JPH0317094A - レベカマイシン類似体の安定な溶液およびその製造 - Google Patents
レベカマイシン類似体の安定な溶液およびその製造Info
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- JPH0317094A JPH0317094A JP2119650A JP11965090A JPH0317094A JP H0317094 A JPH0317094 A JP H0317094A JP 2119650 A JP2119650 A JP 2119650A JP 11965090 A JP11965090 A JP 11965090A JP H0317094 A JPH0317094 A JP H0317094A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は抗腫瘍性化合物、8−N−(ジエチルアミノエ
チル)レベカマイシンの安定な溶液およびそれを形成す
る好ましい方法を指向する。
チル)レベカマイシンの安定な溶液およびそれを形成す
る好ましい方法を指向する。
発明の背景
カネコ(Kaneko)ほかの米国特許第4. 785
. 085号は式: (cH2) .NRIR2 (式中、nは2であり、R1およびR2はそれぞれエチ
ルである。) を有する8−N−(ジエチルアミノエチル〉レベカマイ
シンを含むレベカマイシン類似体を開示している。その
化合物はカネコ(Kaneko)ほかの米国特許第4.
785. 085号中に6−(2−ジエチルアミノエ
チル)レベカマイシンとして示され、その製造は該特許
の実施例1中に記載され、実験動物系中の腫瘍の増殖の
抑制に対するその有効性は該特許の表3中に示されでい
る。しかし、該化合物は注射可能な水溶液を形成するよ
うに水に加えたとき十分に水溶性でない。むしろそれは
懸濁液を形成する。
. 085号は式: (cH2) .NRIR2 (式中、nは2であり、R1およびR2はそれぞれエチ
ルである。) を有する8−N−(ジエチルアミノエチル〉レベカマイ
シンを含むレベカマイシン類似体を開示している。その
化合物はカネコ(Kaneko)ほかの米国特許第4.
785. 085号中に6−(2−ジエチルアミノエ
チル)レベカマイシンとして示され、その製造は該特許
の実施例1中に記載され、実験動物系中の腫瘍の増殖の
抑制に対するその有効性は該特許の表3中に示されでい
る。しかし、該化合物は注射可能な水溶液を形成するよ
うに水に加えたとき十分に水溶性でない。むしろそれは
懸濁液を形成する。
レベカマイシン類似体の溶解度を増加させる酸付加塩お
よび塩基性塩を形成する技術はカネコ(κaneko)
ほかの9欄、9〜41行に示唆されている。8−N−(
ジエチルアミノエチル)レベカマイシンの塩酸塩の製造
はカネコ(Kaneko)ほかの実施例2中に記載され
、そこに6−(2−ジエチルアミノエチル)レベカマイ
シン塩酸塩とじて示され、実験動物系中の腫瘍の増殖の
抑制に対するその有効性は該特許の表3中に示されてい
る。
よび塩基性塩を形成する技術はカネコ(κaneko)
ほかの9欄、9〜41行に示唆されている。8−N−(
ジエチルアミノエチル)レベカマイシンの塩酸塩の製造
はカネコ(Kaneko)ほかの実施例2中に記載され
、そこに6−(2−ジエチルアミノエチル)レベカマイ
シン塩酸塩とじて示され、実験動物系中の腫瘍の増殖の
抑制に対するその有効性は該特許の表3中に示されてい
る。
塩酸塩を含む8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカ
マイシンの酸付加塩に関して遭遇する問題は遊離塩基と
反応した酸1モル当量を含む結晶性酸付加塩が、薬学的
剤形として使用またはそれに希釈する十分な濃度に水に
加えると十分に貯蔵安定である水溶液を形成しないこと
である。むしろ、長期研究は薬学的組成物に対して許容
できると思われる期間、すなわち室温で少くとも2年、
よりも短かい期間中に異常な物理的不安定性を示した。
マイシンの酸付加塩に関して遭遇する問題は遊離塩基と
反応した酸1モル当量を含む結晶性酸付加塩が、薬学的
剤形として使用またはそれに希釈する十分な濃度に水に
加えると十分に貯蔵安定である水溶液を形成しないこと
である。むしろ、長期研究は薬学的組成物に対して許容
できると思われる期間、すなわち室温で少くとも2年、
よりも短かい期間中に異常な物理的不安定性を示した。
これらの意外な物理的不安定性にはゲル化、沈殿、濁り
