JPH03135936A - アルコールおよびエーテル誘導体、その製法並びに該誘導体含有する５‐リポキシゲナーゼ阻害製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明は、新規のアルコールおよびエーテル誘導体、評
言すれば酵素５−リポキシゲナーゼ（以下には５−ＬＯ
と記載する）の阻害剤である新規のアルコールまたはエ
ーテル誘導体に関する。更に本発明は、前記誘導体の製
造方法および該誘導体を含有する新規の製薬学的組成物
に関する。また、アラキドン酸の５−ＬＯ触媒酸化の直
接的または間接的生成物に関連する、種々の炎症および
／またはアレギー性疾患の治療において前記誘導体を使
用すること並びにこのような用途のための新規の医薬の
製造も本発明に包含される。

［従来の技術１ 既に述べたように、本明細書に記載するアルコールおよ
びエーテル誘導体は５−ＬＯの阻害剤である、該酵素は
カスケード的プロセスを介して生理学的に活性のロイコ
トリエン例えばロイコトリエンＢ４　　（ＬＴＢ４）お
よびペプチドーリビッドロイコトリエン例えばロイコト
「エンＣ４（ＬＴＣ４）およびロイコトリエンＤ４　　
（ＬＴＤ４）および種々の代謝物を生ぜしめるアラキド
ン酸の酸化の触媒作用に関連するものと公知である。

ロイコトリエンの生合成的相関関係および生理学的特性
は、Ｇ、　Ｗ、　ＴａｙｌｏｒおよびＳ、　Ｒ。

Ｃ１ａｒｋｅによってＴｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、　１９８６．
７．１００−１０３にまとめられた。

該ロイコトリエン及びそれらの代謝物は、種々の炎症お
よびアレルギー性疾患例えば関節炎疾患、喘息、アレル
ギー性鼻炎、萎縮性皮膚炎、乾鮮、心臓血管および脳血
管性障害および炎症性腸疾患の発生および進行に関係し
ている。更に、ロイコトリエンはそれらのリンパ球およ
び白血球機能を変調させる能力に基づき炎症性疾患のメ
デイエータである。アラキドン酸の別の生理学的活性代
謝物、例えばプロスタグランジンおよびトロンボキサン
は、アラキドン酸上に酵素シクロオキシゲナーゼの作用
を介して生じる。

［発明の構成］ ところで、特定のアルコールおよびエーテル誘導体が酵
素５−ＬＯ，ひいてはａイコトリエン生合成の阻害剤と
して有効であることが判明した。従って、このような化
合物は、ロイコトリエンだけによってまたは部分的にロ
イコトリエンによって媒介される、例えばアレルギー性
症状、乾解、喘息、心臓血管および脳血管性障害、およ
び／または炎症性および関節炎症状の治療において有価
値である。

本発明によれば、式Ｉ： ［式中、Ａｒｌはフェニルまたはす７チルでありこれら
はハロゲノ、ヒドロキシ、カルボキシシアノ、（１〜４
Ｇ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｇ）
アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ア
ルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１
〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）アルキルア
ミノ、ジー［（１〜４Ｃ）アルキルコアミノ、（１〜４
Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜４Ｃ）アルカノイル
、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキルおよびフルオｔ７
−　（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置
換基ををしていてもよく、 Ａｔは（１〜６Ｇ）アルキレン、（３〜６Ｃ）アルケニ
レン、（３〜６Ｃ）アルキニレンまたはシクロ（３〜６
Ｃ）アルキレンであり、Ａｒ２はフェニレンであり、該
基はハロゲノ、とドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、
カルバモイル、（１〜４Ｇ）アルキル、（３〜４Ｃ）ア
ルケニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ
）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル、
（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）アルキ
ルアミノ、ジー［（１〜４Ｃ）アルキルコアミノ、フル
オロ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ
カルボニル、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、
Ｎ、Ｎ−ジー［（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（２
〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、シアノ−（１〜４ｃ）ア
ルコキシ、カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルコキシおよ
び（１〜４Ｇ）アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）ア
ルコキシから選択されるｌまたは２個以上の置換基を有
していてもよく、 Ａｒ２は３個までの窒素原子を含有する６員環の複素環
式原子団であり、 Ｒ１は水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｇ）
アルケニル、（３〜６Ｃ）アルキニル、シアノ−（１〜
４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルであるか
、またはＲ１はベンゾイルであり、該基はハロゲノ、（
１〜４ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｇ）アルコキシから
選択される置換基を有していてもよく、かっＲ２は水素
原子、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル
、（２〜６Ｃ）アルキニル、フルオロ−（１〜４ｃ）ア
ルキル、シアノ−（１〜４Ｇ）アルキル、ヒドロキシ−
（，〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１
〜４Ｃ）アルキルまたは（２〜４Ｃ）アルカノイルオキ
シ−（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３はヒドロキシ−
（１〜４Ｃ）アルキル、メルカプト−（１〜４Ｃ）アル
キル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（ｌ〜４Ｃ）アルキル
、（３〜４Ｇ）アルケニルオーキシ−（１〜４Ｃ）ア・
ルキシ、（３〜４Ｃ）アルキニルオキシ−（１〜４Ｇ）
アルキル、（１〜４Ｇ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アル
コキシ−（１〜４Ｃ）アルキル（１〜４Ｇ）アルキルチ
オ−（１〜４Ｇ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルスル
フィニル−（１〜４Ｇ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキ
ルスルホニル−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４
Ｇ）アルカノイル−（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ
）アルカノイルオキシ−（１〜４Ｃ）アルキルまたはシ
アノ−（１〜４Ｃ）アルキルであり、またはＲ３はオキ
シラニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニルまたは
テトラヒドロピラニルである］で示されるアルコ・・−
ルおよびエーテル誘導体およびその製薬学的に認容され
る塩が提供される。

本明細書において、用語“アルキル基”は、直鎖状と枝
分れ鎖状の基を包含する。しかしながら、“プロピル”
のような個々のアルキル基に関しては特に直鎖状のもだ
けを表し、かつ“イソプロピル”のような個別のアルキ
ル基に関しては特に枝分れ鎖状のものだけを表す。同様
な関係は別の一般的用語にも当てはまる。

前記に定義した式Ｉの化合物の特定のものが１個以上の
置換基が不斉炭素原子を有することに基づきラセミ体及
び光学活性体の形で存在することができるかぎり、本発
明はその活性成分の定義において５−ＬＯを阻害する特
性を有するような任意の光学活性又はラセミ体を包含す
る。

光学活性体の合成は、当業者に公知の有機化学の標準的
技術、例えば光学活性出発物質からの合成又はラセミ体
からの分解によって実施することができる。同様に、５
−ＬＯに対する阻害剤特性は、以下に記載する標準的実
験室的技術を使用して評価することができる。

本発明に係わる一般的基の適当なものを、以下に記載す
、る。

Ａｒｌ、　Ａｒ”またはＲ１上に存在していてもよいハ
ロゲノ置換基が表す適当なものは、例えばフルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードであるＡｒｌ　、　Ａｒ４ま
たはＲ１上に存在していてもよい（１〜４）アルキル置
換基が表す適当なものは、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル
またはｔ−ブチルである。

Ａｒｌ上に存在していてもよい（２〜４Ｃ）アルケニル
置換基が表す適当なものは、例えばビニル、アリル、２
−ブテニルまたは３−ブテニルである。

Ａｒｌ上に存在していてもよい（２〜４Ｇ）アルキニル
置換基が表す適当なものは、例えばエチニル、１−７’
ロピニル、２−プロピニル、ｌ−ブチニルまたは２−ブ
チニルである。

Ａｒ’　、　Ａｒ２またはＡｒ３上に存在していてもよ
い（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基が表す適当なものは、
例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シまたはブトキシである。

Ａｒ’上に存在していてもよい（２〜４Ｇ）アルカノイ
ル置換基が表す適当なものまたはＲ１が（２〜４Ｃ）ア
ルカノイルを表す場合の適当なものは、例えばアセチル
、プロピオニルまたはブチリルである。

Ａｒ’またはＡｒＲ上に存在していてもよい置換基の適
当なものは、例えば （１〜４Ｃ）アリキルチオに関しては、メチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イングロビルチオおよびブチ
ルチオ、 （１〜４Ｃ）アリキルスルフィニルに関しては、メチル
スルフィニル、エチルスルフィニルグロビルスルフィニ
ル、イソプロピルスルフィニルおヨヒプチルスルフィニ
ル、 （１〜４Ｃ）アリキルスルホニルに関してはメチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イン
プロビルスルホニルおよびブチルスルホニル、 （１〜４Ｃ）アルキルアミノに関しては、メチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ
およびブチルアミノ、ジー［（１〜４Ｃ）アルキルアミ
ノに関しては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよび
ジプロピルアミノ、 （１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルに関しては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシ
カルボニル、 フルオロ−（１〜４Ｃ）アルキルに関してはフルオロン
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−
フルオロエチル、２．２２−トリフルオロエチルおよび
ペンタフルオロエチルである。

Ａｒ’上に存在していてもよいヒドロキシ−（１〜４Ｃ
）アルキル置換基が表す適当なものは、例えばヒドロキ
シメチル、■−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、■−ヒドロキシグロピル、２−ヒドロキシプロピル
または３−ヒドロキシグロビルである。

Ａｒｌ上に存在していてもよいヒドロキシ−（１〜４Ｃ
）アルキル置換基の数の適当な値は、例えば１．２また
は３である。

Ａ１が（１〜６Ｃ）アルキレンである場合の適当なもの
は、例えばメチレン、エチレン、エチリデン、トリメチ
レン、プロピリデン、テトラメチレンまたはペンタメチ
レンであり、（３〜６Ｃ）アルキレンである場合の適当
なものは１−グロペニレン、２−メチルプロペ−１−エ
ニレン、３−メチルプロペ−１−エニレン、ｌ−ブテニ
レンまたは２−ブテニレンであり、かつ（３〜６Ｃ）ア
ルキニレンである場合には、例えばｌ−プロビニレン、
３−メチルプロビー１−イニレン、１−ブテニレンまた
は２−ブテニレンである。

ＡＩがシクロ（３〜６ｃ）アルキレンである場合の適当
なものは、シクロプリビリデン、１２−シクロプロピレ
ン、シクロペンチリデン１．２−シクロペンチレン、シ
クロへキシリデンまたは１．４−シクロヘキシレンであ
る。

Ａｒ２がフェニレンである場合の適当なものは、例えば
１．３−７エニレンまたは１．４−２エニレンである。

Ａｒ２が３（ｌ！までの窒素原子を含有する６員環の複
素環式原子団である場合の適当なものは、例えばビリジ
レン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ビラジニレン
又はｌ、３．５−ドリアジニレンである。一般に、’　
Ａｒ２が３個までの窒素原子を含有する６員環の複素環
式原子団である場合の適当なものは、例えば２．４−　
２゜５−．３．５−または２．６−ビリシレン、２４−
．２．５−．３．・５−または４，６−ピリミジニレン
、３．５−または３．６−ピリダジニレンまたは２，５
−または２，６−ビラジニレンである。

Ａｒ２上に存在していてもよい置換基の適当なものは、
例えば （３〜４Ｃ）アルケニルオキシに関しては、アリルオキ
シ、メチルアリルオキシ、ブドー２−エニルオキシおよ
びブドー３−エニルオキシＮ−［（１〜４Ｃ）アルキル
］カルバモイルに関しては、Ｎ−メチルカルバモイル、
Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイ
ル、 Ｎ、Ｎ−ジー［（１〜４Ｇ）アルキルＪカルバモイルに
関しては、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ、Ｎ
−ジエチルカルバモイル、（２〜４Ｃ）アルカノイルア
ミノに関しては、アセトアミド、プロピオンアミドおよ
びブチルアミ　ド、 シアノ−（１〜４Ｃ）アルコキシに関してはシアノメト
キシ、２−シアノエトキシおよび３−シアノプロポキシ
、 カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルコキシに関しては、カ
ルバモイルメトキシ、２−カルバモイルエトキシおよび
３−カルバモイル−プロポキシ、 （１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）−ア
ルコキシに関しては、メトキシカルボニルメトキシ、２
−メトキシカルボニルエトキシ、エトキシカルボニルメ
トキシおよび２−エトキシ力ルポニルエトキシである。

Ｒ１またはＲ２が（１〜６Ｃ）アルキルである場合の適
当なものは、例えばメチル、エチルプロピル、ブチル、
ペンチルまたはヘキシルである。

Ｒ１が（３〜６Ｃ）アルケニルである場合の適当なもの
は、例えばアリル、２−ブテニルまたは３−ブテニルで
あり、かつ（３〜８Ｇ）アルキニルである場合には、２
−プロピニルまたは２−ブチニルである。

Ｒ２が（２〜６Ｇ）アルケニルである場合の適当なもの
は、例えばビニル、アリル、２−ブテニルまたは３−ブ
テニルであり、かつ（２〜６Ｃ）アルキニルである場合
の適当なものは、ｆＭ、ｔばエチニル、ｌ−プロピニル
、２−プロピニル、ｌ−ブチニルまたは２−ブチニルで
あるＲ１　、Ｒ２またはＲ３がシアノ−（１〜４Ｃ）ア
ルキルである場合の適当なものは、例えばシアノメチル
、２−シアノエチルまたは３−シアノエチルである。

Ｒ２がフルオロ−（１〜４Ｃ）アルキルである場合の適
当なものは、例えばフルオロメチルジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２．２．２
−）リフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルであ
る。

Ｒ２またはＲ３がヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルであ
る場合の適当なものは、例えばヒドロキシメチル、ｌ−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、■−ヒドロ
キシプロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒド
ロキシプロピルであり、（ｌ〜４Ｃ）アルコキシ−（１
〜４Ｃ）アルキルである場合の適当なものは、例えばメ
トキシメチル、ｌ−メトキシエチル、２−メトキシエチ
ル、１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、３
−メトキシプロピルエトキシメチル、ｌ−エトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、ｌ−エトキシプロピル、２−
エトキシプロピルまたは３−エトキシプロピルであり、
かつ（２〜４Ｃ）アルカノイルオキシ−（１〜４Ｇ）ア
ルキルである場合の適当なものは、２−アセトキシエチ
ル、３−アセトキシプロピル、プロピオニルオキシメチ
ル、２−プロピオニルオキシエチルまたは３−プロピオ
ニルオキシプロビルである。

Ｒ３がメルカプト−（ｌ〜４Ｃ）アルキルである場合の
適当なものは、例えばメルカプトメチル、ｌ−メルカプ
トエチル、２−メルカプトエチル、ｌ−メルカプトプロ
ビル、２−メルカプトエチルまたは３−メルカプトプロ
ビルであり、（３〜４Ｃ）アルケニルオキシ−（１〜４
Ｃ）アルキルである場合の適当なものは、例えばアリル
オキシメチル、１−（アリルオキシ）エチルまたは２−
（アリルオキシ）エチルであり、（３〜４Ｃ）アルキニ
ルオキシ−（１〜４Ｃ）アルキルである場合の適当なも
のは、２−プロピニルオキシメチル、１−（２−プロピ
ニルオキシ）エチルまたは２−（２−プロピニルオキシ
）エチルであり、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ
）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルである場合の適当
なものは、例えば２−メトキシエトキシメチルまたは２
−エトキシエトキシメチルであり、（１〜４Ｃ）アルキ
ルチオ−（１〜４Ｃ）アルキルである場合の適当なもの
は、例えばメチルチオメチル、ｌ−メチルチオエチル、
２−メチルチオエチル、ｌ−メチルチオプロピル、２−
メチルチオプロピル、３−メチルチオプロピル、エチル
チオメチル、ｌ−エチルチオエチル、２−エチルチオエ
チルｌ−エチルチオプロピル、２−エチルチオプロピル
または３−エチルチオプロピルであり、（１〜４Ｃ）ア
ルキルスルフィニル−（１〜４Ｃ）アルキルである場合
の適当なものは、例えばメチルスルフィニルメチル、ｌ
−メチルスルフィニルエチル、２−メチルスルフィニル
エチル、ｌ−メチルスルフィニルプロピル、２−メチル
スルフィニルプロピルまたは３−メチルスルフィニルプ
ロピルであり、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル−（１
〜４Ｃ）アルキルである場合の適当なものは、例えばメ
チルスルホニルメチル、１−メチルスルホニルエチル、
２−メチルスルホニルエチル、■−メチルスルホニルプ
ロピル、２−メチルスルホニルプロピル、２−メチルス
ルホニルプロピルまたは３−メチルスルホニルプロピル
であり、（１〜４Ｇ）アルコキシカルボニル−（１〜４
Ｃ）アルキルである場合の適当なものは、例えばメトキ
シカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、
エトキシカルボニルメチルまたは２−エトキシカルボニ
ルエチルであり、かつ（２〜４Ｃ）アルカノイル−（１
〜４Ｃ）アルキルである場合の適当なものは、例えばア
セトニル、２−オキツブチル、３−オキソブチル、３−
オキソペンチルまたは４−オキソペンチルである。

Ｒ３がオキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテト
ラヒドロピラニルである場合の適当なものは、例えば２
−オキセタニル、３−オキセタニル、２−テトラヒドロ
フラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒド
ロピラニル、３−テトラヒドロピラニルまたは４−テト
ラヒドロピラニルである。

十分に塩基性である本発明によるキナゾリンの適当な製
薬学的に認容される塩は、例えば無機酸または有機酸、
例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフル
オロ酢酸、クエンａまたはマレイン酸との酸付加塩であ
る。更に、十分に酸性である本発明によるキナゾリン（
例えばカルボキシ基を含有する本発明の化合物）の適当
な製薬学的に認容される塩は、アルカリ金属塩、例えば
ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、
例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウ
ム塩、または生理学的に認容されるカチオンを提供する
有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン
、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはト
リス（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。

本発明の特別の新規化合物は、例えば以下に定義する式
Ｉの化合物である： ａ）Ａｒ’がフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト
−２−イルであり、これらの基は場合によりフルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、メトキシ、
メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、
メチルカルボニル、ジフルオロメチルおよびトリフルオ
ロメチルから選択される１、２または３個の置換基を有
していてもよく、かつＡ’、Ａｒ”　　Ｒ’Ｒ２および
Ｒ３が前記に定義した任意のものを表す化合物。

ｂ）Ａｒｌがフェニルまたはす７トー２−イルであり、
これらの基は場合によりフルオロ、クロロ、ブロモ、メ
チル、ｔ−ブチルおよびトリフルオロメチルから選択さ
れる１または１ｍの置換基を有していてもよく、かっＡ
”、Ａｒ２Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記に定義した任意
のものを表す化合物。

ｃ）ＡＩがメチレン、エチレン、トリメチル’、ｌ　　
２０ヒｌ／ン、２−メチルプロペ−１−エニレンまたは
ｌ−プロビニレンでアリ力っＡｒｌ　、Ａｒ２　、　Ｒ
’　、　Ｒ２およびＲ３が前記に定義した任意のものを
表す化合物。

