JP3002499B2 - 超微粉砕した生分解性粒子、その製造方法及び使用 - Google Patents
超微粉砕した生分解性粒子、その製造方法及び使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、超微粉砕生分解性粒子、その製造方法及び
その使用に関する。
その使用に関する。
吸入用医薬組成物の分野においては、活性物質が長時
間に渡って放出され、この活性物質が肺の表面に遊離す
る遅延型放出形が特に重要である。
間に渡って放出され、この活性物質が肺の表面に遊離す
る遅延型放出形が特に重要である。
従って例えば、薬物保持が約12〜24時間に渡る吸入遅
延型放出形はぜん息薬において特に有利となる。この目
的を達成するために、特に生分解性ポリマーからなる適
当な大きさの活性物質キャリヤーの使用が可能である。
ここで本発明に記載の生分解性ポリマーなる用語は、肺
の表面又はヒト又は動物の体内で分解して、薬理学的に
無害の物質を生成するポリマーを意味する。
延型放出形はぜん息薬において特に有利となる。この目
的を達成するために、特に生分解性ポリマーからなる適
当な大きさの活性物質キャリヤーの使用が可能である。
ここで本発明に記載の生分解性ポリマーなる用語は、肺
の表面又はヒト又は動物の体内で分解して、薬理学的に
無害の物質を生成するポリマーを意味する。
前記したような吸入活性物質キャリヤの安全使用の必
要条件は以下のようなものである： （ａ） 活性物質の放出は、医学的に指示されている時
間内に生じなければならない； （ｂ） 活性物質キャリヤーの生分解性材料は、身体に
より適当な時間内（医学的見地から）に分解して、薬理
学的に許容できる生成物を生じなければならない； （ｃ） 当該生分解性ポリマーの材料特性は、エアロゾ
ル形で使用できる大きさ（粒径約１〜10μｍ）の活性物
質キャリヤーを製造できるものでなければならない。
要条件は以下のようなものである： （ａ） 活性物質の放出は、医学的に指示されている時
間内に生じなければならない； （ｂ） 活性物質キャリヤーの生分解性材料は、身体に
より適当な時間内（医学的見地から）に分解して、薬理
学的に許容できる生成物を生じなければならない； （ｃ） 当該生分解性ポリマーの材料特性は、エアロゾ
ル形で使用できる大きさ（粒径約１〜10μｍ）の活性物
質キャリヤーを製造できるものでなければならない。
生分解性ポリマー活性物質キャリヤーを基礎とした吸
入遅延型放出形に対するいくつかの提案は、従来技術に
より公知になっている。
入遅延型放出形に対するいくつかの提案は、従来技術に
より公知になっている。
従って、欧州特許第257915号は、吸入、inter aliaの
使用に適したマイクロカプセルを基礎とした遅延型放出
形を開示している。
使用に適したマイクロカプセルを基礎とした遅延型放出
形を開示している。
同様に、欧州特許第269921号は、直径0.1〜10μｍ
で、ポリマーキャリヤー材料がポリラクチドで、超音波
により製造するマイクロカプセルを開示している。
で、ポリマーキャリヤー材料がポリラクチドで、超音波
により製造するマイクロカプセルを開示している。
このオーダーの大きさのマイクロカプセルを製造する
他の方法は、***公開公報第23 60 384号及び第2611 14
3号及びベルギー特許第869 107号により公知である。こ
の方法においては、直径20〜500nmの粒子が得られる。
他の方法は、***公開公報第23 60 384号及び第2611 14
3号及びベルギー特許第869 107号により公知である。こ
の方法においては、直径20〜500nmの粒子が得られる。
しかし、マイクロカプセル化システムを基礎とした吸
入用活性物質キャリヤーの製造は、数多くの改良にも拘
らず、マイクロカプセルの製造が常に比較的コスト高で
あるという欠点を有する。
入用活性物質キャリヤーの製造は、数多くの改良にも拘
らず、マイクロカプセルの製造が常に比較的コスト高で
あるという欠点を有する。
マイクロカプセル化システムを医薬活性物質のキャリ
ヤーとして使用する場合は、特に製造法に関して以下の
ような欠点が生じる。
ヤーとして使用する場合は、特に製造法に関して以下の
ような欠点が生じる。
1. エマルジョンの形成を可能にする１対の溶媒を見つ
けなければならず、一方両溶媒は活性物質に相容性でな
ければならない。
けなければならず、一方両溶媒は活性物質に相容性でな
ければならない。
2. エマルジョンの外相を形成する溶媒は、活性物質の
溶解性が低いものでなければならず、さもなければ活性
物質はマイクロカプセルから消失する； 3. マイクロカプセル化に安定剤として表面活性物質を
使用することがしばしば必要であり、この物質は医薬的
に許容でき、活性物質に対して不活性でなければならな
い。
溶解性が低いものでなければならず、さもなければ活性
物質はマイクロカプセルから消失する； 3. マイクロカプセル化に安定剤として表面活性物質を
使用することがしばしば必要であり、この物質は医薬的
に許容でき、活性物質に対して不活性でなければならな
い。
4. マイクロカプセルの製造に超音波を使用すると、超
音波をある時間かけ続けると薬物又は使用するポリマー
又はエマルジョンの他の成分が化学的に変化する（音化
学／局所熱応力）かもしれない。さらに、超音波は従
来、化学の限られた範囲にのみ使用されてきており、入
手可能な装置の大半は実験室スケールの使用にのみ適し
ている。
音波をある時間かけ続けると薬物又は使用するポリマー
又はエマルジョンの他の成分が化学的に変化する（音化
学／局所熱応力）かもしれない。さらに、超音波は従
来、化学の限られた範囲にのみ使用されてきており、入
手可能な装置の大半は実験室スケールの使用にのみ適し
ている。
従って、超音波で作動する方法の使用は、特に工業的
スケールでの製造の見地からは問題があるようだ。
スケールでの製造の見地からは問題があるようだ。
さらに、溶媒を製造の最終工程の間に除去する時、ス
プレー乾燥を用いると（これはマイクロカプセルの製造
における標準的手順である）、活性物質がこの段階で熱
的損傷を受けるという危険がある。
プレー乾燥を用いると（これはマイクロカプセルの製造
における標準的手順である）、活性物質がこの段階で熱
的損傷を受けるという危険がある。
***公開公報第3341001号に開示されている方法も特
に１μｍ以下の大きさの粒子を有するいわゆる「ナノ粒
子」（nanoparticles）を形成するので、欠点を克服す
るものではない。このオーダーの大きさの粒子がある
と、その大きさが小さく重量が軽いことにより、エアロ
ゾルとして使用した時肺の表面に付着せず、活性物質を
放出できないまま浮遊粒子として比較的短時間に再び排
出されてしまう危険がある（D.Khler,W.Fleischer an
d H.Matthys,Inhalation Therapy,Gedon and Reuss,Mun
ich1986,page9及び引用文献である、例えば、T.T.Merce
r Production of Therapeutic Aerosols Principles an
d Techniques,Chest 80（1981）813）。
に１μｍ以下の大きさの粒子を有するいわゆる「ナノ粒
子」（nanoparticles）を形成するので、欠点を克服す
