JPH0317014A - 超微粉砕した生分解性粒子、その製造方法及び使用 - Google Patents
超微粉砕した生分解性粒子、その製造方法及び使用Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
の使用に関する。
に渡って放出され、この活性物質が肺の表面に遊離する
遅延型放出形が特に重要である。
遅延型放出形はぜん息薬において特に有利となる。この
目的を達成するために、特に生分解性ポリマーからなる
適当な大きさの活性物質キャリャーの使用が可能である
。ここで本発明に記載の生分解性ポリマーなる用語は、
肺の表面又はヒト又は動物の体内で分解して、薬理学的
に無害の物質を生成するポリマーを意味する。
条件は以下のようなものである:(al 活性物質の
放出は、医学的に指示されている時間内に生じなければ
ならない; (b) 活性物質キャリャーの生分解性材料は、身体
により適当な時間内(医学的見地から)に分解して、薬
理学的に許容できる生成物を生じなければならない; (C) 当該生分解性ポリマーの材料特性は、エアロ
ゾル形で使用できる大きさ(粒径約1〜10μm)の活
性物質キャリャーを製造できるものでなければならない
。
遅延型放出形に対するいくつかの提案は、従来技術によ
り公知になっている。
r alia の使用に適したマイクロカプセルを
基礎とした遅延型放出形を開示している。
0μmで、ポリマーキャリャー材料がポリラクチドで、
超音波により製造するマイクロカプセルを開示している
。
の方法は、***公開公報第23 60 384号及び第
2611 143号及びベルギー特許第869 107
号により公知である。この方法においては、直径20〜
500nrnの粒子が得られる。
用活性物質キャリャーの製造は、数多くの改良にも拘ら
ず、マイクロカプセルの製造が常に比較的コスト高であ
るという欠点を有する。
ーとして使用する場合は、特に製造法に関して以下のよ
うな欠点が生じる。
つけなければならず、一方両溶媒は活性物質に相容性で
なければならない。
溶解性が低いものでなければならず、さもなければ活性
物質はマイクロカプセルから消失する; 3. マイクロカプセル化に安定剤として表面活性物質
を使用することがしばしば必要であり、この物質は医薬
的に許容でき、活性物質に対して不活性でなければなら
ない。
超音波をある時間かけ続けると薬物又は使用するポリマ
ー又はエマルジョンの他の成分か化学的に変化する(音
化学/局所熱応力)かもしれない。さらに、超音波は従
来、化学の限られた範囲にのみ使用されてきており、入
手可能な装置の大半は実験室スケールの使用にのみ適し
ている。
ケールでの製造の見地からは問題があるようだ。
レー乾燥を用いると(これはマイクロカプセルの製造に
おける標準的手順である)、活性物質がこの段階で熱的
損傷を受けるという危険かある。
も特にlμm以下の大きさの粒子を有するいわゆる「ナ
ノ粒子J (nanoparticles)を形成す
るので、欠点を克服するものではない。このオーダーの
大きさの粒子があると、その大きさが小さく重量が軽い
ことにより、エアロゾルとして使用した時肺の表面に付
着せず、活性物質を放出できないまま浮遊粒子として比
較的短時間に再び排出されてしまう危険がある ( D
, Kohler, W.Fleischer and
H. Matthys. Inhalation T
herapy.Gedon and Reuss, M
unich 1986, page9及び引用文献であ
る、例えば、T. T. Mercer Produc
tionof Therapeutic Aeroso
ls Principles and Techniq
ues. Chest 80 (1981) 813)
。
、高分子化に使用する触媒の残留物を含有するという欠
点を有する。例えば、環式エステルの開環高分子化の工
業的方法においては、金属塩又は有機金属化合物を触媒
として常用するが、しばしば非常に少量ではあるがポリ
マー中に検出される。従って、上記ポリマーを基礎とす
る医薬製剤を長期間に渡って使用すると、時間の経過中
に触媒残留物が、個々の組織又は関連する人体や動物の
体内中に蓄積するという危険がある。
みで、その結果個々の粒子は0. 1 − 1. 5”
f’.fl%の量で充填されるだけで、従って治療効果
は非常に大量の粒子を投与して始めて達成できることを
開示している( Brasseurら, , Euro
peanJournal of Cancer 16
(1980) 1441; Couvreurら.