ｄ）ＡＩがメチレン、ｌ−プロピレンまたはＩ−プロビ
ニレンであり、かっＡｒ’、　Ａｒ２、Ｒ’Ｒ２および
Ｒ３が前記に定義した任意のものを表す化合物。

ｅ）Ａｒ２が１．３−７エニレンまたは１．４−７二二
レン、これらの基は場合によりクロロブロモ、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、メチル、メトキシ、アリルオキシ
、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル
、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル
、アセトアミド、シアノメトキシおよびカルパミモイル
メトキシから選択される１、２または３個の置換基を有
していてもよく、かっＡｒｌＡｔ　　Ｒ１，Ｒ２および
Ｒ３が前記に定義した任意のものを表す化合物。

ｆ　）　Ａｒ”が１．３−フ二二しンまたは１．４−７
エニレンであり、これらの基は場合によりフルオロ、ク
ロロ、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され
る１個の置換基を有していてもよく、かつＡｒｌ、Ａ１
．ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３が前記に定義した任意のもの
を表す化合物。

ｇ）Ａｒ２が２．４−．２．５−．３．５−または２．
６−ビリミジレンであり、かつＡｒ’、−、ＡＩ　　Ｒ
Ｉ　　Ｒ２およびＲ３が前記に定義した任意のものを表
す化合物。

ｈ）Ａｒ”が３．５−ピリミジレンであり、かつＡｒ’
、Ａ１．Ｒ’　、Ｒ２およびＲ３が前記に定義した任意
のものを表す化合物。

１）Ｒ１が水素原子、メチル、エチル、アリル、２−プ
ロピニルまたはシアノメチルであり、かつＡｒ１．　Ａ
’　、　Ａｒ２．　Ｒ”およびＲ３が前記に定義した任
意のものを表す化合物。

ｊ）Ｒ’がメチル、エチルまたはアリルであり、かつＡ
ｒ’　、Ａ１．Ａｒ２．Ｒ２およびＲ３が前記に定義し
た任意のものを表す化合物。

ｋ）Ｒ２が水素原子、メチル、エチル、プロビル、ビニ
ル、エチニル、ｌ−プロピニル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはアセトキシメ
チルであり、かつＡｒｌ、　Ａ’　、　Ａｒ”　、Ｒ’
およびＲ３が前記に定義した任意のものを表す化合物。

１）Ｒ２がメチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはメ
トキシメチルであり、かつＡｒ’、Ａ’、Ａｒ２．Ｒ”
およびＲ３が前記に定義したものを表す化合物。

ｍ）Ｒ”がヒドロキシメチル、ｌ−ヒドロキシエチル、
２−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、ｌ−メルカ
プトエチル、２−メルカプトエチル、メトキシメチル、
ｌ−メトキシエチル、２−メトキシエチル、エトキシメ
チル、メチルチオメチル、ｌ−メチルチオエチル、２−
メチルチオエチル、メチルスルホニルメチル、メトキシ
カルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、アセト
キシメチルまたはシアノメチルであり、かつＡｒ’　、
　Ａ’　、　Ａｒ２．　Ｒ’およびＲ２が前記に定義し
た任意のものを表す化合物ｎ）Ｒ’がヒドロキシメチル
、ｌ−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メル
カプトメチル、メトキシメチル、ｌ−メトキシエチル２
−メトキシエチル、エトキシメチル、アリルオキシメチ
ル、２−プロピニルオキシメチル１−（２−プロピニル
オキシ）エチル、２−メトキシエトキシメチル、メチル
チオメチル、ｌ−メチルチオエチル、２−メチルチオエ
チルメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル、２−アセトキシエチル、アセトキシメチルまたは
シアノメチルであり、かつＡｒ１Ａ’　、　Ａｒ”　、
Ｒ１およびＲ２が前記に定義した任意のものを表す化合
物。

ｏ）Ｒ３がオキシラニル、２−オキセラニル２−テトラ
ヒドロフラニルまたは２−テトラヒ・ドロピラニルであ
り、かつＡｒｌ　　、Ａ１Ａｒ２．Ｒ’およびＲ２が前
記に定義したものを表す化合物、 またはその製薬学的に認容される塩。

本発明の有利な化合物は、前記式Ｉ中、Ａｒ’がフェニ
ルまたはナフト−１−イルであり、これらの基はフルオ
ロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１
個の置換基を有していてもよく、 Ａ１がメチレン、ｌ−プロペニレンまたはｌ−プロビニ
レンであり、 Ａｒ４が１．３−；Ｆｚニレンまたは１．４−フ二二し
ンであり、これらの基は７ルオロ、メトキシおよびトリ
フルオロメチルから選択される１個の置換基を有してい
てもよく、またはＡｒ２が３．５−ピリダジンであり、 Ｈｌがメチルまたはエチルであり、 Ｒ２がメチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはメトキ
シメチルであり、かつ Ｒ３が１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキジエチル、
メルカプトメチル、メトキシメチルｌ−メトキシエチル
、２−メトキシエチル、エトキシメチル、２−プロピニ
ルオキシメチル１−（２−プロピニルオキシ）エチル、
メチルチオメチル、ｌ−メチルチオエチル、２−メチル
チオエチル、アセトキシメチルまたはシアノメチルであ
る化合物またはその製薬学的に認容される塩からなる。

本発明の更に有利な化合物は、前記式Ｉ中、Ａｒｌがナ
フト−１−イルまたは７−フルオルナフト−１−イルで
あり、 Ａｔがメチレンであり、 Ａｒ２が１．３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，
３−フェニレンであり、 Ｒ１がメチルであり、 Ｒ２がメチル、エチルまたはメトキシメチルであり、か
つ Ｒ３がメルカプトメチル、メトキシエチル、１−メトキ
シエチルまたは２−プロピニルオキシメチルである化合
物またはその製薬学的に認容される塩からなる。　　　
　　　　　−５本発明の更に有利な化合物は、前記式Ｉ
中、Ａｒ’がフェニルであり、Ａ１が１−プロビニレン
であり、Ａｒ２が１．３−フェニレンまたは５−フルオ
ロ−１，３−７エニレンでアリ、Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルまたはエチルであり、かつＲ３がメトキシ
エチルである化合物またはその製薬学的に認容される塩
からなる。

本発明の特殊な特に有利な化合物は、以下の式Ｉの化合
物またはその製薬学的に認容される塩を包含する： ２−メトキシ−２−［３−（、ナフト−２−イルメトキ
シ）フェニル］ブドーｌ−イルメチルエーテル、 ２−メトキシ−２−［３−（ナフト−２−イルメトキシ
）フェニル１プロビー１−イルメチルエーテル、 ２−メトキシ−２−［３−（ナフト−２−イルメトキシ
）フェニル］ブドー３−イルメチルスルフィド） ２−メトキシ−２−［３−（ナフト−２−イルメトキシ
）フェニル］ブドーｌ−イル２−プロピニルエーテル、 ２−［５−フルオロ−３−（７−フルオロナフト−２−
イルメトキシ）フェニル】−２−メトキシブドー１−イ
ルメチルエーテルおよび２−［５−フルオロ−３−（３
−フェニルプロビー２−イルオキシ）フェニル］ブドー
１−イルメチルエーテル。

式Ｉのアルコールまたはエーテル誘導体からなる本発明
の化合物、またはその製薬学的に認容される塩は、構造
的に関連した化合物を製造するために適用され得る任意
の公知方法により製造することができる、更に、このよ
うな方法も本発明のもう１つの特徴として提供されかつ
以下の代表的例によって説明する、該例において他にこ
とわりのない限り、Ａｒｌ、Ａ’、＾「２ＲＩ　　Ｒ２
およびＲ３は前記に定義した任意のものを表す。

ａ）式■： の化合物を適当な塩基の存在下に式： ％式％ ［式中、２は離脱可能な基である］で示される化合物で
アルキル化する、但しこの場合Ａｒｌ。

Ａｒ４．　Ｒ’　、　Ｒ２またはＲ３中にアミノ、アル
キルアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基が存在する
場合には、任意のアミノ、アルキルアミノまたはカルボ
キシ基は通常の保護基によって保護されておりかつ任意
のヒドロキシ基は通常の保護基によって保護されていて
もよくまたは選択的に任意のヒドロキシ基は保護されて
いる必要はない、その後Ａｒ１．　Ａｒ２　、Ｒ１、Ｒ
２またはＲ３中の任意の所望されない保護基を常法によ
って除去する。

適当な離脱可能な基Ｚは、例えばハロゲノまたはスルホ
ニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタン
スルホニルオキシ ルレン−ｐ−スルホニルオキシ基である。

アルキル化反応のために適当な塩基は、例えばアルカリ
金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化物または水素
化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは水
素化カリウムである。該アルキル化反応は、有利には適
当な不活性溶剤または希釈剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトン、１、２−ジメトキシエタン
またはテトラヒトミフラン中で、かつ例えば１０〜１５
０℃の範囲内の温度、通常周囲温度またはそれに近い温
度で実施する。

アミノまたはアルキルアミノ基のための適当な保護基は
、アシル基例えば（１〜４Ｃ）アルカニル基（特にアセ
チル）、（１〜４Ｇ）アルコキシカルボニル基（特にメ
トキシカルボニルエトキシカルボニルまたは七−プトキ
シカルボニル）、アリールメトキシカルボニル基（特に
ベンジルオキシカルボニル）またはアロイル基（特にベ
ンゾイル）である。前記保護基のための脱保護基化条件
は必然的に保護基に選択に応じて変動する。従って、例
えばアルカノイルアルコキシカルボニルまたはアロイル
基のようなアシル基は、例えば適当な塩基例えばアルカ
リ金属水素化物、例えば水素化リチウムまたは水素化ナ
トリウムで加水分解することにより除去することができ
る。選択的に、七−ブトキシカルボニル基のようなアシ
ル基は、例えば適当な酸例えば塩化水素酸、硫酸または
燐酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより、か
つアリールオキシカルボニル基例えばベンジルオキシカ
ルボニル基は、例えばパラジウム−活性炭のような触媒
上での水素化により除去することができる。

カルボキシ基のための適当な保護基は、例えばエステル
化基、例えば（１〜４Ｃ）アルキル基（特にメチルまた
はエチル）またはアリールメチル基（特にベンジル）で
ある。前記保護基のための脱保護基化条件は必然的に保
護基に選択に応じて変動する。従って、例えばアルキル
またはアリールメチル基のようなエステル化基は、例え
ば適当な塩基例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解すること
により除去することができる。選択的に、アリールメチ
ル基のようなエステル化基は、例えばパラジウム−活性
炭のような触媒上での水素化により除去することができ
る。

ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例えばアシル基
、例えば（１〜４Ｇ）アルカノイル基（特にアセチル）
、アロイル基（特にベンゾイル）またはアリールメチル
基（特にベンジル）である。前記の保護基のための脱保
護基化条件は必然的に保護基に選択に応じて変動すべき
である。従って、例えばアルカノイルまたはアロイル基
のようなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化リチウムまたはナトリウムで加水分解するこ
とにより除去することができる。選択的に、ベンジル基
のようなアリールメチル基は、例えばパラジウム−活性
炭のような触媒上で水素化することにより除去すること
ができる。

式■の出発物質は、有機化学の標準的方法に基づき得る
ことができる。このような出発物質の例の製造は、説明
のためにのみ提供する下記実施例内に記載されている。

従って、式■の出発物質は、例えば弐■： Ｅ式中、Ｒ４は保護基でありかつＡｒ２．　Ｒ”　　Ｒ
２およびＲ３は前記に定義したものを表すｊで示される
保護されたエーテル誘導体を脱保護基化することにより
得ることができる。

適当な保護基Ｒ番は、例えばアリールメチル基（特にベ
ンジル）、トリー（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（特に
トリメチルシリルまたはｔ〜ブチルジメチルシリル）、
アリールジー（１〜４Ｇ）アルキルシリル基（特にジメ
チルフェニルシリル）、（ｌ〜４Ｇ）アルキル基（特に
メチル）、（１〜４Ｃ）アルコキシメチル基（特にメト
キシメチル）またはテトラヒドロピラニル基（特にテト
ラヒドロピラン−２−イル）である。前記の保護基のた
めの脱保護塩化条件は必然的に保護基の選択に応じて変
動すべきである；従って、例えばベンジルのようなアリ
ールメチル基は例えばパラジウム−活性炭のような触媒
上での水素化により除去することができる。選択的に、
トリアルキルシリルまたはアリールジアルキルシリル基
例えばｔ−ブチルジメチルシリルまたはジメチルフェニ
ルシリル基は、例えば適当な酸例えば塩化水素酸、硫酸
、燐酸またはトリフルオロ酸、または°アルカリ金属も
しくはアンモニウム弗化物例えば弗化ナトリウム、また
は有利には弗化テトラブチルで処理することにより除去
することができる。選択的に、アルキル基は、例えばア
ルカリ金属（Ｉ〜４Ｃ）アルキルスルフィド例えばナト
リウムチオエトキシドで処理するかまたは例えばアルカ
リ金属ジアリールホスフィト例えばリチウムジフェニル
ホスフィトで処理することにより除去することができる
。選択的に、（１〜４Ｃ）アルコキシメチル基またはテ
トラヒドロフラニル基は、例えば適当な酸例えば塩化水
素酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去
することができる。

保護基Ｒ４は、例えばトリー（ｌ〜４Ｃ）アルキルシリ
ル基であり、該基は、Ａｒ２．ＲＩＲ２またはＲ３中の
任意のアミノ、イミノ、アルキルアミノ、カルボキシま
たはヒドロキシ基を残したまま除去することができる。

式■の保護された出発物質は、有機化学の標準的方法に
基づき得ることができる。従って、例えば式：　Ｒ’−
０−Ａｒ２−ＣＢ（ＯＨＩＲ３（式中、Ｒ４は前記に定
義したような保護基である）で示されるアルコールは、
式：　Ｒ’−０−Ａｒ２−ＣＨＯのアルデヒドを式：　
Ｒ３−ＭまたはＲ３−Ｍ−Ｚ　（式中、Ｒ３は前記に定
義したものを表し、Ｍは金属、例えばリチウム、マグネ
シウムまたは亜鉛であり、かつ２はハロゲノ基、例えば
クロロ、ブロモまたはヨードである）で示される有機金
属と反応させることにより得られる、但しＡｒ２または
Ｒ３中の任意のアミノ、アルキルアミノ、またはヒドロ
キシ基は通常の保護基で保護されている該反応は、例え
ば適当な溶剤または希釈剤例えばエーテル（例えばテト
ラヒトドロ７ラン、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはジ
エチルエーテル）中で例えば−１００〜５０℃の範囲内
の温度（特に−８０〜３０℃）で実施することができる
。

式：　Ｒ’−０−Ａｒ”−ＣＨ（ＯＨ）−２３の第三ア
ルコールは酸化して式：　Ｒ’−０−Ａｒ”−Ｇｏ−Ｒ
’のケトンにすることができる。特に適当な酸化剤は、
例えば第三アルコールをケトンに酸化するために当業者
にとって公知の任意の酸化剤、例えば二酸化マンガン、
ミ酸化クロムピリジン錯体、２．３−ジクロロ−５，６
−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（以下にはＤＤＱと
記載する）、ジメチルスルホキシド、塩化オキサリルお
よびトリメチルアミンからなる混合物、無水酢酸とジメ
チルスルホキシドの混合物またはジメチルスルホキシド
とジアルキルカルボジイミド、例えばＮ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドまたはＮ−エチ
ル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルポジ
ミドの混合物である。

Ｒ４が前記に定義したものを表す式■：Ｈ Ｒ４０Ａｒ２−ＣＲ２（ＩＶ） ３ の第三アルコールは、ケトン：　Ｒ４−０−Ａｒ”−Ｇ
ｏ−Ｒ３と式：Ｒ２−Ｍ−Ｚ　（式中、Ｍは金属、例え
ばマグネジタムであり、かつＺはハロゲノ基、例えばク
ロロ、ブロモまたはヨードである）で示される有機金属
と反応させることにより得られる、但しＡｒ２．Ｒ２ま
たはＲ３中の任意のアミノ、アルキルアミノ、またはヒ
ドロキシ基は通常の保護基で保護されている。該反応は
、例えば適当な溶剤または希釈剤例えばエーテル（例え
ばテトラヒトドロ７ラン、ｔ−ブチルメチルエーテルま
たはジエチルエーテル）中で例えば−３０〜１００℃の
範囲内の温度（特に周囲温度〜３０℃）で実施すること
ができる。

自明なように、式■の第三アルコールは式：Ｒ’−０−
Ａｒ２−ＣＨＯのアルデヒドから基Ｒ３とＲ２をの導入
順序を逆転させることにより得ることができる。従って
、式：　Ｒ’−０−Ａｒ”−ＣＨｏのアルデヒドを最初
に式：　Ｒ２−Ｍ−Ｚの有機金属化合物で処理すること
ができ、そうして得られた生成物を既に述べたような適
当な酸化剤を使用して酸化しかつ得られたケトンを有機
金属化合物：Ｒ３−ＭまたはＲ３−Ｍ−Ｚで処理して式
■の化合物にすることができる、但しＡｒ２．Ｒ”また
はＲ３中の任意のアミノ、アルキルアミノ、またはヒド
ロキシ基は通常の保護基で保護されている。

Ｒ４が前記に定義したものを表す弐■の保護されたエー
テル誘導体は、式■の第三アルコールを式：　Ｒ”Ｚ　
（式中、Ｚは前記に定義した離脱可能な基を表す）で示
されるアルキル化剤で、適当な塩基の存在下にアルキル
化することにより得ることができる、但しＡｒ２　、　
Ｒ２またはＲ３中の任意のアミノ、アルキルアミノ、ま
たはヒドロキシ基は通常の保護基で保護されている。

選択的に、式■の第三アルコールは、式：Ｒ’−０−Ａ
ｒ２−Ｚ　（式中、Ｒ４およびＡｒ２は前記に定義した
ものを表しかつＺは前記に定義したハロゲノ置換基を表
し、但しＡｒｍ中の任意のアミノアルキルアミ、）また
はヒドロキシ金属は通常の保護基で保護されている）で
示される化合物を式：Ｒ＠−Ｍ　（式中、Ｒ＠は（１〜
６Ｃ）アルキル基、例えばブチルでありかつＭは金属、
例えばリチウムである）で示される有機金属化合物と反
応させて式：　Ｒ’−０−Ａｒ２−Ｍの有機金属化合物
にするかまたはマグネシウムのような金属と反応させて
式：　Ｒ４−０−Ａｒ”−ト２の有機金属化合物を形成
させ、その後これらの有機金属化合物のいずれかを式：
　Ｒ２，−ＣＯ−Ｒ”　（式中、Ｒ２およびＲ３は前記
に定義したものを表す、但しＲ２およびＲ３中の任意の
ヒドロキシ基は通常の保護基によって保護されている］
と反応させることにより得ることができる。