るものではない。このオーダーの大きさの粒子がある
と、その大きさが小さく重量が軽いことにより、エアロ
ゾルとして使用した時肺の表面に付着せず、活性物質を
放出できないまま浮遊粒子として比較的短時間に再び排
出されてしまう危険がある（D.Khler,W.Fleischer an
d H.Matthys,Inhalation Therapy,Gedon and Reuss,Mun
ich1986,page9及び引用文献である、例えば、T.T.Merce
r Production of Therapeutic Aerosols Principles an
d Techniques,Chest 80（1981）813）。
さらに、上記ポリマーは、特に用いた製造法によって
は、高分子化に使用する触媒の残留物を含有するという
欠点を有する。例えば、環式エステルの開環高分子化の
工業的方法においては、金属塩又は有機金属化合物を触
媒として常用するが、しばしば非常に少量ではあるがポ
リマー中に検出される。従って、上記ポリマーを基礎と
する医薬製剤を長期間に渡って使用すると、時間の経過
中に触媒残留物が、個々の組織又は関連する人体や動物
の体内中に蓄積するという危険がある。
は、高分子化に使用する触媒の残留物を含有するという
欠点を有する。例えば、環式エステルの開環高分子化の
工業的方法においては、金属塩又は有機金属化合物を触
媒として常用するが、しばしば非常に少量ではあるがポ
リマー中に検出される。従って、上記ポリマーを基礎と
する医薬製剤を長期間に渡って使用すると、時間の経過
中に触媒残留物が、個々の組織又は関連する人体や動物
の体内中に蓄積するという危険がある。
上記したベルギー特許はさらに、活性物質を吸着する
のみで、その結果個々の粒子は0.1〜1.5重量％の量で充
填されるだけで、従って治療効果は非常に大量の粒子を
投与して始めて達成できることを開示している（Brasse
urら.,European Journal of Cancer 16（1980）1441;Co
uvreurら.,Journal of Parmacy and Pharmacology 31
（1979）331;Abdel El Egakeyら.,Pharmaceutica Acta
Helvetica 57（８），（1982）236）。
のみで、その結果個々の粒子は0.1〜1.5重量％の量で充
填されるだけで、従って治療効果は非常に大量の粒子を
投与して始めて達成できることを開示している（Brasse
urら.,European Journal of Cancer 16（1980）1441;Co
uvreurら.,Journal of Parmacy and Pharmacology 31
（1979）331;Abdel El Egakeyら.,Pharmaceutica Acta
Helvetica 57（８），（1982）236）。
さらに、上記方法は、医薬物をカプセル化する如何な
る方法をも提供しない。この医薬物はわずかしか水に溶
解しない。というのは、高分子化は、活性化物質を低濃
度にしか含有しなければならない水性媒体中で行なわれ
なければならないからである。
る方法をも提供しない。この医薬物はわずかしか水に溶
解しない。というのは、高分子化は、活性化物質を低濃
度にしか含有しなければならない水性媒体中で行なわれ
なければならないからである。
本発明の目的は、遅延型放出エアロゾルの使用に適し
ており、上記した欠点のない、活性物質を含有する超微
粉砕粒子を提供することである。
ており、上記した欠点のない、活性物質を含有する超微
粉砕粒子を提供することである。
本発明のさらなる目的は、熱付加及び／又は超音波な
しに活性物質を充填したキャリヤー材料を、粒子の遅延
型放出エアロゾルとして使用する活性物質の運搬を可能
にする粒度にするような、本発明に従った超微粉砕活性
物質含有粒子の製造方法を提案することである。
しに活性物質を充填したキャリヤー材料を、粒子の遅延
型放出エアロゾルとして使用する活性物質の運搬を可能
にする粒度にするような、本発明に従った超微粉砕活性
物質含有粒子の製造方法を提案することである。
本発明の他の目的は、触媒残留物のない材料の超微粉
砕粒子を提供することである。
砕粒子を提供することである。
本発明の目的は、活性物質を充填し、ジェット粉砕
（jet grinding）により粒径１〜10μｍに粉砕した生分
解性ポリマーにより達成される。
（jet grinding）により粒径１〜10μｍに粉砕した生分
解性ポリマーにより達成される。
適当な生分解性ポリマーとしては、適当な結晶性又は
ジェット粉砕が可能な十分な硬度を有するあらゆる（多
分触媒のない）ポリマーが挙げられる。分子量1000〜1
0,000のポリラクチドの使用が好ましく、特に1000〜500
0の範囲の分子量を有するポリ−Ｌ（−）−ラクチドが
好ましい。
ジェット粉砕が可能な十分な硬度を有するあらゆる（多
分触媒のない）ポリマーが挙げられる。分子量1000〜1
0,000のポリラクチドの使用が好ましく、特に1000〜500
0の範囲の分子量を有するポリ−Ｌ（−）−ラクチドが
好ましい。
分子量は、拡散係数及びこれに従う活性物質の放出速
度を制御できるパラメーターを構成する。他のパラメー
ターには、医薬活性物質を充填した粒子の粒度分布及び
ポリマーの活性物質充填レベルがある（表３参照のこ
と）。
度を制御できるパラメーターを構成する。他のパラメー
ターには、医薬活性物質を充填した粒子の粒度分布及び
ポリマーの活性物質充填レベルがある（表３参照のこ
と）。
分子量が特定の範囲にある、触媒のないポリ−Ｌ
（−）−ラクチドの製造は欧州特許第261572号により公
知である。
（−）−ラクチドの製造は欧州特許第261572号により公
知である。
しかしながら、上記ジェット粉砕法に適した結晶性を
有する限り、他の生分解性ポリマー又はコポリマーを使
用することもできる。例としては、ヒドロキシカルボン
酸をベースとしたホモ及びコポリマー、例えばグリコリ
ド、ラクチド、メチルグリコリド、ジメチルグリコリ
ド、ポリメチルグリコリド、ジエチルグリコリド、ジブ
チルグリコリド、カプロラクトン、バレロラクトン、デ
カラクトン、プロピオラクトン、ブチロラクトン、ピバ
ロラクトンのポリマー、また、トリオキサノン、ジキサ
ノン（1,3及び1,4）、置換ジオキサノン、トリメチレン
カーボネート、エチレンカーボネート、及びプロピレン
カーボネートをベースとしたポリマーが挙げられる。
有する限り、他の生分解性ポリマー又はコポリマーを使
用することもできる。例としては、ヒドロキシカルボン
酸をベースとしたホモ及びコポリマー、例えばグリコリ
ド、ラクチド、メチルグリコリド、ジメチルグリコリ
ド、ポリメチルグリコリド、ジエチルグリコリド、ジブ
チルグリコリド、カプロラクトン、バレロラクトン、デ
カラクトン、プロピオラクトン、ブチロラクトン、ピバ
ロラクトンのポリマー、また、トリオキサノン、ジキサ
ノン（1,3及び1,4）、置換ジオキサノン、トリメチレン
カーボネート、エチレンカーボネート、及びプロピレン
カーボネートをベースとしたポリマーが挙げられる。
適当なコモノマーの他の例としては、乳酸、グリコー
ル酸、ペンタエリトリトール、ソルビトール、アドニト
ール、キシリトール、フルクトース、エピクロロヒドリ
ン、イソピロピルモルホリン、イソプロピルメチルモル