. Journa1、 of Parmacy an
d Pharmacology 31(1979)33
1; Abdel EI Egakey ら..Pha
rmaceuticaActa t{elvetica
57 (8).(1982) 236)。
方法をも提供しない。この医薬物はわずかじか水に溶解
しない。というのは、高分子化は、活性化物質を低濃度
にしか含有しなければならない水性媒体中で行なわれな
ければならないからである。
おり、上記した欠点のない、活性物質を含有する超微粉
砕粒子を提供することである。
に活性物質を充填したキャリャー材料を、粒子の遅延型
放出エアロゾルとして使用する活性物質の運搬を可能に
する粒度にするような、本発明に従った超微粉砕活性物
質含有粒子の製造方法を提案することである。
粒子を提供することである。
et grinding)により粒径l〜10μmに粉
砕した生分解性ポリマーにより達成される。
ェット粉砕が可能な十分な硬度を有するあらゆる(多分
触媒のない)ポリマーが挙げられる。分子量1000〜
10, 000のポリラクチドの使用が好ましく、特に
1000〜5000の範囲の分子量を有するポリ−L(
−)−ラクチドが好ましい。
を制御できるバラメーターを構成する。
粒度分布及びポリマーの活性物質充填レベルがある(表
3参照のこと)。
)−ラクチドの製造は欧州特許第261572号により
公知である。
する限り、他の生分解性ポリマー又はコポリマーを使用
することもできる。例としては、ヒドロキシカルボン酸
をベースとしたホモ及びコポリマー、例えばグリコリド
、ラクチド、メチルグリコリド、ジメチルグリコリド、
ポリメチルグリコリド、ジエチルグリコリド、ジブチル
グリコリド、カブロラクトン、バレロラクトン、デカラ
クトン、プロピオラクトン、プチロラクトン、ピバロラ
クトンのポリマー また、トリ才キサノン、ジキサノン
(l,3及び1.4)、置換ジオキサノン、トリメチレ
ンカーボネート、エチレンカーボネート、及びプロピレ
ンカーボネートをベースとしたポリマーが挙げられる。
酸、ペンタエリトリトール、ソルビトール、アドニトー
ル、キシリトール、フルクトース、エピクロロヒドリン
、イソピロビルモルホリン、イソブロビルメチルモルホ
リンジオン、β−ブロビオン酸、テトラメチルグリコリ
ド、β−プチロラクトン、γ−プチロラクトン、ビバロ
ラクトン、α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシイソ酪
酸、α−ヒドロキシバレリアン酸、α−ヒドロキシイソ
バレリアン酸、α−ヒドロキシカプロン酸、α一ヒドロ
キシイソカプロン酸、α−ヒドロキシーα一エチル酪酸
、α−ヒドロキシーα−メチルバレリアン酸、α−ヒド
ロキシへブタン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、α−ヒ
ドロキシデカン酸、α−ヒドロキシテトラデカン酸及び
α−ヒドロキシステアリン酸が挙げられる。
時、例えば抗コリン作動性薬、抗アレルギー薬、ステロ
イド及びβ一交感神経作用薬として有用であり得るすべ
てのものを含む。例えば、以下のものが挙げられる: (a)1〜(3.5−ジヒドロキシフエニル)−1〜ヒ
ドロキシ−2((4−ヒドロキシフエニル)イソブロビ
ルアミノ〕エタン(フエノテロール)(b)4−アミノ
ーα一〔t−プチルアミノ)メチル)−3.5−ジクロ
ロベンジルアルコール(クレンブテロール) (C)2−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシ−6(l