ｂ）式Ｖ： の化合物を前記に定義したような適当な塩基の存在下に
式： Ｅ式中、Ｒ１および２は前記のものを表すＪで示される
化合物でアルキル化する、但しこの場合Ａｒｌ　、　Ａ
ｒ４　　Ｒ２またはＲ３中にアミノ、アルキルアミノ、
ヒドロキシまたはカルボキシ基が存在する場合には、任
意のアミノ、アルキルアミノヒドロキシまたはカルボキ
シ基は通常の保護基によって保護されている、その後Ａ
ｒ１Ａｒ２　　Ｒ２またはＲ３中の任意の所望されない
保護基を常法によって除去する。

前記式Ｖの第三アルコール出発物質は、例えば式：　Ａ
ｒ’−、Ａ１−０−Ａｒ”−ＣＩＯのアルデヒドを式：
Ｒ３−Ｍ又はＲ３−Ｍ−Ｚの有機金属化合物と反応させ
て（この際式中の置換基は前記に定義したものを表しか
つ前記に定義した条件を使用する）、式：　Ａｒ’−Ａ
”−０−Ａｒ２−ＣＢ（ＯＨ）−Ｒ３のアルコールを形
成させる（但し、この場合Ａｒｌ　、　Ａｒ２Ｒ”また
はＲ３中に存在するアミノ、アルキルアミノ、カルボキ
シまたはヒドロキシ基は通常の保護基によって保護され
ている）ことにより製造することができる。そうして得
られた生成物は、前記に定義した適当な酸化剤を使用し
て式：　Ａｒ１−、Ａ１−０−Ａｒ２−ＣＯ−Ｒ’のケ
トンにすることがで、！、該ケトンは式：　Ｒ２−Ｍ−
Ｚ　（該式中、Ｒ２、Ｍ８よびＺは前記に定義したもの
を表す）で示される有機金属化合物で、前記に定義した
条件を使用して処理して、式Ｖの所望の第三アルコール
を形成させることができる。

自明なように、式Ｖの第三アルコールは式：Ａｒ’−Ａ
’−０−Ａｒ２−ＣＨＯのアルコールから基Ｒ３および
Ｒ２の導入順序を逆転することにより、即ち式二Ａｒ１
−、Ａ１−０−Ａｒ”−ＣＨｏのアルデヒドを式：　Ｒ
２−Ｍ−Ｚの有機金属化合物と反応させ、該第三アルコ
ールを酸化して式：　Ａｒ１−、Ａ１−０−Ａｒ２−Ｃ
ｏ　−Ｒ２のケトンとしかつ該ケトンを式：　Ｒ３−Ｍ
またはＲ３−Ｍ−Ｚの有機金属化合物と反応させる（但
し、この場合Ａｒ’、　Ａｒ２．　Ｒ２またはＲ３中に
存在するアミノ、アルキルアミノ、カルボキシまたはヒ
ドロキシ基は通常の保護基によって保護されている）こ
とにより製造することができる。

選択的に、式：　Ａｒ１−、Ａ１−０−Ａｒ２−Ｃｏ　
−Ｒ２のケトン中間体は、例えば前記に定義した適当な
塩基の存在下に式：　Ｈ−０−Ａｒ２−Ｃｏ　−Ｒ２の
ケトンを式：Ａｒ’−Ａ’−Ｚ　（式中、２は前記に定
義した離脱可能な基を表す）で示される化合物でアルキ
ル化する（但し、この場合Ａｒ’またはＡｒ２中に存在
するアミノ、アルキルアミノ、カルボキシまたはヒドロ
キシ基は通常の保護基によって保護されている）ことに
より得ることができる。

式：　Ａｒ’−Ａ’−０−Ａｒ２−ＣＨＯのアルデヒド
出発物質は、例えば前記に定義した適当な塩基の存在下
に式：　Ｈ−０−Ａｒ！！−ＣＨｏのアルデヒドを式：
　Ａｒ’−、Ａ１−２（式中、Ｚは前記に定義した離脱
可能な基を表す）で示される化合物でアルキル化する（
但し、この場合Ａｒ’またはＡｒ２中に存在するアミノ
、アルキルアミノ、カルボキシまたはヒドロキシ基は通
常の保護基によって保護されている）ことにより得るこ
とができる。

選択的に、式Ｖの第三アルコール出発物質は、例えば式
：Ａｒ’−Ａ’−０−Ａｒ２−ＣＯ２Ｒ５（該式中、Ｒ
５は（１〜４Ｃ）アルキル基例えばメチルまたはエチル
を表す）で示されるエステルを式：　Ｒ３−Ｍ又はＲ３
−Ｍ−Ｚの有機金属化合物と反応させて（この際、式中
の置換基は前記に定義したものを表しかつ式：　Ｒ’−
０−Ａｒ２−ＣＨＯのアルデヒドの相応する反応に関し
て前記に定義した条件を使用する、但しこの場合Ａｒｌ
　、　Ａｒ２またはＲ３中に存在するアミノ、アルキル
アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基は通常の保護基
によって保護されている）、式：　Ａｒ’−、Ａ１−０
−Ａｒ２−Ｃｏ−Ｒ３のケトンを形成させることにより
製造することができる自明なように、式Ｖの第三アルコ
ールは式：Ａｒ１−、Ａ１−０−Ａｒ２−ＣＯ２Ｒ５の
エステルからアルコールから基Ｒ３およびＲ２の導入順
序を逆転するこトニヨリ、Ｉｌｌチ式：　Ａｒ１−、Ａ
１−０−Ａｒ２−ＣＯ２Ｒ５（７）　エステルを式：Ｒ
２−トＺの有機金属化合物と反応させ、式：　Ａｒ”−
Ａ’−０−Ａｒ２−ＧＯ−Ｒ２（７）　’ｒ　ドア　ト
Ｌ　カッ該ケトンを式：　Ｒ３−ＭまたはＲ３−Ｍ−Ｚ
の有機金属化合物と反応させる（但し、この場合Ａｒｌ
、　Ａｒ２Ｒ２またはＲ３中に存在するアミノ、アルキ
ルアミノ、カルボキシまたはヒドロキシ基は通常の保護
基によって保護されている）ことにより製造することが
できる。

式：　Ａｒ’−、Ａ１−０−Ａｒ”−ＣＯ２Ｒ５のエス
テル出発物質は、例えば前記に定義した適当な塩基の存
在下に式：　Ｈ−０−Ａｒ２−ＣＯ２Ｒ５（該式中、Ｒ
５は前記に定義したものを表す）で示されるエステルを
式：　Ａｒ’−ＡＩＺ　（式中、２は前記に定義した離
脱可能な基を表す）で示される化合物でアルキル化する
（但し、この場合Ａｒｌ　またはＡｒ２中に存在するア
ミノ、アルキルアミノ、カルボキシまたはヒドロキシ基
は通常の保護基によって保護されている）ことにより得
ることができる。

選択的に、式：　Ａｒ’−Ａ’−０−Ａｒ”−Ｇｏ　−
Ｒ”のケトンは、式：　Ａｒ１−、Ａ１−０−Ａｒ２−
ＣＮのニトリルを式：Ｒ３−Ｍ又はＩ？３−トＺの有機
金属化合物と、式：　Ｒ４−０−Ａｒ２−ＣＨＯのアル
デヒドの相応する反応に関して前記に定義した条件を使
用して反応させることにより得ることができる。

選択的に、式Ｖの第三アルコール出発物質は、例えば適
当な塩基の存在下に式：　１Ｏ−Ａｒ”−Ｚ　（式中、
Ａｒ２は前記に定義したものを表しかつ２は前記に定義
したハロゲノ基を表す）で示される化合物を式：　Ａｒ
１−ＡＩ−Ｚ　（Ａｒ’、　Ａ’およびＺは前記に定義
したものを表す）で示される化合物をと反応させて（但
し、この場合ＡｒｌまたはＡｒ２注の任意のアミノ、ア
ルキルアミノ、カルボキシまたはヒドロキシ基は通常の
保護基によって保護されている）、式：　Ａｒ１−、Ａ
１−０−Ａｒ”−Ｚの化合物を生ぜしめることにより得
ることができる。こうして得られた生成物を式：　Ｒ”
−Ｍ　（該式中　Ｈａは（１〜６Ｇ）アルキル基例えば
ブチルでありかつＭは金属、例えばリチウムである）で
示される有機金属化合物で処理して式：Ａｒ’−、Ａ１
−０−Ａｒ２−Ｍの化合物を形成させるかまたはマグネ
シウムのような金属で処理して式：Ａｒ’−Ａ’−０−
Ａｒ２−Ｍ−Ｚの有機金属化合物ヲ形成すセることがで
きる。これらの有機金属化合物のいずれかを、式：　Ｒ
２−Ｃｏ−Ｒ”　（但し、この場合Ｒ２またはＲ３中の
任意のヒドロキシ基は通常の保護基によって保護されて
いる）で示されるケトンと反応させることにより、式Ｖ
の所望の第三アルコール出発物質を得ることができる。

Ｃ）前記式■中、ＡｒｌまたはＡｒ４がアルキルスルフ
ィニルまたはアルキルスルホニル置換基を有するか、ま
ｔ；はＲ３がアルキルスルフィニルアルキルまたはアル
キルスルホニルアルキル基である化合物を製造するため
には、前記式Ｉ中、Ａ「１またはＡｒ”がアルキルチオ
置換基を有するかまたはＲ３がアルキルチオアルキル基
である化合物を酸化する。

適当な酸化剤は、例えばチオをスルフィニルおよび／ま
たはスルホニルに酸化するために当業者に公知の任意の
物質、例えば過酸化水素、過酸（例えば３−クロロペル
オキシ安息香酸またはペルオキシ酢酸）、アルカリ金属
ペルオキシ硫酸塩（例えばペルオキシ硫酸カリウム）、
三酸化クロムまたは白金の存在下でのガス状酸素である
。該酸化は一般に過剰酸化の危険および他の官能基への
ダメージを減少させるために可能な限り温和な条件下で
かつ所望の化学量論的量の酸化剤を用いて実施する。一
般に、該反応は適当な溶剤または希釈剤例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランま
たはｔ−ブチルメチルエーテル 例えば周Ｅ温度またはそれに近い温度、即ち１５〜３５
℃の範囲内の温度で実施する。スルフィニル希釈剤を有
する化合物が所望であれば、−層温布な酸化剤、例えば
メタ沃素厳ナトリウムまたはメタ沃素酸カリウムを、通
常極性溶剤例えば酢酸またはエタノール中で使用するこ
ともできる．自明なように、スルホニル基を有する式Ｉ
の化合物が所望であれば、相応するスルフィニル化合物
並びに相応するチオ化合物の酸化により得ることができ
る。

ｄ）前記式Ｉ中、Ａｒ２がアルカノルアミノ置換基を冑
する化合物を製造する方法ためには、前記式Ｉ中、Ａｒ
”がアミノ置換基を有する化合物を酸化する。

適当なアシル化剤は、アミノをアシルアミノにアシル化
するために当業者に公知の任意の物質、例えば適当な塩
基の存在下でのアシルハロゲン化物、例えば（２〜６Ｃ
）アルカノイル塩化物または臭素化物、アルカン酸無水
物、例えば（２〜６Ｃ）アルカン酸無水物、または適当
な塩基の存在下での酸混合無水物、例えばアルカン酸と
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルハロゲン化物、例え
ば（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル塩化物の反応によ
って形成される混合無水物である。一般に、該反応は適
当な溶剤または希釈剤例えば塩化メチレン、アセトン、
テトラヒドロフランまたはｔ−プチルメチルエーチル中
でかつ例えば周囲温度またはそれに近い温度、即ち１５
〜３５℃の範囲内の温度で実施する。必要である場合の
適当な塩基は、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、アルカリ金属炭酸塩、例え
ば炭酸カリウム、またはアルカリ金属カルボン酸塩、例
えば酢酸ナトリウムである。

ｅ）前記式Ｉ中、Ｒ１がアルカノイルまたは前記に定義
した置換基を有していてもよいベンゾイルである化合物
を製造するためには、前記式Ｉ中、Ｒ１が水素原子であ
る化合物をアシル化する。、Ｒ１がアルカノイルである
式Ｉの化合物を製造するためには、該アシル化反応は例
えば前記に定義した適当なアシル化剤を使用して実施す
ることができる。Ｒ１が前記に定義した置換基を有して
いてもよいベンゾイルである化合物を製造するためには
、例えば前記に定義した適当な塩基の存在下に、例えば
ベンゾイルハロゲン化物、例えば塩化ベンゾイルまたは
臭素化ベンゾイルを使用して実施することができるｆ）
前記式１中、Ａｒｌがアルケニル置換基を有し、ＡＩが
アルケニレンであり、またはＲ１またはＲ２がアルケニ
ルである化合物を製造するためには、前記式Ｉ中、Ａｒ
ｌがアルキニル置換基を有し、Ｒ１がアルキニルである
かまたはＲ２がアルキニルである相応する化合物を還元
する。この場合には一般に、アルキニルまたはアルキニ
レン基を還元するための従来技術において標準的である
条件を使用する。従って、例えば該還元は、適当な金属
触媒の存在下で不活性溶剤または希釈剤中のアルキニル
またはアルキニレン化合物の溶液を水素化するによって
実施することができる。適当な不活性溶剤は、例えばア
ルコール、例えばメタノールまたはエタノール、または
エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはｔ−ブチル
メチルエーテルである。適当な金属触媒は、例えば不活
性担体、例えば木炭または硫酸バリウム上のパラジウム
または白金である。

それぞれアルキニルまたはアルキニレン基のアルキルま
たはアルケニレン基への過剰還元を実質的に阻止するた
めには、パラジウム−硫酸バリウム触媒を使用するのが
有利である。該反応は、一般に周囲温度またはそれに近
い温度、即ち１５〜３５°０の範囲内の温度で実施する
。

選択的に、該還元は不活性溶剤または希釈剤のアルキニ
ルまたはアルケニレン化合物の溶液を有機金属水素化物
、例えばジー（１〜６Ｃ）アルキルリチウム水素化物例
えば水素化ジブチルアルミニウムと、アルキル金属、例
えば（１〜６Ｃ）アルキルリチウム例えばメチルリチウ
ムとのｌ：ｌ混合物のような適当な混合物で地理するこ
とにより実施することができる。適当な不活性溶剤また
は希釈剤は、例えばテトラヒドロ７ラン、ジエチルエー
テルまたはｔ−ブチルメチルエーテルであり、かつ一般
に該反応は、例えば−２５℃〜周囲温度（特に−１Ｏ〜
ｌＯ℃）の範囲内の温度で実施する。

ｇ）前記式Ｉ中、Ａｒ２またはＲ３がアルコキシまたは
置換されたアルコキシ置換基、アルケニル置換基または
アルキニルオキシ置換基を有する化合物を製造するため
には、前記式Ｉ中、Ａｒ２またはＲ３がヒドロキシ置換
基を有する化合物をアルキル化する。

適当なアルキル化剤は、例えばヒドロキシをアルコキシ
もしくは置換されたアルコキシ、またはアルケニルオキ
シまたはアルキニルオキシにアルキル化するために従来
技術において公知公知の任意の物質、例えばアルキルも
しくは置換されたアルキルハロゲン化物、例えば適当な
塩基の存在下での（１〜６Ｇ）アルキル塩化物、臭素化
物もしくは沃素化物または置換された（１〜４Ｃ）アル
キル塩化物、臭素化物もしくは沃素化物、または例えば
適当な塩基の存在下テノアルケニルモしくはアルキニル
ハロゲン化物、例えば（３〜４Ｃ）アルケニル塩化物も
しくは臭素化物または（３〜４Ｃ）アルキニル塩化物も
しくは臭素化物である。アルキル化反応のだめの適当な
塩基は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭
酸塩、水酸化物もしくは水素化物、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムである。該
アルキル化反応は有利には適当な不活性溶剤または希釈
剤、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン
、１．２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン
中でかつ例えば１０−１５０℃の範囲内の温度、通常周
囲温度またはその近くの温度で実施する。

式Ｉの新規化合物の製薬学的に認容される塩が所望であ
れば、該塩は例えば前記化合物を適当な酸または塩基と
常法を使用して反応させることにより得ることができる
。式Ｉの化合物の光学活性体が所望であれば、該光学活
性体は前記方法の１つを光学活性出発物・質を使用して
実施するか、または前記活性のラセミ体を常法を使用し
て分割することにより得ることができる本明細書に中に
定義した中間体の多く、例えば式ｎ、ｍ、ＮおよびＶで
示されるものは新規であり、かつこれらは本発明の別の
対象として提供される。

前述の通り、式■のアルコールおよびエーテル誘導体は
、酵素５−ＬＯの阻害剤である。この阻害効果は、例え
ば以下に記載する方法の１つ以上を使用して評価するこ
とができる。

ａ）試験管内分光測光的酵素分析検定法、該検定法は、
モルモットの好中球から単離した５−ＬＯを使用しかつ
り、　ＡｈａｒｏｎｙおよびＲ，Ｌ、　５ｔｅｉｎ　（
１、団、袂胚、、１９８６．血（２５）、　１１５１２
−１１５１９）によって記載された方法に基づき、細胞
遊離系内の試験化合物の阻害特性を評価する。この試験
は、細胞外環境における可溶性５−ＬＯに対する内在性
の阻害特性の測定値を提供する。

ｂ）カルシウムイオノホアＡ２３１８７で攻撃する前に
、ヘパリン添加したヒトの血液と共に試験化合物をイン
キュベートし、次いでＣａｒｅｙおよびＦｏｒｄｅｒ　
（Ｆ、　ＣａｒｅｙおよびＲ，Ａ、　Ｆｏｒｄｅｒ、　
Ｂｒ１ｔ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１９８５．８４．３４Ｐ
）によって記載された特殊放射線免疫検定法［該検定法
は、Ｙｏｕｎｇ　ｅｔ　ａｌｉａ著（Ｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎｓ、　１９８３２６（４）、　６０５−６１
３）の方法を使用することを包含する］を使用して、Ｌ
ＴＢ４の量を計量することにより５−ＬＯにおける阻害
効果を直接的に測定することよりなる試験管内検定法。

試験化合物の酵素シクロオキシゲナーゼ（該酵素はアラ
キドン酸の選択的代謝経路内に包含されかつグロスタグ
ランジン、トロンボキサンおよび相関代謝生成物を生ぜ
しめる）は、同時にＣａｒｅｙおよびＦｏｒｄｅｒ（前
記参照）によって記載されたトロンボキサンＢ２（Ｔｘ
Ｂ２）のための特殊放射線免疫検定法を使用して測定す
ることができる。この試験は、血液細胞及び蛋白質の存
在下での５−ＬＯおよびまたシクロオキシゲナーゼに対
する試験化合物の効果の指標を提供する。これは検定す
べき５−ＬＯおよびまたシクロオキシゲナーゼに対する
試験化合物の阻害効果の選択性を可能にする。

Ｃ）生体外検定法、該検定法は試験化合物を投与しく一
般に、ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶液をカ
ルホキエチルセルロースに添加して製造される懸濁液と
して経口で投与する）、血液を採取し、ヘパリン添加し
、Ａ２３１８７で攻撃させかつＬＴＢ４およびＴｘＢ２
の放射線免疫検定を行うことよりなる。この試験は、５
−ＬＯおよびまたシクロオキシゲナーゼの阻害剤として
の試験化合物の生体有効性の指標を提供する。