ホリンジオン、β−プロピオン酸、テトラメチルグリコ
リド、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ピバ
ロラクトン、α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシイソ
酪酸、α−ヒドロキシバレリアン酸、αヒドロキシイソ
バレリアン酸、α−ヒドロキシカプロン酸、α−ヒドロ
キシイソカプロン酸、α−ヒドロキシ−α−エチル酪
酸、α−ヒドロキシ−α−メチルバレリアン酸、α−ヒ
ドロキシヘプタン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、α−
ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロキシテトラデカン酸及
びα−ヒドロキシステアリン酸が挙げられる。
ル酸、ペンタエリトリトール、ソルビトール、アドニト
ール、キシリトール、フルクトース、エピクロロヒドリ
ン、イソピロピルモルホリン、イソプロピルメチルモル
ホリンジオン、β−プロピオン酸、テトラメチルグリコ
リド、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ピバ
ロラクトン、α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシイソ
酪酸、α−ヒドロキシバレリアン酸、αヒドロキシイソ
バレリアン酸、α−ヒドロキシカプロン酸、α−ヒドロ
キシイソカプロン酸、α−ヒドロキシ−α−エチル酪
酸、α−ヒドロキシ−α−メチルバレリアン酸、α−ヒ
ドロキシヘプタン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、α−
ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロキシテトラデカン酸及
びα−ヒドロキシステアリン酸が挙げられる。
適当な、医薬組成物としては、エアロゾル形で使用し
た時、例えば抗コリン作動性薬、抗アレルギー薬、ステ
ロイド及びβ−交感神経作用薬として有用であり得るす
べてのものを含む。例えば、以下のものが挙げられる： （ａ） １−（3,5−ジヒドロキシフェニル）−１−ヒ
ドロキシ−２〔（４−ヒドロキシフェニル）イソプロピ
ルアミノ〕エタン（フェノテロール） （ｂ） ４−アミノ−α−〔ｔ−ブチルアミノ）メチ
ル〕−3,5−ジクロロベンジルアルコール（クレンブテ
ロール） （ｃ） ２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−６−
（１−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチルアミノエチル）ピリ
ジン（ピルブテロール） （ｄ） ８−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２−
〔（１−メチルエチル）−アミノ〕ブチル〕−２（1H）
−キノリノン（プロカテロール） （ｅ） ２−（ｔ−ブチルアミノ）−１−（４−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル）エタノール
（サルブタモール） （ｆ） １−（3,5−ジヒドロキシフェニル）２−（ｔ
−ブチルアミノ）−エタノール（テルブタリン） （ｇ） １−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−〔４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メ
チル−２−ブチルアミノ〕エタノール （ｈ） エリトロ−５′−ヒドロキシ−８′−（１−ヒ
ドロキシ−２−イソプロピル−アミノブチル）−2H−1,
4−ベンズオキサジン−３（4H）−オン （ｉ） １−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフル
オロメチルフェニル）−２−（ｔ−ブチルアミノ）エタ
ノール （ｋ） １−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シ
アノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔ−ブチルアミ
ノ）エタノール （ｌ） N,N′−ビス〔２−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕−ヘキサメチレンジアミ
ン（ヘキソプレナリン） （ｍ） ７−〔３−〔〔２−（3,5−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル〕−アミノ〕プロピル〕
−3,7−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−プリン−2,6−
ジオン（レプロテロール） （ｎ） 〔５−〔２−〔（1,1−ジメチルエチル）アミ
ノ〕−１−ヒドロキシエチル〕−２−ヒドロキシフェニ
ル〕−尿素（カルブテロール） （ｏ） ２−クロロ−α−〔〔（1,1−ジメチルエチ
ル）−アミノ〕メチル〕−ベンジルアルコール（ツロブ
テロール） （ｐ） ３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシ−α〔Ｎ
−〔（１−メチル−２−ｐ−メトキシフェニル）エチ
ル〕−アミノメチル〕ベンジルアルコールセミフマレー
ト（ホルモテロール） （ｑ） Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕−ホルムアミドセ
ミフマレート （ｒ） α〔（ｔ−ブチルアミノ）−メチル−４−ヒド
ロキシ−３−（メチルスルホニル）メチル〕ベンジルア
ルコールヒドロクロリド（スルホンテロール） （ｓ） ５−〔２−（ｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−ｍ−フェニレン−ビスジメチルカルバメ
ート）（バンブテロール） （ｔ） ５−〔２−（ｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−ｍ−フェニレン−ジイソブチレート（イ
ブテロール） （ｕ） ４−〔２−（ｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−1,2−フェニレン−ジ−４−トルエート
（ビトルテロール） （ｖ） ４−ヒドロキシ−α〔〔（６−（４−フェニル
ブトキシ））ヘキシルアミノ〕−メチル〕−ｍ−キシレ
ン−α，α′ジオール（サルメテロール） （ｗ） N,N−ジメチル−Ｎ−（３−スルホプロピル）
−４−〔２〔２−（2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−4H−1,4−ベンズオキサジン−８−イル〕
−２−２−ジメチルエチル〕フェノキシアンモニウム−
ヒドロキシド−ヒドロクロリド一水和物。H2O〔分子内
塩〕 （ｘ） 5,5′−（２−ヒドロキシ−トリメチレンジオ
キシ）−ビス（４−オキソ−クロメン−２−カルボン酸
（クロモグリシン酸） （ｙ） ９−エチル−6,9−ジヒドロ−4,6−ジオキソ−