および、結晶性塩の溶液を注射可能溶液としての実際の
使用またはそれを与えるための水による希釈に対し不適
当にする液晶相の形成が含まれる。
および、結晶性塩の溶液を注射可能溶液としての実際の
使用またはそれを与えるための水による希釈に対し不適
当にする液晶相の形成が含まれる。
この目的は室温で少くとも2年の期間中実質的に化学的
および物理的に安定である注射または注射のための希釈
に対する8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイ
シンの水溶液を提供することである。
および物理的に安定である注射または注射のための希釈
に対する8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイ
シンの水溶液を提供することである。
「安定」という語は以下に、他の方法で限定されないと
き、光から(例えば不透明物質による光の遮蔽により、
または溶液のアンバーガラス容器中の収容により〉保護
したときに室温で歩くとも2年の期間中実質的に化学的
および物理的に安定であることを意味する。「実質的に
化学的に安定」という語は、分析が、初めに溶解した8
−N(ジエチルアミノエチル)レベカマイシンの少くと
も95重量%がなお溶液中に存在することを示すことを
意味する。「実質的に物理的に安定」という語はゲル、
沈殿、濁りまたは液晶相、あるいは溶液を注射に適合し
なくする他の粒状物質の形戒が実質的にないことを意味
する。
き、光から(例えば不透明物質による光の遮蔽により、
または溶液のアンバーガラス容器中の収容により〉保護
したときに室温で歩くとも2年の期間中実質的に化学的
および物理的に安定であることを意味する。「実質的に
化学的に安定」という語は、分析が、初めに溶解した8
−N(ジエチルアミノエチル)レベカマイシンの少くと
も95重量%がなお溶液中に存在することを示すことを
意味する。「実質的に物理的に安定」という語はゲル、
沈殿、濁りまたは液晶相、あるいは溶液を注射に適合し
なくする他の粒状物質の形戒が実質的にないことを意味
する。
発明の概要
水中の有用な濃度の8−N−(ジエチルアミノエチル)
レベカマイシンとともに一定量の特定の酸の使用が前記
濃度の8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシ
ンの安定な水溶液を与えることが見出された。酸はその
iモル当量が8−Nー(ジエチルアミノエチル)レベカ
マイシンを可溶化する薬学的に許容できる酸である。酸
は4未満のp++を与えるために前記モル等価を越える
量で使用される。モル当量量で使用された酸は本発明の
利点を与えない。例えば、水溶液中に配合された結晶性
酸付加塩自体は安定な溶液を与えない。
レベカマイシンとともに一定量の特定の酸の使用が前記
濃度の8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシ
ンの安定な水溶液を与えることが見出された。酸はその
iモル当量が8−Nー(ジエチルアミノエチル)レベカ
マイシンを可溶化する薬学的に許容できる酸である。酸
は4未満のp++を与えるために前記モル等価を越える
量で使用される。モル当量量で使用された酸は本発明の
利点を与えない。例えば、水溶液中に配合された結晶性
酸付加塩自体は安定な溶液を与えない。
室温で安定であることのほかに、この溶液は低温例えば
輸送中または貯蔵の間に遭遇する冷凍温度または寒冷条
件における溶解度を増進した。
輸送中または貯蔵の間に遭遇する冷凍温度または寒冷条
件における溶解度を増進した。
この安定な溶液は実質的に、
(a) 水、
(b)50mg/ml・水までの濃度における有効投与
量の8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシン
、および (c) モル等価の存在が成分(b)を可溶化する酸
であって、前記モル等価を越えて存在して3〜4の範囲
内の安定化pHを与える薬学的に許容できる酸、 からなる。
量の8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシン
、および (c) モル等価の存在が成分(b)を可溶化する酸
であって、前記モル等価を越えて存在して3〜4の範囲
内の安定化pHを与える薬学的に許容できる酸、 からなる。
「有効投与量」という語はこ〜にそれ自体または希釈後
に投与されるときの抗腫瘍有効量を意味するために使用
される。
に投与されるときの抗腫瘍有効量を意味するために使用
