JPH0267280A - 三環式ケトン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、三環式ケトン、それらの製造法、それらを含
む薬剤組成物およびそれらの医薬への使用に関する。

詳細には、本発明は、主要な求心性神経の末端に配置さ
れた型の５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）レセ
プターにおける５−ＨＴの強力で選択的な拮抗薬である
化合物に関する。この型のレセプターは５−ＨＴ３レセ
プターと呼ばれており、中枢神経系にも存在する。５−
ＨＴは中枢神経系のニューロン経路において広く見られ
、これらの５−ＨＴ含有経路の障害は、気分、精神運動
の活動、食欲および記憶のような行動症候群を変化させ
ることが知られている。

５−ＨＴ３レセプターにおける拮抗作用を存する化合物
は、既に報告されている。

例えば、英国特許出願公告第２１５３８２１Ａ号明細書
および欧州特許出願公告第１９１５ｆ３２号、第２１９
１９３号および第２１０８４０号明細書には、下記の一
般式（Ａ）で表わされる３−イミダゾリルメチルテ）ｋ
ルバゾロン、およびそれらの生理学的に受容可能な塩お
よび溶媒和物が開示されている。

式中、Ｒ１は水素原子であるがまたはＣ１〜１０フ ルキル、Ｃ３〜６アルケニル、ｃ３、ｌｏアルキニル、
０３〜７シクロアルキル、０３〜７シクロアルキル０１
〜４アルキル、フェニルまたはフェニル０１〜３アルキ
ルから選択される基であり、Ｑ−５Ｏ２Ｒ５でもよく　
（但し、Ｒ５とＲ６は同じまたは異なっていてもよく、
それぞれ水素原子、０１〜６アルキルまたは０３〜７シ
クロアルキル基、またはフェニルまたはフェニル０１〜
４アルキル基を表わし、フェニル基は１個以上の０１〜
４アルキル、０１〜４アルコキシまたはヒドロキシ基ま
たはハロゲン原子によって必要に応じて置換されており
、但しＲ１が基−ｃｏ　Ｒ５または−８ＯＲ５であると
きにはＲ５は水素原子とはならない）、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によって表わされる基の１個は、
水素原子であるかまたは０１〜６アルキル、Ｃシクロア
ルキル、Ｃアルケニ ３〜７　　　　　　　　２〜６ ルまたはフェニルＣアルキル基であり、他１〜３ の２個の基は同じまたは異なるものでもよく、それぞれ
水素原子またはＣアルキル基を表わ１〜６ し、 Ｑは、水素原子であるか、ハロゲン原子であるまたはヒ
ドロキシ、Ｃアルコキシ、フエニ１〜４ ルＣアルコキシまたはＣアルキル基 １〜３　　　　　　　　１〜６ であるか、または基−ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ０ＮＲ７Ｒ
８であり、但しＲ７とＲ８は同じまたは異なるものでも
よく、それぞれ水素原子であるか、またはＣアルキルま
たは０３〜４１〜４ アルケニル基であるか、またはそれらが結合している窒
素原子と一緒になって飽和の５〜７員環を形成する。

更に、欧州特許出願公告第２４２９７８号明細書には、
下記の一般式（Ｂ）によって表わされるケトン誘導体お
よびそれらの生理学的に受容可能な塩および溶媒和物が
開示されている。

式中、■　は式 のイミダゾリル基を表わし、 Ｑは水素原子であり、 Ｒ１は水素原子であるか、またはＣ １〜６７″ キル、Ｃアルケニル、Ｃアルキニル、 ３〜６　　　　　　３〜１０ Ｃシクロアルキル、Ｃシクロアルキ ３〜７　　　　　　　　３〜フ ルＣアルキル、フェニル若しくはフェニル１〜４ Ｃアルキル基であり、 １〜３ Ｒ２は水素原子であるか、またはＣ １，６アル キル、Ｃアルケニル、Ｃシクロアル ３〜６　　　　　　３〜７ キル、フェニル若しくはフェニルＣアルキ１〜３ ル基であり、 Ａ−８は基Ｒ３Ｒ４Ｃ−ＣＨまたは Ｒ３Ｃ−ＣＨであり、 Ｒ３とＲ４は同じまたは異なるものであってもよく、そ
れぞれ水素原子であるかまたは０１〜６アルキル基であ
り、 Ｒ、ＲおよびＲ７によって表わされる基の１個は水素原
子であるか、またはＣアルキ１〜６ ル、Ｃシクロアルキル、Ｃアルケニ ３〜７　　　　　　　　３〜６ ル、フェニル若しくはフェニルＣアルキル１〜３ 基であり、他の２（［の基は同じまたは異なるものであ
ってもよく、それぞれ水素原子であるかまたは０１〜６
アルキル基である。

