【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は新規なカルボスチリル誘導体及びその
塩に関する。
本発明のカルボスチリル誘導体は、下記一般式
(1)で表わされる。
〔式中Ｒはフエニル環上に置換基として低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミ
ノ及びニトロ基から選ばれた基の１〜３個もしく
は低級アルキレンジオキシ基を有することのある
ベンゾイル基を示す。Ａは低級アルキレン基を示
す。〕
また本発明は上記一般式(1)で表わされるカルボ
スチリル誘導体の塩即ち該誘導体の薬理的に許容
される酸付加塩を包含する。
上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及び
その薬理的に許容される酸付加塩は、心筋の収縮
を増強させる作用（陽性変力作用）及び冠血流量
増加作用を有し、それ故例えばうつ血性心不全、
僧帽弁膜症、心房性細動、粗動、発作性心房性頻
脈等の心臓疾患の治療のための強心剤として有効
である。特に之等化合物は、優れた陽性変力作用
及び冠血流量増加作用を有する一方、心拍数の増
加作用が極めて弱いという特徴を有している。
上記一般式(1)においてＲで定義される各基とし
ては夫々、以下の基を具体的に例示できる。
低級アルカノイル基……ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタ
ノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル
基等の炭素数１〜６のアルカノイル基。
低級アルコキシカルボニル基……メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等
の炭素数１〜６のアルコキシ基を有するアルコキ
シカルボニル基。
低級アルカンスルホニル基……メタンスルホニ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イ
ソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル、tert
−ブタンスルホニル、ペンタンスルホニル、ヘキ
サンスルホニル基等の炭素数１〜６のアルカンス
ルホニル基。
フエニル環上に置換基として低級アルキル、抵
級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ及びニ
トロ基から選ばれた基の１〜３個もしくは低級ア
ルキレンジオキシ基を有することのあるベンゾイ
ル基……ベンゾイル、２−，３−もしくは４−ク
ロロベンゾイル、２−，３−もしくは４−フルオ
ロベンゾイル、２−，３−もしくは４−ブロムベ
ンゾイル、２−もしくは４−ヨードベンゾイル、
３，５−ジクロロベンゾイル、２，６−ジクロロ
ベンゾイル、３，４−ジクロロベンゾイル、３，
４−ジフルオロベンゾイル、３，５−ジブロムベ
ンゾイル、３，４，５−−トリクロロベンゾイ
ル、２−，３−もしくは４−メチルベンゾイル、
２−，３−もしくは４−エチルベンゾイル、３−
イソプロピルベンゾイル、４−ヘキシルベンゾイ
ル、３，４−ジメチルベンゾイル、２，５−ジメ
チルベンゾイル、３，４，５−トリメチルベンゾ
イル、２−，３−もしくは４−メトキシベンゾイ
ル、２−，３−もしくは４−エトキシベンゾイ
ル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−ヘキシ
ルオキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾ
イル、３，４−ジエトキシベンゾイル、３，４，
５−トリメトキシベンゾイル、２，５−ジメトキ
シベンゾイル、２−，３−もしくは４−ニトロベ
ンゾイル、２，４−ジニトロベンゾイル、２−，
３−もしくは４−アミノベンゾイル、２，４−ジ
アミノベンゾイル、２，３−ジアミノベンゾイ
ル、３，４−ジアミノベンゾイル、２，５−ジア
ミノベンゾイル、３，４，５−トリアミノベンゾ
イル、２−，３−もしくは４−シアノベンゾイ
ル、２，４−ジシアノベンゾイル、３，４−メチ
レンジオキシベンゾイル、３，４−エチレンジオ
キシベンゾイル、２，３−メチレンジオキシベン
ゾイル、３−メチル−４−クロロベンゾイル、２
−クロロ−６−メチルベンゾイル、２−メトキシ
−３−クロロベンゾイル基等の、フエニル環上に
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアル
コキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及
びニトロ基から成る群から選ばれた１〜３個の基
又は炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基を置換
基として有することのあるベンゾイル基。
また一般式(1)中Ａで定義される低級アルキレン
基としては、具体的には例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリ
メチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
基等の炭素数１〜６のアルキレン基を例示でき
る。
以下本発明化合物の製造方法につき詳述する。
本発明化合物は、下記各反応行程式に示す方法
により製造することができる。
〔各式中Ｒ及びＡは上記に同じ。カルボスチリ
ル骨格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又
は二重結合を示す。Ｘ及びX′は夫々ハロゲン原
子を示す。〕
即ち本発明化合物は、式(2)に示すカルボスチリ
ルに一般式(3)の化合物を反応させ、次いで得られ
る一般式(4)の化合物に、一般式(5)のピペラジン誘
導体を反応させることにより製造される。
上記カルボスチリル(2)と一般式(3)の化合物との
反応は一般にフリーデル−クラフツ反応と呼ばれ
るものであり、通常溶媒中ルイス酸の存在下に行
なわれる。溶媒としてはこの種の反応に通常使用
されるもの、例えば二硫化炭素、ニトロベンゼ
ン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロル
エタン、トリクロルエタン、テトラクロルエタン
等が使用できる。ルイス酸も従来使用されている
ものがいずれも好適に用いられ、例えば塩化アル
ミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化硼
素、三弗化硼素、濃硫酸等が使用される。ルイス
酸の使用量は、適宜に決定すれば良いが、通常
３，４−ジヒドロカルボスチリル(2)に対して２〜
６倍モル程度、好ましくは２〜４倍モル程度とさ
れる。一般式(3)の化合物の３，４−ジヒドロカル
ボスチリル(2)に対する使用量は、通常少なくとも
等モル量程度、好ましくは等モル量〜２倍モル量
とされる。反応温度は適宜選択されるが通常０〜
120℃程度、好ましくは０〜70℃程度とするのが
よい。反応時間は原料、触媒、反応温度等により
異なり一概には言えないが、通常0.5〜６時間程
度にて反応は終了する。
かくして得られる一般式(4)の化合物とピペラジ
ン誘導体(5)との反応は無溶媒で、又は通常の不活
性溶媒中で、室温〜200℃程度、好ましくは室温
〜120℃の温度条件下、１〜24時間程度で完結す
る。不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールジメチル
エーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、アセトン、アセトニトリル等の極性溶剤
を使用できる。上記反応はより有利には塩基性化
合物を脱酸剤として用いて行われる。該塩基性化
合物には、原料とするピペラジン誘導体自体も含
まれ、これを過剰量用いる場合は、他の塩基性化
合物を用いる必要はないが、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリ
ウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
ピリジン、キノリン等の第三級アミン類等を使用
することができる。上記反応は、必要に応じ反応
促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等
の沃化アルカリ金属化合物又はヘキサメチルリン
酸トリアミドを添加しても行ない得る。上記反応
における一般式(4)の化合物とピペラジン誘導体(5)
との使用割合は、特に限定されず広い範囲内で適
宜選択されるが、通常前者に対し後者を等モル〜
過剰量好ましくは等モル〜５倍モルとするのがよ
い。
尚上記において原料として用いる一般式(5)で表
わされるピペラジン誘導体は、一部に新規な化合
物を包含しており、これらは後記する反応行程式
−２又は−３に示す方法において、一般式(6)で表
わされるカルボスチリル誘導体に替え、ピペラジ
ンを用い、同様にして容易に製造することができ
る。
〔各式中Ａ及びカルボスチリル骨格の３位と４
位との炭素間結合は上記に同じ。R′は低級アル
カノイル基、低級アルコキシカルボニル基、フロ
イル基又はフエニル環上に置換基として低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミ
ノ及びニトロ基から選ばれた基の１〜３個もしく
は低級アルキレンジオキシ基を有することのある
ベンゾイル基を示す。〕
即ち本発明化合物中上記一般式（１−ａ）で表
わされるものは、一般式(6)のカルボスチリル誘導
体と一般式(7)のカルボン酸又はそのカルボキシ基
の活性化合物とを反応させることによつても製造
され得る。
上記反応は、通常のアミド結合生成反応によれ
ばよい。該アミド結合生成反応としては例えば以
下の方法を挙げることができる。
(イ) 混合酸無水物法、即ちカルボン酸(7)にアルキ
ルハロカルボン酸を反応させ混合酸無水物と
し、これに一般式(6)の誘導体を反応させる方
法。
(ロ) 活性エステル法、即ちカルボン酸(7)を、Ｐ−
ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールエステル等の活性エステルとし、こ
れに一般式(6)の誘導体を反応させる方法。
(ハ) カルボジイミド法、即ちカルボン酸(7)に、一
般式(6)の誘導体を、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化
剤の存在下に縮合させる方法。
(ニ) その他の方法、例えばカルボン酸(7)を無水酢
酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、こ
れに一般式(6)の誘導体を反応させる方法、カル
ボン酸(7)と低級アルコールとのエステルに、一
般式(6)の誘導体を高圧高温下に反応させる方
法、カルボン酸(7)の酸ハロゲン化物（酸ハライ
ド）に、一般式(6)の誘導体を反応させる方法、
カルボン酸(7)をトリフエニルホスフイン、ジエ
チルクロロホスフエート等のリン化合物で活性
化し、これに一般式(6)の誘導体を反応させる方
法等。上記(イ)に示す混合酸無水物法において用
いられる混合酸無水物は、通常のシヨツテン−
バウマン反応により得られ、これを通常単離す
ることなく一般式(6)の誘導体と反応させること
により、一般式（１−ａ）の本発明化合物が製
造される。シヨツテン−バウマン反応は塩基性
化合物の存在下に行われる。塩基性化合物とし
ては上記一般式(6)の誘導体自体又はシヨツテン
−バウマン反応に慣用の化合物、例えば、トリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、
１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン
−５（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデセン−５（DBU）、１，４−ジ
アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（DABCO）等の有機塩基及び炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。該反応
は−20〜100℃好ましくは０〜50℃において行
われ、反応時間は約５分〜10時間好ましくは約
５分〜２時間とされる。得られた混合酸無水物
と一般式(6)の誘導体との反応は、約−20〜150
℃好ましくは約10〜50℃において行われ、反応
時間は５分〜10時間好ましくは５分〜５時間と
される。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行わ
れる。溶媒としては混合酸無水物法に慣用の溶
媒、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メ
チル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン
性極性溶媒などが挙げられる。混合酸無水物法
において使用されるアルキルハロカルボン酸と
してはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、
クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ
蟻酸イソブチル等が挙げられる。該法における
カルボン酸(7)と、アルキルハロカルボン酸及び
一般式(6)の誘導体との使用割合は、通常前者に
対して後者を少なくとも等モル量程度、好まし
くは約１〜２倍モル量とされる。
また上記(ニ)に示すカルボン酸ハライドと一般式
(6)の誘導体とを反応させる方法を採用する場合、
該反応は塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて
行なわれる。塩基性化合物としては、公知のもの
を広く使用できる。例えば上記シヨツテン−バウ
マン反応に用いられる塩基性化合物のほかに水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等を挙げることができる。溶
媒としては、例えば上記シヨツテン−バウマン反
応に用いられる溶媒のほかに、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール、３−メトキ
シ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチル
セロソルブ等のアルコール類やピリジン、アセト
ン、アセトニトリル等又は上記溶媒の二つ以上の
混合溶媒を挙げることができる。一般式(6)の誘導
体に対するカルボン酸ハライドの使用割合は特に
限定がなく広い範囲内で適宜選択すればよいが、
通常少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル
〜５倍モル量用いるのがよい。該反応は通常−20
〜180℃程度、好ましくは０〜150℃にて行なわ
れ、一般に５分〜30時間で反応は完結する。
〔各式中Ａ及びカルボスチリル骨格の３位と４
位との炭素間結合は上記に同じ。R″は低級アル
カンスルホニル基又はフエニル環上に置換基とし
て低級アルキル基を有することのあるフエニルス
ルホニル基を示す。X2はハロゲン原子を示す。〕
即ち本発明化合物中上記一般式（１−ｂ）で表
わされるものは、一般式(6)のカルボスチリル誘導
体に、一般式(8)で表わされる化合物を反応させる
ことによつても製造することができる。
上記一般式(6)の誘導体と一般式(8)の化合物との
反応は、前記反応行程式−２で詳述した、一般式
(6)の誘導体とカルボン酸ハライドとの反応と同様
の条件下に実施される。
また本発明化合物は、以下のようにしても製造
することができる。
〔各式中Ｘ、Ｒ、Ａ及びカルボスチリル骨格の
３位と４位との炭素間結合は上記に同じ。R1は
The present invention relates to novel carbostyril derivatives and salts thereof. The carbostyril derivative of the present invention has the following general formula:
It is expressed as (1). [In the formula, R is a benzoyl group which may have 1 to 3 groups selected from lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cyano, amino and nitro groups or a lower alkylene dioxy group as a substituent on the phenyl ring. show. A represents a lower alkylene group. ] The present invention also includes salts of the carbostyril derivative represented by the above general formula (1), ie, pharmacologically acceptable acid addition salts of the derivative. The compound of the present invention represented by the above general formula (1) and its pharmacologically acceptable acid addition salt have an effect of enhancing myocardial contraction (positive inotropic effect) and an effect of increasing coronary blood flow. For example, congestive heart failure,
It is effective as a cardiotonic agent for the treatment of heart diseases such as mitral valve disease, atrial fibrillation, flutter, and paroxysmal atrial tachycardia. In particular, these compounds have an excellent positive inotropic effect and an effect of increasing coronary blood flow, but are characterized by an extremely weak effect of increasing heart rate. The following groups can be specifically exemplified as each group defined by R in the above general formula (1). Lower alkanoyl group...formyl, acetyl,
C1-C6 alkanoyl groups such as propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, tert-butylcarbonyl, hexanoyl groups; Lower alkoxycarbonyl group...Alkoxycarbonyl group having an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl group, etc. . Lower alkanesulfonyl group...methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropanesulfonyl, butanesulfonyl, tert
- Alkanesulfonyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as butanesulfonyl, pentanesulfonyl, and hexanesulfonyl groups. A benzoyl group which may have one to three groups selected from lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cyano, amino and nitro groups or a lower alkylene dioxy group as substituents on the phenyl ring...benzoyl, 2 -, 3- or 4-chlorobenzoyl, 2-, 3- or 4-fluorobenzoyl, 2-, 3- or 4-brombenzoyl, 2- or 4-iodobenzoyl,
3,5-dichlorobenzoyl, 2,6-dichlorobenzoyl, 3,4-dichlorobenzoyl, 3,
4-difluorobenzoyl, 3,5-dibromobenzoyl, 3,4,5-trichlorobenzoyl, 2-,3- or 4-methylbenzoyl,
2-, 3- or 4-ethylbenzoyl, 3-
Isopropylbenzoyl, 4-hexylbenzoyl, 3,4-dimethylbenzoyl, 2,5-dimethylbenzoyl, 3,4,5-trimethylbenzoyl, 2-,3- or 4-methoxybenzoyl, 2-,3- or 4- Ethoxybenzoyl, 4-isopropoxybenzoyl, 4-hexyloxybenzoyl, 3,4-dimethoxybenzoyl, 3,4-diethoxybenzoyl, 3,4,
5-trimethoxybenzoyl, 2,5-dimethoxybenzoyl, 2-, 3- or 4-nitrobenzoyl, 2,4-dinitrobenzoyl, 2-,
3- or 4-aminobenzoyl, 2,4-diaminobenzoyl, 2,3-diaminobenzoyl, 3,4-diaminobenzoyl, 2,5-diaminobenzoyl, 3,4,5-triaminobenzoyl, 2-,3 - or 4-cyanobenzoyl, 2,4-dicyanobenzoyl, 3,4-methylenedioxybenzoyl, 3,4-ethylenedioxybenzoyl, 2,3-methylenedioxybenzoyl, 3-methyl-4-chlorobenzoyl, 2
-Alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, halogen atoms, cyano groups, amino groups on the phenyl ring, such as chloro-6-methylbenzoyl and 2-methoxy-3-chlorobenzoyl groups and a benzoyl group which may have 1 to 3 groups selected from the group consisting of a nitro group or an alkylenedioxy group having 1 to 4 carbon atoms as a substituent. Further, specific examples of the lower alkylene group defined by A in general formula (1) include methylene, ethylene, trimethylene, 2-methyltrimethylene,
Examples include alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms such as 2,2-dimethyltrimethylene, 1-methyltrimethylene, methylmethylene, ethylmethylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene groups. The method for producing the compound of the present invention will be described in detail below. The compounds of the present invention can be produced by the methods shown in the following reaction schemes. [In each formula, R and A are the same as above. The carbon-carbon bond between the 3rd and 4th positions of the carbostyril skeleton represents a single bond or a double bond. X and X' each represent a halogen atom. ] That is, the compound of the present invention can be obtained by reacting carbostyryl shown in formula (2) with a compound of general formula (3), and then reacting the resulting compound of general formula (4) with a piperazine derivative of general formula (5). Manufactured by The reaction between carbostyril (2) and the compound of general formula (3) is generally called a Friedel-Crafts reaction, and is usually carried out in a solvent in the presence of a Lewis acid. As the solvent, those commonly used in this type of reaction, such as carbon disulfide, nitrobenzene, chlorobenzene, dichloromethane, dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, etc., can be used. Any conventional Lewis acid can be suitably used, such as aluminum chloride, zinc chloride, iron chloride, tin chloride, boron tribromide, boron trifluoride, concentrated sulfuric acid, and the like. The amount of Lewis acid to be used may be determined appropriately, but it is usually 2 to 2 to 3,4-dihydrocarbostyryl (2).
