JPH0318630B2 - - Google Patents
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- JPH0318630B2 JPH0318630B2 JP20243882A JP20243882A JPH0318630B2 JP H0318630 B2 JPH0318630 B2 JP H0318630B2 JP 20243882 A JP20243882 A JP 20243882A JP 20243882 A JP20243882 A JP 20243882A JP H0318630 B2 JPH0318630 B2 JP H0318630B2
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Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は次の一般式()
(式中、R1はアルキル基を示す)
で表わされるエポキシコハク酸モノエステルの新
規な製造法に関する。 本発明方法で得られる()式で表わされるエ
ポキシコハク酸モノエステルは、例えば心筋梗塞
の予防及び治療剤である3−〔3−メチル−1−
{4−(2,3,4−トリメトキシフエニルメチ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル}ブチルカ
ルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸エステ
ルの合成中間体として有用な化合物である。 従来、エポキシコハク酸モノエステルを製造す
る方法としては、エポキシコハク酸ジアルキルエ
ステルを半ケン化する方法が知られている(特開
昭52−31024号)。しかしながら、この方法による
と、半ケン化されたエポキシコハク酸モノエステ
ルはアルカリ金属塩の形で沈殿するが、この学活
性体の沈殿は過が極めて困難であるため、その
単離操作が厄介であり、また斯くして得たアルカ
リ金属塩は更に遊離酸の形にしなければならない
という欠点があつた。 そこで、本発明者は斯かる欠点を克服せんと鋭
意研究を行つた結果、反応液中から極めて簡単な
後処理操作で目的のエポキシコハク酸モノエステ
ルを高収率で収得できる方法を見出した。 本発明方法は次の反応式によつて示される。 (式中、R2は接触還元により除去できるエス
テル残基を示し、R1は前記の意味を有する) すなわち、本発明は、酒石酸混合エステル
()をエポキシ化してエポキシコハク酸混合エ
ステル()となし、次いでこれを接触還元して
エポキシコハク酸モノエステル()を製造する
方法である。 本発明方法の原料である酒石酸混合エステル
は、例えば、酒石酸モノアルキルエステル〔()
式中R2が水素原子で表わされる化合物〕にR2OH
(R2は前記の意味を有する)又はその反応性誘導
体を反応させることにより容易に製造せられる。 本発明の目的化合物には、2つの不斉炭素によ
つて4種の光学活性体が存在するが、本発明はこ
れらの光学活性体並びにこれらの混合物の何れを
も包含するものである。そして、本発明によれ
ば、これらの光学活性体は、エポキシコハク酸混
合エステル()として対応する光学活性体を使
用することによつて製造される。 本発明において、R1としてはメチル、エチル、
プロピル、ブチル、第三ブチル等のアルキル基
が、R2としてはベンジル、フエナシル、ジフエ
ニルメチル、ベンジルオキシメチル基等の接触還
元により除去できるものが挙げられる。 本発明方法において、酒石酸混合エステル
()のエポキシ化は自体公知の方法によつて行
われる。例えば、まず酒石酸混合エステル()
にトリフエニルホスフイン、四ハロ化炭素(ハロ
ゲンとしては塩素、臭素)を反応させて()式
で表わされる化合物とする。 (式中、X1及びX2は一方が水酸基で、他方が
塩素原子又は臭素原子を示し、R1及びR2は前記
の意味を有する) この反応は、ヘキサン、ベンゼン等の炭化水素
類、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロ炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エ