10−プロピル−4H−ピラノ〔3,2−ｇ〕キノリン−2,8−
ジカルボン酸（ネドクロミル） 充填は、生分解性ポリマーと医薬物を適当な溶媒に溶
解することにより簡便に行なう。
た時、例えば抗コリン作動性薬、抗アレルギー薬、ステ
ロイド及びβ−交感神経作用薬として有用であり得るす
べてのものを含む。例えば、以下のものが挙げられる： （ａ） １−（3,5−ジヒドロキシフェニル）−１−ヒ
ドロキシ−２〔（４−ヒドロキシフェニル）イソプロピ
ルアミノ〕エタン（フェノテロール） （ｂ） ４−アミノ−α−〔ｔ−ブチルアミノ）メチ
ル〕−3,5−ジクロロベンジルアルコール（クレンブテ
ロール） （ｃ） ２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−６−
（１−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチルアミノエチル）ピリ
ジン（ピルブテロール） （ｄ） ８−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２−
〔（１−メチルエチル）−アミノ〕ブチル〕−２（1H）
−キノリノン（プロカテロール） （ｅ） ２−（ｔ−ブチルアミノ）−１−（４−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル）エタノール
（サルブタモール） （ｆ） １−（3,5−ジヒドロキシフェニル）２−（ｔ
−ブチルアミノ）−エタノール（テルブタリン） （ｇ） １−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−〔４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メ
チル−２−ブチルアミノ〕エタノール （ｈ） エリトロ−５′−ヒドロキシ−８′−（１−ヒ
ドロキシ−２−イソプロピル−アミノブチル）−2H−1,
4−ベンズオキサジン−３（4H）−オン （ｉ） １−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフル
オロメチルフェニル）−２−（ｔ−ブチルアミノ）エタ
ノール （ｋ） １−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シ
アノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔ−ブチルアミ
ノ）エタノール （ｌ） N,N′−ビス〔２−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕−ヘキサメチレンジアミ
ン（ヘキソプレナリン） （ｍ） ７−〔３−〔〔２−（3,5−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル〕−アミノ〕プロピル〕
−3,7−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−プリン−2,6−
ジオン（レプロテロール） （ｎ） 〔５−〔２−〔（1,1−ジメチルエチル）アミ
ノ〕−１−ヒドロキシエチル〕−２−ヒドロキシフェニ
ル〕−尿素（カルブテロール） （ｏ） ２−クロロ−α−〔〔（1,1−ジメチルエチ
ル）−アミノ〕メチル〕−ベンジルアルコール（ツロブ
テロール） （ｐ） ３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシ−α〔Ｎ
−〔（１−メチル−２−ｐ−メトキシフェニル）エチ
ル〕−アミノメチル〕ベンジルアルコールセミフマレー
ト（ホルモテロール） （ｑ） Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔〔２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕−ホルムアミドセ
ミフマレート （ｒ） α〔（ｔ−ブチルアミノ）−メチル−４−ヒド
ロキシ−３−（メチルスルホニル）メチル〕ベンジルア
ルコールヒドロクロリド（スルホンテロール） （ｓ） ５−〔２−（ｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−ｍ−フェニレン−ビスジメチルカルバメ
ート）（バンブテロール） （ｔ） ５−〔２−（ｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−ｍ−フェニレン−ジイソブチレート（イ
ブテロール） （ｕ） ４−〔２−（ｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−1,2−フェニレン−ジ−４−トルエート
（ビトルテロール） （ｖ） ４−ヒドロキシ−α〔〔（６−（４−フェニル
ブトキシ））ヘキシルアミノ〕−メチル〕−ｍ−キシレ
ン−α，α′ジオール（サルメテロール） （ｗ） N,N−ジメチル−Ｎ−（３−スルホプロピル）
−４−〔２〔２−（2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−4H−1,4−ベンズオキサジン−８−イル〕
−２−２−ジメチルエチル〕フェノキシアンモニウム−
ヒドロキシド−ヒドロクロリド一水和物。H2O〔分子内
塩〕 （ｘ） 5,5′−（２−ヒドロキシ−トリメチレンジオ
キシ）−ビス（４−オキソ−クロメン−２−カルボン酸
（クロモグリシン酸） （ｙ） ９−エチル−6,9−ジヒドロ−4,6−ジオキソ−
10−プロピル−4H−ピラノ〔3,2−ｇ〕キノリン−2,8−
ジカルボン酸（ネドクロミル） 充填は、生分解性ポリマーと医薬物を適当な溶媒に溶
解することにより簡便に行なう。
例えば、グリコールジメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、及びジオキサンのようなエーテル、アセトンの
ようなケトン、ジメチルホルムアミドのようなアミド又
はジクロロメタン又はクロロホルムのような塩素化炭化
水素又はこれらの溶媒の混合物を挙げられる。
フラン、及びジオキサンのようなエーテル、アセトンの
ようなケトン、ジメチルホルムアミドのようなアミド又
はジクロロメタン又はクロロホルムのような塩素化炭化
水素又はこれらの溶媒の混合物を挙げられる。
生分解性ポリマー又はコポリマーに適した溶媒は、当
該薬物に対して不活性である限り、従来技術から公知の
ものである。
該薬物に対して不活性である限り、従来技術から公知の
ものである。
ポリラクチドに適した溶媒としては、ハロゲン化炭化
水素が挙げられ、塩素化炭化水素が好ましい；ジクロロ
メタンは、ポリ−Ｌ（−）−ラクチドに対して特に好ま
しい。
水素が挙げられ、塩素化炭化水素が好ましい；ジクロロ
メタンは、ポリ−Ｌ（−）−ラクチドに対して特に好ま
しい。
薬物に適した溶媒としては、薬物とも生分解性ポリマ
ーとも有害な反応をせず、何ら問題なく医薬製剤から除
去できるあらゆる不活性溶媒を挙げることができる。例
えば、クロロホルム、塩化メチレン（ジクロロメタン）
のようなハロゲン化炭化水素、又はアセトンやエチルメ
チルケトンのようなケトン又はグリコールジメチルエー
テルやテトラヒドロフランのようなエーテルを挙げるこ
とができる。明らかに、混合溶媒も生分解性ポリマー及
び薬物双方の溶媒として使用して構わない。