欧州特許出願公告第２８６８９９号明細書には、一般式
（Ｂ）で表わされ且つＩ　が下記の式で表わされるイミ
ダゾリル基であるケトン誘導体が開示されている。

Ｒ５／＼ハ、６ 式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は欧州特許出願公告第２４
２９７３号明細書に定義された通りであるが、これらの
基の１個は更にビニル基をも表わし、Ｒ１は欧州特許出
願公告第２４２９７３号明細書に定義された通りである
が、この基は更に −Ｃｏ　　ＲｌＯ−ＣＯＲ”　　−ＣＯＮＲ”Ｒ１■ま
ま たは−Ｓｏ　　Ｒ’°から選択される基をも表わし（但
しＲ１０とＲ１１は同じまたは異なるものでもよく、そ
れぞれ水素原子であるか、またはＣ１〜６アルキル若し
くはＣシクロアルキルである３〜７ か、またはフェニル若しくはフェニルＣア１〜４ ルキル基であり、フェニル基は１個以上のＣアルキル、
Ｃアルコキシまたはヒ １〜４　　　　　１〜４ ドロキシ基またはハロゲン原子によって必要に応じて置
換されるが、Ｒが基−ＣＯ２Ｒまたは−Ｓｏ　　Ｒ１０
を表わすときにはＲ１０は水素原子とはならない）、 Ｒ２は欧州特許出願公告第２４２９７３号明細書に定義
された通りであり、 Ａ−Ｂは基ＲＲＣ−ＣＨ２を表わしくＲおよびＲ４は欧
州特許出願公告第２４２９７３号明細書に定義された通
りである）、 Ｑは式（Ａ）に定義された通りである。

英国特許第２２０２５３０Ａ号明細書は、本願の優先日
において公告されていなかったものであるが、下記の一
般式によって表わされる化合物および生理学的に受容可
能な塩および溶媒和物を開示してい靜 式中、■　は式 のイミダゾリル基を表わし、 Ｒは水素原子であるか１、または０１〜６アルキル、Ｃ
アルケニル、Ｃアルキニ ３〜６　　　　　　３〜１０ ル、Ｃシクロアルキル、Ｃシフロア ３〜７　　　　　　　　３〜フ ルキルＣアルキル、フェニル若しくはフエ１〜４ ニルＣアルキル基、−Ｃｏ２Ｒ １〜３ −ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６または 一５０２Ｒから選択される基であり、（但し、Ｒ５とＲ
６は同じまたは異なっていてもよく、それぞれ水素原子
、Ｃアルキルまたは １〜６ Ｃシクロアルキル基、またはフェニルまた３〜７ はフェニルＣアルキル基を表わし、フエニ１〜４ ル基は１個以上のＣアルキル、Ｃア １〜４　　　　　１〜４ ルコキシまたはヒドロキシ基またはハロゲン原子によっ
て必要に応じて置換されており、但しＲ１が基−ＣＯＲ
５または−ＳＯＲ５であるときにはＲ５は水素原子とは
ならない）、 Ｒ、ＲおよびＲ４によって表わされる基の１個は、水素
原子であるかまたはＣアルキ１〜６ ル、Ｃシクロアルキル、Ｃアルケニ ３〜７　　　　　　　　３〜６ ル、フェニルまたはフェニルＣアルキル基１〜３ であり、他の２個の基は同じまたは異なるものでもよく
、それぞれ水素原子またはＣアルキ１〜６ ル基を表わし、 Ｑは式（Ａ）に定義した通りであり、 ｎは１．２または３であり、 Ａ−ＢはＣＨ−ＣＨ２またはＣ−ＣＨである。

本発明者らは、英国特許第２２０２５３０Ａ号明細書に
定義された化合物によって総括的に包含されるものであ
るが、該特許明細書には具体的には開示されていない新
規な群の化合物であって、５−ＨＴ３レセプターにおけ
る５−ＨＴの効果の強力な拮抗薬であるものを見出だし
た。

更に、本発明の化合物は、作用時間が極めて長い。

したがって、本発明は、下記の一般式（１）の三環式ケ
トンおよび生理学的に受容可能なその塩および溶媒和物
を提供する。

式中、Ｒは水素原子であるか、または０１〜３アルキル
（例えば、メチル）基である。

一般式（１）の化合物の好適な生理学的に受容可能な塩
は、有機または無機酸で形成した酸付加塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリール
スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩またはｐ−ト
ルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩
、コ／％り酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン
酸塩である。

溶媒和物は、例えば水和物でよい。

テトラヒドロカルバゾロン環の３位における炭素原子は
不斉であり、Ｒ−またはＳ−配置で存在することができ
ることが理解されるであろう。

般式（＋）の化合物の総ての光学異性体およびラセミ混
合物を含むそれらの混合物は、本発明によって包含され
る。

一般式（１）に関しては、Ｒで表わされるアルキル基は
直鎖状または分岐鎖状アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、プロピルまたはプロブ−２−イルであってもよく、
最も好ましくはメチルである。

本発明による特に好ましい化合物は、８−フルオロ−１
，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］−
４Ｈ−カルバゾール−４−オンおよびその生理学的に受
容可能な塩および溶媒和物である。