ｄ　）　Ｈｕｍｅｓの方法（Ｊ、Ｌ、　Ｈｕｍｅｓ　ｅ
Ｌ　ａｌｉａ、　Ｂｉｏ−ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、、　　１９８３．　３２．　２３１９＝２３２２
）を使用して、マウスの残留性の腹腔マクロファージ上
のザイモサンによって誘導されるＬｉＯ２およびＰＧＥ
２の遊離に対する試験化合物の阻害特性の測定、および
ＬｉＯ２およびＰＧＥ２を測定するための通常の放射線
免疫検定からなる試験管内検定法。

この試験は、非蛋白質系中の５−ＬＯおよびまたシクロ
オキシゲナーゼに対する阻害効果の指標を提供する。

、１９８６．鞄、　４３１−４３８）によって開発され
たラビット皮膚モデルの中のアラキドン酸に反応する炎
症反応の抑制における試験化合物の効果の測定からなる
生体内検定法。この試験は、局所的または経口により投
与された５−ＬＯ阻害剤のための生体モデルにおける効
果の指標を提供する。

ｆ　）　Ｗ、Ｈ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌｉａ　
（Ｂｒｉｔｉｓｈ　！。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　１９８３．７８（１）、
　６７−５７４）による方法を使用して、抗ヒスタミン
剤（メビラミン）β−アドレナリン遮断剤（プロプラノ
ールオール）およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤（イン
ドメタシン）を予投与したモルモットにおいて抗原攻撃
によって誘発されたロイコトリエン依存性気管支狭搾に
対する経口または静脈内投与した試験化合物の効果を測
定することよりなる生体内検定法。この試験は、５−Ｌ
Ｏ阻害剤を検定するためのもう１つの生体内試験を提供
する本発明の式Ｉの化合物の薬理学的特性は予測される
ように構−遺賢化に伴い変化するが、一般に式Ｉの化合
物は前記試験ａ）〜ｆ）の１つ以上において以下の濃度
または用量で５−ＬＯ阻害効果を有する。

試験ａ）：ＩＣ５（１例えば０．１〜３０μＭの範囲内 試験ｂ　）　：　Ｉ　Ｃ５Ｇ（ＬＴＢ４）　　例えば０
．１〜４０μＭの範囲内 Ｉ　Ｃ５Ｇ（ＴＸＢ２）　　例えば４０〜２００μＭの
範囲内 試験ｃ）　：　Ｉ　Ｃ３ｏ（ＬＴＢ４）　　例えば５〜
２ｏ０μＭの範囲内 試験ｄ　）　：　Ｉ　Ｃ５０（ＬＴＣ４）　　例えば０
．００１〜ｌμＭの範囲内 Ｉ　Ｃ５ｏ（ＰＧＥ２）　　例えば２０〜１０００μＭ
の範囲内 試験ｅ）：炎症の抑制、例えば皮肉で０．３〜１００μ
９の範囲内 試験ｆ）：ＥＤ５ｏ例えば０．５〜Ｉ　Ｏ＋１９／に９
ｉ、ｖ、の範囲内 式Ｉの化合物をそれらの最低阻害用量または濃度で数回
投与した場合、試験Ｃ）および／またはｆ）において明
白な毒性またはその他の不都合な効果は存在しない。

従って、例によれば、化合物２−メトキン−２−［３−
（ナフト−２−イルンメトキシ）フェニル］ブドー１−
イルメチルエーテルは、試験ｂ）においてＬＴＢ４に対
してＩＣ５００，５μｙおよびＴ３ＣＢ４に対してＩＣ
５ｏ＞４０μ賛、および試験Ｃ）においてＬＴＢ４に対
して経口ＥＤｓｏ３０ｔａｇ７ｋｇを有する。一般に特
に有利である式Ｉのこれらの化合物は、試験ｂ）におい
てＬＴＢ４に対してＩＣ５ｏ＜ｌｕＭおよびＴＸＢ４に
対してＩＣ５０〉４０μＭ１および試験Ｃ）においてＬ
ＴＢ４に対して経口Ｅ　Ｄ５（１＜　１００１１９／７
２９を有する。

これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼを阻害するよ
うな５−ＬＯの選択的阻害特性を示す例であり、該選択
的特性は改良された治療特性、例えばインドメタシンの
ようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤にしばしば関連した
胃腸の副作用の軽減を付与するものと予測される。

本発明のもう１つの対象によれば、式Ｉのアルコールま
たはエーテル誘導体、またはその製薬学的に認容される
塩と、製薬学的に認容される希釈剤または担持物質とか
らなる製薬学的組成物が提供される。

該組成物は、経口適用のために適当な形、例えば錠剤、
カプセルまたは水性もしくは油性溶液、懸濁液もしくは
乳濁液、または局所適用のために適当な形、例えば軟膏
又はクリーム、ゲルまたは水性もしくは油性溶液、懸濁
液もしくは乳濁液、鼻適用のために適当な形、例えば嗅
薬、鼻用スプレーもしくは鼻用ドロップ、膣もしくは直
腸適用のために適当な形、例えば生薬、吸入投与のｔ；
めに適当な形、例えば微細分粉末もしくは液体エーロゾ
ル、舌下もしくは口内使用の適用のために適当な形、例
えば錠剤もしくはカプセル、または非経口適用（静脈内
、皮下、筋肉または注入を含む）のために適当な形、例
えば無菌溶液または油性溶液もしくは懸濁液であってよ
い。

一般に、前記組成物は常用の賦形剤を使用して常法で製
造することができる。

単一投与形を製造するために１種以上の賦形剤と組合わ
せた活性成分（即ち、式１のアルコールまたはエーテル
誘導体もしくはその製薬学的に認容される塩）の量は、
必然的に治療されるホストおよび投与の特殊な経路に依
存して変動する。例えば、ヒトに対する経口投与のため
に特定された製剤は、一般に、全組成物に対して約５〜
約９８％の量で変動することが、できる適当かつ通常の
量の賦形剤が配合されて、例えば活性成分０．５〜２ｇ
を含有する。用量単位形は、一般に活性成分的ｌａ９〜
約５００ａｇｇを含有する。

本発明のもう１つの対象によれば、ヒトまたは動物を治
療する方法で使用するための、式Ｉのアルコールまたは
エーテル誘導体、またはその製薬学的塩が提供される。

また、本発明は、完全にまたは部分的に１種以上のロイ
コトリエンによって媒介される疾患または医学的症状を
治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必
要とする温血動物に前記定義した活性成分を有効量で投
与するすることよりなる。本発明はまた、ロイコトリエ
ンにより媒介される疾患または医学的症状において使用
するための新規の医薬の製造において前記のような活性
成分を使用することを特徴とする。

式Ｉのアルコールまたはエーテル誘導体の治療もしくは
予防目的のための投与量は、周知の医学の原則に基づき
、勿論症状の性質および程度、動物および患者の年齢お
よび性ＩＩＩおよび投与経路に応じて変更すべきである
。既に述べたように、式Ｉの化合物は、全くまたは部分
的に線状（５−ＬＯ触媒）経路、およびその産生が５−
ＬＯによって媒介されるロイコトリエンにより生じるア
ラキドン酸の代謝生成物の効果に基づくようなアレルギ
ーおよび炎症性症状を治療する際に有用である。既に述
べたように、このような症状は、例えば喘息症状、アレ
ルギー反応、アレルギー性鼻炎、アレルギー性ショック
、乾痔アトピー性皮膚炎、炎症性の心臓血管性および脳
血管性障害、関節炎および炎症性関節疾患および炎症性
腸疾患を包含する。

治療または予防目的のために式Ｉの化合物を使用する際
には、必要に応じて分割した用量で１日当りの用量が例
えば０．５〜７５ｍ５／体重１ｋｇが摂取されるように
投与すべきである。従って、例えば静脈内投与のために
は、一般に　０．５〜３０ｍｇ／体重１ｋｇを使用すべ
きである。同様に、吸入による投与のためには、例えば
　０．５〜２５ｍｇ／体重１ｋｙを使用すべきである。

式Ｉの化合物は、第一に温血動物（ヒトを含む）におい
て使用するための治療薬として有効であるが、これらは
また酵素５−［，０を阻害することが必要である場合に
はいつでも有用である。

従って、これらは新規の生物“学的試験の開発および新
規の医薬の研究において使用するための薬理学的標準と
して有用である。

これらのロイコトリエン産物に対する効果に基づき、式
Ｉの化合物は特定の細胞保護作用を有する、例えばこれ
らはシクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド抗炎症剤（
ＮＳＡＩＡ）　、例えばインドメタシン、アセチルサリ
シル酸、イブプロフェン、スリンダック、トルメチンお
よびビロキシカンの不利な特定の胃腸効果を軽減させる
際に有用である。更に、式Ｉの５−ＬＯ阻害剤とＮ５Ａ
ＩＡとの同時投与は、治療効果を生ぜしめるために必要
な後者の医薬の量を減少させることができ、ひいては不
利な副作用の優度を軽減させる二七ができる。本発明の
もう１つの対象によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害非
ステロイド抗炎症剤（前記のようなもの）、および製薬
学的に認容される希釈剤または担持物質と共役してもし
くは混合して、前記に定義した式Ｉの化合物、またはそ
の製薬学的に認容される塩を含有する製薬学的組成物が
提供される。

式Ｉの化合物の線保護作用は、例えばラットの胃腸管の
インドメタシン誘発もしくはエタノ−ル誘発潰瘍形成に
対する保護を評価する標準実験室的モデルにおいて実証
することができる更に、本発明の組成物は、治療されて
いる疾病のために有価値であると知られている１種以上
の治療または予防薬を含有することができる。従って、
有利には例えば血小板凝結阻止剤、低脂血剤、血圧降下
剤、β−アドレナリン遮断剤または血管拡張剤が、心臓
もしくは血管疾患もしくは症状の治療において使用する
ために本発明の製薬学的組成物中に存在してもよい。同
様に、例として、原性疾患もしくは症状の治療で使用す
るために、有利には抗ヒスタミン剤、ステロイド（例え
ばベクロメタソンジプロビオネート）、ナトリウムクロ
モグリケート、ホスホジェステラーゼ阻害剤またはβ−
アドレナリン興奮剤が本発明の製薬学的組成物中に存在
してもよい。

また、式Ｉの化合物は、欧州特許第１７９１６９号、同
第１９９５４３号、同第２２００６６号、同第２２７２
４１号、同第２４２１６７号、同第２９０１４５号、同
第３３７７６５号同第３３７７６６号および同第３３７
７６７号明細書に記載されているようなロイコトリエン
拮抗剤と組合わせて使用することもできる。

［実施例］ 次に実施例につき本発明の詳細な説明するが、以下の実
施例は本発明を制限するものではない。なお実施例にお
いては、他にことわりのない限り、以下のことが当て嵌
まる。

（ｉ）蒸発は真空内で回転蒸発で実施しかつ後処理法は
濾過により残留固体を除去した後に実施した。

（ｉｉ）操作は１８〜２０℃の範囲内にある実験室温度
でかつアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施し
た。

（ｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法によ
る）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は
、メルク社（Ｅ、　Ｍｅｒｃｃｋ、）　、ダルムシュッ
タト、　西ドイツから得られたメルク・キーゼルゲル・
シルカ（アート９３８５）上で実施した（ｉｖ）収率は
説明のためのみに記載したものであり、当然達成可能な
最大値ではない。

（Ｖ）式Ｉの最終生成物は満足すべき微量分析値を有し
かつこれらの構造はＮＭＲ及び質量分光分析技術によっ
て確認した。

（ｖｉ）中間体は一般に完全には特性決定せず、かつ純
度は薄層りａマドグラフィー、赤外線（ＩＲ）又はＭＮ
Ｒ分析によって検定した。

（ｖｉｉ）融点は未補正でありかつメツトラ−（Ｍｅｔ
ｔｌｅｒ）　５Ｐ６２自動融自動口ック装置を使用して
決定した。式１の最終生成物の融点は、通常の有機溶剤
例えばエタノール、メタノール、アセトン、エーテルま
たはヘキサンの個々のものまたはそれらの混合物から再
結晶することにより決定した。

（ｖｊ）平面偏光した光の比旋光度［ａ］′″は、ナト
リウムＤ線（５８９０Ａ　）を使用して２０℃でかつ一
般に１ｇ／溶剤１００＋＊Ｑの試料濃度を使用して決定
した。

〔実施例〕

例　　１ ２−［３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニルコブ
タン−１，２−ジオール（０，６９）、水素化す）　Ｉ
Ｊウム（鉱油中の５０　％　ｗ　／　ｗ分散液０．２２
　ｇ）　ｂよびジメ・チルホルムアミド（１０ゴ）の混
合物を室温で５分間攪拌した。ヨウ化）チル（０，２９
ｍ１）ｂよび１，４，７，１０゜１３−ペンタオキサシ
クロペンタデカン（以下では１５−クラウン−５，０，
０６，！；Ｉ）を添加し、混合物を室温で１５時間攪拌
した。混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと水の間
に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ＋）および蒸発させた。残渣を溶離液として初めに
塩化メチレンおよびその後１９：１ｖ／ｙ混合物まで増
加する塩化メチレンとジエチルエーテルの極性混合物を
用いて、カラムクロマトグラフィーによシ精製した。こ
のようにして放置すると結晶する油状物として、２−メ
トキシ−２−［３−（ナフト−２−イルメトキシ）フエ
ニル〕デトー１−イルーメチルエーテルが得られた、融
点４７〜４８℃。

出発物質ブタン−１，２−ジオールは次のようにして得
られたニ ジメチルホルムアミド中の３−シアンフェノールの溶液
の、炭酸カリウムの存在での、２−ブロモメチルナフタ
レンでのアルキル化が３−（ナフト−２−イルメトキシ
）ベンゾニトリル、融点９１〜９３℃を生じた。この物
質をＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｃｏ１１ｅ
ｃｔ、　Ｖｏｌ、肌ｐ２６に記載の方法を用いて臭化エ
チルマグネシウムを用いて処理して、３−（ナフト−２
−イルメトキシ）プロピオフェノン、融点５６〜５７℃
を生じた。

テトラヒドロフラン（１２１１４）中のこの生成物Ｃ６
９）の溶液をインプロポキシジメチルシリルメチルマグ
ネシウムクロリド〔クロロメチルイソプロポキシジメチ
ルシラン（３，）＋ｊ）ｋよびテトラヒドロフラン（２
ＩｌｌＩｇ　）中のマグネシウム粉末（１，０９，９）
から１．Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、。

１９８３．４８．２１２０に記載のように製造〕の溶液
に滴加した。混合物を室温で１時間攪拌し、塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液およびその後塩化ナトリウムの飽和
水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）および蒸発させて黄色の油状物として１−イソプロポ
キシジメチルシリル−２−［３−（ナフト−２−イルメ
トキシ）フェニルコブタン−２−オールヲ得た。

このようにして得られた生成物、重炭酸ナトリウム（１
，７３ｇ）、過酸化水素（１Ｂ”％水中３０％ｗ／ｖ）
、メタノール（６Ｑ　ｔｎｌ　）　ｂ　ヨびテトラヒド
ロフラン（（５ＱｍＪ）の混合物を還流に１５時間加熱
した。混合物を蒸発させて有機溶剤を除去し、残渣をジ
エチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、塩化ナト
リウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）およ
び蒸発させる。残渣を溶離剤として初めに塩化メチレン
およびその後９：１ｖ／ｖ混合物まで増加する塩化メチ
レンおよびアセトンの極性混合物を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。

このようにして２−Ｃ３−Ｃナフト−２−イルメトキシ
）フェニルコブタン−１，２−ジオール（５，４９，８
，１１）、融点１００〜１０１°Ｃを得た。

例　　２ ３−（ナフト−２−イルメトキシ）プロピオフェノン（
８，７ｇ）、ブロム酢酸エチル（５ｍｌ）、粉末状亜鉛
（２ｇ）、ヨウ素の結晶およびテトラヒドロフラン（３
０Ｉｌｇ　）の混合物を６０℃に３０分間加熱した。混
合物を水（５０ｍｊ）中に注ぎ、２Ｎ水性塩化水素酸の
添加により中和しかつジエチルエーテルで抽出した。有
機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｔｈよび蒸発させた。

残渣を溶離液として塩化メチレンを用いるカラ、ムクロ
マトグラフイーによシ精製した。このようにしてエチル
３−ヒドロキシ−３−［３−（ナフト−２−イルメトキ
シ）−７エール〕ペンタノエート（１１，４ｇ、１００
慢）、融点６１〜６２°Ｃが得られた。

例　　３ ３−（ナフト−２−イルメトキシ）アセトフェノンを３
−（ナフト−２−イルメトキシ）プロピオフェノンの代
わりにおよびブロモアセトニトリルをブロム酢酸エチル
の代わりに使用する点を除き、例２の方法を繰り返した
。このようにして３−ヒドロキ、シー３−［３−（ナフ
ト−２−イルメトキシ）フェニルコブチロニトリル、融
点８０〜８１℃が得られ、これはテトラヒドロフランを
ジメチルホルムアミドの代わりに使用する点を除き、例
１の方法を用いてメチル化された。このようにして３−
メトキシ−３−（１３−（ナフト−２−イルメトキシ）
フェニル〕ゾチロ二トリル、融点９８〜９９℃が得られ
た（アセトフェノンからの収率ＩＥｌ）。

出発物質として使用される、３−（ナフト−２−イルメ
トキシ）アセトフェノン、融点８８〜８９°Ｇは、ジメ
チルホルムアミド中の″３−ヒドロキシアセトフェノン
の溶液を、炭酸カリウムの存在で２−ブロモメチルナフ
タレンを用いてアルキル化することにょシ得られた。

例　　４ 例１に゛記載のメチル化を、好適なアルコールを２−［
３−ナフト−２−イルメトキシ）フェニルコブタン−１
，２−ジオールの代わりに使用する点を除いて、繰〕返
した。このようにして次光に記載の化合物が得られた。

表　　Ｉ ａ、出発物質として好適なアルコールは次のようにして
得られた： 好適なアセトフェノンを、出発物質の製造に関する例１
の部分に記載された方法を用いて、インプロポキシジメ
チルシリルメチルマグネシウムクロリドで処理した。そ
こに記載された酸化工程後、２−（３−（ナフト−２−
イルメトキシフェニル〕プロパン−１，２−ジオール、
融点１１９〜１２０℃が得られた。

ｂ、出発物質として好適なアルコールは次のようにして
得られた： ３−（ナフト−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド〔
炭酸カリウムの存在で２−ブロモメチルナフタレンを用
いる、３゛−ヒドロキシベンズアルデヒドのアルキル化
によシ製造〕を出発物質の製造に関する、例１の部分に
記載の方法を用いて、インプロポキシジメチルシリルメ
チルマグネシウムクロリドで処理した。この中に記載の
酸化工程後、２−（３゜（ナフト−２−イルメトキシ）
−フェニル〕エタンー１，２−ジオール、融点１２１〜
１２２℃が得られた。