ーとも有害な反応をせず、何ら問題なく医薬製剤から除
去できるあらゆる不活性溶媒を挙げることができる。例
えば、クロロホルム、塩化メチレン（ジクロロメタン）
のようなハロゲン化炭化水素、又はアセトンやエチルメ
チルケトンのようなケトン又はグリコールジメチルエー
テルやテトラヒドロフランのようなエーテルを挙げるこ
とができる。明らかに、混合溶媒も生分解性ポリマー及
び薬物双方の溶媒として使用して構わない。
また、生分解性ポリマーの溶液又は薬物の溶液に他の
賦形剤を含有させることも可能である。
賦形剤を含有させることも可能である。
使用可能な賦形剤としては、特に、ウイキョウレシチ
ンのような帯電防止剤が挙げられ、これは粉砕工程を容
易にし、粒子の静電気的凝集を妨げる。
ンのような帯電防止剤が挙げられ、これは粉砕工程を容
易にし、粒子の静電気的凝集を妨げる。
使用可能な他の補助薬としては必要に応じて薬物生来
の臭いをマスクする臭気マスキング物質や薬理学的に許
容な安定剤や防腐剤を挙げることができる。
の臭いをマスクする臭気マスキング物質や薬理学的に許
容な安定剤や防腐剤を挙げることができる。
超微粉砕生分解性粒子は、まず生分解性ポリマーの溶
液（任意に賦形剤を有する）全てと薬物の溶液（これも
また他の所望の賦形剤を含有してもよい）を混合するこ
とにより、本発明に従って製造される。
液（任意に賦形剤を有する）全てと薬物の溶液（これも
また他の所望の賦形剤を含有してもよい）を混合するこ
とにより、本発明に従って製造される。
しかしながら、また、単一の溶媒をポリマーと薬物の
双方に使用するならば、最初から全処方薬を−溶媒中で
混合することも可能である。
双方に使用するならば、最初から全処方薬を−溶媒中で
混合することも可能である。
溶媒は得られた混合物から除去するが、使用する溶媒
の沸点や薬物の熱感受性によっては、任意に減圧下で除
去してもよい。
の沸点や薬物の熱感受性によっては、任意に減圧下で除
去してもよい。
得られた固体材料は必要に応じて乾燥後に予備粉砕
し、その後ジェット粉砕して、平和粒径が１〜10μｍの
オーダーの粒子を製造する。ジェット粉砕にはさらに、
粉砕作業をする温度を広い範囲内で制御可能だという長
所があり、これにより、結晶性又は硬度によりジェット
粉砕に不適なポリマーが任意に低温で粉砕可能になり、
所望の大きさと粒子を製造できるようになり、粉砕材料
にとって有利となる。ジェット粉砕法は、従来技術によ
り公知である（Ullmann's Encyclopedia Industrial Ch
emistry,Vol.B2:Unit Operations I,VCH Verlagsgesell
shaft mbH,D−6940 Weinheim,Page5−30ff）。
し、その後ジェット粉砕して、平和粒径が１〜10μｍの
オーダーの粒子を製造する。ジェット粉砕にはさらに、
粉砕作業をする温度を広い範囲内で制御可能だという長
所があり、これにより、結晶性又は硬度によりジェット
粉砕に不適なポリマーが任意に低温で粉砕可能になり、
所望の大きさと粒子を製造できるようになり、粉砕材料
にとって有利となる。ジェット粉砕法は、従来技術によ
り公知である（Ullmann's Encyclopedia Industrial Ch
emistry,Vol.B2:Unit Operations I,VCH Verlagsgesell
shaft mbH,D−6940 Weinheim,Page5−30ff）。
本発明に従った製造方法により、推進ガスの必要なく
遅延型放出エアロゾルとして使用可能な吸入性粉末の形
状の超微粉砕生分解性粒子が得られる（例えば、粉末は
硬ゼラチンカプセルに封入して、適当な吸入器を用いて
患者に吸入することができる）。
遅延型放出エアロゾルとして使用可能な吸入性粉末の形
状の超微粉砕生分解性粒子が得られる（例えば、粉末は
硬ゼラチンカプセルに封入して、適当な吸入器を用いて
患者に吸入することができる）。
本発明に従った生分解性粒子はまた、注入可能な溶液
の形状で、より具体適には筋肉内又は関節内注射を意図
する製剤として使用することもできる。本発明に従った
触媒のない粒子を例えば関節内注射に使用する特別な利
点は、ポリマーの付着又は治療が長期間に渡る場合には
触媒残留物の蓄積により生じる周辺組織の局所的な刺激
なしに、薬物が所望の標的領域で放出可能なことであ
る。
の形状で、より具体適には筋肉内又は関節内注射を意図
する製剤として使用することもできる。本発明に従った
触媒のない粒子を例えば関節内注射に使用する特別な利
点は、ポリマーの付着又は治療が長期間に渡る場合には
触媒残留物の蓄積により生じる周辺組織の局所的な刺激
なしに、薬物が所望の標的領域で放出可能なことであ
る。
本発明に従った生分解性粒子はまた経口投与、例えば
カプセル形にも適している。長期間に渡る活性物質の均
一な放出が、この投与形態により期待できるというの
は、カプセル内容物は腸においてよく分布すると思われ
るからである（超微粉砕粒子と食物スラリーの混合比
は、初回投与では、液体の混合比と等しいであろう）。
カプセル形にも適している。長期間に渡る活性物質の均
一な放出が、この投与形態により期待できるというの
は、カプセル内容物は腸においてよく分布すると思われ
るからである（超微粉砕粒子と食物スラリーの混合比
は、初回投与では、液体の混合比と等しいであろう）。
使用可能な薬物に解して、特別な指示によっては、前
記した医薬組成物に抗炎症薬又は細胞増殖抑制薬のよう
な医薬活性物質を捕捉してもよい。
記した医薬組成物に抗炎症薬又は細胞増殖抑制薬のよう
な医薬活性物質を捕捉してもよい。
生分解性ポリマーとしてポリ−Ｌ（−）−ラクチドを
薬物としてフェノテロールを用いて製造された超微粉砕
粒子は、試験管内及び生体内の放出特性により、数時間
に渡り制御された放出が本発明に従った粒子により達成
できることを示す。
薬物としてフェノテロールを用いて製造された超微粉砕
粒子は、試験管内及び生体内の放出特性により、数時間
に渡り制御された放出が本発明に従った粒子により達成
できることを示す。
（実施例） 以下の実施例は本発明を例証するものであって、本発
明を制限するものではない。
明を制限するものではない。
（実施例１） この実験においては、フェノテロール主薬を薬物とし
て使用し、分子量2000のポリ−Ｌ（−）−乳酸を生分解
性ポリマーとして使用した。
て使用し、分子量2000のポリ−Ｌ（−）−乳酸を生分解
性ポリマーとして使用した。
また、ウイキョウレシチンを帯電防止剤として添加し
た。
た。
塩化メチレンとアセトンp.a.を有機溶媒として使用し
た。
た。
具体的な例で使用する量を表１に示す。表 １ 量 物 質 50 g ポリ−Ｌ（−）−乳酸 2.50g フェノテロール主薬 1.5 g ウイキョウレシチン 200 g 塩化メチレン 100 g アセトン 用いた方法は以下の通りである。即ち、ポリ−Ｌ
（−）−乳酸とウイキョウレシチンを塩化メチレンに溶
解し、また別の容器中で、フェノテロール主薬をアセト
ンに溶解した。２種の溶液をその後合わせ、溶媒を除去
した後、乾燥機の棚の上で18時間40℃で乾燥した。乾燥
工程後、白色物質が得られ、これをまず乳鉢で予備粉砕
し、その後スツルテベントミル社（ドーチェスター、ボ
ストン22、マサチューセッツ）製２″超微粉砕機を用い
