JPH02706A - 水性医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α、２１
−トリメチルームト４−プレグナジエン−３，２０−ジ
オン（本明細書中、以下オルグ（Ｏｒｇ）６２１６若し
くは本発明ステロイドと指体する）及びβ−シクロデキ
ストリン誘導体の水溶液を含有する、新規の局所投与用
医薬製剤に関する。

更に特定すると前記新規の組成物は、特に眼科使用に、
即ち眼の感染症の治療にとりわけ有効である。

通常、本発明ステロイドを含む１１β−ヒドロキシステ
ロイド（コルチコステロイド）は、強力な局所的抗炎症
活性があることで公知である（米国特許第３，９４７，
４７８号明細書参照）。更に本発明ステロイドは、局所
投与しても重要な系統的効果を現さなかった。

しかし、はとんどのコルチコステロイドは、眼に投与す
ると眼内圧力（１，Ｏ，Ｐ）を受容し難いほど。

に上昇させ、こうなると眼にはいかなる眼科治療も全く
適合しなくなる。しかし幸いなことには最近になって、
他のコルチコステロイドに反して本発明ステロイドは１
．０．Ｐを上昇させないので、本発明ステロイドを用い
た眼科治療が考えられることが分かった。

しかし本発明ステロイドは、水性系における溶解度が極
めて小さいことから、はとんどの実用的使用が妨害され
るという深刻な欠点を有する。

注射用製剤、点眼剤、点耳剤、鼻腔スプレー等の形態で
局所投与するためには、水中におけるステロイドの所望
の濃度を得ることはできなかった。

（水ベースの）ゲル、フオーム、クリーム若しくは軟こ
うの形態で局所投与するためには、皮膚を通して非常に
わずかな量を通過させるためにも多量の本発明ステロイ
ドが必要であった。

通常、α、β及びτ−シクロデキストリンは種々の有機
若しくは無機化合物と包接錯体（ｉＢｌｕｓｉｏｎｃｏ
ｍｐｌｅｘ）を形成することができ、この結果これらの
化合物の溶解度を大きくし得ることが公知である。例え
ば、＾ｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｉｎｔ、Ｅ
ｄ、１９゜３４４（１９８０）中のＳａｅｎｇｅｒの文
献を参照されたい。

一般に化合物の水中溶解度は、その化合物が前記シクロ
デキストリンの１つと包接錯体を形成することができる
という条件で、おおよそ２〜５００倍上昇し得ることは
、本発明者の経験からも言えるし、当業者によるデータ
によっても支持される。

しかし、このように溶解度が上昇しても本発明ステロイ
ドは有益とはならない。その理由は、水における本発明
ステロイドの最初の溶解度的５ｘｌＯ−’Ｂ／ｍＮは最
も理想的には最大的０．１Ｂ／ｍｌまで上昇するが、こ
の最大溶解度でさえ通常のステロイドの局所投与、特に
眼科使用には十分でないからである。α、β及びτ−シ
クロデキストリンを用いて実施した実用的溶解度テスト
はこの予想を確証するのみであった。

しかし驚くべきことには、本発明ステロイドと２．６−
ジメチル−β−シクロデキストリンとの間で形成される
包接錯体は水における本発明ステロイドの溶解度を、最
初の５ｘｌＯ−’ｍｇ／ｍｊ！から約１０Ｂ／ｍ１まで
上昇させることが分かった。これは予想外にも１０．０
００倍も溶解度を高く上昇させたことを意味する。

水におけるステロイドの溶解度の上昇は、局所投与用の
医薬製剤、特に眼科製剤における本発明ステロイドの実
用的使用を可能にする。

従って本発明は、１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α
。

２１−トリメチルームト４−プレグナジェン３．２０−
ジオン（ステロイド、オルグ６２１６）と部分アルキル
化βシクロデキストリンとの水溶液を含有する、局所投
与用の医薬製剤、特に眼科製剤に関する。

部分アルキル化β−シクロデキストリンは、１つ以上の
ヒドロキシ基がアルキル化されたβ−シクロデキストリ
ン（若しくはシクロへブタ−アミロース）の誘導体であ
る。このような部分アルキル化β−シクロデキストリン
の例としては、２−ヒドロキシプロピル、６−メチル、
２，３−ジメチル及び特に２，６−ジメチル−β−シク
ロデキストリンを挙げることができる。

水における本発明ステロイドの溶解度は、部分アルキル
化β−シクロデキストリンの濃度が高くなるのとともに
、この溶解度が横ばい相若しくは最大レベルに達するま
で上昇する。最大レベルは、比較的多量の部分アルキル
化β−シクロデキストリンを使用して得られるが、この
量は水１ミリリットル当たり部分アルキル化β−シクロ
デキストリンおおよそ０．２〜０．３ｍｍｏｌである。