される。
「モル当量(molar equivalent) J
または「モル等価(molar equivalenc
e)」という語は8−N(ジエチルアミノエチル)レベ
カマイシン1.0モルに対し酸1.0モル当量が塩基を
完全に中和するために必要であることを意味する。従っ
て、二塩基酸例えば酒石酸では10モルの8−N−(ジ
エチルアミノエチル)レベカマイシンが酸1モル当量と
して0.5モルの酸を必要とし、モル等価を越える酸を
与えるために0.5モルより多い酸を必要とする。
または「モル等価(molar equivalenc
e)」という語は8−N(ジエチルアミノエチル)レベ
カマイシン1.0モルに対し酸1.0モル当量が塩基を
完全に中和するために必要であることを意味する。従っ
て、二塩基酸例えば酒石酸では10モルの8−N−(ジ
エチルアミノエチル)レベカマイシンが酸1モル当量と
して0.5モルの酸を必要とし、モル等価を越える酸を
与えるために0.5モルより多い酸を必要とする。
前記の安定な水溶液を調製する好ましい方法は、(a)
少くとも1■/rnl・水溶液の濃度における水中
の8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシンの
懸濁液を形戊する段階、 (8)モル等価の存在が段階(a)において形成された
懸濁液中に存在する8−N−(ジエチルアミノエチル)
レベカマイシンを可溶化する薬学的に許容できる酸を前
記モル等価を越える量に加えて3〜4の範囲内の安定化
ρ0を与える段階、を含む。
少くとも1■/rnl・水溶液の濃度における水中
の8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシンの
懸濁液を形戊する段階、 (8)モル等価の存在が段階(a)において形成された
懸濁液中に存在する8−N−(ジエチルアミノエチル)
レベカマイシンを可溶化する薬学的に許容できる酸を前
記モル等価を越える量に加えて3〜4の範囲内の安定化
ρ0を与える段階、を含む。
詳細な説明
次に、初めに安定な溶液について説明する。
水成分は注射可能な溶液の調製に適する例えば注射用水
、USP,であるべきである。
、USP,であるべきである。
8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシンは通
常少くともO.lmg/m1・水の濃度、しばしば少く
ともlmg/ml・水の濃度、または少くとも5mg/
mj!・水の濃度で存在すべきであり、この濃度が抗腫
瘍有効注射可能濃度の範囲を与えるかまたはそれに希釈
できるからである。上限は酸或分(c)の可溶化効果に
より許される上限であり、8N−(ジエチルアミンエチ
ル)レベカマイシンとモル当量の前記酸との酸付加塩の
溶解度により決定される。8−N−(ジエチルアミノエ
チル)レベカマイシンの濃度は溶液が冷蔵条件、通常2
〜8℃、にさらされたときに結晶化が起こるようなもの
であってはならない。50mg/mlの一般的上限は毒
性試験から明らかにされる薬物に対する最高意図用量以
上であるように選ばれ、有効投与量への希釈を可能とす
る。
常少くともO.lmg/m1・水の濃度、しばしば少く
ともlmg/ml・水の濃度、または少くとも5mg/
mj!・水の濃度で存在すべきであり、この濃度が抗腫
瘍有効注射可能濃度の範囲を与えるかまたはそれに希釈
できるからである。上限は酸或分(c)の可溶化効果に
より許される上限であり、8N−(ジエチルアミンエチ
ル)レベカマイシンとモル当量の前記酸との酸付加塩の
溶解度により決定される。8−N−(ジエチルアミノエ
チル)レベカマイシンの濃度は溶液が冷蔵条件、通常2
〜8℃、にさらされたときに結晶化が起こるようなもの
であってはならない。50mg/mlの一般的上限は毒
性試験から明らかにされる薬物に対する最高意図用量以
上であるように選ばれ、有効投与量への希釈を可能とす
る。
前記のように、酸或分(c)は薬学的に許容できるもの
でなければならない。これは酸戊分(c)が遊離塩基の
毒性に有意に寄与しないものでなければならないことを
意味する。
でなければならない。これは酸戊分(c)が遊離塩基の
毒性に有意に寄与しないものでなければならないことを
意味する。
酸或分(c)は、好ましくはその酸付加塩(遊離塩基と
モル当量の酸とから形成された)が室温で25mg/m
fより高い水中溶解度を有するするものである。この溶
解度基準を満たす薬学的に許容できる酸或分(c)には
