ｇをメタノール
16mlに溶解させ、氷冷下1N水酸化ナトリウム水
溶液7.3mlを加え、１時間反応させた後、メタノ
ールを減圧下に留去する。得られた水溶液を少量
の酢酸エチルで洗浄し、1N塩酸7.6mlを加えて酸
性とし、酢酸エチル20mlで抽出し、酢酸エチル層
を分取する。分取した酢酸エチル層を飽和食塩水
５mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
ジエチルエーテルを加えて取すれば、淡黄色の
（4S）−１−ベンジル−４−カルボキシメチル−
２−アゼチジノン1.3ｇ（収率86％）を得る。こ
れをベンゼンより再結晶すれば、融点109〜110℃
を示す無色プリズム晶を得る。
IR（KBr）cm-1；νC＝０ 1730，1690，
νC＝０ 1745，1720（シヨルダー）
NMR（CDCl3）δ；
2.50〜2.75（ｍ，2H，−CH2 CO2H），
2.80〜3.45（ｍ，2H，C3−H〓，H〓），
3.97（ｍ，1H，C4−Ｈ），
4.47（ABq，2H，[Formula]), 7.25 (s, 5H, C 6 H 5 ) Elemental analysis value (C 13 H 15 N 1 O 3 ) C H N Calculated value (%) 66.94 6.48 6.00 Actual value (%) 66.74 6.51 5.99 [α ] 20 D = +23.8° (c = 1.01, benzene) Example 2 1.6 g of (4S)-1-benzyl-4-methoxycarbonylmethyl-2-azetidinone was dissolved in methanol.
The mixture was dissolved in 16 ml of water, 7.3 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added under ice cooling, and after reacting for 1 hour, methanol was distilled off under reduced pressure. The resulting aqueous solution is washed with a small amount of ethyl acetate, made acidic by adding 7.6 ml of 1N hydrochloric acid, extracted with 20 ml of ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is separated. The separated ethyl acetate layer was washed with 5 ml of saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Adding diethyl ether to the resulting residue yields pale yellow (4S)-1-benzyl-4-carboxymethyl-
1.3 g of 2-azetidinone (yield 86%) is obtained. If this is recrystallized from benzene, the melting point is 109-110℃.
A colorless prismatic crystal is obtained. IR (KBr) cm -1 ; νC = 0 1730, 1690, νC = 0 1745, 1720 (shoulder) NMR (CDCl 3 ) δ; 2.50 to 2.75 (m, 2H, - CH 2 CO 2 H), 2.80 to 3.45 (m, 2H, C 3 −H〓, H〓), 3.97 (m, 1H, C 4 −H), 4.47 (ABq, 2H,
【式】），
7.39（ｓ，5H，C6H5）
元素分析値（C12H13N1O3）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値(%) 65.74 5.98 6.38
実測値(%) 65.74 6.02 6.24
［α］20 D＝＋12.2゜（ｃ＝0.866、エタノール）
実施例 ３
液体アンモニア150ml中に金属ナトリウム0.15
ｇを小片にして分割添加し、20分間撹拌する。液
体アンモニア環流温度で、（4S）−１−ベンジル
−４−カルボキシメチル−２−アゼチジノン0.31
ｇを５分間で分割添加し、さらに、５分間反応さ
せた後、減圧下にアンモニアを留去する。得られ
た灰白色固体に−20℃に冷却した1N塩酸7.8mlを
含有するエタノール30mlを加え、徐々に昇温させ
ながら溶解させる。これにジフエニルジアゾメタ
ン３ｇを加え、室温下に60分間反応させる。反応
終了後、エタノールを減圧下に留去した後、得ら
れた残留物に酢酸エチル30mlを加え有機層を分取
する。分取した有機層を水10ml、飽和食塩水５ml
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
カラムクロマトグラフイー（シリカゲルＣ−
200；溶出液；ベンゼン：酢酸エチル＝10：１）
で精製すれば、淡黄色結晶の（4S）−４−ジフエ
ニルメトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノ
ン0.35ｇ（収率85％）を得る。これをジエチルエ
ーテルより再結晶すれば、融点65.5〜66.5℃を示
す無色針状晶を得る。
IR（CHCl3）cm-1；Ｃ＝０ 1760，1735（シヨル
ダー）
νN＝Ｈ 3310
NMR（CDCl3）δ；
2.41〜3.37（ｍ，4H，CH2×２），
3.89（ｍ，1H，CH），
6.40（ｍ，1H，NH），
6.96（ｓ，1H，[Formula]), 7.39 (s, 5H, C 6 H 5 ) Elemental analysis value (C 12 H 13 N 1 O 3 ) C H N Calculated value (%) 65.74 5.98 6.38 Actual value (%) 65.74 6.02 6.24 [α ] 20 D = +12.2° (c = 0.866, ethanol) Example 3 Metallic sodium 0.15 in 150ml of liquid ammonia
Add g in small pieces and stir for 20 minutes. At liquid ammonia reflux temperature, (4S)-1-benzyl-4-carboxymethyl-2-azetidinone 0.31
g was added in portions over 5 minutes, and after further reaction for 5 minutes, ammonia was distilled off under reduced pressure. 30 ml of ethanol containing 7.8 ml of 1N hydrochloric acid cooled to -20°C is added to the obtained off-white solid, and the solid is dissolved while gradually increasing the temperature. Add 3 g of diphenyldiazomethane to this and allow to react at room temperature for 60 minutes. After the reaction is complete, ethanol is distilled off under reduced pressure, and 30 ml of ethyl acetate is added to the resulting residue to separate the organic layer. The separated organic layer was added to 10 ml of water and 5 ml of saturated saline.