−ヒドロキシ−2−t−プチルアミノエチル)ビリジン
(ビルブテロール) (d)8−ヒドロキシ−5−〔l−ヒドロキシ−2((
1〜メチルエチル)一丁ミノ〕ブチル〕−2(IH)一
キノリノン(プロ力テロール)(e)2−(t−プチル
アミノ)−1〜(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシーメ
チルフェニル)エタノール(サルブタモール) if>1〜(3.5−ジヒドロキシフェニル)2一(t
−プチルアミノ)一エタノール(テルブタリ ン ) (g)1〜(2−フルオロ−4−ヒドロキシフエニル)
−2− (4− (1〜ペンズイミダゾリル)−2−
メチル−2−プチルアミノ〕エタノール(h) エリ
トロ−5′−ヒドロキシ−8’ − (+−ヒドロキシ
−2−イソブロビルーアミノブチル)−2H−1.4−
ペンズオキサジン−3(4H)一オン (i)1〜(4−アミノー3−クロロー5−トリプルオ
ロメチルフエニル)−2− (t−プチルアミノ)エタ
ノール (k)1〜(4−エトキシカルボニルアミノ−3−シア
ノー5−フル才ロフエニル’)−2− (t−プチルア
ミノ)エタノール (1)N.N’−ビス(2− (3.4−ジヒドロキシ
フエニル)−2−ヒドロキシエチル〕一へキサメチレン
ジアミン(ヘキソブレナリン)… 7− (3− ((
2− (3.5−ジヒドロキシフエニル)−2−ヒドロ
キシエチル〕−アミノ〕プロビル)−3.7−ジヒドロ
−1,3−ジメチル−IH−プリン−2,6−ジ才ン(
レブロテロール) (rl) (5−(2−((1.1〜ジメチルエチル
)アミノ〕−1〜ヒドロキシエチル〕−2−ヒドロキシ
フエニル〕一尿素(カルブテロール)(0)2−クロロ
ーα一(((1.1〜ジメチルエチル)一アミノ〕メチ
ル〕−ベンジルアルコール(ツロブテロール) (p)3−ホルミルアミノー4−ヒドロキシーα(N−
((1〜メチル−2−p−メトキシフエニル)エチル〕
−アミノメチル〕ベンジルアルコールセミフマレート(
ホルモテロール)(q)N−(2−ヒドロキシ−5−〔
1〜ヒドロキシ−2− ( (2− (4−メトキシフ
エニル)一l−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニ
ル〕一ホルムアミドセミフマレート (r) α〔(t−プチルアミノ)一メチル−4−ヒ
ドロキシー3−(メチルスルホニル)メチル〕ベンジル
アルコールヒドロクロリド(スルホンテロール) (S) 5−(2−(t−プチルアミノ)−1〜ヒド
ロキシエチル〕一m−フェニレンービスジメチル力ルバ
メート)(パンブテロール) (t) 5−(2−(t−プチルアミノ)−1〜ヒド
ロキシエチル)一m−フェニレンージイソブチレート(
イプテロール) (u) 4−(2−(t−プチルアミノ)−1〜ヒド
ロキシエチル)−1.2−フェニレンージー4−トルエ
ート(ビトルテロール) (v)4−ヒドロキシーα(((6−(4−フエニルブ
トキシ))へキシルアミノ〕−メチル)一m−キシレン
ーα,α′ジオール(サルメテロール) (w)N,N−ジメチルーN一(3−スルホブロビル’
) −4− (2 (2− (2.3−ジヒドロ−5−
ヒドロキシ−3−オキソー4H−1.4−ペンズオキザ
ジン−8−イル)−2−2−ジメチルエチル〕フエノキ
シアンモニウムーヒドロキシドーヒドロクロリドー水和
物。H,0〔分子内塩〕 fX) 5,5’ − (2−ヒドロキシ一トリメチ