、例えばL− (+)一酒石酸、D. L−リンゴ酸
、L− (−)−リンゴ酸、クエン酸、L− (+)一
乳酸、ラクトビオン酸、メタンスルホン酸、リン酸、ピ
ログルタミン酸、コハク酸および硫酸が含まれる。これ
らの中で最も好ましい酸はL− (+)一酒石酸である
。
モル当量の酸とから形成された)が室温で25mg/m
fより高い水中溶解度を有するするものである。この溶
解度基準を満たす薬学的に許容できる酸或分(c)には
、例えばL− (+)一酒石酸、D. L−リンゴ酸
、L− (−)−リンゴ酸、クエン酸、L− (+)一
乳酸、ラクトビオン酸、メタンスルホン酸、リン酸、ピ
ログルタミン酸、コハク酸および硫酸が含まれる。これ
らの中で最も好ましい酸はL− (+)一酒石酸である
。
前記のように、酸或分(c)は或分(b)とのモル等価
を越えて存在して約3〜約4の範囲内のpHを与える。
を越えて存在して約3〜約4の範囲内のpHを与える。
約4の上限は安定なくすなわち物理的に安定な)溶液を
与えるために満たされねばならない。
与えるために満たされねばならない。
約3のpH未満の配合物が安定であるけれども、そのよ
うな酸性pHは生理学的受容性に対して望ましくない。
うな酸性pHは生理学的受容性に対して望ましくない。
好ましくは戊分(c)は8−N−(ジエチルアミノエチ
ル)レベカマイシンの濃度が約lO〜25mg/ml・
水溶液であるときに約3.0〜約3.6の範囲内のpH
を与えるように存在する。
ル)レベカマイシンの濃度が約lO〜25mg/ml・
水溶液であるときに約3.0〜約3.6の範囲内のpH
を与えるように存在する。
最も好ましくは、酒石酸が成分(c)として、8一N−
(ジエチルアミンエチル)レベカマイシンと等モル量で
使用される。8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカ
マイシンが25mg/m!・水溶液の濃度で存在する場
合にこれが3.2のpHを与える。
(ジエチルアミンエチル)レベカマイシンと等モル量で
使用される。8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカ
マイシンが25mg/m!・水溶液の濃度で存在する場
合にこれが3.2のpHを与える。
よく知られているように、この組或物の水による希釈は
中性の方へ溶液pHの上昇を生ずる。純度の差が同一濃
度の活性にもか5わらず小さいpH変動を生ずることに
注意すべきである。
中性の方へ溶液pHの上昇を生ずる。純度の差が同一濃
度の活性にもか5わらず小さいpH変動を生ずることに
注意すべきである。
前記のように、この溶液を調製する好ましい方法は水中
の8−N−(ジエチルアミンエチル)レベカマイシンの
懸濁液を形成し、次いで酸戊分を加えて必要なpHを与
えることである。これは次いで、例えば室温で5〜l5
時間かくはんされる。
の8−N−(ジエチルアミンエチル)レベカマイシンの
懸濁液を形成し、次いで酸戊分を加えて必要なpHを与
えることである。これは次いで、例えば室温で5〜l5
時間かくはんされる。
わずかの濁りは濾過により容易に除去される。
あるいは、この溶液を、初めに酸を水に、次いで8−N
− (ジエチルアミノエチル)レベカマイシン活性戊分
を加えることにより、または酸および活性或分を容器に
加え、次いで水を加えることにより調製することができ
る。
− (ジエチルアミノエチル)レベカマイシン活性戊分
を加えることにより、または酸および活性或分を容器に
加え、次いで水を加えることにより調製することができ
る。
公知の方法例えば加熱、強いかくはん、音波処理などを
用いて溶解の速度を増進させることができる。
用いて溶解の速度を増進させることができる。
この溶液はまた酸付加塩〔8−N−(ジエチルアミノエ
チル)レベカマイシンの必要な初期溶解度が与えられる
ように酸から形成した〕を水に加え、次いで酸付加塩中
に存在すると同様の酸または或分(c)に対する基準を
満たす他の酸を用いてpHを3〜4の範囲に調整するこ
とにより容易に調製される。
チル)レベカマイシンの必要な初期溶解度が与えられる
ように酸から形成した〕を水に加え、次いで酸付加塩中
に存在すると同様の酸または或分(c)に対する基準を
満たす他の酸を用いてpHを3〜4の範囲に調整するこ
とにより容易に調製される。
悪性@瘍に冒された噛乳動物宿主、例えば実験動物宿主
の治療に対する治療使用において、本発明の溶液は腫瘍
の増殖の抑制に有効な量、すなわち腫瘍増殖抑制投薬量
で投与すべきである。一般に、腫瘍増殖抑制量は約0.
