JPH0253797A - ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤 - Google Patents
ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
[産業上の利用分野]
本発明は、向知能作用をイ(−シ、従って医薬、特に抗
痴呆剤として有用なペプチド誘導体に関する。 [従来の技術] パップレシンに向知能作用のあることは古くから知られ
ているか、最近パップレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば、 pGIu−Asn−Cys−Pro−1、−Arg−G
ly−NII2Cys−011、 また、 11−八5n−Cys−Pro−^rg−O111t
−(: y s −Of+ で表わされるペプチドにもパップレシンと同様に向知能
作用があることが報告された[サイエンス(Scien
ce ) 221.1310−+312(1983)
] [プレインリサーチ(Brain Re5ear
ch)371.17(1986)]。 [発明が解決しようとする問題点] 本発明は、このようなパップレシン及びパップレシン断
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を・有する
新規なペプチド誘導体を提供することを目的とするもの
である。 [問題を解決するための手段] 本発明は、下記一般式(I): Q’ −Asn−Cys−Pro−Am02
(I )[式中、Aは什g又はL y sを示
し、Qlは、pGlu又はHを示し、Q2は、cry−
o++又はOHを示し、Wは下記一般式(■): Y’−Gys−Yl(H) (式中、YlはH又はCo−Tであり、YlはOH又は
Tであり、 (但し、Tは下記一般式(III)二 R’S C110 (式中、R1は、炭素原子数2〜7のアルキルカルボニ
ル基、炭素原子数7〜10のアリールカルボニル基及び
炭素原子数1〜6のアルキルチオ基からなる群から選ば
れた基である)、 又は、下記一般式(■)ニ −S [110 (式中、R2は、水素原子、炭素原子数2〜7のアルキ
ルカルボニル基、炭素原子数7〜10のアリールカルボ
ニル基からなる群がら選ばれた基である)、 で表わされる基である) Yl及びY2の少なくとも一方はTを含む)で表わされ
る基であり、ペプチド構成アミノ酸はL型であるが、P
ro及び八rgはD型であってもよい] で表わされるペプチド誘導体、若しくはその官能基にお
ける誘導体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に
関する。 また、本発明は、上記一般式(I)で表わされるペプチ
ド誘導体、若しくはその官能基における誘導体、又はそ
れらの薬理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学
的に許容され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗
痴呆剤に関する。 −]]二記一般式I)で表わされるペプチド誘導体の官
能基における誘導体は、下記のものを意味する。 a)1〜6個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、好
ましくは酢酸から誘導されるN−アシル誘導体、 b)アミド又は1〜6個の炭素原子のアルキル基を有す
るモノ−アルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 c)1〜18個の炭素原子を有するアルコール、好まし
くは1〜6個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから
誘導されるエステル。 上記ペプチド誘導体若しくはその官能基における誘導体
の薬理学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩
基性塩を挙げることができる。このような酸付加塩とし
ては、無機酸(例、塩酸、硫酸、燐酸)又は有機酸く例
、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、
シュウ酸、メタンスルホン酸〉等の塩が挙げられる。ま
た、塩基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、ト
リエチルアミン塩等が挙げられる。 本明細占において、アミノ酸、ペプチド、保護基、溶媒
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、IU
PAC−IUBの命名委員会で採用された略号を使用し
ている。例えば下記の略号が使用される。また、光学配
置を示さない場合アミノ酸はL型を意味するものとする
。 Asn :アスパラギン へrg:アルギニン にys +システィン Gl、y ニゲリシン 11GIIJ:ピログルタミン酸 Lys :リジン Pro ニブロリン Boc : t−ブトキシカルボニル Z:ベンシルオキシカルボニル Mbs ・ρ−メトキシベンゼンスルホニルMBzl
:P−メトキシベンジル AC[Il :アセトアミドメチル 5crn :カルボメトキシスルフェニルO5u:N
−ヒドロキシコハク酸イミドエステルD(:C: N、
N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドDGIJrea
: N、N’−ジシクロへキシルウレア1101]t
: 1−ヒドロキシヘンシトリアゾールNMM : N
−メチルモルホリン TFA : トリフルオロ酢酸 MSΔ :メタンスルホン酸 八cOEt、 :酢酸エチル Ac011:酢酸 DMF : N、N−ジメチルホルムアミドMeOH
:メタノール 本発明のペプチド誘導体は、先ずペプチド化学において
通常用いられる方法、例えば、5chr6derand
Lubke著「ザ ペプチド(The Peptid
es)」第巻、 Acaden+ic Press、
New York、U、S、A、(+965年)、泉
屋信夫ら著「ペプチド合成の基礎と実験」丸善@)(1
985年)などに記載されている方法(液相法及び固相
法)によってペプチド骨格を製造し、次いで、ペプチド
骨格のシスティン側鎖のメルカプト基にチアミン基を含
むシスティンの誘導体を反応させて、ジスルフィド結合