レンジオキシ)一ビス(4−オキソークロメン−2一カ
ルボン酸(クロモグリシン酸) (y)9−エチル−6.9−ジヒドロ−4,6−ジ才キ
ソーlO−プロビル−4H−ピラノ 〔3,2−g〕キ
ノリン−2.8−ジカルボン酸(ネドクロミル) 充填は、生分解性ポリマーと医薬物を適当な溶媒に溶解
することにより簡便に行なう。
ラン、及びジオキサンのようなエーテル、アセトンのよ
うなケトン、ジメチルホルムアミドのようなアミド又は
ジクロロメタン又はクロロホルムのような塩素化炭化水
素又はこれらの溶媒の混合物を挙げられる。
薬物に対して不活性である限り、従来技術から公知のも
のである。
素が挙げられ、塩素化炭化水素が好ましい;ジクロロメ
タンは、ポリ−L (−)−ラクチドに対して特に好ま
しい。
とも有害な反応をせず、何ら問題なく医薬製剤から除去
できるあらゆる不活性溶媒を挙げることができる。例え
ば、クロロホルム、塩化メチレン(ジクロ口メタン)の
ようなハロゲン化炭化水素、又はアセトンやエチルメチ
ルケトンのようなケトン又はグリコールジメチルエーテ
ルやテトラヒドロフランのようなエーテルを挙げること
ができる。明らかに、混合溶媒も生分解性ポリマー及び
薬物双方の溶媒として使用して構わない。
形剤を含有させることも可能である。
のような帯電防止剤が挙げられ、これは粉砕工程を容易
にし、粒子の静電気的凝集を妨げる。
臭いをマスクする臭気マスキング物質や薬理学的に許容
な安定剤や防腐剤を挙げることができる。
(任意に賦形剤を有する)全てと薬物の溶液(これもま
た他の所望の賦形剤を含有してもよい)を混合すること
により、本発明に従って製造される。
方に使用するならば、最初から全処方薬を一溶媒中で混
合することも可能である。
沸点や薬物の熱感受性によっては、任意に減圧下で除去
してもよい。
その後ジェット粉砕して、平和粒径が1〜10μmのオ
ーダーの粒子を製造する。ジェット粉砕にはさらに、粉
砕作業をする温度を広い範囲内で制御可能だという長所
があり、これにより、結晶性又は硬度によりジェット粉
砕に不適なポリマーが任意に低温で粉砕可能になり、所
望の大きさと粒子を製造できるようになり、粉砕材料に
とって有利となる。ジェット粉砕法は、従来技術により
公知である(Ullmann’s Encyclope
dia Indus−trial Chemistry
,Vol B2 : Unit Operations
I,VCH Verlagsgesellshaft
mbH. D−6940 Weinheim.Pa
ge 5−3O ff)。
延型放出エアロゾルとして使用可能な吸入性粉末の形状
の超微粉砕生分解性粒子が得られる(例えば、粉末は硬
ゼラチンカプセルに封入して、適当な吸入器を用いて患
者に吸入することができる)。
形状で、より具体適には筋肉内又は関節内注射を意図す
る製剤として使用することもできる。本発明に従った触
媒のない粒子を例えば関節内注射に使用する特別な利点
は、ポリマーの付着又は治療が長期間に渡る場合には触
媒残留物の蓄積により生じる周辺組織の局所的な刺激な
しに、薬物か所望の標的領域で放出可能なことである。
プセル形にも適している。長期間に渡る活性物質の均一
な放出が、この投与形態により期待できるというのは、
カプセル内容物は腸においてよく分布すると思われるか
らである(超微粉砕粒子と食物スラリ一の混合比は、初
回投与ては、液体の混合比と等しいてあろう)。
した医薬組成物に抗炎症薬又は細胞増殖抑制薬のような
医薬活性物質を捕捉してもよい。
物としてフエノテロールを用いて製造された超微粉砕粒