本発明による更に好ましい化合物は、８−フルオロ−１
，２，３，９−テトラヒドロ−３−［（５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］　−４Ｈ−力ル
バゾール−４−オンおよびその生理学的に受容可能な塩
および溶媒和物である。

本発明の化合物による５−ＨＴ３レセプターにおける５
−ＨＴの強力で選択的な拮抗作用は、ラットの内側嗅皮
質ホモジネートにおいて３−（５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）−１−［１−（メチル−ｔ３）−
１Ｈ−インドール−３−イル］−１−プロパノンの結合
を阻害することができ（ジー・キルパトリック（Ｇ、　
ＫＩｌｐａｔｒｌｃｋ）ら、Ｎａｔｕｒｅ、　１９８７
．３３０．７４６に記載の一般的方法による）、および
／またはラットから単離した迷走神経調製物の５−ＨＴ
によって誘発される脱分極を阻害することができること
によって説明されてきた。

５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの作用に拮抗す
る式（１）の化合物は、精神病性疾患（例えば、***病
および繰病）、不安、悪心、嘔吐、特に癌の化学療法お
よび放射線療法に伴う嘔吐のような症状の治療に有用で
ある。式（＋）の化合物は、胃禦血；消化不良、消化性
潰瘍、逆流性食堂炎、鼓腸および過敏性腸症候群で起こ
るような消化管性機能障害の症状；片頭痛；および痛み
の治療にも有用である。式（１）の化合物は、薬物およ
び濫用物質への依存性、を病および痴呆、および他の４
諧異常の治療にも用いられる。

もう一つの観点によれば、本発明は、精神病性疾患、例
えば、***病および繰病；不安；悪心または嘔吐、胃禦
血；消化不良、逆流性食堂炎、消化性潰瘍、鼓腸および
過敏性腸症候群のような消化管性機能障害の症状；片頭
痛；痛み；薬物および濫用物質への依存性；−病；また
は痴呆または他の認識異常に罹っているヒトまたは動物
の被験者の治療法であって、式（＋）の化合物または生
理学的に受容可能なその塩または溶媒和物の有効量を投
与することから成る方法を提供する。

したがって、本発明は、一般式（１）の化合物および生
理学的に受容可能なそれらの塩および溶媒和物（例えば
、水和物）から選択される少なくとも１種類の化合物か
らなり、ヒトまたは獣医薬に用いられ、且つ任意の好都
合な経路で投与されるように処方された薬剤組成物も提
供する。

かかる組成物は、１種類以上の生理学的に受容可能なキ
ャリヤーおよび／または賦形剤を用いて通常の方法で配
合してもよい。

例えば、本発明による化合物は、経口、経頬、非経口ま
たは直腸投与、または（口または鼻を経由する）吸入ま
たは通気により服用するのに好適な形態に配合してもよ
い。

経口投与には、結合剤（例えば、予備ゼラチン化したと
うもろこし澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキ
シプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラク
トース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウ
ム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉
またはグリコール酸澱粉ナトリウム）または湿潤剤（例
えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような製薬上受容可
能な賦形剤を用いて、通常の方法によって製造される細
粒、錠剤またはカプセルの形態を取ってもよい。錠剤は
、当該技術分野において周知の方法でコーティングして
もよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロ
ップまたは懸濁液の形態をしてもよく、またはそれらは
乾燥生成物として提供されて、使用前に水または他の好
適なビヒクルで構成してもよい。このような液体製剤は
、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース
誘導体または水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシ
チンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、
アーモンド油、油状エステル、エチルアルコールまたは
精溜した植物油）および防腐剤（例えば、メチルまたは
プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン
酸）のような製薬上受容可能な添加剤を用いて通常の方
法によって製造してもよい。これらの製剤は、緩衝剤の
塩、矯味剤、着色剤および甘味料を適当量含んでいても
よい。

経口投与用の製剤は、活性化合物を制御して放出するよ
うに適当に配合することができる。

経頬投与には、組成物は通常の方法で配合した錠剤また
はロゼンジの形態にしてもよい。

本発明の化合物は、巨丸注大または連続輸液による非経
口投与用に配合してもよい。注射用配合物は、例えば、
アンプルまたは多投与容器のような防腐剤を加えた単位
投与形態にしてもよい。これらの組成物は、油状または
水性ビヒクル中での懸濁液、溶液またはエマルションの
ような形態にしてもよく、または懸濁剤、安定剤および
／または分散剤のような配合剤を含んでいてもよい。あ
るいは、この活性成分を粉末状にして、滅菌した発熱性
因子不含水のような適当なビヒクルを用いて使用前に構
成するようにしてもよい。

本発明の化合物は、座薬または浣腸、例えばカカオバタ
ーまたは他のグリセリドのような通常の座薬用基剤を含
む座薬用組成物に配合してもよい。

前記の組成物の外に、本発明の化合物はドープ製剤とし
て配合してもよい。このような長時間作用性配合物は、
移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉
内注射により投与してもよい。

