JPH02706A - 水性医薬製剤 - Google Patents
水性医薬製剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、11β−ヒドロキシ−16α、17α、21
−トリメチルームト4−プレグナジエン−3,20−ジ
オン(本明細書中、以下オルグ(Org)6216若し
くは本発明ステロイドと指体する)及びβ−シクロデキ
ストリン誘導体の水溶液を含有する、新規の局所投与用
医薬製剤に関する。
−トリメチルームト4−プレグナジエン−3,20−ジ
オン(本明細書中、以下オルグ(Org)6216若し
くは本発明ステロイドと指体する)及びβ−シクロデキ
ストリン誘導体の水溶液を含有する、新規の局所投与用
医薬製剤に関する。
更に特定すると前記新規の組成物は、特に眼科使用に、
即ち眼の感染症の治療にとりわけ有効である。
即ち眼の感染症の治療にとりわけ有効である。
通常、本発明ステロイドを含む11β−ヒドロキシステ
ロイド(コルチコステロイド)は、強力な局所的抗炎症
活性があることで公知である(米国特許第3,947,
478号明細書参照)。更に本発明ステロイドは、局所
投与しても重要な系統的効果を現さなかった。
ロイド(コルチコステロイド)は、強力な局所的抗炎症
活性があることで公知である(米国特許第3,947,
478号明細書参照)。更に本発明ステロイドは、局所
投与しても重要な系統的効果を現さなかった。
しかし、はとんどのコルチコステロイドは、眼に投与す
ると眼内圧力(1,O,P)を受容し難いほど。
ると眼内圧力(1,O,P)を受容し難いほど。
に上昇させ、こうなると眼にはいかなる眼科治療も全く
適合しなくなる。しかし幸いなことには最近になって、
他のコルチコステロイドに反して本発明ステロイドは1
.0.Pを上昇させないので、本発明ステロイドを用い
た眼科治療が考えられることが分かった。
適合しなくなる。しかし幸いなことには最近になって、
他のコルチコステロイドに反して本発明ステロイドは1
.0.Pを上昇させないので、本発明ステロイドを用い
た眼科治療が考えられることが分かった。
しかし本発明ステロイドは、水性系における溶解度が極
めて小さいことから、はとんどの実用的使用が妨害され
るという深刻な欠点を有する。
めて小さいことから、はとんどの実用的使用が妨害され
るという深刻な欠点を有する。
注射用製剤、点眼剤、点耳剤、鼻腔スプレー等の形態で
局所投与するためには、水中におけるステロイドの所望
の濃度を得ることはできなかった。
局所投与するためには、水中におけるステロイドの所望
の濃度を得ることはできなかった。
(水ベースの)ゲル、フオーム、クリーム若しくは軟こ
うの形態で局所投与するためには、皮膚を通して非常に
わずかな量を通過させるためにも多量の本発明ステロイ
ドが必要であった。
うの形態で局所投与するためには、皮膚を通して非常に
わずかな量を通過させるためにも多量の本発明ステロイ
ドが必要であった。
通常、α、β及びτ−シクロデキストリンは種々の有機
若しくは無機化合物と包接錯体(iBlusionco
mplex)を形成することができ、この結果これらの
化合物の溶解度を大きくし得ることが公知である。例え
ば、^ngewandte Chemie Int、E
d、19゜344(1980)中のSaengerの文
献を参照されたい。
若しくは無機化合物と包接錯体(iBlusionco
mplex)を形成することができ、この結果これらの
化合物の溶解度を大きくし得ることが公知である。例え
ば、^ngewandte Chemie Int、E
d、19゜344(1980)中のSaengerの文
献を参照されたい。
一般に化合物の水中溶解度は、その化合物が前記シクロ
デキストリンの1つと包接錯体を形成することができる
という条件で、おおよそ2〜500倍上昇し得ることは
、本発明者の経験からも言えるし、当業者によるデータ
によっても支持される。
デキストリンの1つと包接錯体を形成することができる
という条件で、おおよそ2〜500倍上昇し得ることは
、本発明者の経験からも言えるし、当業者によるデータ
によっても支持される。
しかし、このように溶解度が上昇しても本発明ステロイ
ドは有益とはならない。その理由は、水における本発明
ステロイドの最初の溶解度的5xlO−’B/mNは最