子は、試験管内及び生体内の放出特性により、数時間に
渡り制御された放出か本発明に従った粒子により達或で
きることを示す。
を制限するものではない。
使用し、分子量2000のポリーL (−)一乳酸を生
分解性ポリマーとして使用した。
。
した。
50 g ポリーL(一)一乳酸2.50
g フエノテロール主薬1.5 g
ウイキョウレシチン200 g 塩化メチレン ioo g アセトン 用いた方法は以下の通りである。即ち、ポリーL(一)
一乳酸とウイキョウレシチンを塩化メチレンに溶解し、
また別の容器中で、フエノテロール主薬をアセトンに溶
解した。2種の溶液をその後合わせ、溶媒を除去した後
、乾燥機の棚の上で18時間40゜Cで乾燥した。乾燥
工程後、白色物質が得られ、これをまず乳鉢で予備粉砕
し、その後スツルテベントミル社(ドーチェスター、ボ
ストン22、マサチューセッツ)製2#超微粉砕機を用
いてジェット粉砕(粉砕時間35分、粉砕圧5.5気圧
、大気注入5.0気圧)で超微粉砕粉末にした。標準商
業用粒度分析機を用いた計量粒度分析によると、平均粒
径d375。は2.4μmであった。
分布(HrAC測定法) 直 径μm 体積百分率 1. 1 0. 6 31. 3
6. 8 31. 8
2 5. 1 32. 1
3 8. 5 92. 5
5 5. 7 02. 9 6 8
. 0 13. 5 8 0. 5
44, 8 8 9. 3 76
, 7 9 3. 5 59. 4
9 5。l5ポリマーキャリャー
からのフェノテロールの放出は、0.05%水性ペンズ
アルコニウムクロリド溶液中でパドルテスター(USP
XXI)で測定した(T=21’C,撹拌速度2 0
O rpm)。
速度を変化しつるように設定した。フエノテロールはH
PLC法により測定した。
(例えば、200μgのフエノテロールI{Brに対し
ては全量4. 3 2 mg)を検量し、硬ゼラチンカ
プセルに移した。動物実験における粉末の分散及びこれ
による供給は吸入器により行ない、動物実験で製造した
エアロゾルはまっすぐ気管に向けた(変形コンツエット
・レスター法)。
%の製剤の放出量(%) 表 3 放出量(%) 放出時間(分)4.6%充填レベル 2.4%充填レベ
ルl5分 54.2% 44.4%60分
65.7% 51.8%120分 70.9
% 59.6%240分 75.7% 6
2.7%(実施例3) 麻酔したモルモットにおける気管支痙窒作用を測定する
動物実験法 ギュリッシュらの方法( F. Gjurish, B
. Heikeand E. Westermann,
Naunyn−Schmiedebergs Arc
hexp. Patho1、 Pharmako1、
247 (1964), 429)を変形した。実験に
使用した動物はメス白子モルモットであった(ビアブラ
イトホワイト、イバノバス、飼料スニフ(Sniff)
、体重300−400g)。
5%水溶液で)で腹腔内麻酔した。これらをその後気管
切開し、頚静脈にカニューレ挿入した。3mg/ kg
のフラキセジル(Flaxedil)静脈注射を筋弛緩
に用いた。このモルモットに小動物用呼吸器を連結した
;ストローク体積5ml,呼吸数60ストローク/分、
換気圧は横連結により提供される水過剰圧力バルブによ
り10mlの水柱に保った(コンツェット及びレスラー
)。体温は約38゜Cに保った(電子温度調節器に連結
した温度センサーで加熱した)。干満体積はボディレチ
スモグラフ(body lethysmograph)
(直径9. 7 cm ,長さ28.5国、内部高8.
3 am ,ガラスプレート製気密シール、ECG電
極及び静脈内注射用カテーテル連結)で測定した。吸入
投与においては、エアロゾル(遅延型放出製剤又はフエ
ノテロールーグルコースエアロゾル)のlストロークは
、直接気管内に投与した。投与の間、気管(又は気管支
)とフライシュ管(小動物用サイズ0 0 0 0)の
間の連結は簡単に壊れた。呼吸圧の変化は、電気圧力変
換器により検出し、ペンレコーダーを用いて記録した。
るために、3 5 − 5 0mg/kgのアセチルコ
リンをlO分間隔で、(最後の2回の投与により)均一
な気管支痙彎が検出できるまで静脈内注射した。その後
試験製剤を吸入投与し、スバスモーゲンをlO分間隔で
静脈内注射した。試験結果を図1に示した。
時間の関数で示している。
%(各々曲線A及びB)でポリーL(−)一乳酸を含有
する遅延型放出エアロゾル間の最大効果は、フエノテロ
ールーグルコースエアロゾル(曲線C)に対して、最初
の15分間は類似するが、この時間の後は、これらの関
数は非常に異なったパターンを示しており、2.4%フ
エノテロールを有する製剤が遅延型放出の点からは最良
の結果を与えることを示している。
イブラトロビウムブロミドを有する医薬製剤を製造した
。材料の乾燥、混合及び粉砕は、フェノテロール主薬の
製剤について前記したと同じ条件下で行なった。
と同じである。
て前記したのと同じ条件下で測定した。分析測定には、
HPLC法を用いた。
5 g ウイキヨウ レシチン200g
ジクロロメタン 100g エタノール 放出量(%): 放出時間(分)4.6%充填 1 5 6 3. 3 6 0 7 1. 1 1 2 0 7 4. 2 2 4 0 7 5. 3 2.4%充填 52.3 56.0 60.3 69.9 (2)イブラトロビウム製剤 組 成: 50g 2.5g 1.5g 200g 100g ポリ−L一乳酸 イブラトロピウムブ口ミド ウイキョウ レシチン ジクロ口メタン エタノール 放出量(%): 放出時間(分)4.6%充填 1 5 5 3. 66 0
5 8. 01 2 0
6 1. 12 4 0 6 7.
0
時間の関数として表わしたものである。 曲線A・・・充填レベル 2.4% 曲線B・・・充填レベル 4.6% 曲線C ・フエノテロールーグルコースエア ロゾル
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、生分解性ポリマーを含有し、粒度が1〜10μmの
範囲にあることを特徴とする、活性物質を含有する超微
粉砕粒子。 2、ジェット粉砕により製造可能でることを特徴とする
請求項1記載の超微粉砕粒子。 3、生分解性ポリマーがポリ−L(−)−ラクチドであ
ることを特徴とする請求項1又は2記載の超微粉砕粒子
。 4、使用する生分解性ポリマーが分子量が1000〜1
0,000の範囲にあるポリ−L(−)−ラクチドであ
ることを特徴とする請求項1から3のいずれか一つに記
載の超微粉砕生分解性粒子の製造方法。 5、使用する医薬活性物質が、抗コリン作動性薬、抗ア
レルギー薬、ステロイド及び/又はβ交感神経作用薬を
有する群から選ばれる活性物質であることを特徴とする
請求項1から3のいずれか一つに記載の超微粉砕粒子の
製造方法。 6、使用する生分解性ポリマーが分子量が1000〜3
000の範囲にあるポリーL(−)−ラクチドであり、
使用する医薬活性物質がフェノテロールであることを特
徴とする請求項1から3のいずれか一つに記載の超微粉
砕粒子の製造方法。 7、請求項1から3のいずれか一つに記載の超微粉砕生
分解性粒子のエアロゾル、注入可能な溶液又は経口製剤
としての使用。 8、請求項1から3いずれか一つに記載の活性物質を含
有する生分解性粒子を含有する遅延型放出エアロゾル。
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