Ｃ１出発物質として好適なアルコールは次のよう【して
得られた： グリ二ヤール反応試薬をテトラヒドロフラン（１５１４
）中の３−（ナフト−２−イルメトキシ）ブロモベンゼ
ン（３，１３９’）から製造し、メトキシアセトニｌＪ
ル（０，１７Ｊｌと反応させた。混合物を室温で３０分
間攪拌し、６Ｎ水性塩化水素酸で酸性化し、１時間還流
に加熱した。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層
を乾燥させた。蒸発後オレンジ色の油状物としてメトキ
シメチル３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニルケ
トンが残留し、これは放置すると結晶した。

このケトンをさらに精製することなしに使用し、出発物
質の製造に関する例１の部分に記載の方法を用いてイン
グロボキシジメチルシリルメチルマグネシウムクロリド
を用いて処理した。この中に記載の酸化工程後Ａ油状物
として３−メトキシ−２−［３−（ナフト−２−イルメ
トキシ）フェニル〕プロパン−１，２−ジオールが得ら
れた。

化合物番号３は次のＮＭＲ％性を示した（ＣＤＣｌ２、
　δ値）：　　３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、
６Ｈ）、５．１７（ｄのｄ、　４Ｈ）、５−２３（ｓ、
　２Ｈ）　、６．７〜７．７（ｍ、　７Ｈ）、７．７〜
Ｂ、０（ｍ、　４Ｈ）。

ｄ、好適なアルコール出発物質は次のようにして得られ
た： エチル３−ヒドロキシ−３−Ｃ３−Ｃナフト−２−イル
メトキシ）−フェニル〕ペンタノエート、水素化リチウ
ムアルミニウムおよびエーテルの混合物を室温で１時間
攪拌した。

このようにして３−（３−（ナフト−２−イルメトキシ
）フェニル〕ペンタンー１．３−ジオール、融点７７〜
７８℃が得られた。

ｅ、好適なアルコール出発物質は次のようにして得られ
た： ６−（ナフト−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド、
ブロム酢酸エチルおよび亜鉛の混合物を例２に記載の方
法を用いて反応させた。このようにしてエチル３−ヒド
ロキシ−３−（：３−（ナフト−２−イルメトキシ）フ
ェニル）プロピオネートが得られ、これを水Ｘ化リチウ
ムアルミニウムを用いて、上記性ｄの条件下に還元して
、３−（３−（ナフト−２１ルメトキシ）−フェニル〕
フロノぐソー１．３−ジオールを無色の油状物として生
じる。

ｆ、テトラヒドロフランをメチル化反応の溶剤としてジ
メチルホルムアミドの代わりに使用した。

ｇ、好適なアルコール出発物質は次のようにして得られ
た： グリニヤール反応試薬を３−（ナフト−２−イルメトキ
シ）ブロモベンゼン（３，９）、マグネシウム粉末（０
，２３ｇ）およびテトラヒドロフラン（１２ｍｇ）の混
合物ｔ　３０℃に１．５時間加熱することにより製造し
た。反応試薬を２０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（
５１１４）中のメチルチオアセトン〔１ｇ、Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　ｓ’ｙｎｔＭ８ｉｓ、　Ｖｏｌ、　５６　＃　７
２　］の溶液を滴加することによフ製造した。混合物を
３０°Ｃに１５時間加熱し、蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ルと水量に分配した。有機層を分離し、飽和塩化す）　
ＩＪウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０＋）および蒸
発させた。残渣を溶離液として塩化メチレンおよびジエ
チルエーテルの７：３ｖ／ｖ混金物を用いるカラムクロ
マトグラフィーによシ精製した。このようにして１−メ
チルチオ−２−（３−（す７トー２−イルメトキシ）フ
ェニル〕フロパンー２−オールが油状物として得られた
（１．２ｇ、３９憾）。

化合物層、６は次のＮＭＲ特性を示した（ＣＤＣ２，、
δ値）　”　１−６６Ｃａ＊　３Ｈ）　、１−８８（ｓ
、３Ｈ）、２．７（ｄ、　ＩＨ）、２．９（ａ、　ｔＨ
）　、３−０９（ｓ−３Ｈ）−５−２５（８，２Ｈ）　
、６−７５〜７−７−７（７Ｈ）、７．７〜８．０（ｍ
、　４Ｈ）。

ｈ、好適なアルコール出発物質は、３−メチルチオプロ
ピオンアルデヒドをメチルチオアセトンの代わりに使用
する点を除き、注ｇに記載の方法を用いて得られた。こ
のようにして油状物として３−メチルチオ−１−［３−
（ナフト−２−イルメトキシ）フェニル〕プロパンー１
−オール（８３憾）が得られた。

１、注りに記載されたプロパン−１−オールは出酸化マ
ンがンでの処理によ）酸化された。

このようにして得られたケトンを臭化メチルマグネシウ
ムで処理して、油状物として１−メチルチオ−３−（３
−（す７トー２−イルメトキシ）フェニルフチタン−３
−オールを生じた（双方の工程を通して５０憾）。

ｊ、好適なアルコール出発物質はメチル−１−メチルチ
オプロプ−２−イルケトンをメチルチオアセトンの代わ
〕に使用する点を除き、注ｇに記載の方法を用いて得ら
れた。このようにして油状物として２・−メチル−１−
メチルチオ−３−Ｃ３−（ナフト−２−イルメトキシ）
フェニルコブタン−３−オールが得うれた（７６憾）。

ｋ、出発物質、１−１１３−（ナフト−２−イルメトキ
シ）フェニル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル
）メタノールはジアステレオマーの混合物でありかつ２
−テトラヒドロフルアルデヒド（Ｊ、　Ｏｒ’ｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、、　１９７８　。

４３．２４８０に記載の方法を用いる２−テトラヒドロ
フルフリルアルコールのスウエルン（ｓｗｅｒｎ　）酸
化により得られた〕をメチルチオアセトンの代わシに使
用する点を除き、注ｇに記載の方法を用いて２１俤の収
率で得られた。

ジアステレオ異性体のメチル化後溶離液として塩化メチ
レンおよびジエチルエーテルの９８：２Ｖ／’／混合物
を用いるカラムクロマトグラフィーにより分離した。

１、これはよシわずかな極性の異性体であった。

ｍ、これはより多くの極性の異性体であった。

例　　５ ２−（３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニルコブ
タン−１，２−ジオール（１ｇ）、水素化す）　ＩＪウ
ム（鉱油中５０％ｗ／ｗ分散液０．１３９　）およびテ
トラヒドロフラン（１００ｍｌ　）の混合物を室温で５
分間攪拌した。ヨウ化メチル（０，３ｓｍｚ）を添加し
、混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を蒸発させ
、残渣を塩化メチレンと水の間に分配した。有機層を分
離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させ
た。残渣を、溶離液として最初に塩化メチレンおよびそ
の後９４：６ｖ／ｖ混合物まで増大する塩化メチレンと
ジエチルエーテルの極性混合物を用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製した。このようにして１−メトキ
シ−２−（３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニル
コブタン−２−オール（０，６２ｇ、５７係）、融点４
７〜４８℃が得られた。

例　　６ ２−（３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニルコブ
タン−１，２−ジオール（１，０５幻、ｔ、−ブチルジ
メチルシリルクロリド（０，５８５ｇ）、イミダゾール
（０，５５１１）およびジメチルホルムアミド（［Ｑｍ
Ｊ）の混合物を室温で１５時間攪拌させた。混合物を蒸
発させ、残渣を溶離液として塩化メチレンを用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして
無色の油状物として１−ｔ、−ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−［３−（ナフト−２−イルメトキシ）ツエニ
ル〕ブタンー２−オールが得られた（　１．１５．９．
８１係）。

この生成物を、反応溶剤としてテトラヒドロフランをジ
メチルホルムアミドの代わりに使用する点を除き、例１
に記載の方法を用いてメチル化した。このようにして２
−メトキシ−２−〔３−ナフト−２−イルメトキシ〕フ
ェニル〕デトー１−イルｔ、−デチルジメチルシリルエ
ーテル（０，８２５ｇ、７Ｃ１）、融点７４〜７６℃が
得られた。

このようにして得られた生成物の一部（０，６２ｇ）お
よびフッ化テトラゾチルアンモニウム（テトラヒドロフ
ラン中の１Ｍ溶液４．２７　Ｔｉ１ｌ　’）の混合物を
室温で１時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を塩化
メチレンと水の間に分配した。有機層を分離し、水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）および蒸発させた。残渣を溶
離液として初めに塩化メチレンおよびその後９　：　１
　ｖ／ｖ混合物にまで増大する塩化メチレンとジエチル
エーテルの極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。このようにして２−メトキシ−２−
（：３−（す７トー２−イルメトキシ）フェニルコブタ
ン−１−オール（０，４１９，８６％）、融点８０〜８
１℃が得られた。

例　　７ 例６に記載の方法を、好適なジオールを２〜〔３−ナフ
ト−２−イルメトキシ〕フェニル〕ブタン−１，２−ジ
オールの代わりに使用する点を除き、繰夛返した。この
ようにして次光の化合物が得られた： 表　　■ 注 ａ　出発物質として使用される３−（３−（ナフト−２
−イルメトキシ）フェニルコブタン−１，３−ジオール
は、例２に記載の方法を用いる３−（ナフト−２−イル
メトキシ）アセトフェノンの、ゾロム酢酸エチルとの反
応、引続き例４の注ｄに記載の方法を用いる水素化リチ
ウムアルミニウムでのこのようにして得られた生成物の
還元により油状物として得られた。

ｂ　出発物質として使用される３−メトキシ−２−［３
−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニル〕フロパン−
１、２−シ：Ａ−−ルＨ例４の注Ｃに記載のように得ら
れた。

例　　８ ２−メトキシ−２−（３−（ナフト−２−イルメトキシ
）フェニル］−ｒタンー１−オール（０，５２９）　、
水素化ナトリウム（鉱油中の５０　％　ｗ　／　ｖｒ分
散液０．１　ｇ）　ｂよびジメチルホルムアミド（１０
１１１４）の混合物を室温で５分間攪拌した。ヨウ化エ
チル（０，２５１＋！Ｊ）を添加し、混合物を４０℃に
４時間加熱した。混合物を塩化メチレンと水量に分配し
た。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４）
　：Ｔｈよび蒸発させた。

残渣を溶離液として初めに塩化メチレンおよびその後１
９：１ｖ／ｖ混合物まで増加する塩化メチレンとジエチ
ルエーテルの極性混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィーによシ精製した。

このようにして放置時に結晶する油状物として２−メト
キシ−２−Ｃ３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニ
ル〕ソトー１−イルエチルエーテル（０，４７ｇ、８３
ｇ６）、融点６−４〜６５℃が得られた。

例　　９ 例８に記載の方法を、好適なアルキル化またはアシル化
剤をヨウ化エチルの代わフに使用する点を除き、繰り返
した。このようにして次光に記載の化合物が得られた： 表　　■ Ｃ２−メトキシエチルｐ−トルエンスルホネートをアル
キル化剤として使用した。生成物は次のＮＭＲ特性を示
した（ＣＤＣ２＋３；δ値）：０．７９（ｔ、　３Ｈ）
　、１．９２（ｍ、　２Ｈ）　、３．１２（５，３Ｈ）
　、３．３０（ｓ、　３Ｈ）、３．４８（広＠ｓ、　４
Ｈ）　、３−７３（ｄのｄ。

２Ｈ）　、５−２３（ａｓ　２Ｈ）、　６．７〜７７−
７（、７Ｈ）　、７−７〜８−８−０（４Ｈ）。

ｂ　塩化アセチルをアシル化剤として使用した。

トリエチルアミンおよび塩化メチレンを各々水素化ナト
リウムおよびジメチルホルムアミドの代わ少に使用した
。

ｃ　　Ｔｅｔ、　Ｌｅｔ−ｅ　１９８１　ｅ　３１１９
に記載の一般的方法に引続き、ブタン−１−オール（１
ｇ）、チオ酢酸（０，３６５１１！ｇ）、ジーイソブロ
ピルアゾジ力ルポキシレー）　（ｉ　ｔｎｌ　）、トリ
フェニルホスフィン（１，３４９）およびテトラヒドロ
フラン（２１１！Ｌｌ）の混合物を０℃に冷却し、４５
・分間攪拌した。混合物を濾過および蒸発させた。粗残
渣をジエチルエーテル（１０１１１ｇ）に溶解し、水素
化リチウムアルミニウム（０，０６７９）で処理して所
望の生成物（０，４２ｇ）を生じた。

例１０ ２−メトキシ−２−［３−（ナフト−２−イルメトキシ
）フェニル〕プロピルーイルメチルスルフィド（０，４
３ｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（０，６３９）および塩
化メチレン（５＋＋＋７）の混合物を室温で１５時間攪
拌した。混合物を蒸発させ、残渣を溶離液として塩化メ
チレンおよびジエチルエーテルの１９　：　１　ｖ／ｖ
混金物を用いるカラムクロマトグラフィーによりＭ製し
た。このようにして２−メトキシ−２−（３−（ナフト
−２−イルメトキシ）フェニル〕プロプー１−イルメチ
ルスルホン（０，１６５ｇ、３５１、融点１４９〜１５
０℃が得られた。

例１１ ３−［：３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニル〕
ベントー１−エンー３−イルメチルエーテル（４，３ｇ
）、ｍ−クロロ過安息香酸（３，１ｇ）、重炭酸ナトリ
ウム（１，５９’）および塩化メチレン（２（ＩＩＪ）
の混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物をジエチル
エーテルと水量に分配し、有機層を分離し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）および蒸発させた。残渣を溶離液として塩化メ
チレンおよび石油エーテル（沸点６０〜８０°Ｃ）の４
：ｉｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーに
よシ精製した。このようにして１−（３−（ナフト−２
−イルメトキシ）フェニル〕−１−オキシラニルプロブ
−１−イルメチルエーテルのよりわずかな極性の異性体
が無色の油状物としてＣＤ、４１９．９％）およびよフ
多くの極性の異性体（０，１３ｇ、３％）が得られた。

よりわずかな極性の異性体は次のＮＭＲ特性（ＣＤＣ６
３；δ値）を示した：　０．８２（ｔ、　３Ｈ）　、１
．５〜２−２−１（２Ｈ）、２．６９（ａ、　２Ｈ）、
３．１（ｔ、　ＩＨ）、３．２５（ｓ、　３Ｈ）、５．
２２（ｓ、　２Ｈ）、６．８〜７．８８（ｍ。

１１Ｈ）。

出発物質としての３−〔３−（ナフト−２−イルメトキ
シ）フェニル〕ベントー１−エンー３−イルメチルエー
テルは次のようにして得られた： 臭化ビニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ
溶液７６ｍ１）をテトラヒドロフラン（１５０訳ｊ）中
の３−（ナフト−２−イルメトキシ）プロピオフェノン
（１７，４＆　’）の溶液に滴加し、混合物を室温で３
０分間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム（２０ｇ）
を含有する水と氷の混合物ｃｍ容量１／、）に注いだ。

混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）および蒸発させた。このようにして黄色の油状物とし
て３−［：３−（す７トー２−イルメトキシ）フェニル
］ペン）−１−エン−３−オールが得られ（１９，４，
９）、これはさらに精製することなしに使用された。

このアルコールの一部（Ｃ６Ｆ　）をテトラヒドロフラ
ンをジメチルホルムアミドの代わりに反応溶剤として使
用する点を除き、例１に記載の方法を用いてメチル化し
た。このようにして３−（：３−（ナフト−２−イルメ
トキシ）フェニル〕ベントー１−二ンー３−イルメチル
エーテルＣ０，７５９，４５幅）、融点３９〜４０°Ｃ
が得られた。

例１２ ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシブドー
１−イルメチルエーテル（０，５９）、３−フェニルプ
ロア’−２−イニルプロミド（０，７５ｇ）、炭酸カリ
ウム（０，３７ｇ）およびジメチルホルムアミド（６ｍ
ｊ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を塩化
メチレンと水量に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させ
た。残渣を溶離液として塩化メチレンおよびジエチルエ
ーテルの４９：１ｖ／Ｖ混合物を用いるカラムクロマト
グラフィーによシ精製した。

このようにして２−メトキシ−２−［３−（３−フェニ
ルプロプ−２−イニルオキシ）フェニル〕ブドー１−イ
ルメチルエーテルが無色の油状物（０，６８，９，８５
’ｌとして得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＡ３；δ値）　０．７９（ｔ
、　３Ｈ）、１．７〜２．１（ｍ、　２Ｈ１，３，１５
（Ｓ、　３Ｈ）、３．５１（ｓ。

３Ｈ）、３．６５Ｃｍ、　　２Ｈ）、４．９２（５，２
Ｈ）、６．８〜７．５（ｍ、　９）ｉ）。

出発物ｆｆ２−　（５−ヒドロキシフェニル）−２−メ
トキシブト−１−イルメチルエーテルは次のようにして
得られた： ３−メトキシメトキシベンズアルデヒドは３−ヒドロキ
シベンダアルデヒドおよびジメトキ・ジメタンから、５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　１９７６　ｅ　２４４に記載の方
法を用いて製造された。臭化エチルマグネシウム（ジエ
チルエーテル中の３Ｍ溶液１６１１１４）を０℃に冷却
されたジエチルエーテル（１５０１１４）中の３−メト
キシメトキシベンズアルデヒド（７３ｇ）の溶液に添加
した。混合物を室温にし、１時間攪拌した。混合物をジ
エチルエーテル（２ｔ）および１Ｎ水性塩化水素酸（５
００１ｆｆｊ　）の混合物に注いだ。有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）および蒸発させて、油状物としてα−エチル−３−メ
トキシメトキシベンジルアルコール（８３，８ｇ、９７
憾）を生じた。

このようにして得られた生成物、二酸化マンがン（３０
０９）および塩化メチレン（１，１／、）の混合物を室
温で１５時間攪拌し、シリカダルを通して濾過し、蒸発
させた。このようにして油状物として３−メトキシメト
キシプロピオフェノンＣ５Ｑ９．６０ｍ）を得た。この
生成物の一部（１９，４ｇ）を出発物質の製造に関する
例１の部分に記載された方法を用いて、インプロポキシ
ジメチルシリルメチルマグネシウムクロリドと反応させ
た。このようにして得られた生成物をその中に記載され
た方法を用いて、過酸化水素で処理して、無色の油状物
として２−（３−メトキシメトキシフェニル）−ブタン
−１，２−ジオール（２６，６ｇ、７４係）を生じた。

どのジオールの一部（１６，３ｇ）を例１に記載の方法
を用いてメチル化し、２−メトキシ−２−（３−メトキ
シメトキシフェニル）ブドー１−イルメチルエーテル（
１６，３９）を生じかつこの物質、製塩化水素酸（１０
１４）、イソプロパツール（４ｏ　ＩＩｔｇ　）および
テトラヒドロフラン（１６０ｃｊ）の混合物を室温で１
５時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル
と水に分配した。有機層を飽和塩化す）　ＩＪウム水溶
液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させた。