例えば、本発明の化合物は、適当なポリマー性または疎
水性物質（例えば受容可能な油中エマルションとして）
またはイオン交換樹脂を用いて配合してもよく、または
難溶性誘導体、例えば難溶性塩として配合してもよい。

吸入による投与には、適当な噴射剤、例えばジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、二酸化炭素膜は他の好適なガス
を用いて本発明の化合物を加圧パックまたは噴霧器から
エアゾールスプレー状の形態で好都合に放出する。吸入
器または注入器に用いられる例えばゼラチン製のカプセ
ルおよびカートリッジであって、本発明の化合物とラク
トースまたは澱粉のような適当な粉末基剤との粉末混合
物を含むものを配合してもよい。

経鼻投与には、本発明の化合物を溶液として配合して適
当に計量したまたは単位投与装置によって投与してもよ
く、あるいは適当なキャリヤーとの粉末混合物として適
当な放出装置を用いて投与してもよい。

式（１）の化合物は、他の治療剤と組み合わせて投与し
てもよい。例えば、胃蒙血、消化管機能障害の症状およ
び悪心や嘔吐の治療では式（１）の化合物を、ヒスタミ
ンＨ２レセプター拮抗薬（例えば、ラニチジン、スファ
チジン、１−メチル−５ゾール−３−メタノール、シメ
チジン、ファモチジン、ニザチジンまたはロキサチジン
）またはＨ＋Ｋ”ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、オメブ
ラゾール）と組み合わせて投与してもよい。悪心や嘔吐
の治療では、式（１）の化合物をデキサメサゾンと併用
して投与してもよい。

（体重が約７０ｋｇの）ヒトへ投与する場合の本発明の
化合物の提案投与量は、遊離の塩基の重量として表わし
た単位投与装置たり０．００１から１００■、投与する
ことができる。患者の年齢および状態によっては投与量
を日常的に変化させる必要があることは理解されるであ
ろう。投与量は、投与経路によっても変化する。

本発明のもう一つの輯点によれば、一般式（１）の化合
物、および生理学的に受容可能なそれらの塩または溶媒
和物は、下記に概略記載する一般的方法によって製造す
ることができる。下記の説明において、基Ｒは特に断ら
ないかぎり一般式（１）の化合物について定義された通
りである。

第一の一般的方法（Ａ）によれば、式（１）の化合物は
、式 またはその保護された誘導体を水素化した後、必要なら
ばいずれかの保護基を除くことによって製造することが
できる。

一般的方法（Ａ）による水素化は、通常の方法、例えば
、貴金属触媒（例えば、パラジウム、ラネニッケル、白
金またはロジウム）の存在において水素を用いて行って
もよい。触媒は、例えば木炭またはアルミナ上に担持さ
れていてもよく、またはトリス（トリフェニルホスフィ
ン）ロジウムクロリドのような均一触媒を用いてもよい
。水素化は、一般的にはアルコール（例えば、メタノー
ルまたはエタノール）、エーテル（例えば、ジオキサン
）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）ま
たはエステル（例えば、酢酸エチル）、またはそれらの
混合物のような溶媒中で、−２０から＋１００℃、好ま
しくは０から５０℃の範囲の温度で行われる。

式（１１）の化合物は新規化合物であり、本発明の別の
様相を構成する。

もう一つの方法（Ｂ）によれば、式（１）の化合物であ
ってＲがＣアルキル基であるものは、１〜３ 式（＋）の化合物であってＲが水素原子であるものをア
ルキル化することによって製造してもよい。

前記のアルキル化反応は、式Ｒ１−Ｚ　（式中、ＲはＣ
アルキル基であり、Ｚはハロゲン１〜３ 原子（例えば塩素、臭素またはヨウ素）、アシルオキシ
基（例えばトリフルオロアセチルオキシまたはアセトキ
シ）、またはスルホニルオ牛シ基（例えばトリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シまたはメタンスルホニルオキシ）、あるいは式（Ｒ１
）　　Ｓｏ　　のジアルキルサルフェートのような脱離
原子または基である）を有する化合物から選択される適
当なアルキル化剤を用いて行ってもよい。

アルキル化反応は、置換アミド（例えば、ジメチルホル
ムアミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）
または芳香族炭化水素（例えば、トルエン）のような不
活性有機溶媒中で、塩基の存在において行うのが好都合
である。好適な塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物
（例えば、水素化ナトリウム）、アルカリ金属アミド（
例えば、ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピ
ルアミド）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリ
ウム）またはアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナト
リウムまたはカリウムメトキシド、エトキシドまたはｔ
−ブトキシド）である。反応は、−８０から＋１００℃
、好ましくは−８０から＋５０℃の範囲の温度で行うの
が好都合である。