溶解補助剤として２．６−ジメチル−β−シクロデキス
トリンを使用する場合の水における本発明ステロイドの
最大溶解度は約９〜ＩＯＢ／ｍＮとなる。このレベルで
要求される２、６−シフチルーβ−シクロデキス■・リ
ン濃度は、１ｍｊ’当たり約０．２８ｍｍｏｌである。

更にシクロデキストリン濃度を増大させても本発明ステ
ロイドの溶解度を更に上昇させる効果はあまりない。

添付のグラフは、２．６−ジメチル−β−シクロデキス
トリン濃度の増大に伴う本発明ステロイド（オルグ６２
１６）の溶解度の上昇を示す。

溶解度の調査は、当業者には公知である以下の方法に従
って実施した。過剰量の本発明ステロイドを２．６−ジ
メチル−β−シクロデキストリンの水溶液に加え、これ
らの懸濁液を室温で５日間貫徹させ、次いで室温で３日
間平衡状態を保った。次いで１つのアリコートを遠心分
離し、上澄みを０，４５ＩＪｆｆｌ膜フイルタ（Ｍｉｌ
ｌｉｐｏｒｅ：ＨＶ４．旧ｌ　１ｅｘ）で沢過した。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅ１ｍｅｒラムダ５　ＵＶ／ＶＩＳ分光
光度計を用いてサンプルを分析した。吸光度を読取り、
ブランク及び標準目盛り曲線と比較した。これらのデー
タから、水に溶解した本発明ステロイドの量を算出した
。溶解した本発明ステロイドの濃度を算出した後に、２
．６−ジメチル−β−シクロデキストリンの濃度の関数
として本発明ステロイドの溶解量をプロットして相−溶
解度ダイヤグラムを作成した（第１図参照）。

得られた曲線から、錯体の安定度定数には式：［式中、
Ｓｏは２．６−ジメチル−β−シクロデキストリンを含
まない本発明ステロイドの飽和濃度であり、傾きは曲線
の最初の部分の傾きである］で算出される。

この錯体−安定度定数には、水における本発明ステロイ
ドの溶解度に対する測定値でもある。この錯体安定度定
数が高いほど、錯体はより安定し且つ水における溶解度
が上昇する。

比較するために、２．６−ジメチル−β−シクロデキス
トリンを使用して予想外に上昇した水における本発明ス
テロイドの溶解度を、他の、より一般的なシクロデキス
トリンと比較した。その結果を以下の表に示す。

必須成分ステロイド、部分メチル化β−シクロデキスト
リン及び水に加えて、本発明の医薬製剤は他の活性物質
及び／又は医薬補助剤を含有することができる。

本発明の製剤は必要によっては、例えば保存剤、増粘剤
、溶液を等張にするための成分、所望のｒ＋Ｈに調節す
るためのＭ部数、界面活性剤等、並びに通常医薬的に使
用可能な担体及び／又は希釈剤を含有することができる
。

既に述べたように、本発明の製剤は全ての種類の局所投
与、例えば注射用製剤、鼻腔的製剤、点耳剤、皮膚局所
投与製剤（ゲル、軟こう、フオーム、クリーム）に対し
て使用することができるが、眼科使用するのが好ましい
。

局所投与のための製剤は、局所的に活性であるが重要な
系統的効果を及ぼさない製剤である。

本発明の医薬製剤におけるステロイドの濃度は、投与方
法に応じて幾分変えることができる。しかし通常の濃度
は、水１ミリリットル当たり１〜１０ｍｇ、特に５〜１
０　＋ｎ　ｇである。通常は１又は２滴を投与する眼科
使用については、本発明ステロイドの濃度はできるだけ
高く、即ち水１ミリリットル当たり９〜１０ｍｇである
のが好ましい。

２．６−ジメチル−β−シクロデキストリン　５０．０
　ｇオルグ６２１６　　　　　　　　　　　　　０．９
１？ペクチン　　　　　　　　　　　　　　５．０　ｇ
砂糖　　　　　　　　　　　　　　　３０．０゜水　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　　ｍｌ
まで錯体を調製し、ペクチンを添加及び溶解し、砂糖を
添加し、ｐＨ３〜４に調整する。