After successively washing with , it is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (silica gel C-
200; Eluent; Benzene: Ethyl acetate = 10:1)
By purification, 0.35 g (yield: 85%) of (4S)-4-diphenylmethoxycarbonylmethyl-2-azetidinone is obtained as pale yellow crystals. If this is recrystallized from diethyl ether, colorless needle crystals with a melting point of 65.5-66.5°C are obtained. IR (CHCl 3 ) cm -1 ; C=0 1760, 1735 (shoulder) νN=H 3310 NMR (CDCl 3 ) δ; 2.41 to 3.37 (m, 4H, CH 2 ×2), 3.89 (m, 1H, CH ), 6.40 (m, 1H, NH), 6.96 (s, 1H,
【式】），
7.40（ｓ，10H，C6H5×２）
元素分析値（C18H17N1O3）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値(%) 73.20 5.80 4.74
実測値(%) 73.04 5.81 4.87
［α］20 D＝＋46.6゜（ｃ＝0.956，ベンゼン）
実施例 ４
(イ) （4S）−４−ジフエニルメトキシカルボニル
メチル−２−アゼチジノン0.3ｇをエタノール
10mlに溶解させ、５％パラジウム−炭素0.09ｇ
を加え、水素気流中1.5時間振盪させる。触媒
を去後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残
留物をジエチルエーテル処理すれば、白色粉末
状の（4S）−４−カルボキシメチル−２−アゼ
チジノン0.115ｇ（収率88％）を得る。これを
テトラヒドロフランより再結晶すれば、融点
169〜171℃（分解）を示す無色プリズム晶を得
る。
IR（KBr）cm-1；νNH 3250，
νC＝Ｏ 1690〜1740
NMR（D2O）δ；2.52〜2.92（ｍ，3H，CH2×
１，C3−H〓），
3.16（dd，1H，C3−H〓），
3.95（ｍ，1H，C4−CH）
元素分析値（C5H7N1O3）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値(%) 46.51 5.46 10.85
実測値(%) 46.77 5.49 10.86
［α］20 D＝＋12.3゜（ｃ＝0.504、エタノール）
又、エタノールの代わりにテトラヒドロフラン
を使用し、50〜90℃で３時間上記したような水素
添加して、処理すれば、（4S）−４−カルボキシ
メチル−２−アゼチジノンを得る。
(ロ) （4S）−４−ジフエニルメトキシカルボニル
メチル−２−アゼチジノン0.052ｇに氷冷下、
アニソール0.5mlおよびトリフルオロ酢酸0.5ml
を加え、20分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留
去する。次いで、トルエン５mlを加え、これを
減圧留去する操作を２回行い、得られた残留物
にジエチルエーテル−酢酸エチル２：１）３ml
を加えて攪拌後、取すれば、（4S）−４−カ
ルボキシメチル−２−アゼチジノン0.014ｇ
（収率60％）を得る。
実施例 ５
(1) Ｌ−アスパラギン酸26.6ｇを水200mlに懸濁
させ、10〜15℃に保ちながら4N水酸化ナトリ
ウム水溶液を30分間を要して滴下し、得られた
混合物にＬ−アスパラギン酸を溶解させる。次
いで、ベンジルオキシカルボニルクロリド34.3
mlおよび4N−水酸化ナトリウム水溶液50mlを、
５〜７℃に保ちながら80分間を要して同時滴下
する。滴下終了後、徐々に室温まで昇温させな
がら、1.5時間攪拌する。反応終了後、未反応
のベンジルオキシカルボニルクロリドをジエチ
ルエーテル100mlで抽出して除き、得られた水
溶液に氷冷下濃塩酸33mlを滴下する。この際析
出する油状物を酢酸エチル150mlで抽出し、分
取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をジエチ
ルエーテル−石油エーテル（１：２）で結晶化
させ取すれば、融点109.5〜111℃のＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸
34.4ｇを（収率64.4％）を得る。
(2) Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸26.7ｇ、ベンジルアルコール120mlお
よびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物1.5ｇ
をトルエン15mlに溶解させ、１時間共沸脱水さ
せる。トルエンを減圧蒸留して除去し、過剰の
ベンジルアルコールを87〜89℃／６mmHgにて
留去する。得られた残留物に石油エーテルを加
えて洗浄し、デカントする。油層を酢酸エチル
200mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、飽和食塩水50mlで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を留
去し、石油エーテルで結晶化させ、結晶を取
するれば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アスパラギン酸−α，β−ジ−ベンジルエス
テル38.1ｇを得る。
融点65〜65.5℃（ジエチルエーテル−石油エー
テルから再結晶）
［α］25 D＝−1.84゜（ｃ＝10.24、酢酸）
(3) Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸−α，β−ジ−ベンジルエステル22.4
ｇをアセトン500mlおよび水125mlに溶解させ、