を形成させることによって製造することができる。また
、ペプチド骨格を構成するアミノ酸として、チアミンを
有するシスチン誘導体を使用して縮合反応によりペプチ
ド結合を形成させてもよい。 ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、N
、N’ −ジシクロへキシルカルボジイミド法、N、N
’ −ジシクロヘキシルカルボジイミド−アディティブ
法、活性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸
化還元法、ウッドワード試薬Kを用いる方法等が挙げら
れる。 縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により、反
応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護した
り、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活
性化してもよい。 カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、ベンジル、p−ニトロベンジル、t−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルを挙げることができる。 アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、イソボルニル
オキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル基等を挙げることができる。 グアニジノ基の保護基としては、例えば、ニトロ基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、p−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、メシチレンスルホニル基等を挙げ
ることができる。 メルカプト基ゐ保護基としては、例えば、トリチル基、
アセトアミドメチル基、ベンジル基、p−メトキシベン
ジル基、3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル基等を
挙げることができる。 カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、
対応する酸無水物、アジド、活性エステル[アルコール
(例、ペンタクロロフェノール、2.4−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、p−ニトロフェノー
ル、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミド、N−ヒドロキシコハク酸イミド、N−
ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール)とのエステル]等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。 反応は、通常溶媒中で行なわれ、例えば、クロロホルム
、ジクロルメタン、酢酸エチル、N、 N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、
又は、これらの混合物中で行なうことができる。 反応温度は、一般に使用される約−30℃〜約50℃の
範囲で行なうことができる。 本発明のペプチドの保護基脱離反応は、使用する保護基
の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与えず
、保護基が除かれることが必要である。 保護基の脱離方法としては、例えば、塩化水素、無水フ
ッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの混合物等に
よる酸処理が挙げられるが、この他に、液体アンモニア
中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等も挙げられ
る。上記酸処理による脱保護基反応においては、アニソ
ール、フェノール、チオアニソールの如きカチオン捕捉
剤の添加が有効である。 このようにして製造された本発明のペプチド誘導体は、
反応終了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例え
ば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等によって収得することができる。 また、本発明のペプチド誘導体は、それ自体公知の方法
により、前記のような、その官能基における誘導体、又
は、それらの薬理学的に許容され得る塩にすることがで
きる。 本発明のペプチド誘導体としては、例えば、下記のもの
が挙げられる。 11−八sn−Gys−Pro−Arg−DHW
痴呆剤として有用なペプチド誘導体に関する。 [従来の技術] パップレシンに向知能作用のあることは古くから知られ
ているか、最近パップレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば、 pGIu−Asn−Cys−Pro−1、−Arg−G
ly−NII2Cys−011、 また、 11−八5n−Cys−Pro−^rg−O111t
−(: y s −Of+ で表わされるペプチドにもパップレシンと同様に向知能
作用があることが報告された[サイエンス(Scien
ce ) 221.1310−+312(1983)
] [プレインリサーチ(Brain Re5ear
ch)371.17(1986)]。 [発明が解決しようとする問題点] 本発明は、このようなパップレシン及びパップレシン断
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を・有する
新規なペプチド誘導体を提供することを目的とするもの
である。 [問題を解決するための手段] 本発明は、下記一般式(I): Q’ −Asn−Cys−Pro−Am02
(I )[式中、Aは什g又はL y sを示
し、Qlは、pGlu又はHを示し、Q2は、cry−
o++又はOHを示し、Wは下記一般式(■): Y’−Gys−Yl(H) (式中、YlはH又はCo−Tであり、YlはOH又は
