JPH0275953A - 血液凝固因子安定化法 - Google Patents

血液凝固因子安定化法

Info

Publication number
JPH0275953A
JPH0275953A JP63227940A JP22794088A JPH0275953A JP H0275953 A JPH0275953 A JP H0275953A JP 63227940 A JP63227940 A JP 63227940A JP 22794088 A JP22794088 A JP 22794088A JP H0275953 A JPH0275953 A JP H0275953A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
coagulation
glycylglycine
plasma
blood
glycylglycylglycine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP63227940A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0650999B2 (ja
Inventor
Masayasu Enomoto
昌泰 榎本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Shoji Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shoji Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shoji Co Ltd filed Critical Nippon Shoji Co Ltd
Priority to JP63227940A priority Critical patent/JPH0650999B2/ja
Priority to NO893637A priority patent/NO178682C/no
Priority to DK447489A priority patent/DK447489A/da
Priority to FI894303A priority patent/FI93494C/fi
Priority to DE8989116866T priority patent/DE68905117T2/de
Priority to US07/406,247 priority patent/US5147803A/en
Priority to EP89116866A priority patent/EP0359201B1/en
Priority to ES89116866T priority patent/ES2053897T3/es
Publication of JPH0275953A publication Critical patent/JPH0275953A/ja
Publication of JPH0650999B2 publication Critical patent/JPH0650999B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12N9/647—Blood coagulation factors not provided for in a preceding group or according to more than one of the proceeding groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/10—Composition for standardization, calibration, simulation, stabilization, preparation or preservation; processes of use in preparation for chemical testing
    • Y10T436/106664—Blood serum or blood plasma standard or control
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/25—Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation
    • Y10T436/2525—Stabilizing or preserving

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 狐泉上旦机朋江訃 本発明は血液凝固因子の安定化法に関する。
藍胆Δ遺肛入区邑鼠 血液凝固には内因系凝固反応と外因系凝固反応があり、
その反応には多くの凝固因子が関与することが知られて
おり、検体中におけるその反応の正確な把握は臨床検査
における１つの重要な項目となっている。しかし、これ
ら凝固因子の多くはタンパク質であり、変性を起こし易
い。特にそのなかでも第■因子、第■因子は失活し易い
因子であることが認められている。この様な不安定さは
臨床検査を行なう上で問題となることが多い。例えば、
凝固検査を行う検体は２〜８℃に保存し、採血後４時間
以内に検査を行うべきであると言われている。又、検査
に用いる市販の管理血漿（凍結乾燥品）は溶解後、冷蔵
保存で１日の安定性しかない。同様に検査試薬として用
いる各種の凝固因子欠乏血漿の安定性はさらに悪く、冷
蔵で数時間、凍結は不可であるものが多い。
この様に不安定である血液凝固因子の安定化をはかるこ
とが出来れば、採血後の検体、管理血漿、各種の凝固因