前記の変換では、問題とする化合物における任意の敏感
な基を保護して、好ましくない副反応を回避する必要が
あるかまたは望ましいということを理解すべきである。

例えばイミダゾール窒素原子を、例えばアリールメチル
（例えばトリチル）、アルキル（例えばｔ−ブチル）、
アルコキシメチル（例えばメトキシメチル）、アシル（
例えばベンジルオキシカルボニル）またはスルホニル（
例えばＮ、Ｎ−ジメチルアミノスルボニルまたはｐ−ト
ルエンスルホニル）基で保護する必要があることがある
。

もう一つの一般的方法（Ｃ）によれば、式（Ｔ）の化合
物は、式（１）の化合物保護された形態からいずれかの
保護基を除去することによって製造してもよい。脱保護
は、ティー・ダブリュ・グリーン（Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅ
ｎｅ）著「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　１ｎ　Ｏｒｇａｎｌｃ　５ｙｎｔ
ｈｅｓ１ｓ）Ｊ（ジョン・ウィーリー・アンド・サンズ
（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）　、１９８
１年）に記載されているような通常の技法を用いて行っ
てもよい。

例えば、トリチル基は、（例えば、希塩酸または酢酸を
用いる）酸加水分解によって開裂させてもよい。アルコ
キシアルキル基は三臭化ホウ素のようなルイス酸を用い
て除去してもよい。アシル基は、（例えば、臭化水素ま
たは水酸化ナトリウムを用いる）酸性または塩基性条件
下での加水分解によって除去してもよい。スルホニル基
は、アルカリ性加水分解によって除いてもよい。

式（ＩＩ）の化合物は、エーテル（例えば、テトラヒド
ロフラン）のような不活性溶媒中でアルカリ金属アミド
（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）のような塩
基の存在で、式 の化合物を、式 ＨＣ ＼ ０Ｈ３ の化合物またはその保護された誘導体と縮合した後、脱
水することによって製造してもよい。脱水法は、例えば
０から１００℃の範囲の温度で、エーテル（例えば、テ
トラヒドロフラン）、アルコール（例えば、メタノール
）または氷酢酸のような好適な溶媒中で、有機酸または
鉱酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、トリフルオロ酢酸または塩酸）を用いることによ
って、通常の方法で行ってもよい。

式（Ｉｌｌ）の化合物は、例えば、エイチ・イイダ（Ｈ
，ｌ１ｄａ）　　ら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅａｐ、、
　１９８０．　４５．２９３８に記載されている方法ま
たは類似の方法によって製造してもよい。

式（１ｖ）の化合物およびその保護された誘導体は、例
えば、欧州特許出願公告第２４２９７３Ａ号明細書に記
載の方法によって製造してもよい。

本発明の化合物を塩、例えば生理学的に受容可能な塩と
して単離することが所望な場合には、遊離の塩基の形態
の式（１）の化合物を、アルコール（例えば、エタノー
ルまたはメタノール）、水性アルコール（例えば、水性
エタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）または
エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような好適
な溶媒中で好適な酸、好ましくは等量と反応させること
によって行ってもよい。

生理学的に受容可能な塩は、通常の方法を用いて、式（
１）の化合物の他の塩であって生理学的に受容可能な塩
を含むものから製造してもよい。

本発明の化合物の個々の鏡像異性体は、光学活性分割酸
のような通常の手段を用いて鏡像異性体の混合物（例え
ば、ラセミ混合物）を分割することによって得てもよい
。例えば、ニー中エル・エリール（Ｅ、Ｌ、　Ｅｌｌｅ
ｌ）著「炭素化合物の立体化学（ＳＬｅｒｅｏｃｈｅｍ
ｌｓｔｒｙ　ｏｒ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
）　Ｊ　　（マツクグラウ拳ヒル（ＭｃＧｒａｗ　Ｈｌ
ｌｌ）　、１９６２年）およびニス・エイチ・ワイレン
（Ｓ、Ｉｌ、　Ｖｉｌｅｎ）著「分割剤の表（Ｔａｂｌ
ｅ　ｏｒ　Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ）　Ｊを
参照されたい。

本発明の化合物を製造するための前記の方法は、所望な
化合物を段階的に形成させる任意の段階において所望な
基を導入するのに用いてもよく、これらの方法をかかる
多段階法において別の方法でで組み合わせることができ
ることを理解すべきである。多段階法における反応の順
序は、勿論、用いた反応条件が最終生成物において所望
な分子中における基に影響を与えないように選択すべき
である。

本発明を下記の実施例によって更に説明する。

総ての温度は摂氏温度である。薄層クロマトグラフィ　
（ｔ、１．ｃ、）はシリカ上で行い、フラッシュ・カラ
ムクロマトグラフィ　（Ｆ　ＣＣ）はシリカ（メルク（
Ｍｅｒｃｋ）９３８５　）上で行った。クロマトグラフ
ィ用に用いた溶媒系Ａは、ジクロロメタン：エタノール
：　０．８８アンモニア溶液である。有機抽出液を硫酸
マグネシウム上で乾燥した。下記の略号を用いる：　Ｔ
ＨＦ、テトラヒドロフラン；ＤＭＦ、ジメチルホルムア
ミド。