チル、酢酸ブチル等のエステル類どの不活性溶媒
中、冷却下ないしは加熱還流下、1〜数10時間行
うのが好ましい。 次いで、斯くして得た()式の化合物を三級
ミンと処理すれば、高収率でエポキシコハク酸混
合エステル()が得られる。 エポキシコハク酸混合エステル()の接触還
元は、金属触媒、例えば一般に使用されるパラジ
ウム黒、パラジウムカーボン、酸化白金等の存在
下行われる。すなわち、化合物()に対し1/
500〜1/10量の金属触媒を用いて、不活性溶媒
中、冷却下ないし加熱還流下、数分〜数10時間反
応させる。水素圧は常圧ないし数10気圧が好まし
い。 ここで用いられる不活性溶媒は、半ケン化を行
う従来法で使用されるものより広範囲のものを使
用することができ、例えばヘキサン、ベンゼンな
どの炭化水素類、ジクロルメタン、1,2−ジク
ロルエタンなどのハロ炭化水素類、メタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、三級ブチ
ルアルコール、メチルセルソルブなどのアルコー
ル類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸ブ
チルなどのエステル類、酢酸、プロピオン酸など
の酸類、水などが単一あるいは混合して用いられ
る。 このようにして得られた反応液は、触媒を過
等によつて除去したのち、減圧下溶媒を留去する
だけでほぼ定量的収率で目的のエポキシコハク酸
モノエステル()を収得することができるの
で、目的物の単離操作が極めて容易である。 次に参考例、実施例及び比較例を挙げて説明す
る。 参考例 (2R,3R)−酒石酸モノエチルカリウム塩16
g(74ミリモル)、臭化ベンジル12.6g(74ミリ
モル)および18−クラウン−678.0mg(3ミリモ
ル)をアセトニトリル100mlに加え、4時間加熱
還流した。反応終了後アセトニトリルを減圧留去
し、残渣に酢酸エチル170mlを加え、飽和食塩水
170mlで2回洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)
後溶媒を減圧留去し、(2R,3R)−酒石酸モノエ
チルモノベンジルエステル19.0g(収率96%)を
淡黄色油状物として得た。 実施例 1 (2R,3R)−酒石酸モノエチルモノベンジル
エステル5.36g(20ミリモル)トリフエニルホス
フイン10.5g(40ミリモル)、四臭化炭素10.0g
(30ミリモル)をクロロホルム40mlに溶解し、50
℃で4時間撹拌した。溶媒を圧留去後、カラムク
ロマトグラフイー(シリカゲル、ベンゼン:酢酸
エチル=25:1)で精製し、(2S,3R)−2−ブ
ロム−3−ヒドロキシコハク酸モノエチルモノベ
ンジルエステルおよび(2R,3S)−3−ブロム−
2−ヒドロキシコハク酸モノエチルモノベンジル
エステルの混合物5.15g(収率78%)を得た。さ
らにこのものをジクロルメタン40mlに溶解し、ト
リエチルアミン2.0g(20ミリモル)を加え、室
温で一夜撹拌した。析出したトリエチルアミン臭
化水素酸塩を別した後、液を減圧留去し、残
渣をカラムクロマトグラフイー(シリカゲル、ベ
ンゼン:酢酸エチル=25:1)で精製してTLC
で単一な(2R,3R)−エポキシコハク酸モノエ
チルモノベンジルエステル3.28g(収率84%)を
無色油状物として得た。 IR〓neat(cm-1)1750(エステル) 900(エポキ
シ) NMR(CDCl3): δ=1.28(3H,t,J=7Hz,−CH3 ) 3.65−3.70(2H,m,
規な製造法に関する。 本発明方法で得られる()式で表わされるエ
ポキシコハク酸モノエステルは、例えば心筋梗塞
の予防及び治療剤である3−〔3−メチル−1−
{4−(2,3,4−トリメトキシフエニルメチ
ル)ピペラジン−1−イルカルボニル}ブチルカ
ルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸エステ
ルの合成中間体として有用な化合物である。 従来、エポキシコハク酸モノエステルを製造す
る方法としては、エポキシコハク酸ジアルキルエ