残渣を溶離液として初めに塩化メチレンおよびその後塩
化メチレンとジエチルエーテルの１７：　５ｖ／ｖまで
増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィー
によシ精製した。このヨウにして２−（３−ヒドロキシ
フェニル）−２−メトキシブト−１−イルメチルエーテ
ル（６，９＆、５１％）、融点７４〜７５℃が得られた
。

例１３ 例１２に記載の方法を、好適なフェノールを２−（３−
ヒドロキシフェニル）−２−メトキシブト−１−イルメ
チルエーテルの代わシに使用する点を除き、繰り返した
。次光に記載の化合物が、とのよりにして得られた： 表　　■ 注 ａ、生成物は次のＮＭＲ特性を示した（ＣＤＣｔ３、Δ
値）　２．１〜２．４（ｍ、　２Ｈ）、３−１６（ｓ、
　３Ｈ）、６．２４ＣＢ＊　ＡＨ）、３．３１（ｓ、　
３Ｈ）、３．２５〜！ｔ、５５（ｍ。

２）１）、３．６５（ｓ、　２Ｉ（）、４−９１（ｓｏ
　２Ｈ）、６．８５〜７．５（ｍ、９Ｈ）。

出発物質として使用される３−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３，４−ジメトキシブト−１−イルメチルエーテ
ルは次のようにして得られた； ３−ベンジルオキシベンズアルデヒド■、２ｇ、Ｊ、　
Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、、　１９５７　、５１３　）、ブ
ロム酢酸エチル（２５ｇ）、粉末化亜鉛（９，８ｇ）　
、ヨウ素の結晶およびテトラヒドロフラン（５０１＋１
ｊ）の混合物を反応の開始まで還流に加熱した。混合物
をその後室温で４時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残
渣を溶離液として塩化メチレンおよびジエチルエーテル
の９　：　１　ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。このようにして油状物として
エチル３−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒド
ロキシプロぜオネート（２１，７，！ｉ’、８０憾）が
得られた。

このようにして得られた化合物のジエチルエーテル（１
０ｈｍｇ）中の溶液をジエチルエーテル（７００１ｉｊ
）中の水素化リチウムアルミニウム（３，４５ｇ）の攪
拌懸濁液に添加し、混合物を室温で３０分間攪拌させた
。酢酸エチル（３０１Ｊ）および水（３０１Ｊ）を徐々
に連続して添加した。混合物を濾過し、有機相を分離お
よび蒸発させた。残渣をペンタン中で粉砕し、このよう
にして６−（６−ベンジルオキシフェニル）フロパン−
１，３−ジオール（１８，８９，９１憾）、融点７８〜
７９℃を得た。

このようにして得られた生成物の一部（８，３３ｇ）、
二酸化マンがン（８０ｇ）およびアセトン（４００！ｎ
ｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を濾過
し、濾液を蒸発させた。残渣を溶離液として塩化メチレ
ンおよびジエチルエーテルの９　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混金換
金物いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
のようにして油状物として３−（３−ベンジルオキシフ
ェニル）−３−オキソプロパン−１−オール（１，７３
，！ｉ’、２０憾）が得られた。

上記反応の反復後および出発物質の製造に関する例１の
部分の第２および一部３段に記載された方法を用いて、
このようにして得られたケトン（２，５６ｇ　）をイン
プロボキシジメｆ　Ａ／　シＩＪ　／Ｌ／メチル鴫マグ
ネシウムクロリドと反応させ、生成物を過酸化水素で酸
化した。このようにして２−（３−ベンジルオキシフェ
ニル）ブタン−１，２，４−トリオール（０，７＃、２
４％）を油状物として得た。

例１に記載の方法を用いて、このようにして得られたト
リオールをヨウ化メチルと反応させて、油状物として２
−（３−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジメトキ
シブト−１−イルメチルエーテル（０，７３＃、９１チ
）を生じた。

このようにして得られた生成物、１０％パラジウム−オ
ン−木炭触媒（０，０８９）　ｂよびエタノール（１０
１１ｔ）の混合物を水素雰囲気下に６時間にわたって攪
拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を溶
離液として塩化メチレンおよびアセトンの９：１ｖ／Ｖ
混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。このようにして油状物として所望の出発物質（０，
４９ｇ、９２％）が得られた。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ
Ｃ６３、Δ値）２．１〜２．３（ｍ、　３Ｈ）、３．１
８（８，３Ｈ）、３．２８（Ｓ。

３Ｈ）、３−１〜３３−５（，５Ｈ）　、３−６５（ｓ
、２Ｈ）、５．２９（Ｓ、１Ｈ）、６．６８〜７．３（
ｍ、４Ｈ）１、ｂ、生成物は次のＮＭＲ特性を示した（
ＣＤＣ２，、Δ値）　１．９８〜２．１５（ｍ、　２Ｈ
）、３．１（ｓ、　３Ｈ）、３．２３（ｓ、　３Ｈ）、
３．２５〜５．５（ｍ、　２Ｈ）　、３．６３（Ｓ、２
）１）、４．２４（ｔ、　ＩＨ）　、５．０５（１３，
２Ｈ）　、６．９〜７．５（ｍ、　９Ｈ）。

Ｃ０生成物は次のＮＭＲ特性を示した（ＣＤＣｌ２、Δ
値）　３．２３（５，３Ｈ）、３−４（ｓ、３Ｈ）　、
３−７７（ｓ。

２Ｈ）、３．９〜４．１（ｍ、　ＩＨ）、４−９２（ｓ
、　２Ｈ）、６．８〜７．５（ｍ、　９Ｈ）。

出発物質として使用される２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−２，３−ジメトキシプロパン−１−オールは次の
ようにして得られた：テトラヒドロフラン（１０１Ｈｊ
）中のメトキシアセトニトリル（１４，９）をテトラヒ
ドロフラン中の３−ペンジルオキシフェニルマグネシウ
ムゾロミドの溶液〔３−ペンシルオキシゾロモベンゼン
（５２，６ｇ）、マグネシウム粉末（４，８＃　）およ
びテトラヒドロフラン（２５０ｆｆｉ１？）の混合物を
６０℃に３時間加熱することにより製造〕に添加し、混
合物を６０℃に３０分間加熱した。混合物を室温に冷却
し、３ｗ塩化水素酸溶液＜　２　ｓ　ａ’−、−ｍＪ　
）の添加により酸性化した。混合物をジエチルエーテル
で抽出・した。有機相を水および飽和塩化す）　ＩＪウ
ム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させ
た。残渣を溶離液として塩化メチレンおよびジエチルエ
ーテルの１９：１Ｖ　／　Ｖ混合物を用いるカラムクロ
マドグ２フイーによシ精、製した。このようにしてオレ
ンジ色の油状物として３−ベンジルオキシフェニルメト
キシメチルケトン（３２，３ｇ、６３嗟）を得た。

出発物質の製造に関する例１の部分の第２および第３段
に記載の方法を用いて、このようにして得られたケトン
の−１１１（１０，９）ｔ”インプロボキシジメチルシ
リルメチルマグネシウムクロリドと反応させ、このよう
にして得られた生成物を過酸化水素で酸化した。このよ
うにして油状物として２−（３−ベンジルオキシフェニ
ル）−３−メトキシプロパン−１，２−ジオール（９，
０４ｇ、８０チ）が得られた。

例６に記載の三工程方法を用いて、このようにして得ら
れた生成物の一部（５，７６９）をメチル化した。この
ようにして油状物とし”Ｃ２−（３−ベンジルオキシフ
ェニル）　−２゜３−ジメトキシプロパン−１−オール
（４，７１９，７７係）が得られた。

上記性ａ１．の第二最終段に記載の方法を用いて、この
ようにして得られた生成物を水素化した。所望の出発物
質（６，３ｇ、９９１）が油状物として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２、Δ値）　３．０８（ｓ
、　３Ｈ）。

３．２５（ｓ、　３Ｈ）、５−６４（ｄ’ｓの４％　４
Ｈ）、６−５〜７．２５（ｍ、　４Ｈ）。

ｄ、生成物は次のＮＭＲ特性を示した（ＣＤＣｌ２、Δ
値）　Ｌｌ（ｄ−３Ｈ）、１．５（ｓ、　３Ｈ）、３．
０６（ｓ、　３Ｈ）、３−０９（Ｓ−３Ｈ）、３−２５
（ｑｌ　ＩＨ）、４−９（ｓ−２Ｈ）、６−５〜７−７
−０（３Ｈ）　、７−２〜７７−５（，５Ｈ）。

出発物質として使用される（２Ｒ８，３８Ｒ）−２−（
５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メトキ
シブト−３−イルメチルエーテルは次のようにして得ら
れた：ペンジルアルコール（１０ｇ）、水素化ナトリウ
ム（鉱油中の５０％ｗ　／　ｗ分散液４．４１およびジ
メチルアセトアミド＜１８０１１１１＞の混合物を室温
で１時間攪拌し；１−−Ｊ″ロモー３５−ジフルオロベ
ンゼン（１０，６５Ｉｌｇ）を添加し、発熱反応混合物
を２時間攪拌した。

混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと水に分配した
。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４）お
よび蒸発させた。残渣を溶離液として石油エーテル（沸
点６０〜８０℃）および酢酸エチルの２０　：　Ｉ　Ｖ
／Ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製した。このようにして液体としてベンジル−３−−７
ｔｙモー５−フルオロフェニルエーテル（１９，５，９
，７５係）が得られた。

テトラヒドロフラン（５ａ＋Ｊ）中の３−　ｔ、−ジチ
ルジメチルシリルオキシブタン−２−オン（５，５６９
；好適な塩基としてイミダゾールを用いる、ジエチルエ
ーテル中のｔ、−ブチルジメチルシリルクロリドとの、
３−ヒドロキシブタン−２−オンの反応により製造）の
溶液をテトラヒドロフラン（５Ｑｍｊ）中の゛３−ペン
ジルオキシー５−フルオロフェニルマグネシウムゾロミ
ド〔ベンジル３−ゾロモー５−フルオロフェニルエーテ
ル（６，７ｇ）、マグネシウム粉末（０，５８９’）お
よびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ　）の混合物を４０
℃に１時間加熱することにより製造〕に添加し、混合物
を室温で２．５時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣
をジエチルニーテールと水に分配した。有機相を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）およ
び蒸発させた。

残渣を溶離液として石油エーテル（沸点４０〜６０°Ｏ
）ｂよび塩化メチレンの３：２Ｖ／Ｖ混金物を用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにし
てエリスロ異性体、（２Ｒ８，３８Ｒ）−２−（３−ベ
ンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−３−（１，−
ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール（３
，８ｇ、４１チ）が油状物として；および（２Ｒ８，３
Ｒ８）−異性体に相当するスレオ異性体（１，７３ｇ、
１８％）が油状物として得られた。

例乙の最終段に記載の条件を用いて、ｔ、−ブチルジメ
チルシリル基を、このようにして得られたエリスロ異性
体から除去した。このようにして（２Ｒ８，３ｓＲＬ−
２−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）ブ
タン−２，３−ジオールＣ２，６６９，９８係）が油状
物として得られた。

例１に記載の方法を用いて、このようにして得られた生
成物をヨウ化メチルと反応させると、（２Ｒ８，３ＳＲ
）−２−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル
）−２−メトキシブト−３−イルメチルエーテル（２，
８ｇ１９６％）が油状物として生じた。

上記性ａ、の第２最終段に記載の方法を用いて、このよ
うにして得られた生成物の一部（１，３８９）を水素添
加分解した。このようにして所望の出発物質（０，８３
６ｇ、８４憾）、融点１０７〜１０８℃が得られた。

ｅ、生成物は次のＮＭＲ特性を示した（ＣＤＣ１３、△
値）　０．８（ｔ、　３Ｈ）　、１．７〜２．０４（ｍ
、　２Ｈ）　、３．１７（ｓ、３Ｂ）　、３−３３（Ｓ
、３Ｈ）、３．５９（ｄ、　１Ｈ）　、３．６５（ａ、
　ＩＨ）、４．９３（Ｓ、　２Ｈ）、６．６７Ｃｍ、　
ＩＨ）　、６．７５（ｍ、１ａ）　、６．８７（ｔ＊　
ＩＨ）、７．３〜７．５（ｍ、　５Ｈ）。

出発物質として使用される２−（５−フルオロ−３−ヒ
ドロキシフェニル）−２−メトキシブドー１−イルメチ
ルエーテルは次のようにして得られた： ベンジルアルコール（２，１６９）、水５１゜ナトリウ
ム（鉱油中の５０％ｗ　／　ｗ分散液、０．９６１１　
）　ｂよびジメチルアセトアミド（４０ｒｎｌ　）の混
合物を室温で３０分間攪拌した。３゜５−ジフルオロベ
ンゾニトリル（２，７８ｇ）を徐々に添加し、続いて発
熱反応が起こった。

混合物を室温で１時間攪拌し、その後酢酸工与ルと水量
に分配した。有機相を水および飽和塩化す）　ＩＪウム
水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させた
。残渣を溶離液として石油エーテル（争点４０〜６０°
Ｃ）およびトルエンの極性混合物の増大量を用いるカラ
ムクロマトグラフィーによシ精製した。このようにして
３−ベンジルオキシ−５−フルオロベンジ゛ニトリル（
３，６５ｇ、８０憾）を油状物として得た。

出発物質の製造に関する、例１０部分に記載された方法
を用いて、このようにして得られたベンゾニトリルを臭
化エチルマグネシウムと反応させ、生じるケトンをイン
プロポキシジメチルシリルメチルマグネシウムクロリド
と反応させ、生じる生成物を過酸化水素で酸化した。こ
のようにして油状物として２−（３−ベンジルオキシ−
５−フルオロフェニル）ブタン−１，２−ジオールが５
８係の収率で得られた。

例５に記載の方法を用いて、このようにして得られたジ
オールをヨウ化メチルと反応させて、２−（３−ベンジ
ルオキシ−５−フルオロフェニル）−２−メトキシブド
ー１−イルメチルエーテルを８８壬の収率で油状物とし
て生じた。

このようにして得られた生成物（２６，３ｇ）、パラジ
ウム−オン−木炭触媒（１，５９’）およびエタノール
（３００！１ｌｊ）の混合物を水素雰囲気下に４時間攪
拌した。このようにして所望の出発物質（１８，８ｇ、
９９幅）融点６１〜６２”Ｃｊが得られた。

ｆ、生成物は次の電化特性を示した（ＣＤＣ／、３、Δ
値’）　０．７（ｔ、　５Ｈ）、１．７〜２．０−（ｍ
、　２Ｈ）　、３．１（ａ、３Ｈ）　、３−２（ａ、３
Ｈ）　、３−６５（ｓ、２Ｈ）　、７７−４（、６Ｈ）
、８．２（ｍ、　ＩＨ）、８．３（ｍ、　ＩＨ）。

出発物質として使用される２−（５−ヒドロキシピリド
−３−イル）−２−メトキシブト−１−イルメチルエー
テルは次のようにして得られた： 水素化ナトリウム（鉱油中の５０９ｆｖ／ｗ分散液、５
ｇ）を０℃に冷却された、ベンジルアル、コール（１２
，４９）およびジメチルホルムアミド（１５Ｃｍｊ）の
混合物に少量宛添加した。混合物が室温になるのを許し
、１時間攪拌した。６，５−ジブロモピリジン（２５，
２ｇ）を添加し、混合物を６０°ＣｌＩＣ２時間加熱し
た。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと希炭酸カリウ
ム水溶液に分配した。有機層を希塩化水素酸水溶液およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）および蒸発させた。残渣は赤色の油状物であり、こ
れを石油エーテル（沸点６ｏ〜８０　’Ｏ）下に粉砕し
て５−ベンジルオキシ−３−ブロモピリジ：／Ｃ１８，
６９，６７％）、融点６５〜６７°Ｃを生じた。

ジエチルエーテルＣ５００ｍ１）中のこの生成物の一部
（１１，５ｇ）の溶液を一５０℃に冷却し、ｎ−ブチル
−リチウム（ヘキサン中ｉ−ｓ　Ｍ％　３２　ＩＲ’　
）を滴加した。混合物を一５０℃で２０分間攪拌し、さ
らに−６０℃に冷却し、ジエチルエーテル（５０ａｌｌ
　）中のニーチルメトキシメチルケトン（５９；　Ｊ、
　Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　８０Ｃ−ｅ　１９４６　＋　６８．２３３
９　）の溶液を添加した。混合物を一６０’Ｃで１時間
ｂ！Ｕ−３０℃で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（２００１１！Ｊ）を添加し、混合物を酢酸
エチル（３Ｘ５０１ｉｊ）で抽出した。結合した有機抽
出物を飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ＋）および蒸発させた。残渣を溶離液として、
トルエンおよび酢酸エチルの７　：　３ｖ／ｖ混合物を
用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。この
ようにして得られた油状物を石油エーテル（沸点６０〜
８０℃）とジエチルエーテルの混合物下に粉砕した。こ
のよりにして２−（５−ベンジルオキシピリド−３−イ
ル）−１−メトキシブタン−２−オール（５，８４Ｉｉ
。

４７％）、融点８３〜８４℃が得られた。

上記１穆の繰シ返しの後、このようにして得られた生成
物（５，５，９）、水素化ナトリウム（鉱油中の５５１
ｗ／ｗ分散液、１．１　＃　）およびジメチルホルムア
ミド（６０ｍｇ）の混合物を一５℃で３０分間攪拌した
。ヨウ化メチル（１，５６＊ｊ）を添加し、混合物を一
５℃で９０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水
冷水量に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＋）および蒸発させた。残渣
を溶離液としてトルエンおよび酢酸エチルの５：３ｖ／
ｖ混金物を用いるカラムクロマトグラフィーにょシ精製
した。このようにして２−（５−ベンジルオキシピリド
−３−イル）−２−メトキシシト−１−イルメチルエー
テル（６，４２ｇ、９４％）を油状物として得た。

ＮＭＲスヘ／　）　ル（ＣＤＣ２３、Δ値）　０．８（
ｔ、　３Ｈ）、１．７〜２−２−１（２Ｈ）、３．１５
（ｓ、　３Ｈ）、３．３（ｓ。

３Ｈ）、３．６（ａ、　２Ｈ）、５．１３（ａ、　２Ｈ
）、７．３〜７．５（ｍ、　（５Ｈ）、８−２（ｄ、　
１）？）、８．３（ａ、　１ａ）。

仁のようにして得られた生成物の一部（６、！９）、１
０％パラジウム−オン−木炭触媒（０，６＃　）および
イソグｏ　ｔ！　／　−ル（６０”）の混合物を水素雰
囲気下に５時間攪拌した。

混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を石油エーテ
ル（沸点６０〜８０　’Ｃ）下に粉砕した。このように
して所望の出発物質（３，７９，８８４）が得られた、
融点８７〜８８°ｃ０例１４ 例１２に記載の方法を用いて、３−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４−ジメートキシブタンー１−オールを
２−ブロモメチルナフタレンと反応させて、３，４−ジ
メトキシ−３−（３−（ナフト−２−イルメトキシ）−
フェニルコブタン−１−オール、融点６４〜６５°Ｃを
８７チの収率で生じた。