中間体１ ２−フルオロアニリン（１０ｇ）とシクロヘキサン−１
，３−ジオン（Ｌｏｇ）とを窒素下で１２００で１時間
加熱した。冷却した混合物をエーテルで粉砕して、濾過
すると、表記化合物（１４，８ｇ）、融点１１Ｂ−１１
８°を与えた。

中間体２ シクロヘキセン−１−オン（１４，８ｇ）　、酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）（Ｉｇ）および酢酸銅（ＩＩ）　（２９
，５ｇ）を、ＤＭＦ　（１００ｍｌ）中で窒素下で１４
０　”で２時間加熱した。溶媒を真空で留去し、残渣を
ＦＣＣを行って精製し、エーテルで溶出すると表記化合
物（１０゜Ｉｇ）、融点２２２〜２２４°を与えた。

中間体３ 乾燥ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中に水素化ナトリウム（８０
％分散液／油、１．１５ｓｒ）の懸濁したものに、窒素
下で乾燥ＴＨＦ　（５０ｍｌ）に８−フルオロ−１゜２
．３．９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オ
ン（６，５ｇ）を溶解したちの加え、混合物を１時間撹
拌した。ヨウ化メチル（４，１ｍｌ）を加え、混合物を
３時間撹拌した。次いで、混合物を食塩水（３００ｍｌ
）中に空けて、エーテル（２ｘ８０Ｇｍｌ）で抽出した
。纏めて、乾燥した抽出液を真空で蒸発させると、表記
化合物（５，７７ｇ）　、融点１２８〜１２８　’を与
えた。

中間体４ 乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）にジイソプロピルアミン（３
，８３ｍ１）を溶解したものを、窒素下でＯ″に冷却し
た。ｎ−ブチルリチウム（１，６９モルヘキサン溶液、
１８．３ｍ１）を加え、混合物を１５分間撹拌した後、
−７８°に冷却した。乾燥ＴＨＦ　（４０ｍｌ）に８−
フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−カル
バゾール−４−オン（２，８−！ｇ）を溶解したものを
、窒素下で一７８°に冷却し、リチウムジイソプロピル
アミド溶液を加え、生成する懸濁液を１時間撹拌した。

乾燥ＴＨＦ　（４０ｍｌ）に５−メチル−１−（トリフ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシ
アルデヒド（４，０２ｇ）を溶解したものを加え、混合
物を一７８″で１時間撹拌した後、２０°に加温し、３
時間撹拌した。メタンスルホン酸（２０ｍｌ）と酢酸（
３０ｍｌ）を加え、混合物を８０°に１時間加熱した。

冷却した混合物を水性炭酸カリウム溶液（５００ｍｌ）
中に注ぎ入れ、酢酸エチルＣ８ｘ　５０ｍ１）で抽出し
た。纏めて、乾燥した有機抽出液を真空で蒸発させたと
ころ、オイルが残り、これをＦＣＣで精製して系Ａ（７
５：８：ｌ）で溶出すると、表記化合物（７２３窮ｇ）
、融点２３５〜２３７＠（分解）を与えた。

中間体５ ジイソプロピルアミン（２，３５ｍ１）を乾燥ＴＨＦ（
１５ｍｌ）に溶解したものを、窒素下で０＠に冷却した
。ｎ−ブチルリチウム（１，２４モルヘキサン溶液、１
３．４ｍ１）を加え、混合物を１０分間撹拌した後、＝
７８°に冷却した。８−フルオロ−１，２，３゜９−テ
トラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（３ｇ）を
乾燥ＴＨＦ　（７０ｍｌ）に溶解したものを窒素下で一
７８″に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド溶液を
加え、生成する懸濁液を１時間を要して一４０＠に加湿
した後、−７８°に再度冷却した。５−メチル−１−（
トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カル
ボキシアルデヒド（４，９ｇ）を乾燥ＴＨＦ　（５０ｍ
ｌ）に溶解したものを徐々に加え、混合物を３時間を要
して０°まで加温した。混合物を一７８°まで再冷却し
、酢酸（２０ｍｌ）を加え、次いでメタンスルホン酸（
５０ｍｌ）を加え、混合物を２０″に加温した後、還流
温度で１２時間加熱した。冷却した混合物を水（４００
ｍｌ）に注ぎ入れて、炭酸カリウム（５０ｇ）で塩基性
（ｐＨ１Ｏ）にし、酢酸エチル（Ｉ　ｘ　４００　ｍｌ
）で抽出した。纏めて、乾燥した有機抽出液を真空で蒸
発させたところ、オイルを生成し、これをＦＣＣで精製
して系Ａ　（１００：８：１　）で溶出すると、表記化
合物（２，７９ｇ）　、融点２６０〜２６４°　（分解
）を与えた。

