JPH03170424A - がんの処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、がんの処置に関する。

〔従来の技術〕

薬剤嗣性腫ｉ細胞、すなわち正常なホスト鞘織に許容で
きる濃度では有意の殺細胞力が細胞毒剤にないような腫
瘍細胞の発現と増殖は、がん化学療法の主要な失敗原因
であると考えられる。一般に、化学療法の選択圧力下に
複数の機構を通して削性が獲得される。多剤耐性（ｍｕ
ｌｔ．ｉ−ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．　ＭＤＲ
）は複雑な細胞表現型を特徴づけており、その優勢的な
特徴は広範囲の細胞毒剤に対する剛性であり、細胞毒剤
の多くは抗がん剤である。生体内ＭＤＲは、耐性のある
噛乳類細胞系統を開発、選定することにより、生体外で
模倣できる。耐性は単一薬剤に対゛して開発できるが、
細胞は構造的に関連しない一連の化合物に対して随伴耐
性を示す。耐性開発の根底をなす要因は複数あり、１）
膜糖タンパクｇｐ−１７０の過発現、２）薬剤摂取の変
化、３〉目標部位への薬剤結合の変化、４）薬剤流出の
増大、５）薬剤の活性化又は不活性化をもたらす細胞代
謝の変化、及び６）ＤＮＡ修復機構の変化、を包含して
いる。

多耐性（ＭＤＲ）の複雑さと腫瘍細胞の不均質性にも関
わらず、幾つかのカルシウム拮抗剤、例えば・＼ラバミ
ル（臨床的用途に恐らく最も研究された薬剤）、ジルチ
アゼム、ニカルジピンとニフェジピン、フエノチアジン
、及びカルモジュリン抑制剤が、嗣性細胞の化学感受性
を高める薬剤として研究ざれた。例としてヘルソン（Ｈ
ｅｌ−ｓｏｎ）、（　ａ　ｎ　ｃｅｒ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅ
ｌｉｖｅｒｙ　１巻３５３−６１頁（１９８４年）；ツ
ルノ（Ｔｓｕｒｎｏ）ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ　４３巻　２９０５−１０頁（ｌ９８３年）；ベツ
ショ（３ｅｓｓｈｏ）ら、Ｍｅｄｉ−ｃａｔ　ａｎｄ　
Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ　Ｏｎｃｏ１ｏｇｙ１３巻＋９９−
２０２頁（１９８５年）を参照。

また、がんの転移、すなわち一次腫瘍の座から離れた身
体部分における新生物の出現は、がんの処置にくり返し
起こる間助である。これはリンパ管や血管による腫瘍細
胞の伝播から、又は漿膜腔やクモ膜下腔その他の空間を
通じて起こり、広がると、普通は外科手術だけではがん
を治癒できなくなる。

カルシウム拮抗剤が、新しい部類の抗転移剤を表わして
おり、慢性毒性が低く、経口投与できること、臨床試験
段階での研究や、心臓血管病にすてに認可されているこ
となどを含めて、幾つかの魅力的な特徴を備えているこ
とが、この技術の文献に報告されている。例として、ホ
ン（Ｈｏｎｎ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｎ＋．　Ｐｈａｒｍ．
　３４巻２３５−４１頁（１９８５年）；ツルノら、Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．　Ｐｈａｒｍａｃｏ
１、　　１４巻３０−３頁（１９８５年）；オノダ（Ｏ
ｎｏｄａ）ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ．３０巻ｌ８ｌ
−８頁（１９８６年）；オノダら、Ｐｒｏｃ．　Ａｎｎ
ｕ．Ｍｅｅｔ．Ａｒａ．Ａｓｓｏｃ．　Ｃａｎｃｅｒ　
Ｒｅｓ．　２５巻３５１頁（１９８４年）二ホンら、Ｐ
ｒｏｃ．　Ｓｏｃ．　Ｅｘｐ．　　Ｂｉｏ１、　Ｍｅｄ
．　　１７４巻ｌ６−９頁（１９８３年）；ホンら、「
転移の処置：問題と見込み」ロントン、テーラー（Ｔａ
ｙｌｏｒ）及びフランシス（Ｆｒａ−ｎｃｉｓ）、（１
９８４年）５．５頁（論文）；バウエルズ＝バーグリー
（Ｐａｕｗｅｌｓ−Ｖｅｒｇｅｌｙ）ら、第４回臨床腫
瘍学・がん看謹欧州会議、！９８７年１１月１−４日、
マドリッド、欧州がん学会連合、ｌ９８７年８８頁、を
参照のこと。