子欠乏血漿の保存方法や使用期間の制約を緩和すること
が出来、−未検査上及び産業上有益であり、その様な方
法の開発が要望されている。
一方、従来より、酵素をはじめ、各種のタンパク質の安
定化につき多くの研究がなされているが、タンパク質の
種類や由来により安定化効果を示す物質が異なり、各々
のタンパク質につき、各々の物質があるというのが現状
である。
このうち、血液凝固因子の安定化については、特定の因
子を対象とする凝固因子製剤、例えば第■因子、第１Ｘ
因子、第Ｘ■因子の安定化にアルブミン、デキストラン
、糖類、アミノ酸類、有機カルボン酸類、ＮａＣＱ１Ｋ
ＣＩ２等の中性塩を用いることが提案されている（特開
昭５６−１２７３０８号、特開昭５６−１３５４１８号
、特開昭５８−７４６１７号、特開昭５９−１３４７３
０号、特開昭６０−１９９８２９号、特開昭６１−６０
６１４号、特開昭６２−１００１９号、特開昭９２−１
９５３３１号）。しかし、これらは製剤中に含まれるウ
ィルスを不活化する目的で、加熱処理をする時に特定の
凝固因子を安定化するために高濃度に各種物質を添加し
ているが、凝固検査の目的にこれらの物質、例えば、グ
リシン、アラニン等のアミノ酸類を１０５以上の高濃度
で血液又は血漿に添加すると凝固反応そのものが抑制さ
れてしまい、目的とする凝固検査が行なえない。又、前
記の提案は特定の凝固因子を対象とし、他の多くの血液
成分が含まれておらず、凝固反応に関わる因子全体、あ
るいは一部の因子を欠乏した血漿又は血液を対象とする
ものではない。
本発明台は血液又は血漿中に含まれる多くの血液凝固因
子を安定化し、かつ、凝固反応に特に悪影響を及ぼさな
い方法につき鋭意研究を重ねた結果、血液又は血漿にジ
ペプチドであるグリシルグリシン及び／又はトリペプチ
ドであるグリシルグリシルグリシンを添加することによ
り著しい安定化効果を認め、本発明を完成するに至った
。
課題を解決するための一段 本発明は血液又は血漿にグリシルグリシン及び／又はグ
リシルグリシルグリシンを添加することを特徴とする血
液凝固因子全体の安定化法を提供するものである。
本発明で用いるグリシルグリシン、グリシルグリシルグ
リシンはアミノ酸が二個又は三個結合したものであり、
物質的に前記の従来公知の安定化法に用いられたものと
異なる。これらの物質が特定の凝固因子のみならず凝固
因子全体の安定化に役立つということはこれまで知られ
ていない。
血液凝固因子には異物面との接触により凝固反応が開始
される内因系凝固反応経路に関わる因子と組織トロンボ
プラスチンにより凝固反応が開始される外因系凝固反応
に関わる因子とがある。本発明はこれら両方の経路に関
わる因子を全体として安定化することを目的とし、血液
又は血漿にグリシルグリシン及び／又はグリシルグリシ
ルグリシンを添加することにより安定化をはかる。
すなわち、本発明の安定化法はグリシルグリシン、グリ
シルグリシルグリシン又はこれら両方を安定化の必要な
系に添加することにより実施される。これらの物質の使
用濃度、例えば、安定化の必要な系が血液（全血）の場
合、０．１〜２．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０，５〜
１．０％（Ｗ／Ｖ）である。
０．１％未満では安定化効果はなく、１．５％でほんの
わずかな溶血が生じ、濃度の上昇とともに溶血が強（な
るためである。又、凝固時間［プロトロンビン時間（Ｐ
Ｔ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
］も１．５％より徐々に延長する傾向が認められるため
、２．０％以上では好ましくない。両物質を併用する場
合、その割合は適宜選択できるが、両物質の添加濃度の
和が規定した濃度である。血漿に添加する場合、０．１
〜４゜０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．５〜２．０％（
ｖ／Ｖ）である。０，１％未満では安定化効果はなく、
２．０％以上で添加時に凝固時間の延長が徐々に認めら
れるが、安定化効果は認められる。安定化の目的によっ
ては４．０％（Ｖ／Ｖ）までの添加は問題なく、それ以
上では凝固時間の延長が大き過ぎるので好ましくない。
血漿での場合も両物質を併用する場合の割合は任意であ
り、併用濃度は両物質の添加濃度の和が規定した濃度で
ある。
本発明の方法を実施するには、例えば、血液保取時に抗
凝固剤として用いる物質と同時に、又はその物質溶液中
に含有させて血液にグリシルグリシン及び／又はグリシ
ルグリシルグリシンを添加する。又は、抗凝固剤添加血
液に本物質を添加することも可能である。血液採取時に
用いる抗凝固剤としてはクエン酸ナトリウム、シュウ酸
、ＥＤＴＡなどが挙げられる。抗凝固剤添加血液を遠心
分離により得た血漿に本物質を固体又は水溶液として添
加してもよい。これらの方法は主として、血液凝固検査
を目的として検査現場において患者より採血する場合、
又は採血後に採用される。又、工業的に管理血漿や凝固
因子の生物活性測定試薬としての各種の凝固因子欠乏血
漿製造時に本物質を添加することも白木る。例えば、正
常管理血漿、異常管理血漿の両方に、欠乏血漿としては
第１因子、第■因子、第■因子、第■因子、第■因子、
第１Ｘ因子、第Ｘ因子、第Ｘ因子、第■因子、第Ｘ■因
子の各欠乏血漿やプロティンＣ除去血漿、ＡＴｌ除去血
漿等への用途がある。かくして、本発明は又、血液凝固
因子安定化剤として、グリシルグリシン及び／又はグリ
シルグリシルグリシンを処方した管理血漿及び血液凝固
因子生物活性測定試薬を提供するものである。これらの
管理血漿や試薬は常法に従って、他の処方成分とグリシ
ルグリシン及び／又はグリシルグリシルグリシンを最終