Tであり、 (但し、Tは下記一般式(III)二 R’S C110 (式中、R1は、炭素原子数2〜7のアルキルカルボニ
ル基、炭素原子数7〜10のアリールカルボニル基及び
炭素原子数1〜6のアルキルチオ基からなる群から選ば
れた基である)、 又は、下記一般式(■)ニ −S [110 (式中、R2は、水素原子、炭素原子数2〜7のアルキ
ルカルボニル基、炭素原子数7〜10のアリールカルボ
ニル基からなる群がら選ばれた基である)、 で表わされる基である) Yl及びY2の少なくとも一方はTを含む)で表わされ
る基であり、ペプチド構成アミノ酸はL型であるが、P
ro及び八rgはD型であってもよい] で表わされるペプチド誘導体、若しくはその官能基にお
ける誘導体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に
関する。 また、本発明は、上記一般式(I)で表わされるペプチ
ド誘導体、若しくはその官能基における誘導体、又はそ
れらの薬理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学
的に許容され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗
痴呆剤に関する。 −]]二記一般式I)で表わされるペプチド誘導体の官
能基における誘導体は、下記のものを意味する。 a)1〜6個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、好
ましくは酢酸から誘導されるN−アシル誘導体、 b)アミド又は1〜6個の炭素原子のアルキル基を有す
るモノ−アルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 c)1〜18個の炭素原子を有するアルコール、好まし
くは1〜6個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから
誘導されるエステル。 上記ペプチド誘導体若しくはその官能基における誘導体
の薬理学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩
基性塩を挙げることができる。このような酸付加塩とし
ては、無機酸(例、塩酸、硫酸、燐酸)又は有機酸く例
、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、
シュウ酸、メタンスルホン酸〉等の塩が挙げられる。ま
た、塩基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、ト
リエチルアミン塩等が挙げられる。 本明細占において、アミノ酸、ペプチド、保護基、溶媒
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、IU
PAC−IUBの命名委員会で採用された略号を使用し
ている。例えば下記の略号が使用される。また、光学配
置を示さない場合アミノ酸はL型を意味するものとする
。 Asn :アスパラギン へrg:アルギニン にys +システィン Gl、y ニゲリシン 11GIIJ:ピログルタミン酸 Lys :リジン Pro ニブロリン Boc : t−ブトキシカルボニル Z:ベンシルオキシカルボニル Mbs ・ρ−メトキシベンゼンスルホニルMBzl
:P−メトキシベンジル AC[Il :アセトアミドメチル 5crn :カルボメトキシスルフェニルO5u:N
−ヒドロキシコハク酸イミドエステルD(:C: N、
N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドDGIJrea
: N、N’−ジシクロへキシルウレア1101]t
: 1−ヒドロキシヘンシトリアゾールNMM : N
−メチルモルホリン TFA : トリフルオロ酢酸 MSΔ :メタンスルホン酸 八cOEt、 :酢酸エチル Ac011:酢酸 DMF : N、N−ジメチルホルムアミドMeOH
:メタノール 本発明のペプチド誘導体は、先ずペプチド化学において
通常用いられる方法、例えば、5chr6derand
Lubke著「ザ ペプチド(The Peptid
es)」第巻、 Acaden+ic Press、
New York、U、S、A、(+965年)、泉
屋信夫ら著「ペプチド合成の基礎と実験」丸善@)(1
985年)などに記載されている方法(液相法及び固相
法)によってペプチド骨格を製造し、次いで、ペプチド
骨格のシスティン側鎖のメルカプト基にチアミン基を含
むシスティンの誘導体を反応させて、ジスルフィド結合
を形成させることによって製造することができる。また
、ペプチド骨格を構成するアミノ酸として、チアミンを
有するシスチン誘導体を使用して縮合反応によりペプチ
ド結合を形成させてもよい。 ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、N
、N’ −ジシクロへキシルカルボジイミド法、N、N
’ −ジシクロヘキシルカルボジイミド−アディティブ
法、活性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸
化還元法、ウッドワード試薬Kを用いる方法等が挙げら
れる。 縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により、反
応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護した
り、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活
性化してもよい。 カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、ベンジル、p−ニトロベンジル、t−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルを挙げることができる。 アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、イソボルニル
オキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル基等を挙げることができる。 グアニジノ基の保護基としては、例えば、ニトロ基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、p−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、メシチレンスルホニル基等を挙げ