The amount is about 6 times the mole, preferably about 2 to 4 times the mole. The amount of the compound of general formula (3) to be used relative to 3,4-dihydrocarbostyryl (2) is usually at least equimolar, preferably equimolar to twice the molar amount. The reaction temperature is selected appropriately, but is usually 0~
The temperature is preferably about 120°C, preferably about 0 to 70°C. Although the reaction time varies depending on the raw materials, catalyst, reaction temperature, etc., it cannot be stated unconditionally, but the reaction is usually completed in about 0.5 to 6 hours. The reaction between the compound of general formula (4) obtained in this way and the piperazine derivative (5) is carried out without a solvent or in a common inert solvent at a temperature of room temperature to about 200°C, preferably room temperature to 120°C. It will be completed in about 1 to 24 hours. Examples of inert solvents include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, dimethylformamide,
Polar solvents such as dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, acetone, acetonitrile, etc. can be used. The above reaction is more advantageously carried out using a basic compound as a deoxidizing agent. The basic compound also includes the piperazine derivative itself used as a raw material, and if an excess amount of this is used, there is no need to use other basic compounds, but for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, hydrogen carbonate, etc. Sodium, sodium amide, sodium hydride, triethylamine, tripropylamine,
Tertiary amines such as pyridine and quinoline can be used. The above reaction may be carried out by adding an alkali metal iodide compound such as potassium iodide or sodium iodide or hexamethylphosphoric acid triamide as a reaction promoter, if necessary. Compound of general formula (4) and piperazine derivative (5) in the above reaction
The ratio of the latter to the former is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but usually the former is used in equimolar to
The excess amount is preferably from equimolar to 5 times molar. The piperazine derivative represented by the general formula (5) used as a raw material in the above includes some new compounds, and these can be converted into the general formula ( It can be easily produced in the same manner using piperazine instead of the carbostyril derivative represented by 6). [In each formula, A and the 3rd and 4th positions of the carbostyril skeleton
The carbon-carbon bond with the position is the same as above. R' is a lower alkanoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a furoyl group, or 1 to 3 groups selected from lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cyano, amino, and nitro groups as substituents on the phenyl ring, or lower alkylene di Indicates a benzoyl group that may have an oxy group. ] That is, among the compounds of the present invention, those represented by the above general formula (1-a) can be obtained by reacting the carbostyril derivative of the general formula (6) with the carboxylic acid of the general formula (7) or an active compound of the carboxy group thereof. It can also be manufactured by The above reaction may be carried out by a conventional amide bond forming reaction. Examples of the amide bond forming reaction include the following method. (a) Mixed acid anhydride method, that is, a method in which carboxylic acid (7) is reacted with an alkylhalocarboxylic acid to form a mixed acid anhydride, and this is reacted with a derivative of general formula (6). (b) Active ester method, that is, carboxylic acid (7) is converted into P-
A method in which an active ester such as nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, etc. is reacted with a derivative of general formula (6). (c) Carbodiimide method, that is, a method in which a derivative of general formula (6) is condensed with carboxylic acid (7) in the presence of an activator such as dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole. (d) Other methods, such as converting carboxylic acid (7) into carboxylic anhydride using a dehydrating agent such as acetic anhydride, and reacting this with a derivative of general formula (6), or converting carboxylic acid (7) and lower alcohol. A method of reacting a derivative of general formula (6) with an ester of (6) under high pressure and high temperature, a method of reacting a derivative of general formula (6) with an acid halide of carboxylic acid (7),
Methods such as activating carboxylic acid (7) with a phosphorus compound such as triphenylphosphine or diethylchlorophosphate, and reacting this with a derivative of general formula (6). The mixed acid anhydride used in the mixed acid anhydride method shown in (a) above is a conventional
The compound of the present invention of general formula (1-a) is produced by reacting the compound obtained by Baumann reaction with the derivative of general formula (6) without isolation. The Schotten-Baumann reaction is carried out in the presence of a basic compound. As the basic compound, the derivative of the above general formula (6) itself or a compound commonly used in the Schotten-Baumann reaction, such as triethylamine, trimethylamine, pyridine,
dimethylaniline, N-methylmorpholine,
1,5-diazabicyclo[4,3,0]nonene-5 (DBN), 1,5-diazabicyclo[5,
Organic bases such as 4,0]undecene-5 (DBU), 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO), and potassium carbonate,
Examples include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and sodium hydrogen carbonate. The reaction is carried out at -20 to 100°C, preferably 0 to 50°C, and the reaction time is about 5 minutes to 10 hours, preferably about 5 minutes to 2 hours. The reaction between the obtained mixed acid anhydride and the derivative of general formula (6) is approximately −20 to 150
The reaction time is preferably 5 minutes to 10 hours, preferably 5 minutes to 5 hours. Mixed anhydride methods are generally carried out in a solvent. The solvent used is a solvent commonly used in the mixed acid anhydride method, specifically methylene chloride, chloroform,
Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, N,N-dimethylformamide , dimethyl sulfoxide,
Examples include aprotic polar solvents such as hexamethylphosphoric triamide. The alkylhalocarboxylic acids used in the mixed acid anhydride method include methyl chloroformate, methyl bromoformate,
Examples include ethyl chloroformate, ethyl bromoformate, isobutyl chloroformate, and the like. The ratio of the carboxylic acid (7) to the alkylhalocarboxylic acid and the derivative of general formula (6) in this method is usually at least an equimolar amount of the latter to the former, preferably about 1 to 2 times the molar amount of the latter. It is said that In addition, the carboxylic acid halide shown in (d) above and the general formula
When adopting the method of reacting with the derivative of (6),
The reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of a basic compound. As the basic compound, a wide variety of known compounds can be used. For example, in addition to the basic compounds used in the above Schotten-Baumann reaction, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, etc. can be mentioned. Examples of the solvent include, in addition to the solvents used in the Schotten-Baumann reaction, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-1-butanol, ethyl cellosolve, and methyl cellosolve, pyridine, acetone, acetonitrile, and the like. Alternatively, a mixed solvent of two or more of the above solvents may be used. The ratio of carboxylic acid halide to the derivative of general formula (6) is not particularly limited and may be appropriately selected within a wide range.
It is usually advisable to use at least an equimolar amount, preferably an equimolar to 5 times the molar amount. The reaction is usually -20
The reaction is carried out at about 180°C, preferably 0 to 150°C, and is generally completed in 5 minutes to 30 hours. [In each formula, A and the 3rd and 4th positions of the carbostyril skeleton
The carbon-carbon bond with the position is the same as above. R″ represents a lower alkanesulfonyl group or a phenylsulfonyl group which may have a lower alkyl group as a substituent on the phenyl ring. The compound represented by b) can also be produced by reacting the carbostyryl derivative of general formula (6) with a compound represented by general formula (8). Derivative of general formula (6) above The reaction between and the compound of general formula (8) is carried out using the general formula described in detail in the reaction scheme-2 above.
The reaction is carried out under the same conditions as the reaction of the derivative (6) with a carboxylic acid halide. The compound of the present invention can also be produced as follows. [In each formula, X, R, A and the carbon-carbon bond between the 3rd and 4th positions of the carbostyril skeleton are the same as above. R 1 is
【式】又は[Formula] or
【式】
を示す。X3はハロゲン原子、低級アルカンスル
ホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基
又は水酸基を示す。〕
即ち本発明化合物は、一般式(4)の化合物に式(10)
又は式(11)の化合物を反応させ、得られる一般式(12)
の化合物を、脱ベンジル化又は脱アシル化反応
後、これに一般式(14)の化合物を反応させること
により製造される。
上記において、一般式(4)の化合物と式(10)又は(11)
の化合物との反応は、前記反応行程式−１に示す
一般式(4)の化合物とピペラジン誘導体(5)との反応
と同様の条件下に実施できる。
上記により得られる一般式(12)の化合物の脱ベン
ジル化反応は、通常の脱Ｎ−ベンジル反応の条件
下に行ない得る。例えば具体的には、適当な溶媒
中、接触還元触媒例えばパラジウム−炭素、パラ
ジウム−黒等の存在下、０℃〜室温付近にて約
0.5〜３時間を要して行なわれる。溶媒としては
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸等を使用で
きる。
また一般式(12)の化合物の脱アシル化反応は、通
常の加水分解反応と同様にして行なわれる。例え
ば水又はメタノール、エタノール等のアルコール
中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無
機塩基や塩酸、臭化水素酸等の酸を用いて実施さ
れる。
かくして一般式(13)の化合物を得る。該化合物
と、一般式(14)の化合物との反応は、用いる一般
式(14)の化合物の種類特にX3で示される基に応じ
て以下の如くして行なわれる。
尚一般式(14)においてX3で示されるハロゲン原
子は具体的には塩素、弗素、臭素及び沃素原子で
あり、低級アルカンスルホニルオキシ基としては
具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスル
ホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、
プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオ
キシ、tert−ブタンスルホニルオキシ、ペンタン
スルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基
等を例示でき、またアラルキルスルホニルオキシ
基としては具体的にはベンジルスルホニルオキ
シ、２−フエニルエチルスルホニルオキシ、４−
フエニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベ
ンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルス
ルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニル
オキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキ
シ、３−クロルベンジルスルホニルオキシ、α−
ナフチルメチルスルホニルオキシ基等の置換又は
未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示で
きる。
即ち一般式(14)の化合物のうちX3がハロゲン原
子、低級アルカンスルホニルオキシ基、又はアラ
ルキルスルホニルオキシ基を示す化合物を用いる
場合には、一般式(13)の化合物と一般式(14)の化
合物との反応は、一般に適当な不活性溶媒中、塩
基性縮合剤の存在下又は不存在下にて行なわれ
る。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノール
等の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等を挙げることができ
る。また塩基性縮合剤としては、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の金属水酸化物、ナトリウムメ
チレート、ナトリウムエチレート等の金属アルコ
ラート、ピリジン、トリエチルアミン、一般式(5)
で表わされるピペラジン誘導体等の第３級アミン
等を挙げることができる。一般式(13)の化合物と
一般式(14)の化合物との使用割合は、特に限定が
なく広い範囲内で適宜選択すればよいが、前者に
対して後者を通常少なくとも等モル量程度、好ま
しくは等モル〜５倍モル量用いるのがよい。該反
応は通常40〜120℃程度、好ましくは50〜100℃に
て行なわれ、一般に５〜30時間程度で反応は終了
する。
また一般式(14)の化合物のうちX3が水酸基を示
す化合物を用いる場合には、一般式(13)の化合物
と一般式(14)の化合物との反応は、一般に脱水縮
合剤の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行
なわれる。脱水縮合剤としては、例えばポリリン
酸等の縮合リン酸類、正リン酸、焦リン酸、メタ
リン酸等のリン酸類、正亜リン酸等の亜リン酸
類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、硫酸、
ホウ酸等の酸類、リン酸ナトリウム、ボロンホス
フエート、リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等
の金属リン酸塩類、活性アルミナ、重硫酸ナトリ
ウム、ラネーニツケル等を挙げることができる。
また溶媒としては例えばジメチルホルムアミド、
テトラリン等の高沸点溶媒を挙げることができ
る。一般式(13)の化合物と一般式(14)の化合物と
の使用割合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜
選択することができるが、通常前者に対して後者
を等モル量程度以上、好ましくは等モル〜２倍モ
ル量用いるのがよい。脱水縮合剤の使用量は、特
に限定されず広範囲から適宜選択し得るが、一般
式(13)の化合物に対して通常触媒量以上、好まし
くは0.5〜５倍モル量程度用いるのがよい。上記
反応は酸化反応を防止する目的で、不活性ガス気
流中例えば二酸化炭素又は窒素気流中で行なわれ
るのが望ましい。また上記反応は常圧下及び加圧
下のいずれでも行ない得るが、常圧下にて反応を
行なうのが好適である。反応温度は通常100〜350
℃程度、好ましくは125〜255℃とされ、一般に３
〜10時間程度で反応は終了する。尚上記反応にお
いては一般式(14)の化合物を塩の形態で使用して
もよい。
〔式中Ｒ、Ａ、Ｘ及びカルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は前記に同じ。〕
一般式(2)の化合物と一般式(15)の化合物との反
応は、前記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物
との反応と同様の条件下に行なうことができる。
〔式中Ｒ及びＡは前記に同じ。〕
一般式（１−ｄ）の化合物の還元には通常の接
触還元条件が適用される。用いられる触媒として
は、パラジウム、パラジウム−炭素、プラチナ、
ラネーニツケル等の金属を例示でき、斯かる金属
を通常の触媒量で用いるのがよい。また用いられ
る溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ジオキサン、THF、ヘ
キサン、シクロヘキサン、酢酸エチル等を挙げる
ことができる。該還元反応は常圧及び加圧下のい
ずれも行なうことができるが、通常常圧〜20Kg／
cm2、好ましくは常圧〜10Kg／cm2にて行なうのがよ
い。また反応温度としては通常０〜150℃程度、
好ましくは室温〜100℃とするのがよい。
また一般式（１−ｃ）の化合物の脱水素反応は
適当な溶媒中酸化剤を使用して行なわれる。用い
られる酸化剤としては、例えば２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノベンゾキノン、クロラニル
（２，３，５，６−テトラクロロベンゾキノン）
等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等のハロゲ
ン化剤、二酸化セレン、パラジウム炭素、パラジ
ウム黒、酸化パラジウム及びラネーニツケル等の
水素化触媒を挙げることが出来る。酸化剤の使用
量としては特に限定されず広い範囲から適宜選択
すればよいが、通常一般式（１−ｄ）の化合物に
対して通常１〜５倍モル量、好ましくは１〜２倍
モル量使用するのがよい。また水素化触媒を用い
る場合は通常の触媒量を用いるとよい。また溶媒
としては、ジオキサン、THF、メトキシエタノ
ール、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭化
水素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
ブタノール、アミルアルコール、ヘキサノール等
のアルコール類、酢酸等の極性プロトン溶媒、
DMF、DMSO、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等の極性非プロトン溶媒類等を例示できる。該反
応は通常室温〜300℃、好ましくは室温〜200℃に
て行なわれ、一般に１〜40時間程度で反応は終了
する。
更に一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
下記反応行程式−７に示すように、ラクタム−ラ
クチム型の互変異性をとり得る。
〔式中Ｒ及びＡは前記に同じ。〕
本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチリル
誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより容易に酸付加塩とすることができる。該
酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等
の有機酸を挙げることができる。
斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。
尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。
一般式(1)で表わされる本発明化合物又はその塩
は通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。
製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分解で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、ブロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どを使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸液被錠、フイルムコーテイング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、
乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラ
ガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、
ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などを使用で
きる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライドなどを使用することができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを使用
することができる。なお、この場合等張性の溶液
を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいは
グリセリンを強心剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添
加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を医
薬製剤中に含有せしめてもよい。
本発明の強心剤中に含有されるべき一般式(1)の
化合物又はその塩の量はとくに限定されず広範囲
から選択されるが、通常全組成物中１〜70重量
％、好ましくは１〜30重量％とされる。
本発明の強心剤の投与方法にはとくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。
本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年令、
性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選
択されるが、通常有効成分である一般式(1)の化合
物の量は１日当り体重１Kg当り約0.01〜10mgとす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
0.1〜200mg含有せしめるのがよい。
以下に参考例及び実施例を挙げる。
参考例 １
３，４−ジヒドロカルボスチリル200ｇ、クロ
ルアセチルクロライド160ml及び二硫化炭素300ml
の混合物の氷冷撹拌下に粉砕した無水塩化アルミ
ニウム460ｇを内温５〜15℃にて徐々に加える。
添加後40分還流撹拌する。CS2をデカント除去
後、残渣を多量の氷水に注ぎ析出する結晶を取
し、良く水洗後、メタノール洗浄及び乾燥して
280ｇの６−（２−クロルアセチル）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを得る。エタノールより再
結晶して無色針状晶を得る。
mp：230〜231℃
参考例 ２
６−（α−クロロアセチル）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル6.7ｇと無水ジメチルホルムアミ
ド60ml溶液に、ピペラジン4.4ｇ及びトリエチル
アミン５mlを加え50〜60℃で１時間撹拌する。反
応液を多量の水に注ぎ、クロロホルムにて抽出す
る。クロロホルム層を水洗、脱水ののち、クロロ
ホルムを留去し残渣をメタノール−クロロホルム
に懸濁させ、塩酸／メタノールにて塩酸塩とし無
色針状晶の６−〔４−（１−ピペラジニルアセチ
ル）〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩・３水和物3.5ｇを得る。
mp 265〜267℃（分解）
参考例 ３
６−クロルアセチル−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル3.0ｇをジメチルホルムアミド20mlに懸
濁された液に、室温撹拌下に、ヘキサミン1.9ｇ
のジメチルホルムアミド20ml溶液を徐々に加え
る。滴下後50〜60℃にて２時間撹拌する。析出晶
を取し、メタノール洗後乾燥し６−ヘキサミニ
ウムアセチル−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・クロライドの粗結晶3.5ｇを得る。次に６−
ヘキサミニウムアセチル−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・クロライドの粗結晶3.5ｇにエタノ
ール15ml、濃塩酸６mlを加え、室温にて12時間撹
拌する。結晶を取しメタノール−水で再結晶し
無色粉末状晶の６−アミノアセチル−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・１塩酸塩1.2ｇを得る。
mp 300℃以上
実施例 １
６−（１−ピペラジニル）アセチルカルボスチ
リル1.0ｇ及びトリエチルアミン0.67mlのDMF10
ml溶液に、氷冷撹拌下ｍ−クロロベンゾイルクロ
ライド780mgのDMF2ml溶液を徐々に滴下する。
滴下後室温にて２時間撹拌する。反応混合物を多
量の半飽和食塩水に注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロ
ホルムを減圧留去する。残渣をエーテルで結晶化
し、過後エタノールで再結晶する。結晶をメタ
ノール−クロロホルムに溶解し、濃塩酸／エタノ
ールにて塩酸塩とする。溶媒を留去後、残渣をエ
タノールで結晶化し過後、メタノールで再結晶
して370mgの６−〔４−（３−クロロベンゾイル）−
１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩
酸塩・水和物を得る。
mp 212〜215℃（分解）
無色粉末状晶
実施例１と同様にして実施例２〜10の化合物を
得る。
実施例 ２
６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩
酸塩・3/2水和物
mp 206〜207℃（分解）（メタノール）
無色粉末状晶
実施例 ３
６−〔４−（３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリ
ル・1/2水和物
mp 249〜251℃（分解）
（メタノール−クロロホルム）
無色粒状晶
実施例 ４
６−〔４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩・
３／２水和物
mp 215〜217℃（分解）（メタノール）
無色粉末状晶
実施例 ５
６−〔４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩3/2
水和物
mp 216〜218℃（分解）（メタノール）
無色粉末状晶
実施例 ６
６−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニルアセ
チル）カルボスチリル・塩酸塩・3/2水和物
mp 212〜214℃（分解）（メタノール）
無色粉末状晶
実施例 ７
６−〔４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩・3/
２水和物
mp 218〜220℃（分解）（メタノール）
無色粉末状晶
実施例 ８
６−〔４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリ
ル・塩酸塩・3/2水和物
mp 201〜204℃（分解）（メタノール）
無色粉末状晶
実施例 ９
６−〔４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩・1/
２水和物
mp 214〜216℃（分解）
（メタノール−水）
無色粉末状晶
実施例 10
６−〔４−（４−アミノベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチル〕カルボスチリル・２塩酸塩・
水和物
mp 300℃以上（エタノール−水）
無色粉末状晶
実施例 11
６−（α−クロロアセチル）カルボスチリル6.6
ｇの無水ジメチルホルムアミド60ml溶液に、４−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラ
ジン14.3ｇ及びトリエチルアミン５mlを加え50〜
60℃で１時間撹拌する。反応液を多量の水に注
ぎ、有機層をクロロホルムにて抽出する。クロロ
ホルム層を水洗、脱水ののち、クロロホルムを留
去する。残留物をエタノールで結晶化し結晶を
取する。結晶をメタノール−クロロホルムに懸濁
させ塩酸／エタノールにて塩酸塩とし、メタノー
ルより再結晶して無色粉末状晶の６−〔４−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物6.0ｇを得る。mp201〜204℃（分解）
実施例11と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例１、２〜７、９、10の化合物を得る。
実施例 12
６−（α−アミノアセチル）カルボスチリル4.9
ｇ、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）
〔Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）〕アミン
10.8ｇ及びポリリン酸7.6ｇの混合物を160〜170
℃にて約６時間反応させる。その後反応液を放冷
し、水約500mlを滴下し溶解する。48％水酸化ナ
トリウムで中和し、クロロホルムで抽出する。炭
酸カリウムで脱水後、クロロホルムを留去し、濃
塩酸／エタノールで塩酸塩とする。メタノールよ
り再結晶して、mp201〜204℃（分解）、無色粉末
状晶の６−〔４−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニルアセチル〕カルボス
チリル・１塩酸塩・3/2水和物1.4ｇを得る。
実施例12と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例１、２〜７、９、10の化合物を得る。
実施例 13
６−（α−アミノアセチル）カルボスチリル
11.8ｇと３，４，５−トリメトキシベンゾイル
〔ビス（２−クロロエチル）〕アミン17.0ｇ及びメ
タノール70mlの混合物を15時間撹拌還流する。冷
後炭酸ナトリウム3.06ｇを加えて８時間撹拌還流
する。冷後析出する結晶を取する。濃塩酸／エ
タノールで塩酸塩とし、メタノールより再結晶し
て、mp201〜204℃（分解）、無色粉末状晶の６−
〔４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・１
塩酸塩・3/2水和物7.1ｇを得る。
実施例13と同様にして適当な出発原料を用いて
実施例１、２〜７、９、10の化合物を得る。
実施例 14
ジメチルホルムアミド100mlに、３，４，５−
トリメトキシ安息香酸3.6ｇと１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７ 1.65ｇと
を加えて、外部氷冷撹拌下にクロルギ酸イソブチ
ル1.5mlを滴下する。滴下後30分撹拌し、これに
６−（１−ピペラジニルアセチル）カルボスチリ
ル2.25ｇをジメチルホルムアミド40mlにとかした
溶液を加えて、室温にて５時間撹拌する。反応
後、溶媒を留去し残渣をクロロホルム約30mlで抽
出し、希NaHCO3水、水、希塩酸、水で洗浄す
る。クロロホルムを留去後、残渣を塩酸／エタノ
ールにて塩酸塩とする。メタノールから再結晶し
て、mp201〜204℃（分解）の６−〔４−（３，４，
５−トリメトキシベンゾイル−１−ピペラジニル
アセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩・3/2水和
物2.0ｇを得る。無色粉末状晶
実施例14と同様にして適当な出発原料を用いて
実施例１、２〜７、９、10の化合物を得る。
実施例 15
６−（１−ピペラジニルアセチル）カルボスチ
リル27.4ｇと３，４，５−トリメトキシ安息香酸
2.25ｇとジオキサン20mlと塩化メチレン20mlとの
混合溶媒に加えて、外部氷冷撹拌下、Ｎ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド2.1ｇを塩化メ
チレン５mlにとかした溶液を10〜20℃に保ちつつ
滴下する。滴下後同温度で3.5時間撹拌する。析
出する結晶去し、を液を減圧下濃縮乾固す
る。得られた残渣を塩化メチレン100mlに溶解し、
有機層を５％塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄したのち、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩
酸／エタノールにて塩酸塩とする。メタノールか
ら再結晶して無色粉末状晶の６−〔４−（３，４，
５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩・3/2水
和物0.8ｇを得る。融点201〜204℃（分解）
実施例15と同様にして、適当な出発原料から実
施例１、２〜７、９、10の化合物を得る。
実施例 16
コハク酸イミド３，４，５−トリメトキシベン
ゾエイト136mgと６−（１−ピペラジニルアセチ
ル）カルボスチリル143mgとをジメチルホルムア
ミド２mlに溶解し、一昼夜撹拌する。反応混合物
に水を加え、クロロホルムで抽出し、水、飽和食
塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、残渣を塩酸／エタノールにて塩酸
塩とする。メタノールより再結晶して、６−〔４
−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸
塩・3/2水和物103mgを得る。
mp 201〜204℃（分解）
無色粉末状晶
実施例16と同様にして適当な出発原料から実施
例１、２〜７、９、10の化合物を得る。
実施例 17
エタノール100mlに６−エトキシカルボニル34，
５−トリメトキシベンゾエイト2.19ｇ及びナトリ
ウムエチラート0.5ｇ及び６−（１−ピペラジニル
アセチル）カルボスチリル2.46ｇを加えてオート
クレーブ中、110気圧、140〜150℃にて６時間反
応させる。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣を
クロロホルム200mlに溶解させ、１％K2CO3水溶
液、希塩酸、水の順に洗浄したのち、Na2SO4で
乾燥したのち溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル：
ワコウＣ−200、溶出液：クロロホルム：メタノ
ール（Ｖ／Ｖ）＝20：１）で精製したのち、塩
酸／エタノールにて塩酸塩とする。メタノールか
ら再結晶して、無色粉末状晶の６−〔４−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物232mgを得る。
mp 201〜204℃（分解）
実施例17と同様にして適当な出発原料を用い
て、実施例１、２〜７、９、10の化合物を得る。
実施例 18
カルボスチリル19.7ｇ、４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニルアセ
チルクロライド71.5ｇ及び二硫化炭素30mlの混合
物の氷冷撹拌下に粉砕した無水塩化アルミニウム
46ｇを内温５〜15℃にて徐々に加える。添加後40
分還流撹拌する。二硫化炭素をデカント除去した
後、残渣を多量の氷水に注ぎ析出する結晶を取
し、十分に水洗し、次いでメタノール洗浄する。
乾燥後結晶をメタノール−クロロホルムに懸濁さ
せ、塩酸／エタノールにて塩酸塩とし、メタノー
ルより再結晶して無色粉末状晶の６−〔４−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物6.2ｇを得る。
mp 201〜204℃（分解）
無色針状晶
実施例18と同様にして、前記実施例１、２〜
７、９、10の化合物を得る。
薬理試験
(a) 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビ
タールのナトリウム塩を30ml／Kgの割合で静脈
内投与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウ
ム塩を1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致
死させ、心臓を摘出する。標本は主に乳頭筋及
び心室中隔から成り、前中隔動脈に挿入したカ
ニユーレより、供血犬から導かれた血液で100
mmＨｇの定圧で潅流される。供血犬は体重18〜
27Kgで、予めペントバルビタール・ナトリウム
塩30mg／Kgを静脈内投与して麻酔し、ヘパリ
ン・ナトリウム塩1000U／Kgを静脈内投与して
おく。双極電極を用い、閾値の1.5倍の電圧
（0.5〜3V）、刺激幅5msec及び刺激頻度毎分120
回の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止
張力は1.5ｇで、乳頭筋の発生張力は力変位変
換器を介して測定する。前中隔動脈の血流量は
電磁流量計を用いて測定する。発生張力及び血
流量の記録はインク書き記録計上に記録する。
尚、この方法の詳細は遠藤と橋本により既に報
告されている（Am.J.Physiol.，218，1459〜
1463，1970）。
供試化合物は10〜30μlの容量で４秒間で動脈内
投与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前の
発生張力に対する％変化として表わす。冠血流量
に対する作用は投与前からの絶対値の変化（ml／
分）として表わす。結果を下記第１表に示す。
＜供試化合物＞
No. 化 合 物 名
１ ６−〔４−（３，４−メチレンジオキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニルアセチル〕カルボス
チリル・1/2水和物
２ ６−〔４−（３−クロロベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸
塩・水和物
３ ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）
−１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリ
ル・塩酸塩・3/2水和物
４ ６−〔４−（４−メトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸
塩・3/2水和物
５ ６−〔４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸
塩・3/2水和物
６ ６−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニルア
セチル）カルボスチリル・塩酸塩・3/2水和物
７ ６−〔４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸
塩・3/2水和物
８ ６−〔４−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニルアセチル〕カルボス
チリル・塩酸塩・3/2水和物
９ ６−〔４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸
塩・1/2水和物
10 アムリノン（対照化合物）[Formula] is shown. X 3 represents a halogen atom, a lower alkanesulfonyloxy group, an aralkylsulfonyloxy group, or a hydroxyl group. ] That is, the compound of the present invention is a compound of general formula (4) with formula (10)
Or the general formula (12) obtained by reacting the compound of formula (11)
It is produced by debenzylating or deacylating the compound, and then reacting it with the compound of general formula (14). In the above, a compound of general formula (4) and a compound of formula (10) or (11)
The reaction with the compound can be carried out under the same conditions as the reaction between the compound of general formula (4) shown in Reaction Scheme-1 and the piperazine derivative (5). The debenzylation reaction of the compound of general formula (12) obtained above can be carried out under the usual conditions for de-N-benzylation reaction. For example, specifically, in a suitable solvent, in the presence of a catalytic reduction catalyst such as palladium-carbon, palladium-black, etc., at about 0°C to room temperature.
The process takes 0.5 to 3 hours. Examples of solvents that can be used include water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, and acetic acid. Further, the deacylation reaction of the compound of general formula (12) is carried out in the same manner as a usual hydrolysis reaction. For example, it is carried out in water or an alcohol such as methanol or ethanol using an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or an acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid. In this way, a compound of general formula (13) is obtained. The reaction between the compound and the compound of general formula (14) is carried out as follows depending on the type of compound of general formula (14) used, particularly the group represented by X3 . In general formula (14), the halogen atom represented by pansulfonyloxy,
Examples include propanesulfonyloxy, butanesulfonyloxy, tert-butanesulfonyloxy, pentanesulfonyloxy, hexanesulfonyloxy groups, and specific examples of aralkylsulfonyloxy groups include benzylsulfonyloxy, 2-phenylethylsulfonyloxy, 4-
Phenylbutylsulfonyloxy, 4-methylbenzylsulfonyloxy, 2-methylbenzylsulfonyloxy, 4-nitrobenzylsulfonyloxy, 4-methoxybenzylsulfonyloxy, 3-chlorobenzylsulfonyloxy, α-
Examples include substituted or unsubstituted aralkylsulfonyloxy groups such as naphthylmethylsulfonyloxy groups. That is, when using a compound of general formula (14) in which X 3 is a halogen atom, a lower alkanesulfonyloxy group, or an aralkylsulfonyloxy group, the compound of general formula (13) and the compound of general formula (14) are used. The reaction with the compound is generally carried out in a suitable inert solvent in the presence or absence of a basic condensing agent. Examples of inert solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and butanol, acetic acid, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, and the like. can be mentioned. Examples of basic condensing agents include carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate; sodium hydroxide;
Metal hydroxides such as potassium hydroxide, metal alcoholates such as sodium methylate and sodium ethylate, pyridine, triethylamine, general formula (5)
Examples include tertiary amines such as piperazine derivatives represented by: The ratio of the compound of general formula (13) and the compound of general formula (14) to be used is not particularly limited and may be appropriately selected within a wide range, but the latter is usually at least equimolar to the former, preferably is preferably used in an equimolar to 5-fold molar amount. The reaction is usually carried out at a temperature of about 40 to 120°C, preferably 50 to 100°C, and is generally completed in about 5 to 30 hours. Furthermore, when using a compound in which X 3 represents a hydroxyl group among the compounds of general formula (14), the reaction between the compound of general formula (13) and the compound of general formula (14) is generally carried out in the presence of a dehydration condensation agent. , without a solvent or in a suitable solvent. Examples of dehydration condensation agents include condensed phosphoric acids such as polyphosphoric acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, pyrophosphoric acid, and metaphosphoric acid, phosphorous acids such as orthophosphorous acid, phosphoric acid anhydrides such as phosphorus pentoxide, and hydrochloric acid. , sulfuric acid,
Examples include acids such as boric acid, metal phosphates such as sodium phosphate, boron phosphate, ferric phosphate, and aluminum phosphate, activated alumina, sodium bisulfate, and Raney nickel.
Examples of solvents include dimethylformamide,
High boiling point solvents such as tetralin can be mentioned. The ratio of the compound of general formula (13) and the compound of general formula (14) to be used is not particularly limited and can be appropriately selected within a wide range. It is preferable to use equimolar to twice the molar amount. The amount of the dehydration condensation agent to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but it is usually a catalytic amount or more, preferably about 0.5 to 5 times the molar amount of the compound of general formula (13). The above reaction is preferably carried out in an inert gas stream, such as carbon dioxide or nitrogen stream, for the purpose of preventing oxidation reactions. Further, although the above reaction can be carried out either under normal pressure or under increased pressure, it is preferable to carry out the reaction under normal pressure. Reaction temperature is usually 100-350
℃, preferably 125 to 255℃, generally 3
The reaction completes in about 10 hours. In the above reaction, the compound of general formula (14) may be used in the form of a salt. [In the formula, R, A, X and 3 of the carbostyryl skeleton
The carbon-carbon bond between position and 4-position is the same as above. ] The reaction between the compound of general formula (2) and the compound of general formula (15) can be carried out under the same conditions as the reaction between the compound of general formula (2) and the compound of general formula (3). . [In the formula, R and A are the same as above. ] Normal catalytic reduction conditions are applied to the reduction of the compound of general formula (1-d). Catalysts used include palladium, palladium-carbon, platinum,
Examples include metals such as Raney nickel, and such metals are preferably used in conventional catalytic amounts. Examples of the solvent that can be used include methanol, ethanol, isopropanol, dioxane, THF, hexane, cyclohexane, and ethyl acetate. The reduction reaction can be carried out both at normal pressure and under increased pressure, but it is usually carried out at normal pressure to 20 kg/
cm 2 , preferably at normal pressure to 10 kg/cm 2 . In addition, the reaction temperature is usually about 0 to 150℃,
The temperature is preferably room temperature to 100°C. Further, the dehydrogenation reaction of the compound of general formula (1-c) is carried out using an oxidizing agent in a suitable solvent. Examples of the oxidizing agent used include 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone and chloranil (2,3,5,6-tetrachlorobenzoquinone).
Examples include benzoquinones such as N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, halogenating agents such as bromine, hydrogenation catalysts such as selenium dioxide, palladium carbon, palladium black, palladium oxide and Raney nickel. The amount of the oxidizing agent to be used is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but it is usually 1 to 5 times the molar amount, preferably 1 to 2 times the molar amount of the compound of general formula (1-d). Good to use. Further, when a hydrogenation catalyst is used, a normal amount of catalyst may be used. Examples of solvents include ethers such as dioxane, THF, methoxyethanol, and dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and cumene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride;
Alcohols such as butanol, amyl alcohol, hexanol, polar protic solvents such as acetic acid,
Examples include polar aprotic solvents such as DMF, DMSO, and hexamethylphosphoric triamide. The reaction is usually carried out at room temperature to 300°C, preferably room temperature to 200°C, and is generally completed in about 1 to 40 hours. Furthermore, the compound of the present invention represented by general formula (1) is
As shown in the following reaction scheme-7, lactam-lactim type tautomerism can be obtained. [In the formula, R and A are the same as above. ] The carbostyril derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be easily converted into an acid addition salt by reacting with a pharmaceutically acceptable acid. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, and benzoic acid. . The target compounds obtained in each step can be easily isolated and purified by conventional separation means. Examples of the separation means include solvent extraction, dilution, recrystallization, column chromatography, preparative thin layer chromatography, and the like. Incidentally, the present invention naturally also includes optical isomers. The compound of the present invention represented by general formula (1) or a salt thereof is usually used in the form of a common pharmaceutical preparation.