も理想的には最大的0.1B/mlまで上昇するが、こ
の最大溶解度でさえ通常のステロイドの局所投与、特に
眼科使用には十分でないからである。α、β及びτ−シ
クロデキストリンを用いて実施した実用的溶解度テスト
はこの予想を確証するのみであった。
ドは有益とはならない。その理由は、水における本発明
ステロイドの最初の溶解度的5xlO−’B/mNは最
も理想的には最大的0.1B/mlまで上昇するが、こ
の最大溶解度でさえ通常のステロイドの局所投与、特に
眼科使用には十分でないからである。α、β及びτ−シ
クロデキストリンを用いて実施した実用的溶解度テスト
はこの予想を確証するのみであった。
しかし驚くべきことには、本発明ステロイドと2.6−
ジメチル−β−シクロデキストリンとの間で形成される
包接錯体は水における本発明ステロイドの溶解度を、最
初の5xlO−’mg/mj!から約10B/m1まで
上昇させることが分かった。これは予想外にも10.0
00倍も溶解度を高く上昇させたことを意味する。
ジメチル−β−シクロデキストリンとの間で形成される
包接錯体は水における本発明ステロイドの溶解度を、最
初の5xlO−’mg/mj!から約10B/m1まで
上昇させることが分かった。これは予想外にも10.0
00倍も溶解度を高く上昇させたことを意味する。
水におけるステロイドの溶解度の上昇は、局所投与用の
医薬製剤、特に眼科製剤における本発明ステロイドの実
用的使用を可能にする。
医薬製剤、特に眼科製剤における本発明ステロイドの実
用的使用を可能にする。
従って本発明は、11β−ヒドロキシ−16α、17α
。
。
21−トリメチルームト4−プレグナジェン3.20−
ジオン(ステロイド、オルグ6216)と部分アルキル
化βシクロデキストリンとの水溶液を含有する、局所投
与用の医薬製剤、特に眼科製剤に関する。
ジオン(ステロイド、オルグ6216)と部分アルキル
化βシクロデキストリンとの水溶液を含有する、局所投
与用の医薬製剤、特に眼科製剤に関する。
部分アルキル化β−シクロデキストリンは、1つ以上の
ヒドロキシ基がアルキル化されたβ−シクロデキストリ
ン(若しくはシクロへブタ−アミロース)の誘導体であ
る。このような部分アルキル化β−シクロデキストリン
の例としては、2−ヒドロキシプロピル、6−メチル、
2,3−ジメチル及び特に2,6−ジメチル−β−シク
ロデキストリンを挙げることができる。
ヒドロキシ基がアルキル化されたβ−シクロデキストリ
ン(若しくはシクロへブタ−アミロース)の誘導体であ
る。このような部分アルキル化β−シクロデキストリン
の例としては、2−ヒドロキシプロピル、6−メチル、
2,3−ジメチル及び特に2,6−ジメチル−β−シク
ロデキストリンを挙げることができる。
水における本発明ステロイドの溶解度は、部分アルキル
化β−シクロデキストリンの濃度が高くなるのとともに
、この溶解度が横ばい相若しくは最大レベルに達するま
で上昇する。最大レベルは、比較的多量の部分アルキル
化β−シクロデキストリンを使用して得られるが、この
量は水1ミリリットル当たり部分アルキル化β−シクロ
デキストリンおおよそ0.2〜0.3mmolである。
化β−シクロデキストリンの濃度が高くなるのとともに
、この溶解度が横ばい相若しくは最大レベルに達するま
で上昇する。最大レベルは、比較的多量の部分アルキル
化β−シクロデキストリンを使用して得られるが、この
量は水1ミリリットル当たり部分アルキル化β−シクロ
デキストリンおおよそ0.2〜0.3mmolである。
溶解補助剤として2.6−ジメチル−β−シクロデキス
トリンを使用する場合の水における本発明ステロイドの
最大溶解度は約9〜IOB/mNとなる。このレベルで
要求される2、6−シフチルーβ−シクロデキス■・リ
ン濃度は、1mj’当たり約0.28mmolである。
トリンを使用する場合の水における本発明ステロイドの
最大溶解度は約9〜IOB/mNとなる。このレベルで
要求される2、6−シフチルーβ−シクロデキス■・リ
ン濃度は、1mj’当たり約0.28mmolである。
更にシクロデキストリン濃度を増大させても本発明ステ
ロイドの溶解度を更に上昇させる効果はあまりない。
ロイドの溶解度を更に上昇させる効果はあまりない。
添付のグラフは、2.6−ジメチル−β−シクロデキス
トリン濃度の増大に伴う本発明ステロイド(オルグ62