ステルを半ケン化する方法が知られている(特開
昭52−31024号)。しかしながら、この方法による
と、半ケン化されたエポキシコハク酸モノエステ
ルはアルカリ金属塩の形で沈殿するが、この学活
性体の沈殿は過が極めて困難であるため、その
単離操作が厄介であり、また斯くして得たアルカ
リ金属塩は更に遊離酸の形にしなければならない
という欠点があつた。 そこで、本発明者は斯かる欠点を克服せんと鋭
意研究を行つた結果、反応液中から極めて簡単な
後処理操作で目的のエポキシコハク酸モノエステ
ルを高収率で収得できる方法を見出した。 本発明方法は次の反応式によつて示される。 (式中、R2は接触還元により除去できるエス
テル残基を示し、R1は前記の意味を有する) すなわち、本発明は、酒石酸混合エステル
()をエポキシ化してエポキシコハク酸混合エ
ステル()となし、次いでこれを接触還元して
エポキシコハク酸モノエステル()を製造する
方法である。 本発明方法の原料である酒石酸混合エステル
は、例えば、酒石酸モノアルキルエステル〔()
式中R2が水素原子で表わされる化合物〕にR2OH
(R2は前記の意味を有する)又はその反応性誘導
体を反応させることにより容易に製造せられる。 本発明の目的化合物には、2つの不斉炭素によ
つて4種の光学活性体が存在するが、本発明はこ
れらの光学活性体並びにこれらの混合物の何れを
も包含するものである。そして、本発明によれ
ば、これらの光学活性体は、エポキシコハク酸混
合エステル()として対応する光学活性体を使
用することによつて製造される。 本発明において、R1としてはメチル、エチル、
プロピル、ブチル、第三ブチル等のアルキル基
が、R2としてはベンジル、フエナシル、ジフエ
ニルメチル、ベンジルオキシメチル基等の接触還
元により除去できるものが挙げられる。 本発明方法において、酒石酸混合エステル
()のエポキシ化は自体公知の方法によつて行
われる。例えば、まず酒石酸混合エステル()
にトリフエニルホスフイン、四ハロ化炭素(ハロ
ゲンとしては塩素、臭素)を反応させて()式
で表わされる化合物とする。 (式中、X1及びX2は一方が水酸基で、他方が
塩素原子又は臭素原子を示し、R1及びR2は前記
の意味を有する) この反応は、ヘキサン、ベンゼン等の炭化水素
類、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロ炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エ
チル、酢酸ブチル等のエステル類どの不活性溶媒
中、冷却下ないしは加熱還流下、1〜数10時間行
うのが好ましい。 次いで、斯くして得た()式の化合物を三級
ミンと処理すれば、高収率でエポキシコハク酸混
合エステル()が得られる。 エポキシコハク酸混合エステル()の接触還
元は、金属触媒、例えば一般に使用されるパラジ
ウム黒、パラジウムカーボン、酸化白金等の存在
下行われる。すなわち、化合物()に対し1/
500〜1/10量の金属触媒を用いて、不活性溶媒
中、冷却下ないし加熱還流下、数分〜数10時間反
応させる。水素圧は常圧ないし数10気圧が好まし
い。 ここで用いられる不活性溶媒は、半ケン化を行
う従来法で使用されるものより広範囲のものを使
用することができ、例えばヘキサン、ベンゼンな
どの炭化水素類、ジクロルメタン、1,2−ジク
ロルエタンなどのハロ炭化水素類、メタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、三級ブチ
ルアルコール、メチルセルソルブなどのアルコー
ル類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸ブ
チルなどのエステル類、酢酸、プロピオン酸など
の酸類、水などが単一あるいは混合して用いられ
る。 このようにして得られた反応液は、触媒を過
等によつて除去したのち、減圧下溶媒を留去する
だけでほぼ定量的収率で目的のエポキシコハク酸
モノエステル()を収得することができるの
で、目的物の単離操作が極めて容易である。 次に参考例、実施例及び比較例を挙げて説明す
る。 参考例 (2R,3R)−酒石酸モノエチルカリウム塩16