てジェット粉砕（粉砕時間35分、粉砕圧5.5気圧、大気
注入5.0気圧）で超微粉砕粉末にした。標準商業用粒度
分析機を用いた計量粒度分析によると、平均粒径ｄ3/50
は2.4μｍであった。表 ２ ジェット粉砕ポリラクチド／フェノテロール 粉末の粒度分布（HIAC測定法） 直 径μｍ 体積百分率 1.1 0.63 1.3 6.83 1.8 25.13 2.1 38.59 2.5 55.70 2.9 68.01 3.5 80.54 4.8 89.37 6.7 93.55 9.4 95.15 ポリマーキャリヤーからのフェノテロールの放出は、
0.05％水性ベンズアルコニウムクロリド溶液中でパドル
テスター（USPXXI）で測定した（Ｔ＝21℃、撹拌速度20
0rpm）。
（−）−乳酸とウイキョウレシチンを塩化メチレンに溶
解し、また別の容器中で、フェノテロール主薬をアセト
ンに溶解した。２種の溶液をその後合わせ、溶媒を除去
した後、乾燥機の棚の上で18時間40℃で乾燥した。乾燥
工程後、白色物質が得られ、これをまず乳鉢で予備粉砕
し、その後スツルテベントミル社（ドーチェスター、ボ
ストン22、マサチューセッツ）製２″超微粉砕機を用い
てジェット粉砕（粉砕時間35分、粉砕圧5.5気圧、大気
注入5.0気圧）で超微粉砕粉末にした。標準商業用粒度
分析機を用いた計量粒度分析によると、平均粒径ｄ3/50
は2.4μｍであった。表 ２ ジェット粉砕ポリラクチド／フェノテロール 粉末の粒度分布（HIAC測定法） 直 径μｍ 体積百分率 1.1 0.63 1.3 6.83 1.8 25.13 2.1 38.59 2.5 55.70 2.9 68.01 3.5 80.54 4.8 89.37 6.7 93.55 9.4 95.15 ポリマーキャリヤーからのフェノテロールの放出は、
0.05％水性ベンズアルコニウムクロリド溶液中でパドル
テスター（USPXXI）で測定した（Ｔ＝21℃、撹拌速度20
0rpm）。
上記試験管内プロセスパラメータは、実験製剤間の放
出速度を変化しうるように設定した。フェノテロールは
HPLC法により測定した。
出速度を変化しうるように設定した。フェノテロールは
HPLC法により測定した。
薬理学的吸入実験に対しては、所望の量の超微粉砕粉
末（例えば、200μｇのフェノテロールＨBrに対しては
全量4.32mg）を検量し、硬ゼラチンカプセルに移した。
動物実験における粉末の分散及びこれによる供給は吸入
器により行ない、動物実験で製造したエアロゾルはまっ
すぐ気管に向けた（変形コンツェット・レスター法）。
末（例えば、200μｇのフェノテロールＨBrに対しては
全量4.32mg）を検量し、硬ゼラチンカプセルに移した。
動物実験における粉末の分散及びこれによる供給は吸入
器により行ない、動物実験で製造したエアロゾルはまっ
すぐ気管に向けた（変形コンツェット・レスター法）。
（実施例２） 充填レベル（活性物質／ポリマー）4.6％及び2.4％の製
剤の放出量（％） （実施例３） 麻酔したモルモットにおける気管支痙攣作用を測定する
動物実験法 ギュリッシュらの方法（F.Gjurish,B.Heike and E.We
stermann,Naunyn−Schmiedeberg's Arch exp.Pathol.Ph
armakol.247（1964）,429）を変形した。実験に使用し
た動物はメス白子モルモットであった（ピアブライトホ
ワイト、イバノバス、飼料スニフ（Sniff）、体重300−
400g）。
剤の放出量（％） （実施例３） 麻酔したモルモットにおける気管支痙攣作用を測定する
動物実験法 ギュリッシュらの方法（F.Gjurish,B.Heike and E.We
stermann,Naunyn−Schmiedeberg's Arch exp.Pathol.Ph
armakol.247（1964）,429）を変形した。実験に使用し
た動物はメス白子モルモットであった（ピアブライトホ
ワイト、イバノバス、飼料スニフ（Sniff）、体重300−
400g）。
この動物を1.8g/kgのエチレンウレタン（25％水溶液
で）で腹腔内麻酔した。これらをその後気管切開し、頚
静脈にカニューレ挿入した。3mg/kgのフラキセジル（Fl
axedil）静脈注射を筋弛緩に用いた。このモルモットに
小動物用呼吸器を連結した：ストローク体重5ml、呼吸
数60ストローク／分、換気圧は横連結により提供される
水過剰圧力バルブにより10mlの水柱に保った（コンツェ
ット及びレスラー）。体温は約38℃に保った（電子温度
調節器に連結した温度センサーで加熱した）。干満体積
はボディレチスモグラフ（body lethysmograph）（直径
9.7cm、長さ28.5cm、内部高8.3cm、ガラスプレート製気
密シール、ECG電極及び静脈内注射用カテーテル連結）
で測定した。吸入投与においては、エアロゾル（遅延型
放出製剤又はフェノテロール−グリコースエアロゾル）
の１ストロークは、直接気管内に投与した。投与の間、
気管（又は気管支）とフライシュ管（小動物用サイズ00
00）の間の連結は簡単に壊れた。呼吸圧の変化は、電気
圧力変換器により検出し、ペンレコーダーを用いて記録
した。30分の安定期間後実験を開始した。気管支痙攣を
始めるために、35−50μg/kgのアセチルコリンを10分間
隔で、（最後の２回の投与により）均一な気管支痙攣が
検出できるまで静脈内注射した。その後試験製剤を吸入
投与し、スパスモーゲンを10分間隔で静脈内注射した。
試験結果を図１に示した。
で）で腹腔内麻酔した。これらをその後気管切開し、頚
静脈にカニューレ挿入した。3mg/kgのフラキセジル（Fl
axedil）静脈注射を筋弛緩に用いた。このモルモットに
小動物用呼吸器を連結した：ストローク体重5ml、呼吸
数60ストローク／分、換気圧は横連結により提供される
水過剰圧力バルブにより10mlの水柱に保った（コンツェ
ット及びレスラー）。体温は約38℃に保った（電子温度
調節器に連結した温度センサーで加熱した）。干満体積
はボディレチスモグラフ（body lethysmograph）（直径
9.7cm、長さ28.5cm、内部高8.3cm、ガラスプレート製気
密シール、ECG電極及び静脈内注射用カテーテル連結）
で測定した。吸入投与においては、エアロゾル（遅延型
放出製剤又はフェノテロール−グリコースエアロゾル）
の１ストロークは、直接気管内に投与した。投与の間、
気管（又は気管支）とフライシュ管（小動物用サイズ00
00）の間の連結は簡単に壊れた。呼吸圧の変化は、電気
圧力変換器により検出し、ペンレコーダーを用いて記録
した。30分の安定期間後実験を開始した。気管支痙攣を
始めるために、35−50μg/kgのアセチルコリンを10分間
隔で、（最後の２回の投与により）均一な気管支痙攣が
検出できるまで静脈内注射した。その後試験製剤を吸入
投与し、スパスモーゲンを10分間隔で静脈内注射した。
試験結果を図１に示した。
図１は、アセチルコリン誘導気管支痙攣の阻害百分率
を時間の関数で示している。
を時間の関数で示している。
曲線A:充填レベル2.4％ 曲線B:充填レベル4.6％ 曲線C:フェノテロール−グルコースエアロゾル 生体測定が示すように、充填2.4％及び4.6％（各々曲
線Ａ及びＢ）でポリ−Ｌ（−）−乳酸を含有する遅延型
放出エアロゾル間の最大効果は、フェノテロール−グル