これに水酸化リチウム・１水和物2.4ｇを50ml
の水に溶解させた溶液を、室温下で３時間を要
して滴下する。滴下終了後、アセトンを留去
し、得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄
し、水層に氷冷下、濃塩酸4.5mlを加え、撹拌
する。析出した結晶を取し、水および石油エ
ーテルで順次洗浄すれば、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジ
ルエステル12.3ｇ（収率69％）を得る。
融点 108〜109℃（ベンゼンより再結晶）
［α］26 D＝＋11.9゜（ｃ＝1.49、酢酸）
(4) 窒素雰囲気下、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステ
ル1.43ｇをベンゼン15ml中に加え、ついでテト
ラメチルエチレンジアミン0.30mlを加えて溶解
させる。これに、ベンゼン２mlで希釈したイソ
ブチルクロロホルメート0.58mlを、内温５〜７
℃で２分間を要して滴下する。５〜７℃で20分
間撹拌した後、析出したテトラメチルエチレン
ジアミン・塩酸塩を、アルゴン雰囲気下にて
過する。液をジアゾメタンのジエチルエーテ
ル溶液（予めニトロソメチル尿素2.7ｇを使用
して調製した）30mlに５℃以下で滴下する。次
いで1.5時間撹拌した後、徐々に室温まで昇温
させ、過剰のジアゾメタンを除いた後、溶媒を
減圧下に留去すれば、淡黄色油状の粗ベンジル
＝（3S）−５−ジアゾ−３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−オキソペンタノエート
1.76ｇを得る。
IR（ニート）cm-1；νN22120，
νC＝Ｏ 1690〜1740
(5) 窒素雰囲気下、粗ベンジル＝（3S）−５−ジ
アゾ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−オキソペンタノエート1.76ｇをメタノール
６mlに溶解させる。次いで、この溶液に、室温
で安息香酸銀0.5ｇを含むトリエチルアミン溶
液0.15mlを加える。［この時発泡と発熱（40℃
まで上昇）があり、析出する銀が暗褐色とな
る。］反応終了後、カーボン0.2ｇを加えて10分
間還流させ、脱色および過剰の安息香酸銀を失
活させる。セライト過し、得られた液の溶
媒を減圧下に留去する。得られた残留物を酢酸
エチル15mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液５mlおよび飽和食塩水３mlで順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲルＣ−200；溶出液；
ベンゼン：酢酸エチル＝30：１）で精製すれ
ば、ベンジル＝（3S）−３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−メトキシカルボニルブタ
ノエート0.905ｇ（収率58.7％）を得る。
融点48〜49℃（ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶）
元素分析値（C21H23N1O3）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値(%) 65.44 6.02 3.63
実測値(%) 65.25 5.98 3.75
［α］20 D＝＋0.52゜（ｃ＝3.16、ベンゼン）
(6) ベンジル＝（3S）−３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−４−メトキシカルボニルブタノ
エート1.33ｇをメタノール67mlに溶解させ、５
％パラジウム−炭素0.4ｇを添加後、室温下、
撹拌しながら、1.5時間水素を吸収させる。触
媒を別し、これをメタノール10mlで洗浄す
る。液と洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下に留
去し、得られた残留物をクロロホルムで洗浄し
た後、結晶を取すれば、（3S）−３−アミノ
−４−メトキシカルボニルブタン酸0.467ｇ
（収率84.1％）を得る。
融点 186〜187℃（分解）（メタノールから再
結晶）
元素分析値（C6H11N1O4）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値(%) 44.72 6.88 8.69
実測値(%) 44.74 6.89 8.42
［α］20 D＝−13.3゜（ｃ＝1.77；メタノール：水
＝２：１）
(7) ベンジル＝（3S）−３−アミノ−４−メトキ
シカルボニルブタン酸0.320ｇを、氷冷下、塩
化チオニル3.2mlに加え、室温で1.5時間攪拌す
る。塩化チオニルを減圧下に留去し、得られた
残留物に無水ベンゼン５mlを加え、減圧留去す
る操作を２回繰り返す。得られた残留物をジオ
キサン50mlに溶解させ、予め調製されたトリエ
チルアミン0.55mlを含有するジオキサン溶液50
ml中へ４時間を要して滴下する。この反応液を
一夜放置した後、不溶物を去し、液の溶媒
を減圧下に留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフイー（シリカゲルＣ−200；溶
出液；クロロホルム：アセトン＝５：１）で、
原点部分を除去した後、分取薄層クロマトグラ
フイー（展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝１：
３で３回展開させ、目的とするスポツトをかき
取り、酢酸エチル30mlで溶出させた後、溶出液
から溶媒を減圧下に留去する）で精製すれば、
（4S）−４−メトキシカルボニルメチル−２−
アゼチジノン0.010ｇを得る。
IR（CHCl3）cm-1；νNH3420，
νC＝Ｏ 1760，1735
NMR（CDCl3）δ；
2.31〜2.90（ｍ，3H，C3−H〓，−
CH2CO2CH3），
3.21（ddd，1H，C3−H〓），
3.76（ｓ，3H，OCH3），
4.03（ｍ，1H，C4−Ｈ），
6.63（ｍ，1H，NH）
［α］20 D＝＋63゜（ｃ＝0.23、ベンゼン）
参考例 １