g(74ミリモル)、臭化ベンジル12.6g(74ミリ
モル)および18−クラウン−678.0mg(3ミリモ
ル)をアセトニトリル100mlに加え、4時間加熱
還流した。反応終了後アセトニトリルを減圧留去
し、残渣に酢酸エチル170mlを加え、飽和食塩水
170mlで2回洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)
後溶媒を減圧留去し、(2R,3R)−酒石酸モノエ
チルモノベンジルエステル19.0g(収率96%)を
淡黄色油状物として得た。 実施例 1 (2R,3R)−酒石酸モノエチルモノベンジル
エステル5.36g(20ミリモル)トリフエニルホス
フイン10.5g(40ミリモル)、四臭化炭素10.0g
(30ミリモル)をクロロホルム40mlに溶解し、50
℃で4時間撹拌した。溶媒を圧留去後、カラムク
ロマトグラフイー(シリカゲル、ベンゼン:酢酸
エチル=25:1)で精製し、(2S,3R)−2−ブ
ロム−3−ヒドロキシコハク酸モノエチルモノベ
ンジルエステルおよび(2R,3S)−3−ブロム−
2−ヒドロキシコハク酸モノエチルモノベンジル
エステルの混合物5.15g(収率78%)を得た。さ
らにこのものをジクロルメタン40mlに溶解し、ト
リエチルアミン2.0g(20ミリモル)を加え、室
温で一夜撹拌した。析出したトリエチルアミン臭
化水素酸塩を別した後、液を減圧留去し、残
渣をカラムクロマトグラフイー(シリカゲル、ベ
ンゼン:酢酸エチル=25:1)で精製してTLC
で単一な(2R,3R)−エポキシコハク酸モノエ
チルモノベンジルエステル3.28g(収率84%)を
無色油状物として得た。 IR〓neat(cm-1)1750(エステル) 900(エポキ
シ) NMR(CDCl3): δ=1.28(3H,t,J=7Hz,−CH3 ) 3.65−3.70(2H,m,
【式】)
4.22(2H,q,J=7Hz,−OCH2 −)
5.20(2H,s,−OCH2 ph)
7.34(5H,s,−ph)
(2S,3S)−エポキシコハク酸モノエチルモノ
ベンジルエステル、(2R,3R)−エポキシコハク
酸モノエチルモノフエナシルエステル、および
(2R,3R)−エポキシコハク酸モノエチルモノジ
フエニルメチルエステルを上記実施例にしたがつ
てほとんど同様の収率で合成した。 実施例 2 (2R,3R)−エポキシコハク酸モノエチルモ
ノベンジルエステル2.5g(10ミリモル)パラジ
ウム黒50mgをエタノール10mlに加え、水素雰囲気
下、室温で20時間撹拌した。触媒をセライト過
した後、エタノールを減圧留去し、(2R,3R)−
エポキシコハク酸モノエチルエステル1.56g(収
率98%)を無色油状物として得た。このものの
TLC,NMR,IRは後述の比較例で得た化合物と
一致した。 〔α〕24 D−93.8(C=1.0,l=10,CHCl3) 実施例 3 (2S,3S)−エポキシコハク酸モノエチルモノ
ベンジルエステル2.5g(10ミリモル)パラジウ
ム黒50mgをエタール10mlに加え、水素雰囲気下、
室温で20時間撹拌した。触媒をセライト過した
後エタノールを減圧留去し、(2S,3S)−エポキ
シコハク酸モノエチルエステル1.53g(収率96
%)を無色油状物として得た。 〔α〕24 D+94.5(C=1.0,l=10,CHCl3) 実施例 4 (2R,3R)−エポキシコハク酸モノエチルモ
ノフエナシルエステル1.0g(3.6ミリモル)パラ
ジウム黒20mgをエタノール4mlに加え、水素雰囲
気下、室温で2時間撹拌した。触媒をセライト
過した後、エタノールを減圧留去し、残渣にヘキ
サン20mlを加え、激しく撹拌後ヘキサンを除去
し、さらに減圧乾燥して、(2R,3R)−エポキシ
コハク酸モノエチルエステル490mg(収率85%)
を無色油状物として得た。このもののNMR,IR
は比較例で得た化合物と一致した。 〔α〕24 D−92.6(C=1.0,l=10,CHCl3) 実施例 5 (2R,3R)−エポキシコハク酸モノエチルモ
ノジフエニルメチルエステル890mg(2.73ミリモ
ル)パラジウム黒20mgをエタノール5mlに加え、