コースエアロゾル（曲線Ｃ）に対して、最初の15分間は
類似するが、この時間の後は、これらの関数は非常に異
なったパターンを示しており、2.4％フェノテロールを
有する製剤が遅延型放出の点からは最良の結果を与える
ことを示している。
線Ａ及びＢ）でポリ−Ｌ（−）−乳酸を含有する遅延型
放出エアロゾル間の最大効果は、フェノテロール−グル
コースエアロゾル（曲線Ｃ）に対して、最初の15分間は
類似するが、この時間の後は、これらの関数は非常に異
なったパターンを示しており、2.4％フェノテロールを
有する製剤が遅延型放出の点からは最良の結果を与える
ことを示している。
（実施例４） 前記した方法に類似した方法で、サルブタモール主薬
とイプラトオピウムブロミドを有する医薬製剤を製造し
た。材料の乾燥、混合及び粉砕は、フェノテロール主薬
の製剤について前記したと同じ条件下で行なった。
とイプラトオピウムブロミドを有する医薬製剤を製造し
た。材料の乾燥、混合及び粉砕は、フェノテロール主薬
の製剤について前記したと同じ条件下で行なった。
粒度分布は、再びHIAC法で測定したが、フェノテロー
ル／ポリ乳酸システムについて記載した範囲と同じであ
る。
ル／ポリ乳酸システムについて記載した範囲と同じであ
る。
当該活性物質の放出速度もフェノテロール主薬につい
て前記したのと同じ条件下で測定した。分析測定には、
HPLC法を用いた。
て前記したのと同じ条件下で測定した。分析測定には、
HPLC法を用いた。
（１）サルブタモール製剤 組 成： 50g ポリ−Ｌ（−）−乳酸 2.5g（1.25g） サルブタモール 1.5g ウイキョウ レシチン 200g ジクロロメタン 100g エタノール 放出量（％）： 放出時間（分） 4.6％充填 2.4％充填 15 63.3 52.3 60 71.1 56.0 120 74.2 60.3 240 75.3 69.9 （２）イプラトロピウム製剤 組 成： 50g ポリ−Ｌ（−）−乳酸 2.5g イプラトロピウムブロミド 1.5g ウイキョウ レシチン 200g ジクロロメタン 100g エタノール 放出量（％）： 放出時間（分） 4.6％充填 15 53.6 60 58.0 120 61.1 240 67.0
図１は、アセチルコリン誘導気管支痙攣の阻害百分率を
時間の関数として表わしたものである。 曲線Ａ……充填レベル 2.4％ 曲線Ｂ……充填レベル 4.6％ 曲線Ｃ……フェノテロール−グルコースエアロゾル
時間の関数として表わしたものである。 曲線Ａ……充填レベル 2.4％ 曲線Ｂ……充填レベル 4.6％ 曲線Ｃ……フェノテロール−グルコースエアロゾル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 45/08 Ａ６１Ｋ 47/34 Ｂ 47/34 9/14 (56)参考文献 特開 昭63−122620（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−155942（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−190833（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−175538（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−167219（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/14 A61K 47/34 ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)
Claims (8)
- 【請求項１】医薬活性物質を含有する吸入に適した超微
粉砕粒子であって、分子量約1000〜10,000のポリ−Ｌ
（−）−ラクチドと医薬活性物質とを可溶性にし、溶媒
を除去し、得られた固体材料をジェット粉砕して平均粒
径が約１〜10μｍの粒子を製造することにより製造され
る前記超微粉砕粒子。 - 【請求項２】ポリ−Ｌ（−）−ラクチドが約1000〜5000
の分子量を有する請求項１記載の超微粉砕粒子。 - 【請求項３】医薬活性物質が、抗コリン作動性薬、抗ア
レルギー薬、ステロイド及びβ交感神経作用薬からなる
群から選ばれる請求項１記載の超微粉砕粒子。 - 【請求項４】ポリ−Ｌ（−）−ラクチドが約1000〜約50
00の分子量を有し、医薬活性物質がフェノテロールであ
る請求項１記載の超微粉砕粒子。 - 【請求項５】医薬活性物質を含有する吸入に適した超微
粉砕粒子であって、分子量約1000〜10,000の生分解性ポ
リマーと医薬活性物質とを可溶性にし、溶媒を除去し、
得られた固体材料をジェット粉砕して平均粒径が約１〜
10μｍの粒子を製造することにより製造される前記超微
粉砕粒子。 - 【請求項６】生分解性ポリマーが、グリコリド、ラクチ
ド、メチルグリコリド、ジメチルグリコリド、ジエチル
グリコチド及びジブチルグリコリドからなる群から選ば
れるヒドロキシカルボン酸である請求項５記載の超微粉
砕粒子。 - 【請求項７】生分解性ポリマーが約1000〜約5000の分子
量を有する請求項６記載の超微粉砕粒子。 - 【請求項８】医薬活性物質を含有する吸入に適した超微
粉砕粒子の製造方法であって、分子量約1000〜10,000の
生分解性ポリマーと医薬活性物質とを可溶性にし、溶媒
を除去し、得られた固体材料をジェット粉砕して平均粒
径が約１〜10μｍの粒子を製造することを含む前記製造
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3917617.7 | 1989-05-31 | ||
| DE3917617A DE3917617A1 (de) | 1989-05-31 | 1989-05-31 | Mikronisierte bioabbaubare partikel, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0317014A JPH0317014A (ja) | 1991-01-25 |
| JP3002499B2 true JP3002499B2 (ja) | 2000-01-24 |
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ID=6381699
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|---|---|
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| JP (1) | JP3002499B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2017851C (ja) |
| DE (2) | DE3917617A1 (ja) |
| DK (1) | DK0400522T3 (ja) |
| ES (1) | ES2066038T3 (ja) |
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| DE4041563A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung wirkstoffhaltiger mikropartikel aus hydrolytisch abbaubaren polymeren |