ることができる。 メルカプト基ゐ保護基としては、例えば、トリチル基、
アセトアミドメチル基、ベンジル基、p−メトキシベン
ジル基、3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル基等を
挙げることができる。 カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、
対応する酸無水物、アジド、活性エステル[アルコール
(例、ペンタクロロフェノール、2.4−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、p−ニトロフェノー
ル、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミド、N−ヒドロキシコハク酸イミド、N−
ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール)とのエステル]等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。 反応は、通常溶媒中で行なわれ、例えば、クロロホルム
、ジクロルメタン、酢酸エチル、N、 N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、
又は、これらの混合物中で行なうことができる。 反応温度は、一般に使用される約−30℃〜約50℃の
範囲で行なうことができる。 本発明のペプチドの保護基脱離反応は、使用する保護基
の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与えず
、保護基が除かれることが必要である。 保護基の脱離方法としては、例えば、塩化水素、無水フ
ッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの混合物等に
よる酸処理が挙げられるが、この他に、液体アンモニア
中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等も挙げられ
る。上記酸処理による脱保護基反応においては、アニソ
ール、フェノール、チオアニソールの如きカチオン捕捉
剤の添加が有効である。 このようにして製造された本発明のペプチド誘導体は、
反応終了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例え
ば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等によって収得することができる。 また、本発明のペプチド誘導体は、それ自体公知の方法
により、前記のような、その官能基における誘導体、又
は、それらの薬理学的に許容され得る塩にすることがで
きる。 本発明のペプチド誘導体としては、例えば、下記のもの
が挙げられる。 11−八sn−Gys−Pro−Arg−DHW
【
)1−Asn−Cys−Pro−八rg−Nl12pG
lu−Asn−Cys−Pro−八rg−OHH−As
n−Cys−Pro−Arg−Gly−Nil□pGI
u−Asn−Cys−Pro−八rg−Gly−Ni1
2pGlu−Asn−Cys−Pro−D−八rg−G
ly−NH2pGlu−Asn−Cys−D−Pro−
^rg−Gly−NllzpGlu−Asn−Gys−
Pro−Lys−Gly−Ni12本発明のペプチド誘
導体は、ラットにおける受動的回避試験において強い向
知能作用を示す。 本発明のペプチド誘導体の有用な対象疾病名としては、
例えば、老年痴呆(アルツハイマー型痴呆)、脳血管性
痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ビック病、ハンチ
ントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキン
ソン病、小脳を髄変性症、等に基く痴呆症などが挙げら
れ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができる
。 本発明のペプチド誘導体の毒性は、極めて低く、薬効有
効量を道かに上回る投与量でも死亡例はない。 本発明のペプチド誘導体は、遊離体として、又はその官
能基における誘導体として投与できる。 その没!g、量は、遊離体又はその塩の何れであっても
、遊離体の量として、一般に0.1ng−1mg/日の
範囲の量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与で
は、0.1ng〜100μg/日が好ましく、経口投与
、直腸役作では、非経L】投与の10〜100倍役学す
ることが好ましい。 本発明のペプチド誘導体は、主として、非経口的に投与
(例、静脈又は皮下注射、脳室内又はを髄腔内投与、経
鼻投与、直腸投与)されるが、場合によっては、経口投
与されてもよい。 剤型としては、例えば、注射剤、平削、散剤、点鼻剤、
火剤、錠剤等が挙げられる。本発明、のペプチド誘導体
は生理食塩水の溶液として保存することができるが、マ
ンニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプル
とし、使用時に溶解することもできる。 以下に実施例を示す。 各実施例において、薄層クロマトグラフィーの展開溶媒
は下記の通りであり、メルク社製TLCプレートシリカ
ゲル60 F 254を用いた。 R「1:クロロホルム−メタノール−酢酸−水(80:
20:2.5:5 )下層 R,”:クロロホルムーメタノールー水(70::IQ
:5 ) R,3,n−ブタノール−酢酸−水(2:l:l )ま
た、高速液体クロマトグラフィーによる精製は、 カラム: μBondapak C+a 1.9
Xl5cm移動相: A)0.05% TFA、B)ア
セトニトリルを使用して行なった。 [参考例1] H−Cys (Scm) −T ’・塩債塩(但し、T
1は、式中のR1がベンゾイル基である前記一般式(I
II)で表わされる基である)(1) Boa4:
ys(八cm)−T’30cmCys (八cm)−0
111,Og、 S−ベンゾイルチアミン 1.3g及
び4−ジメチルアミノピリジン20mgの(:thC1