実施例１ ８−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−３−Ｃ
Ｃ５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチレ
ン〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（７２８ｍｇ）を
無水エタノール（３０ｍｌ）に溶解したものをエタノー
ル（３０ｍｌ）中５％パラジウム／活性炭（１００ｍｇ
）の懸濁液に加え、生成する混合物を室温および大気圧
で水素の吸収が止むまで水素化を行った。混合物を濾過
し、濾液を真空で蒸発させたところ、オイルが残り、こ
れをＦＣＣで精製し、エタノール：酢酸エチル（１：５
　）で溶出すると、表記化合物（３４２■ｇ）、融点１
３５〜１４０°を与えた。

ｔ、　　ｔ、　　Ｃ，（エタノール：酢酸エチル、ｌ：
５）Ｒ、０，１７５゜ 実施例２ ルー４−オン ８−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メ
チル−３−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）メチレン］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（１
，５ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、５％パラ
ジウム／活性炭（２００會ｇ）をエタノール（約５０ｍ
１）に懸濁したものに加え、生成する混合物を室温およ
び大気圧で水素の吸収が止むまで水素化した。混合物を
濾過し、濾液を真空で蒸発させたところ、表記化合物（
１，５ｇ）、融点１８９〜１９１”（分解）を与えた。

ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ａ、　１００：８：１）
Ｒ、０，４３゜実施例３ 謬マレエート ８−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−３−［
（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル
］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（３３０ａ＋ｇ）を
乾燥エタノール（２０ｍｌ）に溶解した。マレイン酸（
１２９ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解したもの
を加え、溶液を真空で蒸発させた。

残渣をエーテルで粉砕し、生成する固形物をエタノール
：エーテルから結晶化させると、表記化合物（３５１ｍ
ｇ）　、融点１７４〜１７７°を得た。

分析 実測値：　Ｃ，ｅｏ、ｅ；　Ｉ！、　５．０．　Ｎ、　
９．９゜Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３０５に対する計算値：Ｃ，
６１，０；　１１．４．９．　Ｎ、　１０．２％。

実施例４ ８−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メ
チル−３−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（１，
５１ｇ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、マレイン
酸（５８３ＩＩｌｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解
したものに加えた。溶液をＯａに冷却し、生成する固形
物を濾別して、真空で乾燥したところ、表記化合物（１
，６１ｇ）　、融点１５５〜１５８　’を得た。

ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ａ、　１００：８：１　
）　、Ｒ、０，４３゜下記の実施例で、活性成分として
８−フルオロ１、　２．　３．　９−テトラヒドロ−９
−メチル＝３−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
１−イル）メチル］　−４Ｈ−力ルバゾール−４−オン
を含む本発明による製薬処方を説明する。前記の化合物
の生理学的に受容可能な塩および／または溶媒和物、お
よび他の式（１）の化合物およびそれらの生理学的に受
容可能な塩および／または溶媒和物も同様に配合してよ
い。

経口投与用の錠剤 直接圧縮または湿式造粒のような通常の方法によって、
錠剤を製造することができる。

錠剤を、標準的な技法を用いてヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースのような好適なフィルム形成物質でフィル
ムコーティングしてもよい。あるいは、錠剤を糖衣錠に
してもよい。

直接圧縮 錠剤　　　　　　　　　　　　　　　■／錠錠剤性成分
　　　　　　　　　　　　　　０．５０リン酸水素カル
シウムＢ　Ｐ　Ｉ８７．２５クロスカルメロースナトリ
ウムＮＦ　　　１．８０ステアリン酸マグネシウムＢＰ
　　　　　０．４５圧縮重量　　　　　　　　　　　　
　９０．００１直接圧縮に好適な等級。

活性成分を６０メツシユの篩で整粒し、リン酸水素カル
シウム、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリ
ン酸マグネシウムと混合する。生成する混合物を、５．
５ｍｓの平型はす縁パンチを備えたマネスティ−（Ｍａ
ｎｅｓｔｙ）　Ｆ　３錠剤成形機を用いて圧縮して、錠
剤とする。

カプセル　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤活性成
分　　　　　　　　　　　　　　０．５＊スターチ１５
００　　　　　　　　　　　９Ｌ５ステアリン酸マグネ
シウムＢ　Ｐ　　　　　１．０充填重量　　　　　　　
　　　　　　１００．０８直接圧縮可能な澱粉の形態。

活性成分を整粒して、賦形剤と混合する。混合物を、適
当な装置を用いて２号サイズの硬質ゼラチンに充填する
。他の投与量のものは、充填重量を変更し、必要ならば
カプセルの大きさを適当に変えて製造してもよい。

シロップ これは、スクロース入りまたはスクロース不含のもので
あってもよい。

スクロース不含　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤活性成
分　　　　　　　　　　　　　　０．５ヒドロキシプロ
ピルメチル セルロースＵＳＰ　（粘度型４０００）　　　　２２．
５緩衝剤 矯味剤 着色料　　　　　　　　　　　　　　適量防腐剤 甘味料 精製水ＢＰを加えて全量を　　　　　　５．０ｍｌヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散させ、冷
却した後、活性成分および処方の他の成分を含む水性溶
液と混合する。生成する溶液を一定容量に調整して、混
合する。シロップを濾過して透明にする。