水素雰囲気下室温で20時間撹拌した。触媒をセラ
イト過した後、エタノールを減圧留去し、残渣
にヘキサン30mlを加え激しく撹拌後、ヘキサンを
除去し、さらに減圧乾燥して(2R,3R)−エポ
キシコハク酸モノエチルエステル415mg(収率95
%)を無色油状物として得た。このもののTLC,
IR,NMRは比較例で得た化合物と一致した。 〔α〕24 D−93.5(C=1.0,l=10,CHCl3) 比較例 (2R,3R)−エポキシコハク酸ジエチルエス
テルの半ケン化: (2R,3R)−エポキシコハク酸ジエチルエス
テル5.0g(26.8ミリモル)をエタノール25mlに
溶解し、水酸化カリウム1.5g(26.8ミリモル)
を含むエタノール溶液40mlを氷冷下に加え、2時
間権拌した。この際クリーム状の細かな結晶が析
出し、通常の方法では過が困難であるため、約
5気圧をかけた加圧過を行なつた。さらに少量
のエタノール及びエーテルで加圧洗浄し、(2R,
3R)−エポキシコハク酸モノエチルエステルカリ
ウム塩、3.8gを得た。このものを少量の水に溶
解し、硫酸を加え酸性にした後酢酸エチル30mlで
2回抽出し、抽出液を合わせて少量の飽和食塩水
で洗浄後、芒硝乾燥した。芒硝を別後、溶媒を
減圧留去し(2R,3R)−エポキシコハク酸モノ
エチルエステル2.9g(収率67%)を無色油状物
として得た。
ベンジルエステル、(2R,3R)−エポキシコハク
酸モノエチルモノフエナシルエステル、および
(2R,3R)−エポキシコハク酸モノエチルモノジ
フエニルメチルエステルを上記実施例にしたがつ
てほとんど同様の収率で合成した。 実施例 2 (2R,3R)−エポキシコハク酸モノエチルモ
ノベンジルエステル2.5g(10ミリモル)パラジ
ウム黒50mgをエタノール10mlに加え、水素雰囲気
下、室温で20時間撹拌した。触媒をセライト過
した後、エタノールを減圧留去し、(2R,3R)−
エポキシコハク酸モノエチルエステル1.56g(収
率98%)を無色油状物として得た。このものの
TLC,NMR,IRは後述の比較例で得た化合物と
一致した。 〔α〕24 D−93.8(C=1.0,l=10,CHCl3) 実施例 3 (2S,3S)−エポキシコハク酸モノエチルモノ
ベンジルエステル2.5g(10ミリモル)パラジウ
ム黒50mgをエタール10mlに加え、水素雰囲気下、
室温で20時間撹拌した。触媒をセライト過した
後エタノールを減圧留去し、(2S,3S)−エポキ
シコハク酸モノエチルエステル1.53g(収率96
%)を無色油状物として得た。 〔α〕24 D+94.5(C=1.0,l=10,CHCl3) 実施例 4 (2R,3R)−エポキシコハク酸モノエチルモ
ノフエナシルエステル1.0g(3.6ミリモル)パラ
ジウム黒20mgをエタノール4mlに加え、水素雰囲
気下、室温で2時間撹拌した。触媒をセライト
過した後、エタノールを減圧留去し、残渣にヘキ
サン20mlを加え、激しく撹拌後ヘキサンを除去
し、さらに減圧乾燥して、(2R,3R)−エポキシ
コハク酸モノエチルエステル490mg(収率85%)
を無色油状物として得た。このもののNMR,IR
は比較例で得た化合物と一致した。 〔α〕24 D−92.6(C=1.0,l=10,CHCl3) 実施例 5 (2R,3R)−エポキシコハク酸モノエチルモ
ノジフエニルメチルエステル890mg(2.73ミリモ
ル)パラジウム黒20mgをエタノール5mlに加え、
水素雰囲気下室温で20時間撹拌した。触媒をセラ
イト過した後、エタノールを減圧留去し、残渣
にヘキサン30mlを加え激しく撹拌後、ヘキサンを
除去し、さらに減圧乾燥して(2R,3R)−エポ
キシコハク酸モノエチルエステル415mg(収率95
%)を無色油状物として得た。このもののTLC,
IR,NMRは比較例で得た化合物と一致した。 〔α〕24 D−93.5(C=1.0,l=10,CHCl3) 比較例 (2R,3R)−エポキシコハク酸ジエチルエス
テルの半ケン化: (2R,3R)−エポキシコハク酸ジエチルエス
テル5.0g(26.8ミリモル)をエタノール25mlに
溶解し、水酸化カリウム1.5g(26.8ミリモル)
を含むエタノール溶液40mlを氷冷下に加え、2時