250m JZ温溶液水冷下D(:G O,78gのO
H□(:125+njZ溶液を滴下した。 水冷下で30分間、更に室温で1時間攪拌した後、DC
Ureaを濾別し、飽和炭酸水素ナトリウム水、及び水
にて洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、エー
テルで結晶を濾集し、標記の化合物を得た。 収量:1.Bg 融点=71〜75℃ Rf’: 0.74 Rf2: o、82[αコ
。 : −39、2” (c−0,5,DMF)(
2) Boa−Cys (ScrM) −T’11o
cl;ys(Ac+++)−T’ 600m gのMc
Oll −に112G12(1: lv/v ) 6m
fl溶液にCl−5cm 0.14 m lを加え、室
温で20分間攪拌した。 溶媒を留去した後、CHCI 3−McOllを用いて
シリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化合物を
得た。 収量+ 580mg Rr’: 0.82 Re’: 0.88[ff
]o: 44.0° (c=0.5. DMF)(3
) IトCys(Scm)−T’ ・塩酸塩11oc
−Cys(Scm)−T’ 470m g を4N1
1にl−へcOEt2mfl中に30分間室温で放置後
、溶媒を留去した。残留物をell(: 11−MeO
tlを用いてシリカゲルカラム精製し、油状物として標
記の化合物を得た。 収iit : 250 m g R,’: 0.38 R,’: 0.54[α
コ 。 :+38. 4 ° (c−0,5、
DMF)[実施例1] 1l−Cys−T’ pGlu−Asn−Cys−Pro−D−Arg−Gl
y−NH□−酢酸塩(1)Z−D−Arg(Mbs)−
Gly−Nll□Z−D−Arg(Mbs)−0Hジシ
クロヘキシルアミン塩30gを、へcOEt500mu
+5%クエン酸水200m12中で攪拌溶解させた後、
AcoEt層を水洗し、無水硫酸す]・リウムで乾燥し
た。 溶媒を留去し、得られた残留物をDMF 300mfl
に溶解し、水冷下にIt−Gly−Nlh塩酸塩5g、
8MM5mft、ll0Bt、 8g及びDGC9,
8gを添加した。混合物を室温で18時間攪拌した後、
D I: IJ r e aを濾別し、DMFを留去し
た。 残留物を2−ブタノール−CII2CI2(5: 1
v/v)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽
和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。 溶媒を留去の後、残留物をMeoll−エーテルより結
晶化させ標記の化合物を波乗した。 収量:14.6g 融点=194〜196℃ R,’:0.24 R,2:0.52[a]o:
2.9°(c=0.5. DMF)(2)Iloc−
Pro−D−Arg(Mbs)−Gly−Nll、。 Z−D−Arg(Mbs)−Gly−Nllz 10.
7 gを、80%Ac011200mfi中で10%パ
ラジウム炭素の存在下に、6時間水素気流中で攪拌した
。 パラジウム炭素を濾別した後、溶媒を留去した。残留物
を減圧乾燥した後、DMF100ml!に溶解し、NM
M 3 m Q 、Boc−Pro−O5u 6.2
gを加え、室温にて18時間攪拌した。 DMFを留去し、残留物を2−ブタノール−Clh(:
12(5: 1 v / v )に溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順
次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を波乗した。 収量:11.9g 融点°108〜111℃ R,’:0.32 Rr2:0.56[a]o
ニー6.9°(c−0,5,DhlF)(3) Bo
c−Cys(MBzl)−Pro−D−八rg(Mbs
)−Gly−Ntl□11oc−Pro−D−Arg(
Mbs)−Gly−Nil□2.9gを、4NH(:l
−Ac0Et: 25 m E中に室温で30分間放置
した後、溶媒を留去した。 残留物を減圧乾燥した後、DMF50m12に溶解し水
冷下でNMM O,53m l 、 Boc−Gys(
MBzl)−Off 1.8g、HOBt O,85g
及びDI:C1,1gを加え、室温にて18時間攪拌し
た。 DCllreaを濾別し、DMFを留去し、残留物を2
−ブタノール−an□C:+2(5: 1 v/v)に
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水
、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。 溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。 収量:3.3g 融点:127〜130℃ R,’: 0.47 R,”: 0.63[alD
ニー7.6° (c=1.0. DMF)Z−pGl
u−Asn−Cys (MBzl)−Pro−D−八r
g(Mbs)−Gly−NH2Boc−Gys(MBz
i)−Pro−D−Arg(Mbs)−Gly−Ntl
z 3.18gを4 N 1111:1−AcOEt
20 m tl中に室温で30分間放置した後、溶媒
を留去した。 残留物に2−ブタノール−にIt。Cl2(5: 1
v/v)及び飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層
を分取し、飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。 溶媒を留去し残留物をDMF30mffiに溶解し、水
冷下でZ−pGlu−Asn−OH1,77g、ll0
Bt O,63g及びD(:C0,97gを加えた。 室温にて18時間攪拌した後、DGUreaを濾別しD
MFを留去した。 残留物を2−ブタノール−cl12c12 (5: 1
v/v)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩
飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を波乗した。 収量:3.4g 融点:143〜145℃ Rf蔦 :0.24 R,2:0.45
[α] 、 ニー25. 6° (C=1.0.