静脈内投与用の注射剤 ■ｇ／ｍｌ 活性成分　　　　　　　　０．０５　　　０．５塩化ナ
トリウムＢＰ　　　　適量　　　適量注射用水ＢＰを加
えて　　１．０　ｍｌ　　　Ｌ、Ｏｍｌ塩化ナトリウム
を加えて溶液の張度を調整し、酸またはアルカリを用い
てｐＨを調整して最適安定な値にしおよび／または活性
成分の溶解を促進してもよい。あるいは、適当な緩衝剤
の塩を用いてもよい。

溶液を調製して、透明にし、ガラスを溶融することによ
って密封される適当な大きさのアンプルに充填する。こ
の注射剤を、受容可能なサイクルの一つを用いてオート
クレーブ中で加熱することによって殺菌する。あるいは
、溶液を濾過によって殺菌して、無菌条件下で殺菌した
アンプルに充填してもよい。溶液を、窒素または他の適
当なガスの不活性雰囲気下で充填してもよい。

生物学的データー 本発明の化合物による５−ＨＴ３レセプターにおける５
−ＨＴの強力で選択的な拮抗作用は、ジーψキルパトリ
ックＣＧ、　Ｋ１１ｐａｔｒｌｃｋ）ら、Ｎａｔｕｒｅ
。

１９８７　、３３０．７４８に記載の一般的方法によっ
て、試験管内でラットの内側嗅皮質ホモジネートにおい
て３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
−１−［１−（メチル−ｔ３）−１Ｈインドール−３−
イル】−１−プロパノンの結合を阻害することができる
ことによって説明される。

これらの試験の結果はｐＫｉ値として表わされる。

実施例１および２の化合物のｐＫｉ値は、それぞれ９．
３および１０．１である。

本発明の化合物による５−ＨＴ３レセプターにおける５
−ＨＴによって誘発される応答の拮抗作用は、ネコにお
ける５−ＨＴａｉ発ベツオルトーヤーリッシュ反射への
化合物の影響を生体内で測定することによって評価する
ことができる。この試験は、ディー−ビー・コリンズ（
Ｄ、Ｐ、　Ｃｏ１１Ｉｎｓ）とデイ−・エイチｅフォー
チューン（０，１１，Ｆｏｒｔｕｎｅ）のＢｒ１ｔｌｓ
ｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’　Ｐｈａｒｗａｃｏｌｏｇ
ｙ、　１９８３．８０゜５７０Ｐに記載の方法によって
行われる。結果は、ＤＲ５の時間として表わされ、化合
物は１μｇ／ｋｇの投与量で静脈内（ｉ、　　ｖ、　）
に投与される。ＤＲ５は、２−メチル−５−ＨＴに対し
て投与量一応答曲線を５倍右側へ移動させるのに要する
概算投与量である。例えば、実施例１および２の化合物
のＤ　Ｒ５の時間は、それぞれ４２分間および少なくと
も１０８分間であった。

毒物学 これらの化合物をマウスに静脈内投与することによって
、これらの化合物の毒性を評価した◎実施例１および２
の化合物では、３□ｇ／ｋｇの投与量を投与したときに
は、悪影響は生じなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）を有する化合物およびその生理学的
   に受容可能な塩および溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 但し、Ｒは水素原子またはＣ＿１＿〜＿３アルキル基で
   ある。 ２、８−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９
   −メチル−３−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
   ４−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンお
   よびその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物。 ３、８−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−３
   −［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
   チル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンおよびその生理
   学的に受容可能な塩および溶媒和物。 ４、（Ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有する化合物またはその保護誘導体を水素化した後、
   存在する（１個以上の）保護基を必要に応じて除去する
   か、または （Ｂ）式（ I ）を有する化合物であってＲがＣ＿１＿
   〜＿３アルキル基であるものを製造するため、式（ I
   ）の化合物であってＲが水素原子であるものをアルキル
   化し、または （Ｃ）式（ I ）を有する化合物の保護された形態から
   １個以上の保護基を除去し、且つ式（ I ）の化合物が
   鏡像異性体の混合物として得られる場合には、混合物を
   必要に応じて分割して所望な鏡像異性体を得て、および
   ／または 式（ I ）の化合物が遊離塩基の形態である場合には、
   遊離塩基を必要に応じて塩に転換することから成る、請
   求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物およびその生
   理学的に受容可能な塩および溶媒和物の製造法。 ５、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（ I
   ）を有する化合物またはその生理学的に受容可能な塩ま
   たは溶媒和物と、少なくとも１種類の生理学的に受容可
   能なキャリヤーまたは賦形剤とを含んで成る薬剤組成物
   。 ６、活性な治療剤として用いるための請求項１〜３のい
   ずれか１項に記載の一般式（ I ）を有する化合物また
   はその生理学的に受容可能な塩または溶媒和物。