〔発明が解決しようとする課題〕

この技術は、なおも改良されたかん薬剤の増強剤を欠い
ており、更にこれらを必要としている。

この技術は転移の処置を欠いており、更にこの処置を必
要としている。

〔課題を解決する手段〕

一つの面で、対象への抗がん剤の効果を増強する方法が
提供されており、この方法は、抗がん剤の効果が増強ざ
れるように、２，４．５−　｝り（４−メトキシフェニ
ル１４．５−ジヒドロイミダソール又は製薬上受入れら
れるその塩と、抗がん剤との一般的に同時に用い得る量
を刻象に投与することを含めてなる。ｔ才科面は、抗が
ん剤と組み合わせた２，４，５−１・り（４−メトキシ
フェニル）−４．５−ジヒドロイミダゾール又は製薬上
受入れられるその塩を含めてなる、がんの処置に有用な
薬学組成物である。更に一つの面は、がんにかかった生
物てがん転移をコントロールする方法であり、この方法
は２　，　４　．　５−１・り（４−メＩ・キシフェニ
ル）−４．５−ジヒドロイミダゾール又は製薬上受入れ
られるその塩を生物に投与することを含めてなる。

本発明はがんの処置に有用である。

本発明は明白に、優れた効力増強効果を提供できる。更
に本発明は、良好な毒性プロフィルと共に、このような
増強効果を提供できる。そのうえ、本発明は、著しく有
効な程度にがんの転移をコントロールできる。

それ以上の利点も、本発明に付随している。

「効力増強」、「効力を増強する」又は「効力増強され
た」等の用詔は、本明細書では、抗がん剤削性細胞又は
多剤耐性細胞系統の抗がん剤酎性を避けるための、化合
物又は組成物の能力のことである。化合物や矧成物の効
力増強を測定するのに有用な、この技術で知られた細胞
系統は、削性細胞型に刻する非開性細胞型を使用するＫ
５６２／白血病細胞系統である。アーメット’　（Ａｈ
ｍｅ＋Ｄ及びバサンタクマル（Ｖａ−ｓａｎｔｈａｋｕ
ｍａｒ）、Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｃａｎｅｅｒ　Ｃｌｉｎ．
　　Ｏｎｃｏ１、　　２３巻＋３２９−３６頁（１９８
７年）を参照。

また、増強効果を定量化するために、ｌｃｓｏｆｌＩを
使用てきる。ＩＣ５ｏ値は、細胞の成長が薬剤を含亥な
い条件下に観察されるものの半分に減少する程度に、細
胞の成長を抑制する薬剤濃度として定義ざれろ。

「抗がん剤効果」という用語は、本明細書では、適当な
細胞試料で、増強剤の候補なしに薬剤によって生ずる細
胞密度の減少を指している。上に一般的に記述されたｌ
　Ｃｓｏ値が、抗がん剤効果を定量化するのに使用でき
る。

「投与する」という用語は、本明細書では、治療効果が
生ずるような量の化合物又は朝成物を、生体内外で対象
に適切に提供することを指している。投与は、単に成分
を細胞系統に接触させるだけてもよく、又は噛乳類刻象
の場合のように、慣用の適量形式によってもよい。慣用
の適量形式は、散剤、ビーズ試料、錠剤、カプセル剤、
シロップ剤、又は糖剤のような経口又は舌下適星形式の
摂取、静脈内溶液やコロイト７昆合物の庄利、溶液、ク
リーム、ゲル又はその他軟膏のような皮膚経由その他外
用製剤の塗布、及び／又は急速ないし持続的放出器具の
植込みを包含している。

用語「対象」とは、本明細書では、内部にがん細胞系統
をかかえているか、又はがん性であるような生物、生物
の器官、器官系、又は細胞系統を指す。このようなもの
として、対象を生体外又は生体内で処置できる。対象が
、生体内処置を受ける人間の患者を含め、呻乳類である
のが望ましい。