1〜約1 0 0 mg/ kg・動物体重毎日の範囲
内であろう。化合物の実際の好ましい投与量が治療され
る動物の容態、腫瘍の場所、腫瘍の型、および投与の経
路の要件により広く変動することを理解すべきである。
の治療に対する治療使用において、本発明の溶液は腫瘍
の増殖の抑制に有効な量、すなわち腫瘍増殖抑制投薬量
で投与すべきである。一般に、腫瘍増殖抑制量は約0.
1〜約1 0 0 mg/ kg・動物体重毎日の範囲
内であろう。化合物の実際の好ましい投与量が治療され
る動物の容態、腫瘍の場所、腫瘍の型、および投与の経
路の要件により広く変動することを理解すべきである。
抗腫瘍剤の作用を修飾する多くの因子が、例えば年令、
体重および性、食事、投与の時間、排出の速度、宿主の
状態並びに疾患の重さを含めて本発明に関連する当業者
により考慮されよう。一定の組の条件に対する最適投与
(または適用)レートは普通の投与量決定試験を用いて
当業者により容易に確認されることができる。
体重および性、食事、投与の時間、排出の速度、宿主の
状態並びに疾患の重さを含めて本発明に関連する当業者
により考慮されよう。一定の組の条件に対する最適投与
(または適用)レートは普通の投与量決定試験を用いて
当業者により容易に確認されることができる。
この溶液は、注射可能量が必要な投与量を与えればそれ
自体を注射に使用でき、または注射可能量が過度に高い
投与量を与えれば注射のために希釈することができる。
自体を注射に使用でき、または注射可能量が過度に高い
投与量を与えれば注射のために希釈することができる。
希釈は米国局方注射用水、生理食塩水、5%デキストロ
ース溶液などで容易に行なわれる。
ース溶液などで容易に行なわれる。
注射可能濃度は通常遊離塩基毎一・水に関して0. 1
〜5 0 mg/mlの範囲内である。
〜5 0 mg/mlの範囲内である。
次の実施例は本発明の代表的態様を示すために与えられ
、範囲の制限を解すべきではない。
、範囲の制限を解すべきではない。
実施例工
12mg/ml(遊離塩基毎一・水)溶液を遊離塩基す
なわち8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシ
ン(96.2%純度) 2 4 9. 2mg, L
−(+)一酒石酸54,O■および注射用無菌水2〇一
から次のように調製しな:遊離塩基を水中に懸濁させた
。次いで酸を加えた。次に光から保護するためアルミニ
ウム箔で包んだフリントガラスバイアル中でかくはんを
室温で一夜行なった。生じたわずかに濁った溶液を次に
0.2ミクロンアクロディスク(Acrodisc)
C Rフィルターに通して濾過すると透明黄色溶液が生
じた。配合は遊離塩基対酸11モル比に相当する。濾過
した溶液のpl{は3,6であった。
なわち8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシ
ン(96.2%純度) 2 4 9. 2mg, L
−(+)一酒石酸54,O■および注射用無菌水2〇一
から次のように調製しな:遊離塩基を水中に懸濁させた
。次いで酸を加えた。次に光から保護するためアルミニ
ウム箔で包んだフリントガラスバイアル中でかくはんを
室温で一夜行なった。生じたわずかに濁った溶液を次に
0.2ミクロンアクロディスク(Acrodisc)
C Rフィルターに通して濾過すると透明黄色溶液が生
じた。配合は遊離塩基対酸11モル比に相当する。濾過
した溶液のpl{は3,6であった。
遊離塩基5 2 0. 1 5■および酒石酸112.
6■を用いたことを除いて前記と同様に溶液を作ると、
2 5 mg/mj’ (遊離塩基毎一・水)を含み、
遊離塩基および酒石酸1:1のモル比で含み、3.2の
pHを有する溶液が調製される。
6■を用いたことを除いて前記と同様に溶液を作ると、
2 5 mg/mj’ (遊離塩基毎一・水)を含み、
遊離塩基および酒石酸1:1のモル比で含み、3.2の
pHを有する溶液が調製される。
実施例■
10mg/ml(遊離塩基毎一・水)溶液を8一N−(
ジエチルアミノエチル)レベカマイシン(96%純度)
10.4 0g, L − (+)一酒石酸2.
2 6 gおよびUSP注射用無菌水適量1(11)0
一までから次のように調製した:8−N−(ジエチルア
ミノエチル)レベカマイシンを注射用水の一部(必要量
の90%)中に懸濁させた。次いでL−(+)一酒石酸
を加え、懸濁液を一夜かくはんするとわずかに濁った溶
液が形成された。
ジエチルアミノエチル)レベカマイシン(96%純度)
10.4 0g, L − (+)一酒石酸2.
2 6 gおよびUSP注射用無菌水適量1(11)0
一までから次のように調製した:8−N−(ジエチルア
ミノエチル)レベカマイシンを注射用水の一部(必要量
の90%)中に懸濁させた。次いでL−(+)一酒石酸
を加え、懸濁液を一夜かくはんするとわずかに濁った溶
液が形成された。
次いで注射用水を1(11)0dまで適量加え、溶液を
ゲルマン・カプセル・フィルター(Gelman Ca
psuleFilter) (P/ N 1 2 1
2 0 )を通して窒素圧下に無菌的に濾過し、無菌受
器中に捕集した。溶液をuspr型フリントガラスアン
プル中へ無菌的に満たした(10ml/アンプル)。ア
ンプルを無菌窒素ガスでフラッシュし、密封した。溶液
は遊離塩基および酒石酸を1:lのモル比で含み、3.
5のpHを有した。
ゲルマン・カプセル・フィルター(Gelman Ca
psuleFilter) (P/ N 1 2 1
2 0 )を通して窒素圧下に無菌的に濾過し、無菌受
器中に捕集した。溶液をuspr型フリントガラスアン
プル中へ無菌的に満たした(10ml/アンプル)。ア
ンプルを無菌窒素ガスでフラッシュし、密封した。溶液
は遊離塩基および酒石酸を1:lのモル比で含み、3.
5のpHを有した。
56℃までの温度における4週間貯蔵による試験は物理
的または化学的変化を与えず、2〜30℃で光から保護
して貯蔵したときに少くとも2年の推定貯蔵寿命を示し
た。
的または化学的変化を与えず、2〜30℃で光から保護
して貯蔵したときに少くとも2年の推定貯蔵寿命を示し
た。
静脈内注入による投与のために得られた溶液を、例えば
1 mg遊離塩基毎一・水に米国局方注射用水または5
%デキストロース溶液で希釈することができる。希釈し
た溶液は通常室光条件下で24時間物理的に安定である
と認められた。
1 mg遊離塩基毎一・水に米国局方注射用水または5
%デキストロース溶液で希釈することができる。希釈し
た溶液は通常室光条件下で24時間物理的に安定である
と認められた。
実施例■
8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシン 2
5mg@一・水を含む溶液を次に示すように酸および酸
対塩基のモル比で調製した。これを光から保護して56
℃で4週間貯蔵し、次の結果が得られた: L− (+)一酒石酸 (1酸:1塩基) しー(+)一酒石酸 (l酸:2塩基〉 L− (−)−リンゴ 酸 (l,7酸:1塩基) L−(−)−リンゴ 酸 (l酸:l塩基) リ ン 酸 3.5 (1.2酸:■塩基) リ ン 酸 4.5 ({酸:I塩基冫 しー(+)一乳酸 3.6 (2,5酸;1塩基) コハク酸 3.5 (4酸:l塩基) ラクトビ才ン酸 3.3 (3酸:1塩基) 5. 1 ゲルを形戊 3.2 3.4 3.8 沈殿を形成 変化が認められず 変化が認められず 変化が認められず 濁った溶液を形成 変化が認められず 変化が認められず 変化が認められず 9日 分析せず 1(11) 94 99 98 1(11) 99 102 前記は物理的安定性の取得におけるpHの臨界性を示す
。前記試験における結果の物理的変化なしは2〜30℃
で光から保護して貯蔵したときに少くとも2年間の物理
的安定性を予想させる。