(1) （4S）−４−カルボキシメチル−２−アゼチ
ジノン0.065ｇを、アルゴン雰囲気下、無水テ
トラヒドロフラン５mlに溶解させ、トリエチル
アミンの無水テトラヒドロフラン溶液（トリエ
チルアミン0.375mlを５ml中に含む）１mlを加
え、−20℃でイソブチルクロロホルメートの無
水テトラヒドロフラン溶液（イソブチルクロロ
ホルメート0.375mlを５ml中に含む）１mlを加
え、同温度で１時間撹拌する。
一方、アルゴン雰囲気下２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン0.25mlを無水テトラヒド
ロフラン２mlに溶解させ、これに氷冷下ｎ−ブ
チルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（ｎ−ブチル
リチウム1.5mmolを含む）１mlを加え、同温度
で30分撹拌した後、−78℃に冷却し、酢酸ベジ
ル0.21mlを加えて15分間撹拌する。
このようにして調製した溶液中に、先に調製
した溶液を、−78℃で、アルゴン雰囲気下導入
する。さらに20分間撹拌した後、これに飽和塩
化アンモニウム水溶液４mlを加え、次いで酢酸
エチル20mlを加えた後、有機層を分取する。分
取した有機層を、希塩酸５ml、水３ml、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液３mlおよび飽和食塩水
３mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。溶媒を減圧下に留去すれば、油
状物0.24ｇを得る。この油状物を分取薄層クロ
マトグラフイー（展開液；クロロホルム：アセ
トン＝３：１）で精製すれば、無色油状の
（4R）−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−
２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン0.023
ｇ（収率18％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νNH3250〜3360，
νC＝Ｏ 1700〜1770
NMR（CDCl3）δ；2.32〜3.34（ｍ，4H，C3−
H〓，H〓−CH2 COCH2−），
3.48（ｓ，2H，
[Formula]), 7.40 (s, 10H, C 6 H 5 ×2) Elemental analysis value (C 18 H 17 N 1 O 3 ) C H N Calculated value (%) 73.20 5.80 4.74 Actual value (%) 73.04 5.81 4.87 [α] 20 D = +46.6° (c = 0.956, benzene) Example 4 (a) 0.3 g of (4S)-4-diphenylmethoxycarbonylmethyl-2-azetidinone was added to ethanol.
0.09g of 5% palladium-carbon dissolved in 10ml
and shake in a stream of hydrogen for 1.5 hours. After removing the catalyst, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is treated with diethyl ether to obtain 0.115 g of (4S)-4-carboxymethyl-2-azetidinone (yield: 88%) as a white powder. get. If this is recrystallized from tetrahydrofuran, the melting point is
Colorless prismatic crystals exhibiting a temperature of 169-171°C (decomposition) are obtained. IR (KBr) cm -1 ; νNH 3250, νC=O 1690-1740 NMR (D 2 O) δ; 2.52-2.92 (m, 3H, CH 2 ×
1, C 3 −H〓), 3.16 (dd, 1H, C 3 −H〓), 3.95 (m, 1H, C 4 −CH) Elemental analysis value (C 5 H 7 N 1 O 3 ) C H N calculation Value (%) 46.51 5.46 10.85 Actual value (%) 46.77 5.49 10.86 [α] 20 D = +12.3゜ (c = 0.504, ethanol) Also, use tetrahydrofuran instead of ethanol and heat at 50 to 90℃ for 3 hours Hydrogenation and treatment as described above yields (4S)-4-carboxymethyl-2-azetidinone. (b) Add 0.052 g of (4S)-4-diphenylmethoxycarbonylmethyl-2-azetidinone under ice cooling.
Anisole 0.5ml and trifluoroacetic acid 0.5ml
After stirring for 20 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. Next, 5 ml of toluene was added and this was distilled off under reduced pressure twice, and the resulting residue was diluted with 3 ml of diethyl ether-ethyl acetate (2:1).
Add and stir, then take it out, and you will get 0.014g of (4S)-4-carboxymethyl-2-azetidinone.