「全般的同時作用」という用語は、本明細書では、同時
てなくても、少なくとも同し全般的時間枠内での２．４
．５−　｝り（４−メトキシフェニル）−４．５ジヒト
ロイミダゾール又は製薬上受入れられるその塩と抗がん
剤の投与を指している。２，４．５−　トリ（４−メト
キシフェニル）−４．５−ジヒドロイミダゾール又は製
薬上受入れられるその塩と抗がん剤の同時投与は、一般
に本発明の組成物態様の投与によって提供できる。しか
し、抗がん剤の投与とは異なる時間に、例えは抗がん剤
投与の後で、２，４，５Ｉ・り（４−メ１・キシフエニ
ル）−４．５−シヒトロイミダゾール又は製薬上受入れ
られるその塩を投与するのが望ましい。これは、２，４
．５−　｝り（４−メトキシフェニル）−４．５−シヒ
トロイミダゾール又は製薬上受入れられるその塩と抗が
ん剤との別個の投与によって行なわれるか、或いは本発
明の組戊物の態様において、２，４．５−　トリ（４−
メト専シフエニル〉−４．５−ジヒトロイミダソール又
は製薬上受入れられるその塩と抗がん剤との放出をずら
せて行なうこともできる。

用語「抗がん剤」とは、本明細書では、特にがん細胞や
がん性矧織に対するものを含めた、細胞毒性化合物又は
糺或物のことである。アントラサイクリン、ヴィンカア
ルカロイド、又は配位化合物を含めたシス一白金化合物
類のようなタイプの化合物類から抗がん剤を遺沢できる
。抗がん剤がアントラサイクリン、例えばダウノルビシ
ンか、又はヴィンカアルカロイド、例えばヴインクリス
チン又はヴインプラスチンてあるのが望ましい。

用語「コントロール」とは、本明細書では、調節するこ
とを指している。調節は、部分的又は全体的停止による
ものでありうる。

ｒ　２，４．５−　｝り（４−メトキシフェニル）−４
．５・ジヒドロイミダゾール」とは、この化合物のアマ
リン（シス）及びイソアマリン（トランス）立体配置を
指す。シス及びトランスの命名は、複素環の４−及び５
一位置く炭素原子）についての立体配置を指している。

本発明にトランス異性体を使用するのが好ましい。トラ
ンス異性体はＷ−１１９４８と呼はれる。

所望の化合物を次のようにつくることができる。

４−メトキシベンズアルデヒドを水酸化アンモニウムと
反応させると、４−｛ジー′［４−メトキシベンジル）
イミノ］｝メチルアニソールを生ずる。トルエン中でこ
の化合物を加熱すると、シスー２．４．５−トリ（４ー
メトキシフエニル゛）−４．５−ジヒドロイミダソール
を生ずる。ジメチルホルムアミト中で、このシス化合物
を水素化ナトリウムと更に反応させると、トランス−２
．４．５−トリ（４−メトキシフェニル）−４．５−ジ
ヒドロイミダゾールを生ずる。

２．４．５−　｝り（４−メトキシフェニル）−４．５
−ジヒトａイミダゾールの製薬上受入れられる塩類は、
塩酸塩、硫酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、クエン
酸塩等から選択できる。このように、製薬上受入れられ
る塩は塩酸塩でありうる。

２．４．５−　トリ（４−メトキシフェニル）−４．５
−ジヒドロイミダソール又は製薬上受入れられるその塩
は、抗がん剤の効力増強剤として使用できる。このため
、これは抗がん剤の効果が増強されるような量の抗がん
剤との全般的な同時作雨量で、対象に投与される。従っ
て、この技術で理解されるように、対象に７４して使用
されろ成分の所望の効果を得るために適量又は最適処方
計画が使用される。このように、２，４．５−　トリ（
４−メトキシフェニル）−４．５−ジヒトロイミダソー
ル又は製薬上受入れられるその塩の量は、使用の抗がん
剤量に応して変わりうるが、全薬剤の適量は抗がん剤の
みの対応する適量より少量でありうる。従って、本発明
の組成物態様については、単位適量処方剤は、単独で一
般的に処方される場合の抗がん剤の対応する単位適量処
方剤より少なく、しばしは実質的かつ驚異的に少なくで
きる。