２、ｏ／ｗエマルジョン（ＩＩ＋は水相であり、０は油
相である） ２．６−ジメチル−β−シクロデキスト・リン　１８５
ｙｕ＋オルグ６２１６　　　　　　　　　　　　　３．
３ｙ　　　ｗラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　
１０ｇｗステアリルアルコール　　　　　　　　２５０
９ｗホワイトワセリン　　　　　　　　　　２５０ＦＩ
ｕ＋メチルヒドロキシベンゾニー１−　　　　０．７２
　　　ｗプロピルヒドロキシベンゾエート　　　　３．
７１Ｆｗ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３７０　　ｇ　　　田プロピレンゲ刃コール　　　
　　　　　１２０　　タ　　Ｗ１１９２．７ｇ 油相及び水相を別個に高温で調製し、次いで油相を水相
に加えて均質にする。

３、」肚産１ばｇ オルグ８２１６　　　　　　　　　　　　　４．５　ｇ
２．６−ジメチル−β−シクロデキストリン　２５０．
０　ｇポリビニルアルコール　　　　　　　　　７．０
ｇＮａＪＰＯ＜　　　　　　　　　　　　　　　　　３
．８　ｇＮａｌ１２ＰＯ＋　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．８　ｇクロルブタノール　　　　　　　　
　　　２．５　ｇＮａＣｌ　　　　　　　　　　　　　
　　　等張になるまで注射用水　　　　　　　　　　　
　　　５００　　ｍｌまで錯体を調製し、他の成分を加
え、容積を調整する。

４・山［１礼創 オルグ６２］８　　　　　　　　　　　　　　９　ｍｇ
２．６−シメチルー８−シクロデキストリン　５００　
ｍｇＮａ０１１／ＩＩＩＪ　　　　　　　　　　　　　
　　ｐＨ７になるまでマンニトール　　　　　　　　　
　　　等張になるまで注射用水　　　　　　　　　　　
　　　１．０　ｍｌまで錯体を調製し、他の成分を加え
、容積を調整する。

５、圧囲］Ｕ狸９１１　ＩＩヒ ２．６−ジメチル−β−シクロデキストリン　１２５ｇ
オルグ６２１６　　　　　　　　　　　　２．２５　ｇ
ベンジルアルコール　　　　　　　　　　ｔｏ　　ｇナ
トリウムカルボキシメチルセルロース０．０２５　ｇ プロピレングリコール　　　　　　　　　２５．ＯｇＮ
ａＣ＆　　　　　　　　　　　　　　　　　等張になる
までＮａ０１１／ＩＩＣＺ　　　　　　　　　　　　　
　　ｐＨ７になるまで注射用水　　　　　　　　　　　
　　　２５０　ｍｌまで６・随夏ｆｆｉフヨし二に エマルジョンベース オルグ６２１６ ２．６−ジメチル−β−シクロデキストリンミリスチン
酸 ステアリン酸 セチルアルコール ラノリン イソプロビルミリステート トリエタノールアミン グリセリン ポリビニルピロリドン 水 仕上げ ９６０ｇ　　エマルジョンベース ４ｏｙ　　炭化水素推進薬＾−４６ ７」玖凡’ｆｕｌｌ オルグ６２１６ ２．６−ジメチル−β−シクロデキストリン７．１ｇ ３９４．２　Ｆｌ １２．６　ｇ ４２、Ｏｉ ３．９　ｇ １．６ｇ １２．６　ｇ ２６．３　ｇ ３７．１　ｇ ２．７ｇ ７００．０　ｍｌ ０　　ｍｇ ５０００　　ｍｇ ベンザルコニウムクロリド　　　　　　０．００１　ｒ
ｎｇＥＤＴ＾　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
　　ｍｇＮａＯＨ／Ｈ（Ｊ！　　　　　　　　　　　　
　　　ｐＨ７になるまでマンニトール　　　　　　　　
　　　等浸透圧になるまで注射用水　　　　　　　　　
　　　　　　１０　　社

【図面の簡単な説明】

第１図は２，６−ジメチル−β−シクロデキストリンの
濃度の関数として本発明ステロイドの溶解量をプロット
した相−溶解度グラフを示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α，２１−ト
   リメチル−▲＾１＾，＾４−プレグナジエン−３，２０
   −ジオンと部分アルキル化β−シクロデキストリンとの
   水溶液を含有する局所投与用医薬製剤。
2. （２）前記部分アルキル化β−シクロデキストリンとし
   て２，６−ジメチル−β−シクロデキストリンを含有す
   る請求項１に記載の製剤。
3. （３）特に眼科使用を目的とする請求項１又は２に記載
   の製剤。
4. （４）水１ｍｌ当たりステロイド５〜１０ｍｇを含有す
   る請求項３に記載の製剤。