濃度が前記の濃度になるごとく処方することにより製造
でき、液剤、濃厚液、凍結乾燥品等の剤形にでき、又、
キットとすることらできる。
発明の効果 本発明によれば、臨床検査現場での検体血漿の取り扱い
が容易になり、又測定に用いる各種の凝固因子欠乏血漿
の使用期間が延長し旧失を軽減されることが出来る。
及檄鯉 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１（血漿に添加） （１）グリシルグリシン添加効果 健常者より採血した血液９容に３．２％クエン酸三ナト
リウムｌ容の割合で混和し、３０００ｒｐｍ、１０分間
遠心分離により血漿を得た。その血漿にグリシルグリシ
ンＯ％（コントロール）〜４％（Ｖ／Ｖ）の範囲で添加
し、凝固時間を測定することにより凝固因子安定化効果
を調べた。外因系凝固因子（第■、■、■、Ｘ）の欠乏
を調べるプロトロンビン時間（ＰＴ）と内因系凝固因子
（第刈、℃、ＩＸ、■、プレカリクレイン、高分子キニ
ノーゲン）の欠乏を調べる活性化部分トロンボプラスチ
ン時間（ＡＰＴＴ）の両測定を経時的に０日目、４日目
、８日目、１２２日目行った。その結果を表１に示す。
なお、ＰＴ及びＡＰＴＴは次のとおり測定した。
ＰＴ測定法 ３７℃で２分間予備加熱した血漿０　、　ｌ　ｘＱに、
予め３７℃に加温したトロンボプラスチン試薬（フラン
ス国、ビオメリュー社製トロンボマット）０゜２１Ｑを
添加して凝固反応を開始し、凝固時間（秒）を測定した
。
ＡＰＴＴ測定法 血漿０　、　ｌ　ｘＱとＡＩ’ＴＴ試薬（ビオメリュー
社製アクチマット）０．１ｘＱを混合し、３７℃で３分
間予備加温した。これに、予め３７°Ｃに加温した２５
ｍＭ塩化カルシウム０．１ｚ（ｌを添加して凝固反応を
開始し、凝固時間（秒）を測定した。
凝固時間の測定は凝固の終点を濁度変化の光学的測定に
より検出する血液凝固測定機器オプション８（ビオメリ
ュー社製）を用いて行なった。
表１　グリシルグリシン添加効果（２５℃保存）。
（単位：秒） 表１に示すごとく、コントロール（グリシルグリシン０
％）では２５℃、１２日間でＰＴで１１゜４秒から２２
．４秒、Ａ　Ｉ）　Ｔ　Ｔで３７，３秒から１３１．８
秒に延長した。すなわち、凝固因子の失活が認められた
。同様に０．１％未満ではこの安定化効果は認められな
かった。２．０％以上でも安定化効果が認められたが、
グリシルグリシン添加により凝固時間の延長があった。
すなわち、０日日でグリシルグリシンθ％のものＰＴｌ
ｌ、４秒、ＡＰＴＴ３７．３秒であるものが、グリシル
グリシン３％添加でＰＴｌ　３．５秒、八ＰＴＴ４６．
５秒と延長し、この延長のため、４．０％濃度以上の使
用はもはや好ましくなかった。グリシルグリシン１％添
加のものは、Ｐ’ｒでは１１．５秒から１４．２秒、Ａ
ＰＴＴでは３３．２秒から６０゜１秒と延長したが、コ
ントロールに比べその延びは小さく凝固因子の失活が抑
制されていると判断出来た。凝固時間より判断するとＰ
Ｔで３倍以上、ＡＰＴＴで２倍以上の安定化がはかれる
。
（２）グリシルグリシルグリシン添加効果実施例＋（１
）と同様に経時的にＦＴ、ＡＰＴＴを測定することによ
り、グリシルグリシルグリシンの添加効果を調べた。そ
の結果を表２に示す。
表２　グリシルグリシルグリシン添加効果（２５℃保存
）（単位二秒） 表２に示すごとく、コントロール（グリシルグリシルグ
リシンＯ％）では１２日間で、ＰＴでは１０１５秒から
２１．９秒、ＡＰＴＴでは２９．９秒から１０１．１秒
の延長に対し、グリシルグリシルグリシン１％添加のも
のでは、ＰＴで１０゜８秒から１３．１秒、ＡＰＴＴで
２５．８秒から４５．７秒の延長であり、コントロール
に比べその延長は小さく、凝固因子の失活が抑制されて
いると判断出来た。０．１％以下ではその効果は認めら
れず、４．０％以上では凝固時間の延長が大きくなりす
ぎて好ましくなかった。凝固時間より判断するとＰＴで
３倍以上、ＡＰＴＴで２倍以上の安定化がはかれる。
これらの結果より、血漿中の血液凝固因子全体の安定化
にグリシルグリシン及びグリシルグリシルグリシンが有
用であることが明らかである。
実施例２（血液に添加） （１）グリシルグリシン添加の影響 錐常者より採血した血液９容に３．２％クエン酸三ナト
リウムｌ容の割合で混合した全血にグリシルグリシンを
添加し、溶解後、３０００　ｒｐＩ！ｌ。
１０分間の遠心分離により血漿を得た。対象として同じ
金山【を遠心分離後、得た血漿にグリシルグリシンを添
加し、実施例１と同様にして凝固時間（ＰＴＳＡＰＴＴ
）に及ぼず影響を調べた結果を表３に示す。
表３に示すごとく、全血にグリシルグリシンを４．０％
添加すると、溶血が強く認められ、又その影響によると
考えられる凝固時間の延長があった。その凝固因子安定
化効果を実施例１と同様に調べたが、はぼ同じ安定化効
果を認めた。
（２）グリシルグリシルグリシン添加の影響実施例２（
１）と同様に全血にグリシルグリシルグリシンを添加し
、凝固時間（ＰＴ、八ＰＴＴ）に及ぼす影響について調
べた結果を表４に示す。
表４に示すごとく、全血に４，０％添加で溶血が起こっ
た。その凝固因子安定化効果を実施例１と同様に調べた
が、はぼ同じ安定化効果を認めた。
実施例３ グリシルグリシンとグリシルグリシルグリシンの併用効
果 市販の凍結保存血漿を室温で融解後、３０００ｒｐｆｆ
ｌ、１０分間の遠心分離により析出物を除去した後、血
漿にグリシルグリシン：グリシルグリシルグリシンを３
：０．２：１、ｌ：２．０：３の割合で１．５％（ｖ／
ｖ）ｉｎ度に添加し、溶解した。
両物質無添加のものを対照として、実施例１と同様にし
て経時的に凝固時間（ＰＴ、ＡＰＴＴ）を測定すること