16)の溶解度の上昇を示す。
トリン濃度の増大に伴う本発明ステロイド(オルグ62
16)の溶解度の上昇を示す。
溶解度の調査は、当業者には公知である以下の方法に従
って実施した。過剰量の本発明ステロイドを2.6−ジ
メチル−β−シクロデキストリンの水溶液に加え、これ
らの懸濁液を室温で5日間貫徹させ、次いで室温で3日
間平衡状態を保った。次いで1つのアリコートを遠心分
離し、上澄みを0,45IJffl膜フイルタ(Mil
lipore:HV4.旧l 1ex)で沢過した。
って実施した。過剰量の本発明ステロイドを2.6−ジ
メチル−β−シクロデキストリンの水溶液に加え、これ
らの懸濁液を室温で5日間貫徹させ、次いで室温で3日
間平衡状態を保った。次いで1つのアリコートを遠心分
離し、上澄みを0,45IJffl膜フイルタ(Mil
lipore:HV4.旧l 1ex)で沢過した。
Perkin E1merラムダ5 UV/VIS分光
光度計を用いてサンプルを分析した。吸光度を読取り、
ブランク及び標準目盛り曲線と比較した。これらのデー
タから、水に溶解した本発明ステロイドの量を算出した
。溶解した本発明ステロイドの濃度を算出した後に、2
.6−ジメチル−β−シクロデキストリンの濃度の関数
として本発明ステロイドの溶解量をプロットして相−溶
解度ダイヤグラムを作成した(第1図参照)。
光度計を用いてサンプルを分析した。吸光度を読取り、
ブランク及び標準目盛り曲線と比較した。これらのデー
タから、水に溶解した本発明ステロイドの量を算出した
。溶解した本発明ステロイドの濃度を算出した後に、2
.6−ジメチル−β−シクロデキストリンの濃度の関数
として本発明ステロイドの溶解量をプロットして相−溶
解度ダイヤグラムを作成した(第1図参照)。
得られた曲線から、錯体の安定度定数には式:[式中、
Soは2.6−ジメチル−β−シクロデキストリンを含
まない本発明ステロイドの飽和濃度であり、傾きは曲線
の最初の部分の傾きである]で算出される。
Soは2.6−ジメチル−β−シクロデキストリンを含
まない本発明ステロイドの飽和濃度であり、傾きは曲線
の最初の部分の傾きである]で算出される。
この錯体−安定度定数には、水における本発明ステロイ
ドの溶解度に対する測定値でもある。この錯体安定度定
数が高いほど、錯体はより安定し且つ水における溶解度
が上昇する。
ドの溶解度に対する測定値でもある。この錯体安定度定
数が高いほど、錯体はより安定し且つ水における溶解度
が上昇する。
比較するために、2.6−ジメチル−β−シクロデキス
トリンを使用して予想外に上昇した水における本発明ス
テロイドの溶解度を、他の、より一般的なシクロデキス
トリンと比較した。その結果を以下の表に示す。
トリンを使用して予想外に上昇した水における本発明ス
テロイドの溶解度を、他の、より一般的なシクロデキス
トリンと比較した。その結果を以下の表に示す。
必須成分ステロイド、部分メチル化β−シクロデキスト
リン及び水に加えて、本発明の医薬製剤は他の活性物質
及び/又は医薬補助剤を含有することができる。
リン及び水に加えて、本発明の医薬製剤は他の活性物質
及び/又は医薬補助剤を含有することができる。
本発明の製剤は必要によっては、例えば保存剤、増粘剤
、溶液を等張にするための成分、所望のr+Hに調節す
るためのM部数、界面活性剤等、並びに通常医薬的に使
用可能な担体及び/又は希釈剤を含有することができる
。
、溶液を等張にするための成分、所望のr+Hに調節す
るためのM部数、界面活性剤等、並びに通常医薬的に使
用可能な担体及び/又は希釈剤を含有することができる
。
既に述べたように、本発明の製剤は全ての種類の局所投
与、例えば注射用製剤、鼻腔的製剤、点耳剤、皮膚局所
投与製剤(ゲル、軟こう、フオーム、クリーム)に対し
て使用することができるが、眼科使用するのが好ましい
。
与、例えば注射用製剤、鼻腔的製剤、点耳剤、皮膚局所
投与製剤(ゲル、軟こう、フオーム、クリーム)に対し
て使用することができるが、眼科使用するのが好ましい
。
局所投与のための製剤は、局所的に活性であるが重要な
系統的効果を及ぼさない製剤である。
系統的効果を及ぼさない製剤である。
本発明の医薬製剤におけるステロイドの濃度は、投与方
法に応じて幾分変えることができる。しかし通常の濃度