間権拌した。この際クリーム状の細かな結晶が析
出し、通常の方法では過が困難であるため、約
5気圧をかけた加圧過を行なつた。さらに少量
のエタノール及びエーテルで加圧洗浄し、(2R,
3R)−エポキシコハク酸モノエチルエステルカリ
ウム塩、3.8gを得た。このものを少量の水に溶
解し、硫酸を加え酸性にした後酢酸エチル30mlで
2回抽出し、抽出液を合わせて少量の飽和食塩水
で洗浄後、芒硝乾燥した。芒硝を別後、溶媒を
減圧留去し(2R,3R)−エポキシコハク酸モノ
エチルエステル2.9g(収率67%)を無色油状物
として得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中、R1はアルキル基、R2は接触還元によ
り除去できるエステル残基を示す) で表わされるエポキシコハク酸混合エステルを接
触還元することを特徴とする一般式 (式中、R1は前記の意味を有する) で表わされるエポキシコハク酸モノエステルの製
造法。 2 一般式 (式中、R1はアルキル基、R2は接触還元によ
り除去できるエステル残基を示す) で表わされる酒石酸混合エステルをエポキシ化し
て一般式 (式中、R1及びR2は前記の意味を有する) で表わされるエポキシコハク酸混合エステルとな
し、次いでこれを接触還元することを特徴とする
一般式 (式中、R1は前記の意味を有する) で表わされるエポキシコハク酸モノエステルの製
造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20243882A JPS5993069A (ja) | 1982-11-18 | 1982-11-18 | エポキシコハク酸モノエステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20243882A JPS5993069A (ja) | 1982-11-18 | 1982-11-18 | エポキシコハク酸モノエステルの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5993069A JPS5993069A (ja) | 1984-05-29 |
JPH0318630B2 true JPH0318630B2 (ja) | 1991-03-13 |
Family
ID=16457519
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP20243882A Granted JPS5993069A (ja) | 1982-11-18 | 1982-11-18 | エポキシコハク酸モノエステルの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5993069A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR029304A1 (es) * | 1998-06-26 | 2003-06-25 | Daiichi Seiyaku Co | DERIVADOS DE PROPIONILO SUSTITUIDOS, PRODUCTO FARMACEUTICO, USO PARA LA FABRICACION DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA LA PREVENCION Y/O TRATAMIENTO DE HIPERCOLESTEROLEMIA, HIPERLIPEMIA O ARTERIOESCLEROSIS, COMPOSICIoN FARMACÉUTICA Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS |
-
1982
- 1982-11-18 JP JP20243882A patent/JPS5993069A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5993069A (ja) | 1984-05-29 |
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