により、それらの併用添加効果をジ、ηべた。その結果
を表５に示す。
、表５に示すごとく、グリシルグリシン又はグリシルグ
リシルグリシン単独（３：０．Ｏ：３）と同様に両物質
の併用（２：ＩＳ　１：２）によっても安定化効果が認
められた。
実施例４ アンチトロンビン■の生物活性測定法および測定用試薬
（特願昭６３−５２２９５号参照）に用いるアンチトロ
ンビンＩＩＩ（ＡＴＩ［［）除去血漿にグリシルグリシ
ンを０．５％（ｖ／ｖ）添加し、その安定化効果を調べ
た結果を表６に示す。
表６　　ＡＴＩ［Ｉ除去血漿での安定化効果本実施例で
はＡＴＩ［Ｉ除去血漿を凍結保存をし、測定日ごとに融
解した。表６に示した結果は、ＡＴＩ［ｌ除去血漿１０
０μｅに検°体（ＡＴｍ）の代わりにミカエリス緩衝液
５０μＱを添加し、３７℃、２分間加温後、市販のＦＴ
試薬をＩＯＵ／ｘ１２ヘパリンを含む２５ｍＭ塩化カル
シウム溶液で１０倍希釈したものを反応開始液として、
３７℃にあらかじめ加温したものを２００μＱ添加し、
凝固時間を測定したものである。グリシルグリシン無添
加では凝固時間が７日間で２９．１秒から７７．４秒ま
で延長したのに対し、グリシルグリシン０゜５％添加で
凝固時間の延長は認められず、著しい安定化効果が認め
られ、試薬の性能が一定に保たれていることを示してい
る。
実施例５ 実施例１〜４におけるグリシルグリシンやグリシルグリ
シルグリシンの著しい凝固因子安定化効果が、アミノ酸
や糖類では認められるかどうかにつき比較した結果を表
７に示す。
市販保存血漿にグリシン、アラニン、アスパラギン酸ナ
トリウムをそれぞれ０．５％、マンニラトール、マルト
ース、サッカロースをそれぞれ１゜０％（ｗ／ｖ）添加
し、無添加（コントロール）及びグリシルグリジン０．
５％添加のものと比較した。
本実施例では凍結融解を毎日くり返して、その安定性を
調べたものである。グリシルグリシンでは無添加に比べ
著しい安定化効果を示したのに対し、他の物質では１４
日日日Ａ　Ｐ　Ｔ　’１”は７０秒以上と無添加と同様
であり、安定化効果は認められなかった。又、ＰＴでは
アミノ酸類でやや安定化効果が認められたが、グリシル
グリシンの様な顕著な効果ではなかった。それゆえ、グ
リシルグリシン、グリシルグリシルグリシンの安定化効
果が特異的なことが認められた。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）血液凝固時間に影響をおよぼさない濃度のグリシ
    ルグリシン及び／又はグリシルグリシルグリシンを血漿
    又は血液に添加することを特徴とする血液凝固因子の安
    定化法。
  2. （２）血液凝固因子安定化剤として、血液凝固時間に影
    響をおよぼさない濃度のグリシルグリシン及び／又はグ
    リシルグリシルグリシンを処方したことを特徴とする管
    理血漿。
  3. （３）血液凝固因子安定化剤として、血液凝固時間に影
    響をおよぼさない濃度のグリシルグリシン及び／又はグ
    リシルグリシルグリシンを処方したことを特徴とする血
    液凝固因子生物活性測定試薬。
JP63227940A 1988-09-12 1988-09-12 血液凝固因子安定化法 Expired - Fee Related JPH0650999B2 (ja)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63227940A JPH0650999B2 (ja) 1988-09-12 1988-09-12 血液凝固因子安定化法
NO893637A NO178682C (no) 1988-09-12 1989-09-11 Fremgangsmåte for å stabilisere blodkoagulasjonsfaktorer, samt kontrollplasma og reagens for å bestemme biologisk aktivitet av blodkoagulasjonsfaktorer
DK447489A DK447489A (da) 1988-09-12 1989-09-11 Metode til stabilisering af blod
FI894303A FI93494C (fi) 1988-09-12 1989-09-12 Menetelmä veren hyytymistekijöiden stabiloimiseksi
DE8989116866T DE68905117T2 (de) 1988-09-12 1989-09-12 Verfahren zur stabilisierung von blutgewinnungsfaktoren.
US07/406,247 US5147803A (en) 1988-09-12 1989-09-12 Method and composition for stabilizing blood coagulation factors and blood control plasmas containing the composition
EP89116866A EP0359201B1 (en) 1988-09-12 1989-09-12 Method for stabilizing blood coagulation factors
ES89116866T ES2053897T3 (es) 1988-09-12 1989-09-12 Un metodo para estabilizar factores de coagulacion de la sangre.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63227940A JPH0650999B2 (ja) 1988-09-12 1988-09-12 血液凝固因子安定化法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0275953A true JPH0275953A (ja) 1990-03-15