(yield 60%). Example 5 (1) 26.6 g of L-aspartic acid was suspended in 200 ml of water, and a 4N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise over 30 minutes while keeping the temperature at 10 to 15°C. L-asparagine was added to the resulting mixture. Dissolve the acid. Then benzyloxycarbonyl chloride 34.3
ml and 50 ml of 4N-sodium hydroxide aqueous solution,
While maintaining the temperature at 5 to 7°C, simultaneous dropping takes 80 minutes. After the dropwise addition is completed, the mixture is stirred for 1.5 hours while gradually raising the temperature to room temperature. After the reaction is complete, unreacted benzyloxycarbonyl chloride is removed by extraction with 100 ml of diethyl ether, and 33 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise to the resulting aqueous solution under ice cooling. The oily substance precipitated at this time is extracted with 150 ml of ethyl acetate and fractionated. The separated organic layer is washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting oil is crystallized with diethyl ether-petroleum ether (1:2) to give N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid with a melting point of 109.5-111°C.
Obtain 34.4 g (yield 64.4%). (2) 26.7 g of N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid, 120 ml of benzyl alcohol, and 1.5 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate.
was dissolved in 15 ml of toluene and azeotropically dehydrated for 1 hour. Toluene is removed by distillation under reduced pressure, and excess benzyl alcohol is distilled off at 87-89°C/6 mmHg. The resulting residue is washed with petroleum ether and decanted. oil layer with ethyl acetate
After dissolving in 200 ml and washing with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 50 ml of saturated saline,
Dry with anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent and crystallizing with petroleum ether, the crystals are collected to give N-benzyloxycarbonyl-L.
38.1 g of -aspartic acid-α,β-di-benzyl ester are obtained. Melting point 65-65.5°C (recrystallized from diethyl ether-petroleum ether) [α] 25 D = -1.84° (c = 10.24, acetic acid) (3) N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid-α,β-di −Benzyl ester 22.4
Dissolve g in 500 ml of acetone and 125 ml of water,
To this, add 2.4 g of lithium hydroxide monohydrate to 50 ml.
A solution dissolved in water is added dropwise at room temperature over a period of 3 hours. After the addition is complete, the acetone is distilled off, the resulting residue is washed with diethyl ether, and 4.5 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the aqueous layer under ice cooling, followed by stirring. The precipitated crystals were collected and washed successively with water and petroleum ether to obtain 12.3 g (yield: 69%) of N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid-β-benzyl ester. Melting point 108-109°C (recrystallized from benzene) [α] 26 D = +11.9° (c = 1.49, acetic acid) (4) N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid-β-benzyl ester under nitrogen atmosphere Add 1.43 g to 15 ml of benzene, then add 0.30 ml of tetramethylethylenediamine and dissolve. To this, add 0.58 ml of isobutyl chloroformate diluted with 2 ml of benzene at an internal temperature of 5 to 7.
Add dropwise over 2 minutes at ℃. After stirring for 20 minutes at 5-7°C, the precipitated tetramethylethylenediamine hydrochloride is filtered under an argon atmosphere. The solution is added dropwise to 30 ml of a solution of diazomethane in diethyl ether (prepared in advance using 2.7 g of nitrosomethylurea) at a temperature below 5°C. After stirring for 1.5 hours, the temperature was gradually raised to room temperature, excess diazomethane was removed, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude benzyl (3S)-5-diazo-3- as a pale yellow oil. Benzyloxycarbonylamino-4-oxopentanoate
Obtain 1.76g. IR (neat) cm -1 ; νN 2 2120, νC=O 1690-1740 (5) Under nitrogen atmosphere, crude benzyl = (3S)-5-diazo-3-benzyloxycarbonylamino-
1.76 g of 4-oxopentanoate is dissolved in 6 ml of methanol. 0.15 ml of a triethylamine solution containing 0.5 g of silver benzoate is then added to this solution at room temperature. [At this time, foaming and heat generation (40℃)
), and the silver that precipitates becomes dark brown. ] After the reaction is complete, add 0.2 g of carbon and reflux for 10 minutes to decolorize and deactivate excess silver benzoate. The mixture was filtered through Celite, and the solvent of the resulting liquid was distilled off under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in 15 ml of ethyl acetate, washed successively with 5 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 3 ml of saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to column chromatography (silica gel C-200; eluent;
Purification with benzene:ethyl acetate=30:1) gives 0.905 g (yield 58.7%) of benzyl (3S)-3-benzyloxycarbonylamino-4-methoxycarbonylbutanoate. Melting point 48-49℃ (recrystallized from diethyl ether-n-hexane) Elemental analysis value (C 21 H 23 N 1 O 3 ) C H N Calculated value (%) 65.44 6.02 3.63 Actual value (%) 65.25 5.98 3.75 [α ] 20 D = +0.52° (c = 3.16, benzene) (6) Dissolve 1.33 g of benzyl (3S)-3-benzyloxycarbonylamino-4-methoxycarbonylbutanoate in 67 ml of methanol,
After adding 0.4g of % palladium-carbon, at room temperature,
Allow to absorb hydrogen for 1.5 hours while stirring. Separate the catalyst and wash it with 10 ml of methanol. The solution and washing solution were combined, the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was washed with chloroform, and the crystals were collected to obtain 0.467 g of (3S)-3-amino-4-methoxycarbonylbutanoic acid.