| JPH06212726A (ja) * | 1993-01-13 | 1994-08-02 | Natl House Ind Co Ltd | 家屋の妻面構造 |
| US5780213A (en) * | 1993-12-22 | 1998-07-14 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Photographic printing paper support |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| TW577758B (en) | 1997-10-27 | 2004-03-01 | Ssp Co Ltd | Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy |
| AU2001243635A1 (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-24 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for regulating memory consolidation |
| WO2002000197A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| JP5698423B2 (ja) * | 2000-06-27 | 2015-04-08 | ベクトゥラ・リミテッド | 医薬組成物で使用するための粒子の製造法 |
| US6723190B1 (en) * | 2000-10-27 | 2004-04-20 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | ESD sensitivity in titanium/boron compositions |
| DE10061932A1 (de) * | 2000-12-13 | 2002-10-24 | Pharmatech Gmbh | Wirkstoffhaltige Mikropartikel und Verfahren zur Herstellung der Mikropartikel durch Abrasion |
| CA2451187C (en) * | 2001-06-22 | 2012-08-14 | Southern Biosystems, Inc. | Zero-order prolonged release coaxial implants |
| JP4679822B2 (ja) | 2002-03-13 | 2011-05-11 | ノバルティス アーゲー | 医薬微粒子 |
| DE10218107A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Steroiden, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
| WO2005066238A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal compositions and method for the preparation thereof |
| JP2005206491A (ja) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Medgel Corp | 肺気腫を治療するための経肺投与用製剤 |
| US7942867B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-05-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Remotely controlled substance delivery device |
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| CN113384540B (zh) * | 2021-07-22 | 2022-04-01 | 北京海泰天正医药科技有限公司 | 盐酸丙卡特罗颗粒组合物及其制备方法 |
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| JPS6048923A (ja) * | 1983-08-25 | 1985-03-16 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 微小粒子の製造方法 |
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| CH665558A5 (en) * | 1985-10-09 | 1988-05-31 | Debiopharm Sa | Phase sepn. prodn. of microcapsules for water soluble pharmaceuticals - using fluoro-substd. aliphatic hydrocarbon as non-solvent in the hardening stage |
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| WO1988001165A1 (en) * | 1986-08-11 | 1988-02-25 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
| JPS63122620A (ja) * | 1986-11-12 | 1988-05-26 | Sanraku Inc | ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法 |
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- 1990-05-28 DK DK90110055.2T patent/DK0400522T3/da active
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- 1995-06-07 US US08/479,066 patent/US5871771A/en not_active Expired - Lifetime
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| GR3015634T3 (en) | 1995-06-30 |
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| CA2017851A1 (en) | 1990-11-30 |
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| DE3917617A1 (de) | 1990-12-06 |
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