は、水1ミリリットル当たり1〜10mg、特に5〜1
0 +n gである。通常は1又は2滴を投与する眼科
使用については、本発明ステロイドの濃度はできるだけ
高く、即ち水1ミリリットル当たり9〜10mgである
のが好ましい。
法に応じて幾分変えることができる。しかし通常の濃度
は、水1ミリリットル当たり1〜10mg、特に5〜1
0 +n gである。通常は1又は2滴を投与する眼科
使用については、本発明ステロイドの濃度はできるだけ
高く、即ち水1ミリリットル当たり9〜10mgである
のが好ましい。
2.6−ジメチル−β−シクロデキストリン 50.0
gオルグ6216 0.9
1?ペクチン 5.0 g
砂糖 30.0゜水
100 ml
まで錯体を調製し、ペクチンを添加及び溶解し、砂糖を
添加し、pH3〜4に調整する。
gオルグ6216 0.9
1?ペクチン 5.0 g
砂糖 30.0゜水
100 ml
まで錯体を調製し、ペクチンを添加及び溶解し、砂糖を
添加し、pH3〜4に調整する。
2、o/wエマルジョン(II+は水相であり、0は油
相である) 2.6−ジメチル−β−シクロデキスト・リン 185
yu+オルグ6216 3.
3y wラウリル硫酸ナトリウム
10gwステアリルアルコール 250
9wホワイトワセリン 250FI
u+メチルヒドロキシベンゾニー1− 0.72
wプロピルヒドロキシベンゾエート 3.
71Fw水
370 g 田プロピレンゲ刃コール
120 タ W1192.7g 油相及び水相を別個に高温で調製し、次いで油相を水相
に加えて均質にする。
相である) 2.6−ジメチル−β−シクロデキスト・リン 185
yu+オルグ6216 3.
3y wラウリル硫酸ナトリウム
10gwステアリルアルコール 250
9wホワイトワセリン 250FI
u+メチルヒドロキシベンゾニー1− 0.72
wプロピルヒドロキシベンゾエート 3.
71Fw水
370 g 田プロピレンゲ刃コール
120 タ W1192.7g 油相及び水相を別個に高温で調製し、次いで油相を水相
に加えて均質にする。
3、」肚産1ばg
オルグ8216 4.5 g
2.6−ジメチル−β−シクロデキストリン 250.
0 gポリビニルアルコール 7.0
gNaJPO< 3
.8 gNal12PO+
0.8 gクロルブタノール
2.5 gNaCl
等張になるまで注射用水
500 mlまで錯体を調製し、他の成分を加
え、容積を調整する。
2.6−ジメチル−β−シクロデキストリン 250.
0 gポリビニルアルコール 7.0
gNaJPO< 3
.8 gNal12PO+
0.8 gクロルブタノール
2.5 gNaCl
等張になるまで注射用水
500 mlまで錯体を調製し、他の成分を加
え、容積を調整する。
4・山[1礼創
オルグ62]8 9 mg
2.6−シメチルー8−シクロデキストリン 500
mgNa011/IIIJ
pH7になるまでマンニトール
等張になるまで注射用水
1.0 mlまで錯体を調製し、他の成分を加え
、容積を調整する。
2.6−シメチルー8−シクロデキストリン 500
mgNa011/IIIJ
pH7になるまでマンニトール
等張になるまで注射用水
1.0 mlまで錯体を調製し、他の成分を加え
、容積を調整する。
5、圧囲]U狸911 IIヒ
2.6−ジメチル−β−シクロデキストリン 125g
オルグ6216 2.25 g
ベンジルアルコール to gナ
トリウムカルボキシメチルセルロース0.025 g プロピレングリコール 25.OgN
aC& 等張になる
までNa011/IICZ
pH7になるまで注射用水
250 mlまで6・随夏ffiフヨし二に エマルジョンベース オルグ6216 2.6−ジメチル−β−シクロデキストリンミリスチン
酸 ステアリン酸 セチルアルコール ラノリン イソプロビルミリステート トリエタノールアミン グリセリン ポリビニルピロリドン 水 仕上げ 960g エマルジョンベース 4oy 炭化水素推進薬^−46 7」玖凡’full オルグ6216 2.6−ジメチル−β−シクロデキストリン7.1g 394.2 Fl 12.6 g 42、Oi 3.9 g 1.6g 12.6 g 26.3 g 37.1 g 2.7g 700.0 ml 0 mg 5000 mg ベンザルコニウムクロリド 0.001 r
ngEDT^ 0.01
mgNaOH/H(J!