本発明の鞘成物態様をつくるうえて、この技術で知られ
た方法が使用できる。これらは周知の散剤製造法、ビー
ズ製造法、錠剤製造法、カプセル製造法、シロップ製造
法、及び糖剤製造法を包含し、適当な場合には、本発明
薬剤の一つ以上のものの遅延放出法や、静脈注射液又は
コロイド混合物の製法、持続放出用の移植可能な物体又
は器具の製法、クリームやゲルのような軟膏の製法、及
び適当な担体の助力による威分の皮膚塗布に適した組成
物の製法をも包含する。従って、本発明の組成物態様は
提供される所望の最終適量形式を達成する助けとして、
適当な助剤をもちうる。

２．４．５−トリ（４−メトキシフェニル）−４．５−
ジヒドロイミダゾール又は製薬上受入れられるその塩は
、抗転移剤として使用できる。このため、これは転科を
コシ１・ロールするために対象に投与できる。

これを単独で投与できる。その代わりに、抗がん剤と糺
み合わせて、抗がん剤との全般的同時作用を含めるよう
に投与できる。従って、この技術で理解されているよう
に、対象に対して使用される戊分の所望の効果を得るた
めに、適量又は最適処方計画を使用できる。

概して、ある絹合わせがよりよい増強効果をもつなら、
その矧合わせががん転移なコンＩ・ロールするにもよい
という見込みも高い。本発明のこの面の実施によって、
がん転移を一般的にコシトロールできる。コントロール
が実質的な性質のもの゛Ｃあろのが好ましい。

〔実施例〕

以下の実Ｉｆｆ　Ｈｌｌは本発明を更に例示している。

池に？主意がなければ、部と百分率は重量によっていろ
。

比較例を伴った実施例 前掲アーメト及びヴ７ｑタンクマルの方法によって、感
受性及び耐性双方のＫ５６２／　ｌ　ｌ　ｌ細胞試料を
調製した。而Ｊ性細胞を一つの対照型として用いた。

ＲＰＭＩ　１６４０培地（ヘイセル１・ン・ハイオロジ
ックス社）９部と牛胎児血清（ＦＢＳ）　（ヘイゼルト
ン・バイオロシックス社）１部との混合物中に細胞をｍ
当たり５００，０００細胞の濃度で懸濁した。

化学療法の活性を決定するため、個々の試料を次のよう
に調製し、評価した。

ｌ６４０培地３．８　ｍｌとＦＢＳ　Ｏ．３８　ｍｌと
の混合物に、無菌水中の種々の濃度のダウノルビシンの
７昆金物０．１　ｍｌと、１６４０培地中０．５　ｍＭ
Ｊ度の増強剤候補の混合物０．１　ｍｌとを添加した。

次に、上の混合物に細抱懸濁液１　ｍｌを添加した。無
菌水０．１　ｍｌと共にダウノルビシンン昆合物０．１
　ｍｌのみをもった対照も同様ζこ調製した。生ずる試
料又は対照の容量は、それぞれ計５　ｍｌであった。

試料と幻！］３を炭酸ガス５％と酸素９５％の雰囲気下
に、暗黒中３７℃で４８時間培養した。この培養の終り
に、細胞密度を測定するコールタ一計数怯によって試料
と対照を計測した。これらの細胞密度は、報告されたＨ
Ｔｓｏ値を提洪した。ＩＣ５ｏ平均値とＣ５。相対値を
計算した。Ｉｃ５ｏ平均値を標準法によって計算した。

ｌｃ５ｏｍ対値は、特定の処置に対して得られたＩｃ５
ｏｉ直をグウノルビシンの＋Ｃ，ｏ値で割って商を得て
、この商を全ダウノルビシン試料ζこ対する全ｌ　Ｃ　
５　０　１１ｉＩの平均値で乗ずることによって計算さ
れた。これは、ダウノルビシンの異なるロットの種々の
活性を考慮に入れている。Ｉｔ回の試算てグウノルビシ
ンのｌｃ５ｏ平均値及び相対値は１４６５±２９９てあ
った。

第１表に結果を示す。カツコ内の数字（＃）は、ＩＣ５
０平均１直及ひ｛目対値の決定に実行ざれた試算回数で
ある。

第１表 化合物　　　　　　　１（シ，。平均値　　Ｉ　Ｃ５ｏ
相刻値Ｗｌｌ９４８（遊離塩基）４Ｉ３±４　　（２）
　　４８５±４３　（２）へラバミル（比較）３３３±
９７　（５）　　３２９±７０　（５）また、第１、２
図も参照されたい。