出発物質として使用される６−（６−ヒドロキンフェニ
ル）−３，４−ジメトキシブタン−１−オールは次のよ
うにして得られた：３−（３−ベンジルオキシフェニル
）−３−オキソプロパン−１−オール（２，０７，９）
、ジヒドロビラン（１，ｉｇＬ酸性イオン交換樹脂（０
，２ｇ、”　Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５”）および塩化
メチレン（５ｍＢ）の混合物を室温で４時間攪拌した。

混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を溶離液とし
て塩化メチレンおよびアセトンの５０　：　１　ｖ／ｖ
混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによシ精製し
た。このようにして油状物として３−ベンジルオキシフ
ェニル２−テトラヒドロビラン−２−イルオキシメチル
ケトン（１，８５ｇ、６７チ）が得られた。

出発物質の製造に関する例１の部分の第二および第三段
に記載の方法を用いて、このようにして得られ九ケトン
をインプロボキシジメチルシリルメテルマグネシウムク
ロリドと反応させ、生成物を過酸化水系で酸化した。こ
のようにして２−（３−ペンシルオキシフェニル）−４
−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブタン−１，２
−ジオール（１，６５９，８ろチ）が油状物として得ら
れた。

例１に記載の方法を用いて、このようにして得られたジ
オールをヨウ化メチルと反応させて、２−（６−ベンジ
ルオキシフェニル）−２−メトキシ−４−テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシブドー１−イルメチルエーテル
（１，６１９，９１チ）を油状物として生じた。

このようにして得られた生成物、酸性イオン−交換樹脂
（０，２＆、”　Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５　’　）お
よびメタノール（１５ｆｆｉｌの混合物を４５°Ｃに２
時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。こ
のようにして６−（６、−ペンシルオキシフェニル）−
３，４−ジメトキシブタン−１−オール（１，３Ｆ、９
９チ）が得られ、これはさらに精製することなしに使用
された。

このようにして得られた生成物、１０俤パラジウム−オ
ン−木炭触媒（０，３，９）およびエタノール（ｉ５ｍ
Ａ）の混合物を水素の雰囲気下に６時間攪拌させた。混
合物を濾過し、濾液を蒸発もせた。残渣を溶離液として
塩化メチレンとアセトンの４　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混合物を
用いるカラムクロマトグラフィーによシ精裏した。この
ようにｔ、て３−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジメトキシブタン−１−オール（０，７３ｇ、７８チ
〕が油状物として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２３、Δ値）１．８〜２．１
（ｍ、２Ｈ）、３．０８　（Ｓ　、　３　Ｈ）、３．２
５（ｓ、３Ｈ）、３．１〜３．５（ｍ、２Ｈ）、３．７
９（Ｓ、２Ｈ）、４．２１　（ｔ　、　Ｉ　Ｈ）、６．
５〜７．２５　（ｍ　　、　　４Ｈ）。

例１５ 例１２に記載の方法を用いて、（２Ｒ８，３ｓＲ）−２
−４５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メ
トキシブタン−３−オールを２−ブロモメチルナフタレ
ンと反応させて、（２Ｒ８，３８Ｒ）−２−（５−フル
オロ−３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニルツー
２−メトキシブタン−３−オール、融点６２〜６３℃を
９４俤の収率で生じた。

出発物質として使用される（２Ｒ８，３Ｒ３）−２−（
５−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル〕−２−メトキ
シブタン−３−オールは次のようにして得られた： 例６の最後の２つの段落に記載の方法を用いて、エリス
ローまたは（２Ｒ８，３ＳＲ）−２−（３−ベンシルオ
キクー５−フルオロフェニル）−３−（ｔ、−ブチルジ
メチルシリルオキ７）ブタン−２−オール（５１）をヨ
ウ化メチルと反応させかつｔ、−プチルジメチルシリル
基を得られた生成物から除去した。このようにして油状
物として（２Ｒ８，５８Ｒ）−２−（３−ベンジルオキ
シ−５−フルオロフエニノリー２−メトキシブタン−３
−オール（３，９！！、９９％）を得た。

例１３の表■の下の注ａ、の第二最終段に記載の方法を
用いて、このようにして得られた生成物を水素添加分触
した。このようにして所望の出発物質（０，０７ｇ、７
６チ）、融点８４〜８５°Ｃが得られた。

例１６ 例８に記載の方法を用いて、（，２Ｒ８，３８Ｒ）−２
−（５−フルオロ−３−〔ナフト−２−イルメトキシ）
フェニルツー２−メトキシブタン−３−オールをヨウ化
メチルと反応させて（２Ｒ８，３８Ｒ）−２−（５−フ
ルオロ−３−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニルツ
ー２−メトキシブドー３−イルメチルエーテル、融点７
５〜７６℃を６０−の収率で生じた。

プロプ−２−イニルプロミドをヨウ化メチルの代わシに
使用する点を除き、上記の方法を繰シ返した。このよう
にして７６％の収率で（２Ｒ８＋５ＳＲ）−２−（５−
７／Ｉ／オロー３−（ナフト−２−イルメトキシノフェ
ニル〕−２−メトキシブドー３−イルプロア”−２−イ
ニルエーテル、融点５８〜５９℃が得られた。

例１７ 例８に記載の方法を用いて、２−メトキシ−２−（３−
（ナフト−２−イルメトキシ〕フェニル〕ブタン−１−
オール（例６）ｔプロツー２−イニルプロミドと反応さ
せて、２−メトキシ−２−（３−（ナフト−２−イルメ
トキシ〕フェニル）７”）−１−４ルプロプ−２−イニ
ルエーテル、融点５４°Ｃを９２憾の収率で得た。

例１８ （Ｅ）−シンナミルプロミド金６−フエニルブロプー２
−、イニルプロミドの代わシに使用する点を除き、例１
２に記載の方法を繰シ返した。

このようにして油状物として２−（３−（Ｅ）−シンナ
ミルオキシフェニル）−２−メトキシブドー１−イルメ
チルエーテルを７０％の収率で得た。

耶スペクトル（ＣＤＣ２３、Δ値）　０．８　（ｔ　、
　３Ｈ）、１−８〜２．１　（ｍ　、　２　Ｈ）、３．
１５　ＣＢ　−３Ｈ）、３．３　（ａ　、　５　Ｈ）、
３．６４　（ｄ’ｓＯｄ。

２Ｈ）、４．７　（ｄ　、　２　Ｈ）、６．２〜７．５
　（ｍ　。

１１Ｈ）。

例１９ 例９の表皇下の注Ｃ８に記載の方法を用いて、２−（３
−（？）−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）フェニ
ル）−２，３−ジフトキクプロパン−１−オール（例１
３、化合物番号３）をチオ酢酸と反応させた。このよう
にして得られたメルカプタンを例１に記載の条件を用い
てヨウ化メチルと反応させた。このようにして油状物と
して２−メトキシ−３−メチルチオ−２−（３−（３−
７エールグログー２−イニルオキシ）フェニル〕フロ：
ｊ−１−イルメチルエーテルが２７９Ｊの総状率で得ら
れた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２、Δ値）１．９（ｓ、’
３Ｈ）、３．０　（ｍ　、　　２　Ｈ）、３．１　４　
（ｓ　　、　　３Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、４．９
２　（ａ　　、　２　Ｈ）、６−８５〜７．５　　（ｍ
　　、　　９　Ｈ）。

例２０ 例１２に記載の方法を用いて、２−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−２−メトキシ−４−（２゜５．５−）リメテ
ルー１，３−ゾオキサンー２−イル）ブドー１−イルメ
チルエーテルを３−フエニルブロプー２−イニルプロミ
ドと反応させて、２−メトキシ−２−（３−（３−７エ
ニルプロ７”−２−イニルオキシ）フェニル）−４−（
２，５，５−）ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル〕ブドー１−イルメチルエーテルを８５−の収率で油
状物として得た。

このようにして得られた生成物の一部 （０，５４ｇ）、アセトン（１５１ｆｉｊ）および６Ｎ
塩化水素酸溶液（１ａ〕の混合物を室温で１５時間攪拌
した。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと水
に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ　
）および蒸発させた。残渣を溶離液として塩化メチレン
とアセトンの２５：１ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロ
マトグラフィーによシ精製した。このようにして油状物
として３，４−ジメトキシ−３−（３−（３−フェニル
プロア”−２−イニルオキシ〕フェニル〕ブチルメチル
ケトン（０，４２ｇ、９６％）が得られた。

前スペクトル（ＣＤＣｌ２、Δ値）　２．０４　（ｓ　
。

３Ｈ）、１．９７〜２．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１７（
Ｓ、５Ｈ）、３．２９　（ｓ　、　３Ｈ）、６．６２（
Ｓ、２Ｈ）、６．８５〜７．２５（ｍ、９Ｈ）。

出発物質として使用される、２−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−２−メトキシ−４−（２゜５．５−トリメチル
−１，３−ジオキサン−２−イル）ブドー１−イルメチ
ルエーテルは次のようにして得られた二 テトラヒドロンラン（２１＋１１中の３−ペンシルオキ
シフェニルメトキシメチルケトン（３，２ｇ〕の溶液を
、室温に冷却された、テトラヒドロ７ラン（２５ｍ＆）
中の２−（２，５，５−トリメチル−１，６−シオキサ
ンー２−イル）エチルマグネシウムプロミドの溶液２−
　（２，５゜５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２
−イル）エチルプロミド（３，５５，９）、マグネシウ
ム粉末（１，０８＃　）およびテトラヒドロ７ラン（２
５ａ＋６）の混合物を４０°Ｃに３０分間加熱すること
によシ製造〕に添加した。混合物を室温で１５時間攪拌
し、蒸発させた。残渣を塩化メチレンと水量に分配した
。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ＜　）および蒸
発させた。残渣を溶離液として塩化メチレンとジエチル
エーテルの１０　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混合物を用いるカラム
クロマトグラフィーによシ精製した。このようにして２
−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−１）キシ−４
−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２
−イル）ブタン−２−オール１１．２．８５．９，５５
％）が油状物として得られた。

例１に記載の方法を用いて、このようにして得られた生
成物をヨウ化メチルと反応させた。

このようにして２−（３−ベンジルオキシフェニル）−
２−メトキシ−４−（２，５，５−）ジメチル−１，６
−シオキサンー２−（ル）ニア’トー１−イルメチルエ
ーテル（２，９１！、　９８％）が油状物として得られ
た。

例１３の表■の下の注ａ、の第二最終段に記載の方法を
用いて、このようにして得られた生成物を水系添加分解
した。このようにして所望の出発物質が油状物として得
られた（　１．８４．９．８０チ）。

例２１ 例１２に記載の方法を用いて、２−（５−フルオロ−３
−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシブドー１−イル
メチルエーテルを２−ブロモメチル−７−フルオロナフ
タレント反応すセて、２−〔５−フルオロ−３−（７−
フルオロナフト−２−イルメトキシ）フェニル）−２−
メトキンブドー１−イルメチルエーテルカフ６チの収率
で油状物として生じた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２３、Δ値）　０．７９　（
ｔ　。

３Ｈ）、１．７−２．０　（ｍ　、　２Ｈ）、３．１４
　（ｓ。

３Ｈ）、　３．３２　（ｓ　　、　　３　Ｈ）、　３．
５７　　（ｄ　　、　　ＩＨ）、　３．６４（ｄ、ＩＨ
）、　５．２（Ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｍ　　、ＩＨ）
、　６６−７３（、ＩＨ）、６．８６　（ｔ　　、　　
Ｉ　　Ｈ）、　７．２〜７．９　（ｍ　　、　　６　Ｈ
）。

出発物質として使用される２−ブロモメチル−７−フル
オロナフタレンは次のようにして得られた： ３−フルオロベンジルクロリドを３−メチルベンジルク
ロリドの相当する反応のために記載された方法（５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ　、　１９７４　＋　５６６　）を用いて
アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応さ
せた。このようにして４−（３−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシ−３−メチルブタナールジメチルアセタ
ール（沸点１２５　ｍ　Ｈｇで１２５〜１３５℃）が得
られた。このようにして得られた物質（１５ｇ）、氷酢
酸（６０継〕および臭化水系酸（４８％Ｗ／ｖｓ４８ｍ
８）の混合物を蒸気浴で１時間加熱した。混合物を蒸発
させ、残ｆＩＥｔ−溶隠液として石油エーテル〔沸点６
０〜８０°Ｃ〕を用いるカラムクロマトグラフィーによ
シ精製した。このようにして７−フルオロ−２−メチル
ナフタレン（４！ｉ）が得られた。

７−フルオロ−２−メチルナフタレン（、３９λＮ−ブ
ロモスクシンイミド（３，３ｇ）、２．２′−アゾビス
インブチロニトリル（０，２ｇ　）および四塩化炭素（
１００Ｍ）の混合物を還流に加熱し、２７５ワット球か
らの光で１時間照射した。混合物を室温に冷却し、濾過
した。濾液を蒸発させ、残渣を溶離液として石油エーテ
ル（沸点６０〜８０℃）およびトルエンの１９：ｉ　ｖ
／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによシ精
製した。このようにして２−ブロモメチル−７−フルオ
ロナフタレン（２，８＆　）、融点６２℃が得られた。

例２２ 例１２に記載の方法を用いて、２−（５−ヒドロキシピ
リド−３−イル）−２−メトキシブドー１−イルメチル
エーテル“（０，２１ｇ　）を２−ブロモメチルナフタ
レン＜、０．２５１）と反応させて、２−メトキシ−２
−（５−（ナフト−２−イルメトキシ）ピリド−３−イ
ル〕ブドー１−イルメチルエーテル（０，１３，９，３
７俤）を油状物として生じた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＳＯＣＤ、Δ値）　０．６５
　（ｔ。

３Ｂ）、１．７〜２．０　（ｍ　、　２　Ｈ）、３．１
　（ｓ　。

３Ｈ）、３．２　（ｓ　、　３　Ｈ）、３．６（８，２
Ｈ）、７．４　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、７．５〜７．６５
　（ｍ　、　３　Ｈ）、７．９〜８．０　（ｍ　、　４
　Ｈ）、８．１５　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）、８．３　（ｄ
　、　Ｉ　Ｈ）。

例２３ （＋）−２−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル
）−２−メトキシブドー１−イルメチルエーテルをフェ
ノールとして使用する点を除き、例２１に記載された反
応を繰シ返した。このようにして油状物として←）−２
−（５−フルオロ−３−（７−フルオロナフト−２−イ
ルメトキシ〕フェニル）−２−メトキシプ）−１−イル
メチルエーテルが８９俤の収率で得られた、〔α）２０
　＋　１７．Ｑ°　（クロロホルム、ｃ　−ｉ　１７　
／１００継）。

各４例２３および例２４の出発物質として使用される←
）−およびＨ−２−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフ
ェニル）−２−メトキシブドー１−イルメチルエーテル
は次のようにして得られたコ ２−オキソ酪酸（２１９）、５ｅｃ−ブタノール（３２
３１１７）およびｐ−トルエンスルホン酸の混合物を室
温で７５時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルと水
に分配した。有機相を乾燥（Ｍｇ５ｏ、　）および蒸発
させた。このようにして５ｅｃ−ブチル２−オキソブチ
レート（１６，１，９，５０チ〕が得られた。

このようにして得られた生成物（１！ｌ１ｌ）をジエチ
ルエーテル中の３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェ
ニルマグネシウムプロミド〔ベンジル３−７’ロモー５
−フルオロフェニルエーテル（３１ｇ）、マグネシウム
粉末（２，４６、！ｉ’）およびジエチルエーテル（１
５０ＪＩＩｊ）の混合物を還流に１時間加熱することに
よシ製造〕の溶液に滴加し、混合物を室二で１５時間攪
拌させた。混合物をジエチルエーテルと飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（
Ｍｇ５Ｏ４）および蒸発させた。残渣を溶離液として塩
化メチレンおよび石油エーテルの３　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混
合物を、用いるカラムクロマトグラフィーによシ精製し
た。このようにして５ｅｃ−ブチル２−（３−ベンジル
オキシ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキクブチ
レート（１６，３，９，４２チ）が油状物として得られ
た。

このようＫして得られた生成物の一部（１０ｇ）、炭識
カリウム（５，４，９）、水（５ｍＡ）およびメタノー
ル（４２１ｓ）の混合物を８０℃に４時間加熱した。混
合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと水量に分配
した。水相を製塩化水素酸の添加によシ酸性化し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｍｇ５Ｏａ　）およ
び蒸発させた。このようＫして２−（３−ベンジルオキ
シ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酪酸、融
点１０５〜１０６°Ｃが得られた。

このようにして得られた酸の一部（８，５９）、キニン
（９，０７１りおよびエタノール（１００ｍｇ　）の混
合物を室温で６０分間攪拌した。混合物を蒸発させると
、白色の固形物として塩が残留した。この物質を熱エタ
ノール（２３ｍｇ）に溶解し、ジイソプロピルエーテル
（２３０ｍｌを添加し、溶液を室温で７５時間放置させ
た。

沈殿した固形物（７，１３、！ｉ’　）を濾別し、熱エ
タノール（３５Ｂ＋ｊ）に溶解し、その後ジイソプロピ
ルエーテル（３０ＱＩｎｇ）を添加した。溶液を室温で
１５時間放置させた。沈殿物（４，９３，９）を濾別し
た。このようにして得られた塩ｔ−２Ｎ塩化水素酸水溶
液に溶解し、溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機
相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５
ｏ、　）および蒸発させた。このようにしてＨ−２−（
３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ酪酸（２，２４，９）が得られた。

上記の結晶化工程からの母液を集め、蒸発させて粗キニ
／塩（１３，５９）を生じた。この塩を２Ｎ塩化水素酸
水溶液に溶かし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相
を乾燥（Ｍｇ５ｏ４）および蒸発させた。このようにし
て粗Ｈ−２−（６−ベンジルオキシ−５−フルオロフエ
ニノリー２−ヒドロキシ酪酸（５，３４９）が得られた
。

この酸をジインプロピルエーテル（３２０ｍｊ）に溶解
し、Ｈ−７エネチルアミン（２，１３，９）を添加した
。溶液を室温で７５時間貯蔵した。

沈殿物（５，８、ｌｉ’　）を濾別した。この塩をエタ
ノール（２０ａｊ　）おＬびジイソプロピルエーテル（
５０Ｑｍｇ）の混合物から再結晶させた。沈殿物（２，
７１ｇ）を濾別し、２Ｎ塩化水素酸水溶液に溶解し、ジ
エチルエーテルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）および蒸発させ
て、（利−２−（６−ベンジルオキシ−５−フルオロフ
ェニル〕−２−ヒドロキシ酪酸（１，８６９）を生じた
。

ジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液を、反応混合
物が黄色になるまで、ジエチルエーテル（３５１１ＩＪ
）中のＨ−２−（３−ベンジルオキ７−５−フルオロフ
ェニル）−２−ヒドロキシ酪酸（２，２４９）の溶液に
添加した。混合物を蒸発させて、メチルＨ−２−（１−
ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロ
キシブチレート（２，２７，９）を生じた。