pH7になるまでマンニトール
等浸透圧になるまで注射用水
10 社
オルグ6216 2.25 g
ベンジルアルコール to gナ
トリウムカルボキシメチルセルロース0.025 g プロピレングリコール 25.OgN
aC& 等張になる
までNa011/IICZ
pH7になるまで注射用水
250 mlまで6・随夏ffiフヨし二に エマルジョンベース オルグ6216 2.6−ジメチル−β−シクロデキストリンミリスチン
酸 ステアリン酸 セチルアルコール ラノリン イソプロビルミリステート トリエタノールアミン グリセリン ポリビニルピロリドン 水 仕上げ 960g エマルジョンベース 4oy 炭化水素推進薬^−46 7」玖凡’full オルグ6216 2.6−ジメチル−β−シクロデキストリン7.1g 394.2 Fl 12.6 g 42、Oi 3.9 g 1.6g 12.6 g 26.3 g 37.1 g 2.7g 700.0 ml 0 mg 5000 mg ベンザルコニウムクロリド 0.001 r
ngEDT^ 0.01
mgNaOH/H(J!
pH7になるまでマンニトール
等浸透圧になるまで注射用水
10 社
第1図は2,6−ジメチル−β−シクロデキストリンの
濃度の関数として本発明ステロイドの溶解量をプロット
した相−溶解度グラフを示す。
濃度の関数として本発明ステロイドの溶解量をプロット
した相−溶解度グラフを示す。
Claims (4)
- (1)11β−ヒドロキシ−16α,17α,21−ト
リメチル−▲^1^,^4−プレグナジエン−3,20
−ジオンと部分アルキル化β−シクロデキストリンとの
水溶液を含有する局所投与用医薬製剤。 - (2)前記部分アルキル化β−シクロデキストリンとし
て2,6−ジメチル−β−シクロデキストリンを含有す
る請求項1に記載の製剤。 - (3)特に眼科使用を目的とする請求項1又は2に記載
の製剤。 - (4)水1ml当たりステロイド5〜10mgを含有す
る請求項3に記載の製剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14388888A | 1988-01-14 | 1988-01-14 | |
US143888 | 1993-11-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02706A true JPH02706A (ja) | 1990-01-05 |
Family
ID=22506113
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1005850A Pending JPH02706A (ja) | 1988-01-14 | 1989-01-12 | 水性医薬製剤 |
Country Status (7)
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---|---|
EP (1) | EP0326196B1 (ja) |
JP (1) | JPH02706A (ja) |
AT (1) | ATE74003T1 (ja) |
CA (1) | CA1320131C (ja) |
DE (1) | DE68901043D1 (ja) |
ES (1) | ES2037385T3 (ja) |
GR (1) | GR3005035T3 (ja) |
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KR100924221B1 (ko) * | 2007-10-30 | 2009-11-05 | 아주대학교산학협력단 | 클러스터 기반의 무선 센서 네트워크에서의 경로 설정 방법 |
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CA2192965C (en) * | 1994-07-11 | 2007-12-04 | David W. Pate | Anandamide analogue compositions and method of treating intraocular hypertension using same |
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1989
- 1989-01-09 ES ES198989200039T patent/ES2037385T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-09 DE DE8989200039T patent/DE68901043D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-09 AT AT89200039T patent/ATE74003T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-09 EP EP89200039A patent/EP0326196B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-12 JP JP1005850A patent/JPH02706A/ja active Pending
- 1989-01-13 CA CA000588137A patent/CA1320131C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-25 GR GR920401364T patent/GR3005035T3/el unknown
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