JPH0650999B2 JPH0650999B2 (ja) 1994-07-06

Family

ID=16868667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63227940A Expired - Fee Related JPH0650999B2 (ja) 1988-09-12 1988-09-12 血液凝固因子安定化法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5147803A (ja)
EP (1) EP0359201B1 (ja)
JP (1) JPH0650999B2 (ja)
DE (1) DE68905117T2 (ja)
DK (1) DK447489A (ja)
ES (1) ES2053897T3 (ja)
FI (1) FI93494C (ja)
NO (1) NO178682C (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08224227A (ja) * 1995-02-22 1996-09-03 Internatl Reagents Corp 血液採血管
JP2006519825A (ja) * 2003-03-06 2006-08-31 シンヴェント エイエス 復元可能な乾燥血漿製剤
WO2010101206A1 (ja) * 2009-03-05 2010-09-10 株式会社ビー・エム・エル 管理試料の安定化剤、当該安定化剤を含有する管理試料、及び、当該管理試料を含む測定用キット
JP2014126367A (ja) * 2012-12-25 2014-07-07 Lsi Medience Corp 組織トロンボプラスチン含有血液凝固能測定試薬及び測定方法

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0650999B2 (ja) * 1988-09-12 1994-07-06 日本商事株式会社 血液凝固因子安定化法
CA2080428C (en) * 1991-10-22 2004-01-27 Ray F. Ebert A method for preparing a thromboplastin reagent from cultured cells that is suitable for use in the prothrombin time test
US6057164A (en) * 1996-03-08 2000-05-02 Octapharma Ag Process for testing suitability of protein fractions containing factor VIII
DE19858278A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Dade Behring Marburg Gmbh Verfahren zum Lokalisieren von Defekten im Gerinnungssystem
WO2001007921A2 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 Medical Analysis Systems, Inc. Stabilized coagulation control reagent
US6586574B1 (en) 1999-08-17 2003-07-01 Nn A/S Stabilization of freeze-dried cake
ATE264340T1 (de) * 1999-08-17 2004-04-15 Novo Nordisk Healthcare Ag Stabilisierung von gefriergetrocknetem kuchen
US6248353B1 (en) 1999-12-10 2001-06-19 Dade Behring Inc. Reconstitution of purified membrane proteins into preformed liposomes
US6465202B1 (en) * 2000-02-17 2002-10-15 Biosafe Laboratories, Inc. Method for stabilizing aminotransferase activity in a biological fluid
ES2652495T3 (es) 2011-06-17 2018-02-02 School Juridical Person Higashi-Nippon-Gakuen Método para detectar anticoagulantes lúpicos
WO2012173260A1 (ja) 2011-06-17 2012-12-20 学校法人東日本学園・北海道医療大学 ループスアンチコアグラント検出用血液凝固時間の測定方法
ES2812201T3 (es) * 2014-06-10 2021-03-16 Biomatrica Inc Estabilización de células metabólicamente activas en una muestra de sangre a temperaturas ambiente