(yield 84.1%). Melting point 186-187℃ (decomposed) (recrystallized from methanol) Elemental analysis value (C 6 H 11 N 1 O 4 ) C H N Calculated value (%) 44.72 6.88 8.69 Actual value (%) 44.74 6.89 8.42 [α] 20 D = -13.3゜ (c = 1.77; methanol: water = 2:1) (7) 0.320 g of benzyl (3S)-3-amino-4-methoxycarbonylbutanoic acid was added to 3.2 ml of thionyl chloride under ice cooling. Add and stir at room temperature for 1.5 hours. Thionyl chloride is distilled off under reduced pressure, 5 ml of anhydrous benzene is added to the resulting residue, and the operation of distilling off under reduced pressure is repeated twice. Dissolve the resulting residue in 50 ml of dioxane and add 50 ml of the previously prepared dioxane solution containing 0.55 ml of triethylamine.
ml over a period of 4 hours. After this reaction solution was left to stand overnight, insoluble matter was removed and the solvent of the solution was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (silica gel C-200; eluent: chloroform:acetone = 5:1).
After removing the origin, preparative thin layer chromatography (developing solution: benzene: ethyl acetate = 1:
3 times, scrape off the target spot, elute with 30 ml of ethyl acetate, and purify by distilling the solvent off from the eluate under reduced pressure).
(4S)-4-methoxycarbonylmethyl-2-
Obtain 0.010 g of azetidinone. IR (CHCl 3 ) cm -1 ; νNH3420, νC=O 1760, 1735 NMR (CDCl 3 ) δ; 2.31 to 2.90 (m, 3H, C 3 −H〓, −
CH 2 CO 2 CH 3 ), 3.21 (ddd, 1H, C 3 −H〓), 3.76 (s, 3H, OCH 3 ), 4.03 (m, 1H, C 4 −H), 6.63 (m, 1H, NH ) [α] 20 D = +63° (c = 0.23, benzene) Reference example 1 (1) 0.065 g of (4S)-4-carboxymethyl-2-azetidinone was dissolved in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran under an argon atmosphere, and triethylamine Add 1 ml of anhydrous tetrahydrofuran solution (containing 0.375 ml of triethylamine in 5 ml) of isobutyl chloroformate at -20℃, add 1 ml of anhydrous tetrahydrofuran solution (containing 0.375 ml of isobutyl chloroformate in 5 ml) of isobutyl chloroformate, and at the same temperature. Stir for 1 hour. On the other hand, under an argon atmosphere, 0.25 ml of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine was dissolved in 2 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and a solution of n-butyllithium in n-hexane (containing 1.5 mmol of n-butyllithium) was added to this under ice cooling. After adding 1 ml and stirring at the same temperature for 30 minutes, it was cooled to -78°C, and 0.21 ml of bezyl acetate was added and stirred for 15 minutes. The previously prepared solution is introduced into the solution thus prepared at -78°C under an argon atmosphere. After stirring for an additional 20 minutes, 4 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, followed by 20 ml of ethyl acetate, and the organic layer was separated. The separated organic layer is washed successively with 5 ml of diluted hydrochloric acid, 3 ml of water, 3 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 3 ml of saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 0.24 g of an oil. If this oily substance is purified by preparative thin layer chromatography (developing solution: chloroform:acetone=3:1), a colorless oily (4R)-4-(3-benzyloxycarbonyl-
2-oxopropyl)-2-azetidinone 0.023
g (yield 18%). IR (neat) cm -1 ; νNH 3250 to 3360, νC=O 1700 to 1770 NMR (CDCl 3 ) δ; 2.32 to 3.34 (m, 4H, C 3 −
H〓, H〓− CH 2 COCH 2 −), 3.48(s, 2H,
【式】） 3.91（ｍ，1H，C4−Ｈ）， 5.15（ｓ，2H，[Formula]) 3.91 (m, 1H, C 4 −H), 5.15 (s, 2H,
【式】），
6.30（ｍ，1H，NH），
7.33（ｓ，5H，C6H5）
［α］20 D＝＋43.2゜（ｃ＝0.370、ベンゼン）
(2) （4R）−４−（３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン
0.83ｇおよびｐ−カルボキシベンゼンスルホニ
ルアジド0.076ｇを、アセトニトリル1.5mlに加
え、さらに、氷冷下トリエチルアミン0.13mlを
加え溶解させる。次いで室温まで昇温させ、同
温度で１時間攪拌後、不溶物を去し、液を
ジエチルエーテル10mlで希釈した後、水２ml、
飽和炭酸ナトリウム水溶液２mlおよび飽和食塩
水２mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。溶媒を減圧下に留去し、得られた
残留物をｎ−ヘキサンで処理すれば、無定形固
体0.079ｇ（収率87％）を得る。これをジエチ
ルエーテルより再結晶すれば、融点99〜102℃
を示す（4R）−４−［３−（ベンジルオキシカル
ボニル）−３−ジアゾ−２−オキソプロピル］−
２−アゼチジノンを得る。
IR（CH2Cl2）cm-1；3405，2140，1765，
1715，1647
NMR（CDCl3）δ；
2.50〜3.36（ｍ，3H，3−H〓，H〓，
[Formula]), 6.30 (m, 1H, NH), 7.33 (s, 5H, C 6 H 5 ) [α] 20 D = +43.2° (c = 0.370, benzene) (2) (4R) - 4 -(3-benzyloxycarbonyl-2-oxopropyl)-2-azetidinone
Add 0.83 g and 0.076 g of p-carboxybenzenesulfonyl azide to 1.5 ml of acetonitrile, and then add and dissolve 0.13 ml of triethylamine under ice cooling. Next, the temperature was raised to room temperature, and after stirring at the same temperature for 1 hour, insoluble matter was removed, and the liquid was diluted with 10 ml of diethyl ether, followed by 2 ml of water,
Wash sequentially with 2 ml of saturated aqueous sodium carbonate solution and 2 ml of saturated brine, and dry over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure and the resulting residue is treated with n-hexane to obtain 0.079 g (87% yield) of an amorphous solid. If this is recrystallized from diethyl ether, the melting point is 99-102℃.