The formulation contains commonly used fillers, extenders, binders,
It is prepared using diluents or excipients such as wetting agents, disintegrants, surfactants, and lubricants. Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected depending on the therapeutic purpose, and representative examples include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules,
Examples include suppositories and injections (solutions, suspensions, etc.). When forming tablets, a wide variety of carriers known in the art can be used for this decomposition, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, etc. Excipients, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, binders such as polyvinylpyrrolidone, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder , disintegrants such as sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc. class ammonium base,
Absorption enhancers such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, and colloidal silicic acid, and lubricants such as purified talc, stearate, boric acid powder, and polyethylene glycol. You can use a polishing agent etc. Furthermore, the tablets may be coated with a conventional coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, intestinal fluid-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, or multilayer tablets. When forming into a pill form, a wide variety of carriers conventionally known in this field can be used, such as glucose,
Excipients such as lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, and talc; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, and ethanol;
Disintegrants such as laminaran and agar can be used. When forming into a suppository, a wide range of conventionally known carriers can be used, such as polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides, and the like.
When prepared as injections, solutions and suspensions are preferably sterile and isotonic with blood, and when formed into solutions, emulsions, and suspensions, diluents are used. All those commonly used in this field can be used, such as water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and the like. In this case, a sufficient amount of salt, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the cardiotonic agent, and usual solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. may be added. Good too. Furthermore, coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, sweeteners, and other pharmaceutical agents may be included in the pharmaceutical preparation, if necessary. The amount of the compound of general formula (1) or its salt to be contained in the cardiotonic agent of the present invention is not particularly limited and can be selected from a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight based on the total composition. % by weight. There are no particular restrictions on the method of administering the cardiac inotrope of the present invention, and administration may be carried out in a manner depending on various formulation forms, age, sex and other conditions of the patient, degree of disease, etc.
For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally. In the case of injections, they are administered intravenously alone or mixed with normal replacement fluids such as glucose and amino acids, and if necessary, they can also be administered intramuscularly, intradermally, or
Administered subcutaneously or intraperitoneally. Suppositories are administered rectally. The dosage of the cardiotonic agent of the present invention depends on the usage, the age of the patient,
The amount of the compound of general formula (1), which is the active ingredient, is preferably about 0.01 to 10 mg per kg of body weight per day, although it is selected appropriately depending on gender and other conditions, the severity of the disease, etc. It also contains the active ingredient in dosage unit form.
It is preferable to contain 0.1 to 200 mg. Reference examples and examples are listed below. Reference example 1 200 g of 3,4-dihydrocarbostyryl, 160 ml of chloroacetyl chloride, and 300 ml of carbon disulfide
460 g of pulverized anhydrous aluminum chloride was gradually added to the mixture under ice-cooling and stirring at an internal temperature of 5 to 15°C.
After addition, stir under reflux for 40 minutes. After removing CS 2 by decantation, pour the residue into a large amount of ice water to remove precipitated crystals, wash thoroughly with water, then methanol and dry.
280 g of 6-(2-chloroacetyl)-3,4-dihydrocarbostyryl are obtained. Recrystallize from ethanol to obtain colorless needle crystals. mp: 230-231°C Reference Example 2 4.4 g of piperazine and 5 ml of triethylamine were added to a solution of 6.7 g of 6-(α-chloroacetyl)-3,4-dihydrocarbostyryl and 60 ml of anhydrous dimethylformamide at 50-60°C for 1 hour. Stir. The reaction solution was poured into a large amount of water and extracted with chloroform. After washing the chloroform layer with water and dehydrating it, the chloroform was distilled off and the residue was suspended in methanol-chloroform and converted into a hydrochloride with hydrochloric acid/methanol to give colorless needle crystals of 6-[4-(1-piperazinyl acetyl). ] 3.5 g of -3,4-dihydrocarbostyryl monohydrochloride trihydrate was obtained. mp 265-267℃ (decomposition) Reference example 3 1.9 g of hexamine was added to a suspension of 3.0 g of 6-chloroacetyl-3,4-dihydrocarbostyryl in 20 ml of dimethylformamide while stirring at room temperature.
Gradually add 20 ml of dimethylformamide solution. After dropping, stir at 50-60°C for 2 hours. The precipitated crystals were collected, washed with methanol, and dried to obtain 3.5 g of crude crystals of 6-hexaminium acetyl-3,4-dihydrocarbostyryl chloride. Next 6-
To 3.5 g of crude crystals of hexaminium acetyl-3,4-dihydrocarbostyryl chloride were added 15 ml of ethanol and 6 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The crystals were collected and recrystallized with methanol-water to obtain 1.2 g of 6-aminoacetyl-3,4-dihydrocarbostyryl monohydrochloride as colorless powder crystals. mp 300℃ or higher Example 1 1.0 g of 6-(1-piperazinyl)acetylcarbostyryl and 0.67 ml of triethylamine in DMF10
A solution of 780 mg of m-chlorobenzoyl chloride in 2 ml of DMF is gradually added dropwise to the ml solution under ice-cooling and stirring.
After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into a large amount of half-saturated saline and extracted with chloroform. After washing with water, it is dried over anhydrous sodium sulfate, and chloroform is distilled off under reduced pressure. The residue is crystallized from ether, filtered and then recrystallized from ethanol. The crystals were dissolved in methanol-chloroform and converted into a hydrochloride with concentrated hydrochloric acid/ethanol. After distilling off the solvent, the residue was crystallized with ethanol, and then recrystallized with methanol to give 370 mg of 6-[4-(3-chlorobenzoyl)-
1-Piperazinylacetyl]carbostyryl hydrochloride hydrate is obtained. mp 212-215°C (decomposition) Colorless powdery crystals Compounds of Examples 2-10 are obtained in the same manner as in Example 1. Example 2 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-
1-Piperazinylacetyl]carbostyryl hydrochloride 3/2 hydrate mp 206-207℃ (decomposition) (methanol) Colorless powder crystal Example 3 6-[4-(3,4-methylenedioxy) (benzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyryl 1/2 hydrate mp 249-251°C (decomposition) (methanol-chloroform) Colorless granular crystal Example 4 6-[4-(4-methoxybenzoyl)- 1-Piperazinyl acetyl carbostyryl hydrochloride
3/2 hydrate mp 215-217℃ (decomposition) (methanol) Colorless powder crystal Example 5 6-[4-(4-methylbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyryl hydrochloride 3/ 2
Hydrate mp 216-218℃ (decomposition) (methanol) Colorless powder crystal Example 6 6-(4-benzoyl-1-piperazinyl acetyl) carbostyryl hydrochloride 3/2 hydrate mp 212- 214℃ (decomposition) (methanol) Colorless powder crystal Example 7 6-[4-(4-cyanobenzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyryl hydrochloride 3/
Dihydrate mp 218-220℃ (decomposition) (methanol) Colorless powder crystal Example 8 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyryl hydrochloric acid Salt 3/2 hydrate mp 201-204℃ (decomposition) (methanol) Colorless powder crystal Example 9 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyryl hydrochloride・1/
Dihydrate mp 214-216℃ (decomposition) (methanol-water) Colorless powder crystal Example 10 6-[4-(4-aminobenzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyryl dihydrochloride.