水素化リチウムアルミニウム（０，３４５９）をジエチ
ルエーテルＣ，７０１１８’）中のこのようにして得ら
れたエステルの溶液に添加し、混合物を室温で１時間攪
拌させた。水（１Ｑｍ６）を滴加し、混合物を濾過した
。有機層を乾ｐ　（ＭｇＳＯ＋）および蒸発させて、Ｈ
−２−（３−ペンシルオキシ−５−フルオロフェニル）
ブタン−１，２−ジオール（２，２＆　）を油状物とし
て生じた。

例＾に記載の方法を用いて、このようにして得らｎたジ
オールの一部（０，２９，９）をヨウ化メチルと反応さ
せて、Ｈ−２−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフ
ェニル）−２−メトキシブドー１−イルメチルエーテル
を９９チの収率で油状物として得た。

例１６の表■の下の注ａ、の最終段に記載の方法を用い
て、このようにして得られた生成物を水素添加分層して
Ｈ−２−（５−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−
２−メトキシブドー１−イルメチルエーテル（０，２２
ｇ、９６チ）を油状物として生じた。

上記の４つの段落に記載された方法を用いて、［＋ｌ−
２−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ酪酸を、油状物としての（＋ｌ−２−（
５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メトキ
シブドー１−イルメチルエーテルに９０係の収率で変換
した。

例２４ Ｈ−２−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−
２−メトキシブドー１−イルメチルエーテルを７エノー
ルとして使用する点を除き、例２１に記載の反応を繰シ
返した。このようにして（−３−２−（５−フルオロ−
３−（７−フルオロナ７トー２−イルメトキシ〕フェニ
ル〕−２−メトキシブドー１−イルメチルエーテルが４
４％の収率で油状物として得られた、〔α〕２０−１４
，１°　（クロロホルム、ｃ−１，９／１００ｒｎｔ　
）。

例２５ 次に式Ｉの化合物またはその薬学的に認容性の塩（以下
では化合物Ｘ）を含有する、ヒトでの治療又は予防用の
個々の医薬調剤形を例証する： （ａ）錠剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　ダ／錠剤化合
物ｘ１００ ラクトースＰｈ、　Ｅｕｒ、　　　　　　　　　１８２
．７５クロスカルメロース（Ｃｒｏｓｃａｒ−ｍｅｌｌ
ｏｓｅ　）ナトリウム　　　　　　１２．０とうもろこ
しデンプンペースト （５％Ｗ／Ｖペースト）　　　　　　　　２．２５ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　３．０（ｂ１錠錠剤 化合物Ｘ ラクトースＰｈ、　Ｅｕｒ。

クロスカルメロースナトリウム ０ ２２３．７５ ６．０ とうもろこしデンプン ポリビニルピロリドン（５チ ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム （Ｃ）錠剤ｌ 化合物Ｘ ラクトースＰｈ、　Ｅｕｒ。

クロスカルメロースナトリウム とうもろこしデンプンペースト （５係ｗ／Ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム （ｄ）カプセル 化合物Ｘ ラクトースＰｈ、　Ｅｕｒ。

ステアリン酸マグネシウ ム （ｅ）注入液ｌ 化合物Ｘ １５．０ ２．２５ ３．０ １．０ ９３．２５ ４．０ ０．７５ １．０ ｒｎ９／カプセル ０ ４８８　、５ １．６ （５０ｍｇ／ｍす ５．０係ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 ０．１Ｍ塩化水素酸 （ｐＨ７，６に調節） ポリエチレングリコール４００ １００％になるまで水を注入 （ｆ）注入液■ 化合物Ｘ リン酸ナトリウムＢＰ ００１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １００％になるまで水を注入 １５．０係 ｖ／ｖ ４．５係ｗ／ｖ （ｉｏａｗ／廐） １．０係ｗ／ｖ ３．６係ｗ／ｖ １５、Ｄチｖ／Ｖ 化合物Ｘ ソルビタントリオレエート トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン （ｉ）エーロゾル■ 化合物Ｘ ソルビタントリオレエート トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン ジクロロテトラフルオロエタン において、ａ １３．５ ９１０．０ ４９０．０ １ｎ９／扉ｔ Ｏ１２ ０，２７ ７０，０ ２８０，０ １０９４，０ （ｇ）注入液１　　　　　　　　　（１■／Ｕ　ｐＨ６
まで籟）化合物ｘ０．１チｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢ　Ｐ　　　　　　　２．２６嗟ｗ／
Ｖクエ、酸　　　　　　　　　　　０．３８％ｗ／ｖポ
リエチレングリコール４００　　　３．５％　ｗ／ｖ１
００％になるまで水を注入 （ｊ）エーロゾルＩ 化合物Ｘ ソルビタントリオレエート トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン ジクロロテトラフルオロエタン ダ／ｍ番 ２．５ ３．３８ ６７．５ １０８６．０ １９１．６ （ｈ）エーロゾル１ Ｗ　／　ｎｌ８ （ｋｌエーロゾル！Ｖ ＩＩＩり／ｌル 化合物Ｘ２．５ 大豆レシチン　　　　　　　　　　　２．７トリクロロ
フルオロメタン　　　　６７．５ジクロロジフルオロメ
タン　　　１０８６．０ジクロロテトラフルオロエタン
　１９１．６注 上記処方は薬学分野で公知の慣用の方法によシ得られる
。錠剤（ａ）〜（ｃ）は慣用の方法によシ、たと１ｌＦ
ｋ７タル酸セルロースのコーティングを供給することに
よシ腸溶皮δれる。エーロソ◆ル処方（ｈ）〜（ｋ）は
標準の、計量され九口Ｃ量のエーロゾルデイスペンサー
と共に使用されかつ懸ＭＩＪソルビタントリオレエート
および大豆レシチンはソルビタンモノオレエート、ソル
ビタンセスキオレエート、ポリソルベート８０、ポリク
リセロールオレエートまたはオレイン酸ノヨうな代わり
の懸濁剤に代えられてよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａｒ＾１はフェニルまたはナフチルであり、こ
   れらはハロゲノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（
   １〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜
   ４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４
   Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル
   、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）アル
   キルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（
   １〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜４Ｃ）アルカ
   ノイル、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキルおよびフル
   オロ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個以上の
   置換基を有していてもよくＡ＾１は（１〜６Ｃ）アルキ
   レン、（３〜６Ｃ）アルケニレン、（３〜６Ｃ）アルキ
   ニレンまたはシクロ（３〜６Ｃ）アルキレンであり、 Ａｒ＾２はフェニレンであり、該基はハロゲノ、ヒドロ
   キシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、（１〜
   ４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニルオキシ、（１
   〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１
   〜４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜４Ｃ）アルキル
   スルホニル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１
   〜４Ｃ）アルキル］アミノ、フルオロ−（１〜４Ｃ）ア
   ルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−［（
   １〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（
   １〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜４Ｃ）アル
   カノイルアミノ、シアノ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、カ
   ルバモイル−（１〜４Ｃ）アルコキシおよび（１〜４Ｃ
   ）アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）アルコキシから
   選択される１または２個以上の置換基を有していてもよ
   く、 Ａｒ＾２は３個までの窒素原子を含有する６員環の複素
   環式原子団であり、 Ｒ＾１は水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ
   ）アルケニル、（３〜６Ｃ）アルキニル、シアノ−（１
   〜４Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルカノイルである
   か、またはＲ＾１はベンゾイルであり、該基はハロゲノ
   、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシ
   から選択される置換基を有していてもよく、かつ Ｒ＾２は水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ
   ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、フルオロ−（
   １〜４Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル、
   ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アル
   コキシ−（１〜４Ｃ）アルキルまたは（２〜４Ｃ）アル
   カノイルオキシ−（１〜４Ｃ）アルキルであり、 Ｒ＾３はヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、メルカプ
   ト−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−
   （１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニルオキシ
   −（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルキニルオキ
   シ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−
   （２〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１
   〜４Ｃ）アルキルチオ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜
   ４Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜４Ｃ）アルキル、
   （１〜４Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜４Ｃ）アルキ
   ル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）
   アルキル、（２〜４Ｃ）アルカノイル−（１〜４Ｃ）ア
   ルキル、（２〜４Ｃ）アルカノイルオキシ−（１〜４Ｃ
   ）アルキルまたはシアノ−（１〜４Ｃ）アルキルであり
   、またはＲ＾３はオキシラニル、オキセタニル、テトラ
   ヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである］で
   示されるアルコールおよびエーテル誘導体またはその製
   薬学的に認容される塩。 ２、式 I 中、 Ａｒ＾１がフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−
   ２−イルであり、これらの基はフルオロ、クロロ、ブロ
   モ、ヨード、シアノ、メチル、メトキシ、メチルチオ、
   メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシカル
   ボニル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルか
   ら選択される１、２または３個の置換基を有していても
   よく、 Ａ＾１がメチレン、エチレン、トリメチレン、１−プロ
   ペニレン、２−メチルプロピ−１−エニレンまたは１−
   プロピニレンであり、Ａｒ＾２が１，３−フェニレンま
   たは１，４−フェニレンであり、これらはクロロ、ブロ
   モ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、メチル、メトキシ、
   アリルオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチ
   ルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフ
   ルオロメチル、アセトアミド、シアノメトキシおよびカ
   ルバモイルメトキシから選択される１個の置換基を有し
   ていてもよく、またはＡｒ＾２が２，４−，２，５−，
   ３，５−または２，６−ピリジレンまたは４，６−ピリ
   ミジレンであり、Ｒ＾１が水素原子、メチル、エチル、
   アリル、２−プロピニルまたはシアノメチルでありＲ＾
   ２が水素原子、メチル、エチル、プロピル、ビニル、エ
   チニル、１−プロピニル、トリフルオロメチル、ヒドロ
   キシメチル、メトキシメチルまたはアセトキシメチルで
   あり、かつ Ｒ＾３がヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２
   −ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、１−メルカプ
   トエチル、２−メルカプトエチル、メトキシエチル、１
   −メトキシエチル、２−メトキシエチル、エトキシメチ
   ル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メ
   チルチオエチル、メチルスルホニルメチル、メトキシカ
   ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、アセトキ
   シメチルまたはシアノメチルである請求項１記載の化合
   物またはその製薬学的に認容される塩。 ３、式 I 中、 Ａｒ＾１がフェニルまたはナフト−１−イルであり、こ
   れらの基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ｔ−ブ
   チルおよびトリフルオロメチルから選択される１または
   ２個の置換基を有していてもよく、 Ａ＾１がメチレン、１−プロペニレンまたは１−プロピ
   ニレンであり、 Ａｒ＾２が１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレ
   ンであり、これらはフルオロ、クロロ、メトキシおよび
   トリフルオロメチルから選択される置換基を有していて
   もよく、またはＡｒ＾２が３，５−ピリジレンであり、 Ｒ＾１がメチル、エチルまたはアリルでありＲ＾２がメ
   チル、エチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチル
   であり、かつ Ｒ＾３がヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２
   −ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、メトキシメチ
   ル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、エトキ
   シメチル、アリルオキシメチル、２−プロピニルオキシ
   メチル、１−（２−プロピニルオキシ）エチル、２−メ
   トキシエトキシメチル、メチルチオメチル、１−メチル
   チオエチル、２−メチルチオエチル、メトキシカルボニ
   ルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−アセトキシ
   エチル、アセトキシメチルまたはシアノメチルである請
   求項１記載の化合物またはその製薬学的に認容される塩
   。 ４、式 I 中、 Ａｒ＾１がフェニルまたはナフト−１−イルであり、こ
   れらの基はフルオロ、メチルおよびトリフルオロメチル
   から選択される１個の置換基を有していてもよく、 Ａ＾１がメチレン、１−プロペニレンまたは１−プロピ
   ニレンであり、 Ａｒ＾２が１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレ
   ンであり、これらの基はフルオロ、メトキシおよびトリ
   フルオロメチルから選択される１個の置換基を有してい
   てもよく、またはＡｒ＾２が３，５−ピリジレンであり
   、Ｒ＾１がメチルまたはエチルであり、 Ｒ＾２がメチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはメト
   キシメチルであり、かつ Ｒ＾３が１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル
   、メルカプトメチル、メトキシエチル、１−メトキシエ
   チル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、２−プロ
   ピニルオキシメチル、１−（２−プロピニルオキシ）エ
   チル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−
   メチルチオエチル、アセトキシメチルまたはシアノメチ
   ルである請求項１記載の化合物またはその製薬学的に認
   容される塩５、式 I 中、 Ａｒ＾１がナフト−１−イルまたは７−フルオルナフト
   −１−イルであり、 Ａ＾１がメチレンであり、 Ａｒ＾２が１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１
   ，３−フェニレンであり、 Ｒ＾１がメチルであり、 Ｒ＾２がメチル、エチルまたはメトキシメチルであり、
   かつ Ｒ＾３がメルカプトメチル、メトキシエチル、１−メト
   キシエチルまたは２−プロピニルオキシメチルである請
   求項１記載の化合物またはその製薬学的に認容される塩
   。 ６、式 I 中、 Ａｒ＾１がフェニルであり、Ａ＾１が１−プロピニレン
   であり、Ａｒ＾２が１，３−フェニレンまたは５−フル
   オロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ＾１がメチルであ
   り、Ｒ＾２がメチルまたはエチルであり、かつＲ＾３が
   メトキシエメチルである請求項１記載の化合物またはそ
   の製薬学的に認容される塩。 ７、２−メトキシ−２−［３−（ナフト−２−イルメト
   キシ）フェニル］プト−１−イルメチルエーテル、 ２−メトキシ−２−［３−（ナフト−２−イルメトキシ
   ）フェニル］プロピ−１−イルメチルエーテル、 ２−メトキシ−２−［３−（ナフト−２−イルメトキシ
   ）フェニル］プト−３−イルメチルスルフィド、 ２−メトキシ−２−［３−（ナフト−２−イルメトキシ
   ）フェニル］プト−１−イル２−プロビニルエーテル、 ２−［５−フルオロ−３−（７−フルオロナフト−２−
   イルメトキシ）フェニル］−２−メトキシブト−１−イ
   ルメチルエーテルおよび ２−［５−フルオロ−３−（３−フェニルプロピ−２−
   イルオキシ）フェニル］プト−１−イルメチルエーテル
   からなる群から選択される請求項１記載の式 I の化合
   物またはその製薬学的に認容される塩。 ８、請求項１から７までのいずれか１項記載の式 I の
   化合物またはその製薬学的に認容される塩を製造する方
   法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ａｒ＾２、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記
   のものを表す］で示される化合物を適当な塩基の存在下
   に式： Ａｒ＾１−Ａ＾１−Ｚ ［式中、Ａｒ＾１およびＡ＾１は前記のものを表しかつ
   Ｚは離脱可能な基である］で示される化合物でアルキル
   化し、但しこの場合Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾１、Ｒ＾
   ２またはＲ＾３中にアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキ
   シまたはカルボキシ基が存在する場合には、任意のアミ
   ノ、アルキルアミノまたはカルボキシ基は通常の保護基
   によって保護されておりかつ任意のヒドロキシ基は通常
   の保護基によって保護されていてもよくまたは選択的に
   任意のヒドロキシ基は保護されている必要はない、その
   後Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾１、Ｒ＾２またはＲ＾３中
   の任意の所望されない保護基を常法によって除去するこ
   とを特徴とするアルコールおよびエーテル誘導体の製法
   。 ９、請求項１から７までのいずれか１項記載の式 I の
   化合物またはその製菓学的に認容される塩を製造する方
   法において、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ａ＾１、Ｒ＾２またはＲ
   ＾３は前記のものを表す］で示される化合物を適当な塩
   基の存在下に式： Ｒ＾１−Ｚ ［式中、Ｒ＾１およびＺは前記のものを表す］で示され
   る化合物でアルキル化し、但しこの場合Ａｒ＾１、Ａｒ
   ＾２、Ｒ＾２またはＲ＾３中にアミノ、アルキルアミノ
   、ヒドロキシまたはカルボキシ基が存在する場合には、
   任意のアミノ、アルキルアミノヒドロキシまたはカルボ
   キシ基は通常の保護基によって保護されている、その後
   Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾２またはＲ＾３中の任意の所
   望されない保護基を常法によって除去することを特徴と
   するアルコールおよびエーテル誘導体の製法。 １０、前記式 I 中、Ａｒ＾１またはＡｒ＾２がアルキ
   ルスルフィニルまたはアルキルスルホニル置換基を有す
   るか、またはＲ＾３がアルキルスルフィニルアルキルま
   たはアルキルスルホニルアルキル基である、請求項１か
   ら７までのいずれか１項記載の化合物またはその製薬学
   的に認容される塩を製造する方法において、前記式 I
   中、Ａｒ＾１またはＡｒ＾２がアルキルチオ置換基を有
   するかまたはＲ＾３がアルキルチオアルキル基である化
   合物を酸化することを特徴とするアルコールおよびエー
   テル誘導体の製法。 １１、前記式 I 中、Ａｒ＾２がアルカノルアミノ置換
   基を有する、請求項１から７までのいずれか１項記載の
   化合物またはその製薬学的に認容される塩を製造する方
   法において、前記式 I 中、Ａｒ＾２がアミノ置換基を
   有する化合物をアシル化することを特徴とするアルコー
   ルおよびエーテル誘導体の製法。 １２、前記式 I 中、Ｒ＾１がアルカノイルまたは前記
   に定義した置換基を有していてもよいまたはベンゾイル
   である、請求項１から７までのいずれか１項記載の化合
   物またはその製薬学的に認容される塩を製造する方法に
   おいて、前記式 I 中、Ｒ＾１が水素原子である化合物
   をアシル化することを特徴とするアルコールおよびエー
   テル誘導体の製法。 １３、前記式 I 中、Ａｒ＾１がアルケニル置換基を有
   し、Ａ＾１がアルケニレンであり、またはＲ＾１または
   Ｒ＾２がアルケニルである、請求項１から７までのいず
   れか１項記載の化合物またはその製薬学的に認容される
   塩を製造する方法において、前記式 I 中、Ａｒ＾１が
   アルキニル置換基を有し、Ａ＾１がアルキニレンであり
   、Ｒ＾１がアルキニルであるかまたはＲ＾２がアルキニ
   ルである相応する化合物を還元することを特徴とするア
   ルコールおよびエーテル誘導体の製法。 １４、前記式 I 中、Ａｒ＾２またはＲ＾３がアルコキ
   シまたは置換されたアルコキシ置換基、アルケニルオキ
   シ置換基またはアルキニルオキシ置換基を有する、請求
   項１から７までのいずれか１項記載の化合物またはその
   製薬学的に認容される塩を製造する方法において、前記
   式 I 中、Ａｒ＾２またはＲ＾３がヒドロキシ置換基を
   有する化合物をアルキル化することを特徴とするアルコ
   ールおよびエーテル誘導体の製法。 １５、請求項１から７までのいずれか１項記載のアルコ
   ールおよびエーテル誘導体またはその製薬学的に認容さ
   れる塩と、製薬学的に認容される希釈剤または担持物質
   とからなることを特徴とする５−リポキシゲナーゼ阻害
   製薬学的組成物。