5mg@一・水を含む溶液を次に示すように酸および酸
対塩基のモル比で調製した。これを光から保護して56
℃で4週間貯蔵し、次の結果が得られた: L− (+)一酒石酸 (1酸:1塩基) しー(+)一酒石酸 (l酸:2塩基〉 L− (−)−リンゴ 酸 (l,7酸:1塩基) L−(−)−リンゴ 酸 (l酸:l塩基) リ ン 酸 3.5 (1.2酸:■塩基) リ ン 酸 4.5 ({酸:I塩基冫 しー(+)一乳酸 3.6 (2,5酸;1塩基) コハク酸 3.5 (4酸:l塩基) ラクトビ才ン酸 3.3 (3酸:1塩基) 5. 1 ゲルを形戊 3.2 3.4 3.8 沈殿を形成 変化が認められず 変化が認められず 変化が認められず 濁った溶液を形成 変化が認められず 変化が認められず 変化が認められず 9日 分析せず 1(11) 94 99 98 1(11) 99 102 前記は物理的安定性の取得におけるpHの臨界性を示す
。前記試験における結果の物理的変化なしは2〜30℃
で光から保護して貯蔵したときに少くとも2年間の物理
的安定性を予想させる。
前記溶液はまた1週間の間5回〜20℃と室温との間の
サイクリングによる凍結/解凍試験で試験した。前記の
物理的に安定であると認められた溶液はまたこの試験で
物理的に安定であり、前記溶液が有害な結果なく冷却ま
たは凍結さえさせることができる二とを示した。
サイクリングによる凍結/解凍試験で試験した。前記の
物理的に安定であると認められた溶液はまたこの試験で
物理的に安定であり、前記溶液が有害な結果なく冷却ま
たは凍結さえさせることができる二とを示した。
実施例■
酒石酸で調製した8−N−(ジエチルアミンエチル)レ
ベカマイシンをカンサー・ケモセラピー・レポー} (
[:ancer Chemother.Repts),
3. 1〜103 (1972)中のゲラン(G
eran)ほかの報告に従って移植マウス白血病P−3
8 8に対する抗腫瘍活性について試験した。スクリ
ーニング操作にはIX108[水細胞で腹腔内に感染さ
せたCDF 1めすマウス(18〜22グラム)に対す
る試験化合物の腹腔内(IP)、およびIXIO6腹水
細胞で静脈内に感染したCDF 1めすマウス(18〜
22グラム)に対する静脈内(IV)の投与が含まれた
。薬物療法は第1日(移植の日)に開始し、5連続日に
対する毎日1注射からなった。25■の遊離塩基毎一・
水の濃度および遊離塩基と1:■モル比の酒石酸で8−
N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシンの溶液を
用い、IP注射に対し0. 5 mlおよびIV注射に
対し0. 2社中に含まれるように投与量を希釈により
調製し、下記に「発明」として示される。下記の結果中
、MSTは中央生存時間を日数で表わし:%T/Cは対
照動物の中央生存時間で割った試験動物の中央生存時間
×1(11)であり.AWCは第5日における平均体重
変化、ダラム単位である。マイトマイシンCが比較のた
めに含まれる。IP試験に対する結果は次のとおりであ
った: マイトマイシン 発 明 対 照 C 20.5 20,5 15,5 16,5 l5,0 10 TV試験に対する結果は次のとおりであったマイトマイ
シン 発 明 対 照 C ■2.0 11.0 9.5 12.5 12.0 11.0 10.0 7.5 上記は本発明の酒石酸含有溶液が抗腫瘍活性を有するこ
とを示す。
ベカマイシンをカンサー・ケモセラピー・レポー} (
[:ancer Chemother.Repts),
3. 1〜103 (1972)中のゲラン(G
eran)ほかの報告に従って移植マウス白血病P−3
8 8に対する抗腫瘍活性について試験した。スクリ
ーニング操作にはIX108[水細胞で腹腔内に感染さ
せたCDF 1めすマウス(18〜22グラム)に対す
る試験化合物の腹腔内(IP)、およびIXIO6腹水
細胞で静脈内に感染したCDF 1めすマウス(18〜
22グラム)に対する静脈内(IV)の投与が含まれた
。薬物療法は第1日(移植の日)に開始し、5連続日に
対する毎日1注射からなった。25■の遊離塩基毎一・
水の濃度および遊離塩基と1:■モル比の酒石酸で8−
N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシンの溶液を
用い、IP注射に対し0. 5 mlおよびIV注射に
対し0. 2社中に含まれるように投与量を希釈により
調製し、下記に「発明」として示される。下記の結果中
、MSTは中央生存時間を日数で表わし:%T/Cは対
照動物の中央生存時間で割った試験動物の中央生存時間
×1(11)であり.AWCは第5日における平均体重
変化、ダラム単位である。マイトマイシンCが比較のた
めに含まれる。IP試験に対する結果は次のとおりであ
った: マイトマイシン 発 明 対 照 C 20.5 20,5 15,5 16,5 l5,0 10 TV試験に対する結果は次のとおりであったマイトマイ
シン 発 明 対 照 C ■2.0 11.0 9.5 12.5 12.0 11.0 10.0 7.5 上記は本発明の酒石酸含有溶液が抗腫瘍活性を有するこ
とを示す。
変形は当業者に明らかであろう。
従って本発明
の範囲は特許請求の範囲により規定されるものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)実質的に (a)水、 (b)50mg/ml・水までの濃度における有効投与
量の8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシン
、 (c)モル等価の存在が成分(b)を可溶化する酸であ
って、前記モル等価を越えて存在して3〜4の範囲内の
安定化pHを与える薬学的に許容できる酸、 からなる安定な溶液。 (2)酸が3.0〜3.6の範囲内のpHを与えるよう
に添加される、請求項(1)記載の安定な溶液。 (3)酸が、その8−N−(ジエチルアミノエチル)レ
ベカマイシンとの酸付加塩が室温で25mg/mlより
大きい水中溶解度を有するような酸である、請求項(2
)記載の安定な溶液。 (4)酸がL−(+)−酒石酸、D,L−リンゴ酸、L
−(−)−リンゴ酸、クエン酸、L−(+)−乳酸、ラ
クトビオン酸、メタンスルホン酸、リン酸、ピログルタ
ミン酸、コハク酸および硫酸からなる群から選ばれる、
請求項(3)記載の安定な溶液。 (5)酸がL−(+)−酒石酸、L−(−)−リンゴ酸
、リン酸、L−(+)−乳酸、コハク酸およびラクトビ
オン酸からなる群から選ばれる、請求項(4)記載の安
定な溶液。(6)酸がL−(+)−酒石酸である、請求
項(5)記載の安定な溶液。 (7)L−(+)−酒石酸および8−N−(ジエチルア
ミノエチル)レベカマイシンが等モル量で存在する、請
求項(6)記載の安定な溶液。 (8)8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシ
ンが10mg/ml・水の濃度で存在する、請求項(7
)記載の安定な溶液。 (9)8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイシ
ンが25mg/ml・水の濃度で存在する、請求項(7
)記載の安定な溶液。 (10)8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカマイ
シンの安定な水溶液を調製する方法であって、(a)少
くとも1mg/ml・水の濃度における水中の8−N−
(ジエチルアミノエチル)レベカマイシンの懸濁液を形
成する段階、 (b)モル等価の存在が段階(a)において形成された
懸濁液中に存在する8−N−(ジエチルアミノエチル)
レベカマイシンを可溶化する薬学的に許容できる酸を前
記モル等価を越える量に加えて3〜4の範囲内の安定化
pHを与える段階、 を含む方法。 (11)段階(b)において酸が3.0〜3.6のpH
範囲を与えるように添加される、請求項(10)記載の
方法。 (12)酸がL−(+)−酒石酸である、請求項(11
)記載の方法。 (13)酸が8−N−(ジエチルアミノエチル)レベカ
マイシンに等モル量に添加される、請求項(12)記載
の方法。 (14)段階(a)における8−N−(ジエチルアミノ
エチル)レベカマイシンの濃度が10mg/mlである
、請求項(13)記載の方法。 (15)段階(a)における8−N−(ジエチルアミノ
エチル)レベカマイシンの濃度が25mg/mlである
、請求項(13)記載の方法。
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