WO2015191632A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Biomatrica, Inc. Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures
CN104181313B (zh) * 2014-09-04 2015-11-18 中国医学科学院输血研究所 凝血因子ⅸ质控品制备方法
CN105353141B (zh) * 2015-11-17 2018-04-10 北京美创新跃医疗器械有限公司 检测试剂及其应用及含有该试剂的试剂盒
CN113588501A (zh) 2015-12-08 2021-11-02 生物马特里卡公司 降低红细胞沉降速率
US10793327B2 (en) 2017-10-09 2020-10-06 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container and method of using same
EP3938742A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Terumo BCT Biotechnologies, LLC Multi-part lyophilization container and method of use
JP7473282B1 (ja) * 2022-10-14 2024-04-23 積水メディカル株式会社 凝固第ｘｉｉ因子欠乏血液検体の血液凝固時間短縮剤
JP7473283B1 (ja) * 2022-10-14 2024-04-23 積水メディカル株式会社 活性化部分トロンボプラスチン時間測定のための試薬、及びループスアンチコアグラント陽性血液検体又はヘパリン含有血液検体の血液凝固時間調節剤
WO2024080372A1 (ja) * 2022-10-14 2024-04-18 積水メディカル株式会社 凝固第ｖｉｉｉ、ｉｘ又はｘｉ因子欠乏血液検体の血液凝固時間調節剤、及び活性化部分トロンボプラスチン時間測定のための試薬

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL275394A (ja) * 1961-02-28
US3323995A (en) * 1963-05-20 1967-06-06 Univ Northwestern Method of inhibiting the crosslinking of fibrin in blood
DE2461969A1 (de) * 1974-12-31 1976-07-08 Behringwerke Ag Stabiles blutplasma, verfahren zu dessen herstellung und seine verwendung als vergleichsplasma bei gerinnungs- untersuchungen
US4271122A (en) * 1978-04-27 1981-06-02 Hoffmann-La Roche Inc. Control plasma
JPS56135418A (en) * 1980-03-27 1981-10-22 Green Cross Corp:The Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human
JPS57112367A (en) * 1980-12-29 1982-07-13 Sankyo Co Ltd Preparation of stable aqueous solution of compound having thiol group
JPS59134730A (ja) * 1983-01-20 1984-08-02 Green Cross Corp:The 血液凝固第８因子の加熱処理法
JPS59192961A (ja) * 1983-04-15 1984-11-01 Green Cross Corp:The 血液凝固第「じ」因子測定用試薬
DE3413311A1 (de) * 1984-04-09 1985-10-17 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Reagenz zur bestimmung der thromboplastinzeit
GR870129B (en) * 1987-01-27 1987-02-04 Giatzidis Ippokratis Stable bicarbonate - glycylglycine dialysate for hemodialysis and peritoneal dialysis
JPH0650999B2 (ja) * 1988-09-12 1994-07-06 日本商事株式会社 血液凝固因子安定化法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08224227A (ja) * 1995-02-22 1996-09-03 Internatl Reagents Corp 血液採血管
JP2006519825A (ja) * 2003-03-06 2006-08-31 シンヴェント エイエス 復元可能な乾燥血漿製剤
WO2010101206A1 (ja) * 2009-03-05 2010-09-10 株式会社ビー・エム・エル 管理試料の安定化剤、当該安定化剤を含有する管理試料、及び、当該管理試料を含む測定用キット