〔結論〕

本発明がこのように提示されている。当業者により、本
発明の精神の範囲内で多くの適応と変更を｛テなえろが
、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲に特定的に指摘
されていろ。

【図面の簡単な説明】

図面は本明細書の一部を構成している。 第１図は、縦座標の細胞密度（平均抑制率）と横座標の
ダウノルビシン濃度とのグラフであり、＋１９４８の数
字で確認されるトランス−２．４．５−　｝り（４メト
キシフエニル）−４．５−ンヒトロイミダソールの、あ
る濃度てのＫ５６２Ｒ／ｌ　ｌ　１細胞中のダウノルビ
シン毒性に列する効果を示している。増強剤ベラバミル
＋０００は比較例であり、本発明ではない。ダウノルビ
シン１００も例示されている。 第２図は、縦座標の細胞密度く相対抑制率）と横座標の
ダウノルビシン濃度とのグラフであり、＋１９４８の数
字で確認ざれるトランス−２．４．５−　｝り（４一メ
トキシフエニル）−４．５−ジヒドロイミダゾールの、
ある瀦度てのＫ５６２Ｒ／　ｌ　ｌ　ｌ細抱中のダウノ
ルビシン毒性に′Ｘ４する効果を示している。増強剤へ
ラバミル１０００は比較例であり、本発明ではない。ダ
ウノルビシン１００も例示ざれている。 出軸人　　マリオン　メレル　ダウ インコーボレーテッ１・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、抗がん剤の効力が増強されるように、２，４，５−
   トリ（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイミ
   ダゾール又は製薬上受入れられるその塩と抗がん剤との
   一般的に同時に用い得る量を対象に投与することを含め
   てなる、対象への抗がん剤の効力を増強する方法。 ２、トランス−２，４，５−トリ（４−メトキシフェニ
   ル）−４，５−ジヒドロイミダゾールを使用する、特許
   請求の範囲第１項の方法。 ３、抗がん剤がアントラサイクリン又はヴィンカアルカ
   ロイドであり、生物がヒトである、特許請求の範囲第１
   項の方法。 ４、抗がん剤がアントラサイクリン又はヴィンカアルカ
   ロイドであり、生物がヒトである、特許請求の範囲第２
   項の方法。 ５、抗がん剤がアントラサイクリンである、特許請求の
   範囲第３項の方法。 ６、抗がん剤がアントラサイクリンである、特許請求の
   範囲第４項の方法。 ７、アントラサイクリンがダウノルビシンである、特許
   請求の範囲第５項の方法。 ８、アントラサイクリンがダウノルビシンである、特許
   請求の範囲第６項の方法。 ９、抗がん剤と組み合わせた２，４，５−トリ（４−メ
   トキシフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール又は
   製薬上受入れられるその塩を含めてなる、がんの処置に
   有用な製剤組成物。 １０、トランス−２，４，５−トリ（４−メトキシフェ
   ニル）−４，５−ジヒドロイミダゾールを使用する、特
   許請求の範囲第９項の組成物。 １１、抗がん剤がアントラサイクリン又はヴィンカアル
   カロイドである、特許請求の範囲第９項の組成物。 １２、抗がん剤がアントラサイクリン又はヴィンカアル
   カロイドである、特許請求の範囲第１０項の組成物。 １３、抗がん剤がアントラサイクリンである、特許請求
   の範囲第１１項の組成物。 １４、抗がん剤がアントラサイクリンである、特許請求
   の範囲第１２項の組成物。 １５、アントラサイクリンがダウノルビシンである、特
   許請求の範囲第１３項の組成物。１６、アントラサイク
   リンがダウノルビシンである、特許請求の範囲第１４項
   の組成物。１７、２，４，５−トリ（４−メトキシフェ
   ニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール又は製薬上受入
   れられるその塩を生物に投与することを含めてなる、が
   んにかかつた生物においてがん転移を抑制する方法。 １８、トランス−２，４，５−トリ（４−メトキシフェ
   ニル）−４，５−ジヒドロイミダゾールを使用する、特
   許請求の範囲第１７項の方法。