(4R)-4-[3-(benzyloxycarbonyl)-3-diazo-2-oxopropyl]-
2-Azetidinone is obtained. IR (CH 2 Cl 2 ) cm −1 ; 3405, 2140, 1765, 1715, 1647 NMR (CDCl 3 ) δ; 2.50 to 3.36 (m, 3H, 3 −H〓, H〓,
【式】）， 3.38（dd，1H，【formula】), 3.38(dd, 1H,
【式】）， 3.99（ｍ，1H，C4−Ｈ）， 5.26（ｓ，2H，[Formula]), 3.99 (m, 1H, C 4 −H), 5.26 (s, 2H,
【式】），
6.06（ｍ，1H，NH），
7.37（ｓ，5H，C6H5）
［α］20 D＝＋68.8゜（ｃ＝0.276、ベンゼン）
(3) （4R）−４−［３−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３−ジアゾ−２−オキソプロピル］−２−
アゼチジノン0.059ｇを無水ベンゼン20mlに溶
解させ、酢酸第二ロジウム0.3mgを加え、80〜
85℃で45分間攪拌する。次いでこの溶液の液量
を半量まで減圧濃縮し、得られた濃縮物にジエ
チルエーテル15mlを加え、不溶物を去する。
液の溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル；Ｃ
−200、溶出液；ベンゼン：酢酸エチル＝10：
１）で精製すれば、淡黄色結晶状のベンジル＝
（2R，5R）−３，７−ジオキソ−１−アザビシ
クロ［３，２，０］ヘプタン−２−カルボキシ
ラート0.044ｇ（収率83％）を得る。これをジ
エチルエーテルより再結晶すれば、融点68〜69
℃を示す無色針状晶を得る。
IR（CH2Cl2）cm-1；νC＝Ｏ 1772，1745
（CCl4）cm-1；νC＝Ｏ 1785，1775，1745
NMR（CDCl3）δ；
2.36（dd，1H，Ｊ＝8.0Hz，19.1Hz，C4−Ｈ），
2.74〜3.05（ｍ，2H，C4−Hb，C6−Ｈ），
3.63（dd，1H，Ｊ＝5.0Hz，16.0Hz，C6−
H〓），
4.14（ｍ，1H，C5−Ｈ），
4.73（ｓ，1H，C2−Ｈ），
5.21（ｓ，2H，[Formula]), 6.06 (m, 1H, NH), 7.37 (s, 5H, C 6 H 5 ) [α] 20 D = +68.8° (c = 0.276, benzene) (3) (4R) - 4 -[3-(benzyloxycarbonyl)-3-diazo-2-oxopropyl]-2-
Dissolve 0.059 g of azetidinone in 20 ml of anhydrous benzene, add 0.3 mg of rhodium acetate, and
Stir for 45 minutes at 85°C. Next, the volume of this solution is concentrated to half under reduced pressure, and 15 ml of diethyl ether is added to the obtained concentrate to remove insoluble matter.
The solvent of the liquid was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography (silica gel; C
-200, eluent; benzene: ethyl acetate = 10:
If purified by 1), pale yellow crystalline benzyl =
0.044 g (yield 83%) of (2R,5R)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3,2,0]heptane-2-carboxylate is obtained. If this is recrystallized from diethyl ether, the melting point is 68-69.
Colorless needles are obtained which exhibit a temperature of .degree. IR (CH 2 Cl 2 ) cm -1 ; νC=O 1772, 1745 (CCl 4 ) cm -1 ; νC=O 1785, 1775, 1745 NMR (CDCl 3 ) δ; 2.36 (dd, 1H, J=8.0Hz , 19.1Hz, C 4 -H), 2.74-3.05 (m, 2H, C 4 -Hb, C 6 -H), 3.63 (dd, 1H, J = 5.0Hz, 16.0Hz, C 6 -
H〓), 4.14 (m, 1H, C 5 -H), 4.73 (s, 1H, C 2 -H), 5.21 (s, 2H,
【式】）， 7.36（ｓ，5H，C6H5） 元素分析値（C14H13N1O4） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 64.86 5.05 5.40 実測値(%) 64.91 5.10 5.41 ［α］20 D＝＋32.3゜（ｃ＝0.67、ベンゼン）[Formula]), 7.36 (s, 5H, C 6 H 5 ) Elemental analysis value (C 14 H 13 N 1 O 4 ) C H N Calculated value (%) 64.86 5.05 5.40 Actual value (%) 64.91 5.10 5.41 [α ] 20 D = +32.3° (c = 0.67, benzene)
Claims (1)
基または塩形成陽イオンを、R2は、水素原子ま
たはアミノ保護基を、それぞれ示す。」 で表わされる光学活性な３−（置換）アミノ−４
−（置換）カルボキシブタン酸を閉環反応させる
ことを特徴とする、 一般式 「式中、R1およびR2は、それぞれ、前述した
と同じ意味を有する。」 で表わされる（4S）−２−アゼチジノン類の製造
法。 ２ 閉環反応を活性ハロゲン化剤の存在下で行う
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
（4S）−２−アゼチジノン類の製造法。 ３ 活性ハロゲン化剤が、塩化チオニル、五塩化
リンまたは三塩化リンである特許請求の範囲第２
項記載の（4S）−２−アゼチジノン類の製造法。 ４ 一般式 「式中、R3はカルボキシル保護基を示し、R2
は、前述したと同じ意味を有する。」 で表わされる光学活性な３−（置換）アミノ−４
−置換カルボキシブタン酸を閉環反応させた後、
カルボキシル保護基を脱離させるか、あるいは脱
離させた後、塩に変換することを特徴とする、 一般式 「式中、R2は、前述したと同じ意味を有す
る。」 で表わされる特許請求の範囲第１項〜第３項いず
れか記載の（4S）−２−アゼチジノン類の製造
法。[Claims] 1. General formula Optically active 3-(substituted ) amino- 4
- A general formula characterized by subjecting (substituted) carboxybutanoic acid to a ring-closing reaction. A method for producing (4S)-2-azetidinones represented by the following formula: "In the formula, R 1 and R 2 each have the same meaning as described above." 2. The method for producing (4S)-2-azetidinones according to claim 1, wherein the ring-closing reaction is carried out in the presence of an active halogenating agent. 3. Claim 2, wherein the active halogenating agent is thionyl chloride, phosphorus pentachloride, or phosphorus trichloride.
Method for producing (4S)-2-azetidinones as described in Section 1. 4 General formula "In the formula, R 3 represents a carboxyl protecting group, R 2
has the same meaning as described above. Optically active 3-(substituted) amino-4 represented by
-After ring-closing reaction of substituted carboxybutanoic acid,
A general formula characterized in that the carboxyl protecting group is removed or removed and then converted into a salt. A method for producing (4S)-2-azetidinones according to any one of claims 1 to 3, which is represented by the following formula: "In the formula, R2 has the same meaning as defined above."
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4570280A JPS56142260A (en) | 1980-04-09 | 1980-04-09 | 2-azetidinone and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4570280A JPS56142260A (en) | 1980-04-09 | 1980-04-09 | 2-azetidinone and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56142260A JPS56142260A (en) | 1981-11-06 |
| JPH0323543B2 true JPH0323543B2 (en) | 1991-03-29 |
Family
ID=12726696
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4570280A Granted JPS56142260A (en) | 1980-04-09 | 1980-04-09 | 2-azetidinone and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56142260A (en) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5777670A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Microbial Chem Res Found | Preparation of 2-azetidinone derivative |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5387390A (en) * | 1976-11-19 | 1978-08-01 | Merck & Co Inc | 11carbaa22penemm33carboxylate |
| JPS5448786A (en) * | 1977-08-06 | 1979-04-17 | Beecham Group Ltd | Betaalactam compound*its manufacture and composition |
| JPS5573656A (en) * | 1978-11-30 | 1980-06-03 | Sankyo Co Ltd | 4-substituted azetidine-2-one compound and its preparation |
-
1980
- 1980-04-09 JP JP4570280A patent/JPS56142260A/en active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5387390A (en) * | 1976-11-19 | 1978-08-01 | Merck & Co Inc | 11carbaa22penemm33carboxylate |
| JPS5448786A (en) * | 1977-08-06 | 1979-04-17 | Beecham Group Ltd | Betaalactam compound*its manufacture and composition |
| JPS5573656A (en) * | 1978-11-30 | 1980-06-03 | Sankyo Co Ltd | 4-substituted azetidine-2-one compound and its preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56142260A (en) | 1981-11-06 |
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