US8623654B2 (en) 2009-03-05 2014-01-07 Bml, Inc. Stabilizing agent for control material, control material containing the stabilizing agent, and measurement kit comprising the control material
JP2014126367A (ja) * 2012-12-25 2014-07-07 Lsi Medience Corp 組織トロンボプラスチン含有血液凝固能測定試薬及び測定方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE68905117D1 (de) 1993-04-08
ES2053897T3 (es) 1994-08-01
FI93494C (fi) 1995-04-10
FI93494B (fi) 1994-12-30
NO178682B (no) 1996-02-05
DK447489D0 (da) 1989-09-11
FI894303A0 (fi) 1989-09-12
EP0359201A3 (en) 1991-01-09
US5147803A (en) 1992-09-15
NO893637D0 (no) 1989-09-11
EP0359201B1 (en) 1993-03-03
NO893637L (no) 1990-03-13
FI894303A (fi) 1990-03-13
NO178682C (no) 1996-05-15
DE68905117T2 (de) 1993-08-05
DK447489A (da) 1990-03-13
JPH0650999B2 (ja) 1994-07-06
EP0359201A2 (en) 1990-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0275953A (ja) 血液凝固因子安定化法
McDonagh Jr et al. The influence of fibrin crosslinking on the kinetics of urokinase‐induced clot lysis
JPS60230066A (ja) プロトロンビン時間測定用試薬
US4234682A (en) Method and reagent for determining biologically active heparin in plasma
JP3055933B2 (ja) 改良された安定な凝固対照
EP0632270A1 (en) Method of assaying activity of blood coagulation factor xiii and reagent kit therefor
US20170089889A1 (en) Immunoassay method for pro-gastrin-releasing peptide
Hedner et al. Determination of plasminogen in human plasma by a casein method
Abildgaard Inhibition of the thrombin-fibrinogen reaction by antithrombin III, studied by N-terminal analysis
CN108195783A (zh) 肝素活性测定试剂盒
JP4399615B2 (ja) トロンビンの安定化手段および組成物
CN109082458B (zh) 一种血栓弹力图法定量检测口服凝血因子Xa抑制剂试剂盒及其制备方法
JPH0365958B2 (ja)
JPH04293500A (ja) 第ｖｉｉｉ因子活性を測定するための試薬
NO161079B (no) Reagens for optisk bestemmelse av blodkoaguleringsforholdet.
CA1324748C (en) Assays for t-plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor
JP5192647B2 (ja) 安定な発色性試験用試薬および凝固診断試験におけるその使用
AU2004239468B2 (en) Activation mixture
CN110412001B (zh) 一种动态监测凝血酶生成能力的试剂盒
CA2039173C (en) Factor ix chromogenic assay
US8163513B2 (en) Method for determining the total clotting activity of a blood or plasma sample
Gravemann et al. Thrombin generation capacity of methylene blue-treated plasma prepared by the Theraflex MB plasma system
US5114845A (en) Assays for plasminogen activator inhibitor and soluble fibrin
JP2548349B2 (ja) タンパク質加水分解で活性な成分の測定
WO2022003349A1 (en) Method for measuring the activity of a blood clotting factor

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080706

Year of fee payment: 14

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees