JP3002499B2 - 超微粉砕した生分解性粒子、その製造方法及び使用 - Google Patents
超微粉砕した生分解性粒子、その製造方法及び使用Info
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Description
その使用に関する。
間に渡って放出され、この活性物質が肺の表面に遊離す
る遅延型放出形が特に重要である。
延型放出形はぜん息薬において特に有利となる。この目
的を達成するために、特に生分解性ポリマーからなる適
当な大きさの活性物質キャリヤーの使用が可能である。
ここで本発明に記載の生分解性ポリマーなる用語は、肺
の表面又はヒト又は動物の体内で分解して、薬理学的に
無害の物質を生成するポリマーを意味する。
要条件は以下のようなものである: (a) 活性物質の放出は、医学的に指示されている時
間内に生じなければならない; (b) 活性物質キャリヤーの生分解性材料は、身体に
より適当な時間内(医学的見地から)に分解して、薬理
学的に許容できる生成物を生じなければならない; (c) 当該生分解性ポリマーの材料特性は、エアロゾ
ル形で使用できる大きさ(粒径約1〜10μm)の活性物
質キャリヤーを製造できるものでなければならない。
入遅延型放出形に対するいくつかの提案は、従来技術に
より公知になっている。
使用に適したマイクロカプセルを基礎とした遅延型放出
形を開示している。
で、ポリマーキャリヤー材料がポリラクチドで、超音波
により製造するマイクロカプセルを開示している。
他の方法は、***公開公報第23 60 384号及び第2611 14
3号及びベルギー特許第869 107号により公知である。こ
の方法においては、直径20〜500nmの粒子が得られる。
入用活性物質キャリヤーの製造は、数多くの改良にも拘
らず、マイクロカプセルの製造が常に比較的コスト高で
あるという欠点を有する。
ヤーとして使用する場合は、特に製造法に関して以下の
ような欠点が生じる。
けなければならず、一方両溶媒は活性物質に相容性でな
ければならない。
溶解性が低いものでなければならず、さもなければ活性
物質はマイクロカプセルから消失する; 3. マイクロカプセル化に安定剤として表面活性物質を
使用することがしばしば必要であり、この物質は医薬的
に許容でき、活性物質に対して不活性でなければならな
い。
音波をある時間かけ続けると薬物又は使用するポリマー
又はエマルジョンの他の成分が化学的に変化する(音化
学/局所熱応力)かもしれない。さらに、超音波は従
来、化学の限られた範囲にのみ使用されてきており、入
手可能な装置の大半は実験室スケールの使用にのみ適し
ている。
スケールでの製造の見地からは問題があるようだ。
プレー乾燥を用いると(これはマイクロカプセルの製造
における標準的手順である)、活性物質がこの段階で熱
的損傷を受けるという危険がある。
に1μm以下の大きさの粒子を有するいわゆる「ナノ粒
子」(nanoparticles)を形成するので、欠点を克服す
るものではない。このオーダーの大きさの粒子がある
と、その大きさが小さく重量が軽いことにより、エアロ
ゾルとして使用した時肺の表面に付着せず、活性物質を
放出できないまま浮遊粒子として比較的短時間に再び排
出されてしまう危険がある(D.Khler,W.Fleischer an
d H.Matthys,Inhalation Therapy,Gedon and Reuss,Mun
ich1986,page9及び引用文献である、例えば、T.T.Merce
r Production of Therapeutic Aerosols Principles an
d Techniques,Chest 80(1981)813)。
は、高分子化に使用する触媒の残留物を含有するという
欠点を有する。例えば、環式エステルの開環高分子化の
工業的方法においては、金属塩又は有機金属化合物を触
媒として常用するが、しばしば非常に少量ではあるがポ
リマー中に検出される。従って、上記ポリマーを基礎と
する医薬製剤を長期間に渡って使用すると、時間の経過
中に触媒残留物が、個々の組織又は関連する人体や動物
の体内中に蓄積するという危険がある。
のみで、その結果個々の粒子は0.1〜1.5重量%の量で充
填されるだけで、従って治療効果は非常に大量の粒子を
投与して始めて達成できることを開示している(Brasse
urら.,European Journal of Cancer 16(1980)1441;Co
uvreurら.,Journal of Parmacy and Pharmacology 31
(1979)331;Abdel El Egakeyら.,Pharmaceutica Acta
Helvetica 57(8),(1982)236)。
る方法をも提供しない。この医薬物はわずかしか水に溶
解しない。というのは、高分子化は、活性化物質を低濃
度にしか含有しなければならない水性媒体中で行なわれ
なければならないからである。
ており、上記した欠点のない、活性物質を含有する超微
粉砕粒子を提供することである。
しに活性物質を充填したキャリヤー材料を、粒子の遅延
型放出エアロゾルとして使用する活性物質の運搬を可能
にする粒度にするような、本発明に従った超微粉砕活性
物質含有粒子の製造方法を提案することである。
砕粒子を提供することである。
(jet grinding)により粒径1〜10μmに粉砕した生分
解性ポリマーにより達成される。
ジェット粉砕が可能な十分な硬度を有するあらゆる(多
分触媒のない)ポリマーが挙げられる。分子量1000〜1
0,000のポリラクチドの使用が好ましく、特に1000〜500
0の範囲の分子量を有するポリ−L(−)−ラクチドが
好ましい。
度を制御できるパラメーターを構成する。他のパラメー
ターには、医薬活性物質を充填した粒子の粒度分布及び
ポリマーの活性物質充填レベルがある(表3参照のこ
と)。
(−)−ラクチドの製造は欧州特許第261572号により公
知である。
有する限り、他の生分解性ポリマー又はコポリマーを使
用することもできる。例としては、ヒドロキシカルボン
酸をベースとしたホモ及びコポリマー、例えばグリコリ
ド、ラクチド、メチルグリコリド、ジメチルグリコリ
ド、ポリメチルグリコリド、ジエチルグリコリド、ジブ
チルグリコリド、カプロラクトン、バレロラクトン、デ
カラクトン、プロピオラクトン、ブチロラクトン、ピバ
ロラクトンのポリマー、また、トリオキサノン、ジキサ
ノン(1,3及び1,4)、置換ジオキサノン、トリメチレン
カーボネート、エチレンカーボネート、及びプロピレン
カーボネートをベースとしたポリマーが挙げられる。
ル酸、ペンタエリトリトール、ソルビトール、アドニト
ール、キシリトール、フルクトース、エピクロロヒドリ
ン、イソピロピルモルホリン、イソプロピルメチルモル
ホリンジオン、β−プロピオン酸、テトラメチルグリコ
リド、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ピバ
ロラクトン、α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシイソ
酪酸、α−ヒドロキシバレリアン酸、αヒドロキシイソ
バレリアン酸、α−ヒドロキシカプロン酸、α−ヒドロ
キシイソカプロン酸、α−ヒドロキシ−α−エチル酪
酸、α−ヒドロキシ−α−メチルバレリアン酸、α−ヒ
ドロキシヘプタン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、α−
ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロキシテトラデカン酸及
びα−ヒドロキシステアリン酸が挙げられる。
た時、例えば抗コリン作動性薬、抗アレルギー薬、ステ
ロイド及びβ−交感神経作用薬として有用であり得るす
べてのものを含む。例えば、以下のものが挙げられる: (a) 1−(3,5−ジヒドロキシフェニル)−1−ヒ
ドロキシ−2〔(4−ヒドロキシフェニル)イソプロピ
ルアミノ〕エタン(フェノテロール) (b) 4−アミノ−α−〔t−ブチルアミノ)メチ
ル〕−3,5−ジクロロベンジルアルコール(クレンブテ
ロール) (c) 2−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシ−6−
(1−ヒドロキシ−2−t−ブチルアミノエチル)ピリ
ジン(ピルブテロール) (d) 8−ヒドロキシ−5−〔1−ヒドロキシ−2−
〔(1−メチルエチル)−アミノ〕ブチル〕−2(1H)
−キノリノン(プロカテロール) (e) 2−(t−ブチルアミノ)−1−(4−ヒドロ
キシ−3−ヒドロキシ−メチルフェニル)エタノール
(サルブタモール) (f) 1−(3,5−ジヒドロキシフェニル)2−(t
−ブチルアミノ)−エタノール(テルブタリン) (g) 1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニ
ル)−2−〔4−(1−ベンズイミダゾリル)−2−メ
チル−2−ブチルアミノ〕エタノール (h) エリトロ−5′−ヒドロキシ−8′−(1−ヒ
ドロキシ−2−イソプロピル−アミノブチル)−2H−1,
4−ベンズオキサジン−3(4H)−オン (i) 1−(4−アミノ−3−クロロ−5−トリフル
オロメチルフェニル)−2−(t−ブチルアミノ)エタ
ノール (k) 1−(4−エトキシカルボニルアミノ−3−シ
アノ−5−フルオロフェニル)−2−(t−ブチルアミ
ノ)エタノール (l) N,N′−ビス〔2−(3,4−ジヒドロキシフェニ
ル)−2−ヒドロキシエチル〕−ヘキサメチレンジアミ
ン(ヘキソプレナリン) (m) 7−〔3−〔〔2−(3,5−ジヒドロキシフェ
ニル)−2−ヒドロキシエチル〕−アミノ〕プロピル〕
−3,7−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−プリン−2,6−
ジオン(レプロテロール) (n) 〔5−〔2−〔(1,1−ジメチルエチル)アミ
ノ〕−1−ヒドロキシエチル〕−2−ヒドロキシフェニ
ル〕−尿素(カルブテロール) (o) 2−クロロ−α−〔〔(1,1−ジメチルエチ
ル)−アミノ〕メチル〕−ベンジルアルコール(ツロブ
テロール) (p) 3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシ−α〔N
−〔(1−メチル−2−p−メトキシフェニル)エチ
ル〕−アミノメチル〕ベンジルアルコールセミフマレー
ト(ホルモテロール) (q) N−〔2−ヒドロキシ−5−〔1−ヒドロキシ
−2−〔〔2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル
エチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕−ホルムアミドセ
ミフマレート (r) α〔(t−ブチルアミノ)−メチル−4−ヒド
ロキシ−3−(メチルスルホニル)メチル〕ベンジルア
ルコールヒドロクロリド(スルホンテロール) (s) 5−〔2−(t−ブチルアミノ)−1−ヒドロ
キシエチル〕−m−フェニレン−ビスジメチルカルバメ
ート)(バンブテロール) (t) 5−〔2−(t−ブチルアミノ)−1−ヒドロ
キシエチル〕−m−フェニレン−ジイソブチレート(イ
ブテロール) (u) 4−〔2−(t−ブチルアミノ)−1−ヒドロ
キシエチル〕−1,2−フェニレン−ジ−4−トルエート
(ビトルテロール) (v) 4−ヒドロキシ−α〔〔(6−(4−フェニル
ブトキシ))ヘキシルアミノ〕−メチル〕−m−キシレ
ン−α,α′ジオール(サルメテロール) (w) N,N−ジメチル−N−(3−スルホプロピル)
−4−〔2〔2−(2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−
3−オキソ−4H−1,4−ベンズオキサジン−8−イル〕
−2−2−ジメチルエチル〕フェノキシアンモニウム−
ヒドロキシド−ヒドロクロリド一水和物。H2O〔分子内
塩〕 (x) 5,5′−(2−ヒドロキシ−トリメチレンジオ
キシ)−ビス(4−オキソ−クロメン−2−カルボン酸
(クロモグリシン酸) (y) 9−エチル−6,9−ジヒドロ−4,6−ジオキソ−
10−プロピル−4H−ピラノ〔3,2−g〕キノリン−2,8−
ジカルボン酸(ネドクロミル) 充填は、生分解性ポリマーと医薬物を適当な溶媒に溶
解することにより簡便に行なう。
フラン、及びジオキサンのようなエーテル、アセトンの
ようなケトン、ジメチルホルムアミドのようなアミド又
はジクロロメタン又はクロロホルムのような塩素化炭化
水素又はこれらの溶媒の混合物を挙げられる。
該薬物に対して不活性である限り、従来技術から公知の
ものである。
水素が挙げられ、塩素化炭化水素が好ましい;ジクロロ
メタンは、ポリ−L(−)−ラクチドに対して特に好ま
しい。
ーとも有害な反応をせず、何ら問題なく医薬製剤から除
去できるあらゆる不活性溶媒を挙げることができる。例
えば、クロロホルム、塩化メチレン(ジクロロメタン)
のようなハロゲン化炭化水素、又はアセトンやエチルメ
チルケトンのようなケトン又はグリコールジメチルエー
テルやテトラヒドロフランのようなエーテルを挙げるこ
とができる。明らかに、混合溶媒も生分解性ポリマー及
び薬物双方の溶媒として使用して構わない。
賦形剤を含有させることも可能である。
ンのような帯電防止剤が挙げられ、これは粉砕工程を容
易にし、粒子の静電気的凝集を妨げる。
の臭いをマスクする臭気マスキング物質や薬理学的に許
容な安定剤や防腐剤を挙げることができる。
液(任意に賦形剤を有する)全てと薬物の溶液(これも
また他の所望の賦形剤を含有してもよい)を混合するこ
とにより、本発明に従って製造される。
双方に使用するならば、最初から全処方薬を−溶媒中で
混合することも可能である。
の沸点や薬物の熱感受性によっては、任意に減圧下で除
去してもよい。
し、その後ジェット粉砕して、平和粒径が1〜10μmの
オーダーの粒子を製造する。ジェット粉砕にはさらに、
粉砕作業をする温度を広い範囲内で制御可能だという長
所があり、これにより、結晶性又は硬度によりジェット
粉砕に不適なポリマーが任意に低温で粉砕可能になり、
所望の大きさと粒子を製造できるようになり、粉砕材料
にとって有利となる。ジェット粉砕法は、従来技術によ
り公知である(Ullmann's Encyclopedia Industrial Ch
emistry,Vol.B2:Unit Operations I,VCH Verlagsgesell
shaft mbH,D−6940 Weinheim,Page5−30ff)。
遅延型放出エアロゾルとして使用可能な吸入性粉末の形
状の超微粉砕生分解性粒子が得られる(例えば、粉末は
硬ゼラチンカプセルに封入して、適当な吸入器を用いて
患者に吸入することができる)。
の形状で、より具体適には筋肉内又は関節内注射を意図
する製剤として使用することもできる。本発明に従った
触媒のない粒子を例えば関節内注射に使用する特別な利
点は、ポリマーの付着又は治療が長期間に渡る場合には
触媒残留物の蓄積により生じる周辺組織の局所的な刺激
なしに、薬物が所望の標的領域で放出可能なことであ
る。
カプセル形にも適している。長期間に渡る活性物質の均
一な放出が、この投与形態により期待できるというの
は、カプセル内容物は腸においてよく分布すると思われ
るからである(超微粉砕粒子と食物スラリーの混合比
は、初回投与では、液体の混合比と等しいであろう)。
記した医薬組成物に抗炎症薬又は細胞増殖抑制薬のよう
な医薬活性物質を捕捉してもよい。
薬物としてフェノテロールを用いて製造された超微粉砕
粒子は、試験管内及び生体内の放出特性により、数時間
に渡り制御された放出が本発明に従った粒子により達成
できることを示す。
明を制限するものではない。
て使用し、分子量2000のポリ−L(−)−乳酸を生分解
性ポリマーとして使用した。
た。
た。
(−)−乳酸とウイキョウレシチンを塩化メチレンに溶
解し、また別の容器中で、フェノテロール主薬をアセト
ンに溶解した。2種の溶液をその後合わせ、溶媒を除去
した後、乾燥機の棚の上で18時間40℃で乾燥した。乾燥
工程後、白色物質が得られ、これをまず乳鉢で予備粉砕
し、その後スツルテベントミル社(ドーチェスター、ボ
ストン22、マサチューセッツ)製2″超微粉砕機を用い
てジェット粉砕(粉砕時間35分、粉砕圧5.5気圧、大気
注入5.0気圧)で超微粉砕粉末にした。標準商業用粒度
分析機を用いた計量粒度分析によると、平均粒径d3/50
は2.4μmであった。表 2 ジェット粉砕ポリラクチド/フェノテロール 粉末の粒度分布(HIAC測定法) 直 径μm 体積百分率 1.1 0.63 1.3 6.83 1.8 25.13 2.1 38.59 2.5 55.70 2.9 68.01 3.5 80.54 4.8 89.37 6.7 93.55 9.4 95.15 ポリマーキャリヤーからのフェノテロールの放出は、
0.05%水性ベンズアルコニウムクロリド溶液中でパドル
テスター(USPXXI)で測定した(T=21℃、撹拌速度20
0rpm)。
出速度を変化しうるように設定した。フェノテロールは
HPLC法により測定した。
末(例えば、200μgのフェノテロールHBrに対しては
全量4.32mg)を検量し、硬ゼラチンカプセルに移した。
動物実験における粉末の分散及びこれによる供給は吸入
器により行ない、動物実験で製造したエアロゾルはまっ
すぐ気管に向けた(変形コンツェット・レスター法)。
剤の放出量(%) (実施例3) 麻酔したモルモットにおける気管支痙攣作用を測定する
動物実験法 ギュリッシュらの方法(F.Gjurish,B.Heike and E.We
stermann,Naunyn−Schmiedeberg's Arch exp.Pathol.Ph
armakol.247(1964),429)を変形した。実験に使用し
た動物はメス白子モルモットであった(ピアブライトホ
ワイト、イバノバス、飼料スニフ(Sniff)、体重300−
400g)。
で)で腹腔内麻酔した。これらをその後気管切開し、頚
静脈にカニューレ挿入した。3mg/kgのフラキセジル(Fl
axedil)静脈注射を筋弛緩に用いた。このモルモットに
小動物用呼吸器を連結した:ストローク体重5ml、呼吸
数60ストローク/分、換気圧は横連結により提供される
水過剰圧力バルブにより10mlの水柱に保った(コンツェ
ット及びレスラー)。体温は約38℃に保った(電子温度
調節器に連結した温度センサーで加熱した)。干満体積
はボディレチスモグラフ(body lethysmograph)(直径
9.7cm、長さ28.5cm、内部高8.3cm、ガラスプレート製気
密シール、ECG電極及び静脈内注射用カテーテル連結)
で測定した。吸入投与においては、エアロゾル(遅延型
放出製剤又はフェノテロール−グリコースエアロゾル)
の1ストロークは、直接気管内に投与した。投与の間、
気管(又は気管支)とフライシュ管(小動物用サイズ00
00)の間の連結は簡単に壊れた。呼吸圧の変化は、電気
圧力変換器により検出し、ペンレコーダーを用いて記録
した。30分の安定期間後実験を開始した。気管支痙攣を
始めるために、35−50μg/kgのアセチルコリンを10分間
隔で、(最後の2回の投与により)均一な気管支痙攣が
検出できるまで静脈内注射した。その後試験製剤を吸入
投与し、スパスモーゲンを10分間隔で静脈内注射した。
試験結果を図1に示した。
を時間の関数で示している。
線A及びB)でポリ−L(−)−乳酸を含有する遅延型
放出エアロゾル間の最大効果は、フェノテロール−グル
コースエアロゾル(曲線C)に対して、最初の15分間は
類似するが、この時間の後は、これらの関数は非常に異
なったパターンを示しており、2.4%フェノテロールを
有する製剤が遅延型放出の点からは最良の結果を与える
ことを示している。
とイプラトオピウムブロミドを有する医薬製剤を製造し
た。材料の乾燥、混合及び粉砕は、フェノテロール主薬
の製剤について前記したと同じ条件下で行なった。
ル/ポリ乳酸システムについて記載した範囲と同じであ
る。
て前記したのと同じ条件下で測定した。分析測定には、
HPLC法を用いた。
時間の関数として表わしたものである。 曲線A……充填レベル 2.4% 曲線B……充填レベル 4.6% 曲線C……フェノテロール−グルコースエアロゾル
Claims (8)
- 【請求項1】医薬活性物質を含有する吸入に適した超微
粉砕粒子であって、分子量約1000〜10,000のポリ−L
(−)−ラクチドと医薬活性物質とを可溶性にし、溶媒
を除去し、得られた固体材料をジェット粉砕して平均粒
径が約1〜10μmの粒子を製造することにより製造され
る前記超微粉砕粒子。 - 【請求項2】ポリ−L(−)−ラクチドが約1000〜5000
の分子量を有する請求項1記載の超微粉砕粒子。 - 【請求項3】医薬活性物質が、抗コリン作動性薬、抗ア
レルギー薬、ステロイド及びβ交感神経作用薬からなる
群から選ばれる請求項1記載の超微粉砕粒子。 - 【請求項4】ポリ−L(−)−ラクチドが約1000〜約50
00の分子量を有し、医薬活性物質がフェノテロールであ
る請求項1記載の超微粉砕粒子。 - 【請求項5】医薬活性物質を含有する吸入に適した超微
粉砕粒子であって、分子量約1000〜10,000の生分解性ポ
リマーと医薬活性物質とを可溶性にし、溶媒を除去し、
得られた固体材料をジェット粉砕して平均粒径が約1〜
10μmの粒子を製造することにより製造される前記超微
粉砕粒子。 - 【請求項6】生分解性ポリマーが、グリコリド、ラクチ
ド、メチルグリコリド、ジメチルグリコリド、ジエチル
グリコチド及びジブチルグリコリドからなる群から選ば
れるヒドロキシカルボン酸である請求項5記載の超微粉
砕粒子。 - 【請求項7】生分解性ポリマーが約1000〜約5000の分子
量を有する請求項6記載の超微粉砕粒子。 - 【請求項8】医薬活性物質を含有する吸入に適した超微
粉砕粒子の製造方法であって、分子量約1000〜10,000の
生分解性ポリマーと医薬活性物質とを可溶性にし、溶媒
を除去し、得られた固体材料をジェット粉砕して平均粒
径が約1〜10μmの粒子を製造することを含む前記製造
方法。
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