Hydrate mp 300℃ or higher (ethanol-water) Colorless powder crystal Example 11 6-(α-chloroacetyl)carbostyryl 6.6
g in 60 ml of anhydrous dimethylformamide solution, 4-
Add 14.3 g of (3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine and 5 ml of triethylamine to 50~
Stir at 60°C for 1 hour. The reaction solution was poured into a large amount of water, and the organic layer was extracted with chloroform. After the chloroform layer is washed with water and dehydrated, the chloroform is distilled off. Crystallize the residue with ethanol and collect the crystals. The crystals were suspended in methanol-chloroform, converted to hydrochloride with hydrochloric acid/ethanol, and recrystallized from methanol to give colorless powdery crystals of 6-[4-(3,
4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl acetyl carbostyryl monohydrochloride 3/
6.0 g of dihydrate is obtained. mp201-204°C (decomposition) In the same manner as in Example 11, using appropriate starting materials, the compounds of Examples 1, 2-7, 9, and 10 are obtained. Example 12 6-(α-aminoacetyl)carbostyryl 4.9
g, N-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)
[N,N-di(2-hydroxyethyl)]amine
A mixture of 10.8 g and 7.6 g of polyphosphoric acid at 160-170 g
React at ℃ for about 6 hours. Thereafter, the reaction solution was allowed to cool, and about 500 ml of water was added dropwise to dissolve it. Neutralize with 48% sodium hydroxide and extract with chloroform. After dehydration with potassium carbonate, chloroform is distilled off and the hydrochloride is prepared with concentrated hydrochloric acid/ethanol. Recrystallized from methanol, mp201-204℃ (decomposition), colorless powdery crystals of 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyryl monohydrochloride. - Obtain 1.4 g of 3/2 hydrate. The compounds of Examples 1, 2 to 7, 9 and 10 are obtained in the same manner as in Example 12 using appropriate starting materials. Example 13 6-(α-aminoacetyl)carbostyryl
A mixture of 11.8 g, 17.0 g of 3,4,5-trimethoxybenzoyl[bis(2-chloroethyl)]amine and 70 ml of methanol was stirred and refluxed for 15 hours. After cooling, 3.06 g of sodium carbonate was added and the mixture was stirred and refluxed for 8 hours. After cooling, collect the crystals that precipitate. 6-
[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-
1-Piperazinyl acetyl carbostyryl 1
7.1 g of hydrochloride 3/2 hydrate are obtained. Compounds of Examples 1, 2 to 7, 9 and 10 are obtained in the same manner as in Example 13 using appropriate starting materials. Example 14 3,4,5- in 100 ml of dimethylformamide
3.6 g of trimethoxybenzoic acid and 1.65 g of 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undecene-7 are added, and 1.5 ml of isobutyl chloroformate is added dropwise under external ice cooling and stirring. After the addition, the mixture was stirred for 30 minutes, and a solution of 2.25 g of 6-(1-piperazinyl acetyl)carbostyryl dissolved in 40 ml of dimethylformamide was added thereto, followed by stirring at room temperature for 5 hours. After the reaction, the solvent is distilled off and the residue is extracted with about 30 ml of chloroform and washed with dilute NaHCO 3 water, water, dilute hydrochloric acid, and water. After chloroform is distilled off, the residue is made into a hydrochloride with hydrochloric acid/ethanol. Recrystallized from methanol to give 6-[4-(3,4,
2.0 g of 5-trimethoxybenzoyl-1-piperazinyl acetyl carbostyryl monohydrochloride 3/2 hydrate was obtained. Colorless powder crystals Compounds of Examples 1, 2 to 7, 9, and 10 are obtained in the same manner as in Example 14 using appropriate starting materials. Example 15 27.4 g of 6-(1-piperazinyl acetyl)carbostyryl and 3,4,5-trimethoxybenzoic acid
In addition to a mixed solvent of 2.25 g, dioxane 20 ml, and methylene chloride 20 ml, N,N'-
A solution of 2.1 g of dicyclohexylcarbodiimide dissolved in 5 ml of methylene chloride is added dropwise while maintaining the temperature at 10 to 20°C. After dropping, stir at the same temperature for 3.5 hours. The precipitated crystals were removed, and the liquid was concentrated to dryness under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 100 ml of methylene chloride,
The organic layer is washed successively with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, and water, and then dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is converted into a hydrochloride with hydrochloric acid/ethanol. Recrystallized from methanol to give colorless powdery crystals of 6-[4-(3,4,
0.8 g of 5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl acetyl carbostyril monohydrochloride 3/2 hydrate was obtained. Melting point: 201-204°C (decomposition) Compounds of Examples 1, 2-7, 9, and 10 are obtained in the same manner as in Example 15 from appropriate starting materials. Example 16 136 mg of succinimide 3,4,5-trimethoxybenzoate and 143 mg of 6-(1-piperazinyl acetyl)carbostyryl are dissolved in 2 ml of dimethylformamide and stirred overnight. Water is added to the reaction mixture, extracted with chloroform, and washed with water and saturated brine. After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was converted into a hydrochloride with hydrochloric acid/ethanol. Recrystallize from methanol to obtain 6-[4
-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-
103 mg of piperazinyl acetyl carbostyryl monohydrochloride 3/2 hydrate was obtained. mp 201-204°C (decomposition) Colorless powdery crystals Compounds of Examples 1, 2-7, 9, and 10 are obtained from appropriate starting materials in the same manner as in Example 16. Example 17 6-ethoxycarbonyl 34 in 100 ml of ethanol,
2.19 g of 5-trimethoxybenzoate, 0.5 g of sodium ethylate, and 2.46 g of 6-(1-piperazinyl acetyl)carbostyryl are added and reacted in an autoclave at 110 atmospheres and 140 to 150°C for 6 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 200 ml of chloroform, washed successively with a 1% K 2 CO 3 aqueous solution, diluted hydrochloric acid, and water, dried over Na 2 SO 4 , and the solvent was distilled off. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel:
After purification with Wako C-200 (eluent: chloroform:methanol (V/V) = 20:1), it is converted into a hydrochloride with hydrochloric acid/ethanol. Recrystallization from methanol yields colorless powdery crystals of 6-[4-(3,
4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl acetyl carbostyryl monohydrochloride 3/
232 mg of dihydrate are obtained. mp 201-204°C (decomposition) Compounds of Examples 1, 2-7, 9, and 10 are obtained in the same manner as in Example 17 using appropriate starting materials. Example 18 Anhydrous aluminum chloride ground under ice-cooled stirring of a mixture of 19.7 g of carbostyril, 71.5 g of 4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl acetyl chloride and 30 ml of carbon disulfide.
Gradually add 46g at an internal temperature of 5-15℃. 40 after addition
Stir to reflux. After carbon disulfide is removed by decantation, the residue is poured into a large amount of ice water to remove precipitated crystals, which are thoroughly washed with water and then with methanol.
After drying, the crystals were suspended in methanol-chloroform, converted to hydrochloride with hydrochloric acid/ethanol, and recrystallized from methanol to give colorless powdery crystals of 6-[4-(3,
4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl acetyl carbostyryl monohydrochloride 3/
6.2 g of dihydrate are obtained. mp 201-204℃ (decomposition) Colorless needle crystals In the same manner as in Example 18, the above-mentioned Examples 1, 2-
Compounds 7, 9 and 10 are obtained. Pharmacological test (a) Pentobarbital sodium salt is intravenously administered at a rate of 30 ml/Kg to an adult male and female mixed breed dog weighing 8 to 13 kg, and the dog is anesthetized. After intravenously administering heparin sodium salt at a rate of 1000 U/Kg, the animals were bled to death and the hearts were removed. The specimen mainly consisted of papillary muscles and ventricular septum, and was made using blood drawn from a donor dog through a cannula inserted into the anterior septal artery.
Perfusion is performed at a constant pressure of mmHg. Donor dogs weigh 18~
The patient weighs 27 kg and is anesthetized by intravenously administering 30 mg/Kg of pentobarbital sodium salt, and 1000 U/Kg of heparin sodium salt intravenously. Using bipolar electrodes, voltage 1.5 times the threshold (0.5 to 3 V), stimulation width 5 msec, and stimulation frequency 120 per minute.
Stimulates the papillary muscles with square waves. The resting tension of the papillary muscles is 1.5 g, and the generated tension of the papillary muscles is measured via a force displacement transducer. The blood flow in the anterior septal artery is measured using an electromagnetic flowmeter. The generated tension and blood flow are recorded on an ink recorder.
The details of this method have already been reported by Endo and Hashimoto (Am.J.Physiol., 218, 1459-
1463, 1970). The test compound is administered intra-arterially in a volume of 10-30 μl over 4 seconds. The inotropic effect of the test compound is expressed as a percent change in the tension generated before drug administration. The effect on coronary blood flow is determined by the change in absolute value from before administration (ml/
minutes). The results are shown in Table 1 below. <Test compound> No. Compound name 1 6-[4-(3,4-methylenedioxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyryl 1/2 hydrate 2 6-[4- (3-chlorobenzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyryl hydrochloride hydrate 3 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)
-1-Piperazinylacetyl]carbostyryl hydrochloride 3/2 hydrate 4 6-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-
Piperazinyl acetyl] carbostyryl hydrochloride, 3/2 hydrate 5 6-[4-(4-methylbenzoyl)-1-piperazinyl acetyl] carbostyryl hydrochloride, 3/2 hydrate 6 6-(4-benzoyl-1-piperazinylacetyl)carbostyryl hydrochloride 3/2 hydrate 7 6-[4-(4-cyanobenzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyryl hydrochloride Salt, 3/2 hydrate 8 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl acetyl]carbostyryl hydrochloride, 3/2 hydrate 9 6-[4 -(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinyl acetyl]carbostyryl hydrochloride 1/2 hydrate 10 Amrinone (control compound)
【表】
以下本発明化合物を用いた製造例を挙げる。
製剤例 １
６−〔４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチ
リル・１塩酸塩・3/2水和物 10mg
デンプン 127Kg
マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg
計 200mg
常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。[Table] Production examples using the compounds of the present invention are listed below. Formulation example 1 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl acetyl]carbostyryl monohydrochloride 3/2 hydrate 10mg Starch 127Kg Magnesium stearate 18mg Lactose 45mg A total of 200 mg of each tablet was prepared using the above composition in a conventional manner.