DMF)tl −(: y s −T ’ pGlu−Asn−Cys−Pro−D−Arg−Gl
y−NH2−酢酸塩Z−pG In−Asn−Cys
(MHz I) −Pro−D −A rg (Mbs
)−G Iy−Nl12200mgをアニソール0.2
m l及びMSA2mf!、中に加え、室温で1時間攪
拌した後、エーテルを加えた。 上澄みを除去し、沈殿物を水に溶解した後、Dowex
lx2 (アセテート型)処理し凍結乾燥した。 凍結乾燥ペプチドを0.05%TF^5mj2.に溶解
し、参考例1で製造したH−にys (Scm)−T’
・塩酸塩88mgを水冷下に添加した。 20分間攪拌した後、l 2mff1/分(流量)、1
0から20%B)20分直線グラジェント(移動相)に
て、高速液体クロマトグラフィー特製の後、Dowex
lx2(アセテート型)処理し、凍結乾燥して標記の化
合物を得た。 収量:104mg Rr3:0.08 [α]D ニー41.6° (c−0,6,水)し実施
例2] 1l−Cys−T’ ト^sn−[:ys−Pro−^rg−Oll ・酢酸
塩It−Asn−f;ys−Pro−Arg−Oll
−酢酸塩27mgと参考例1で製造したトGys (S
cm) −T’ ・塩酸塩31mgとから、実施例1(
5)におけると同様にして標記の化合物を得た。 収量:18mg R,3:0.07 [a]n: 60.7°(c−0,5,水)「実施例
3] )1−Cys−T’ )1−Asn−(1:ys−Pro−^rg−NH,−
酢酸塩トAsn−Cys−Pro−Arg−NH2−酢
酸塩97mgと参考例1で製造した1I−Cys (S
cm) −T’ ・塩酸塩49mgとから、実施例1(
5)におけると同様にして標記の化合物を得た。 収量:49mg R,”:0.06 [α]。ニー54.6°(c−0,5,水)[実施例4
] 1l−Gys−T’ pGlu−八5n−Cys−Pro−^rg−011・
酢酸塩p G I u−^5n−Cys−Pro−Δr
g−O11・酢酸塩32mgと参考例1て製造したIt
−Cys (SC[0)−T’・塩酸塩32mgとから
、実施例1(5)におけると同様にして標記の化合物を
得た。 収量:33mg R,3:0.11 [α]。ニー65.1“(c−0,5,水)[実施例5
] tl−Asn−(:ys−Pro−Arg−Gly−N
H,−酢酸塩65mgと参考例1で製造したH−Cys
(Sc+++) −T ’・塩酸塩60mgとから、
実施例1(5)におけると同様にして標記の化合物を得
た。 収量:42mg R,’:0.05 [α]o ニー57.0°(c−0,5,水)[実施例
6] 1l−Gys−T’ pGlu−Asn−Cys−Pro−Arg−Gly−
NH2・酢酸塩pGlu−Asn−Cys−Pro−A
rg−Gly−NH□−酢酸塩28mgと参考例1で製
造した1l−(:ys (SCDI) −T’−塩酸塩
27mgとから、実施例1(5)におけると同様にして
標記の化合物を得た。 収量:25mg Rr3:0.10 [α]o ニー66.4°(c−0,5,水)[実施例
7] H−Gys−T’ pGlu−Asn−Cys−Pro−Lys−Gly−
NH2−酢酸塩pGlu−Asn−(:ys−Pro−
Lys−Gly−Nt12H酢酸塩67mgと参考例1
で製造したH−(:ys (Scm) −T’ ・塩酸
塩50mgとから、実施例1(5)におけると同様にし
て標記の化合物を得た。 収量:35mg R,’:0.22 [α]。ニー51.9°(c−0,6,水)[実施例8
] 11−(:ys−T’ pGlu−Asn−Cys−D−Pro−^rg−Gl
y−Ni12−酢酸塩(1)Z−Arg(Mbs)−G
ly−NH22−八rg (Mbs)−OHジシクロヘ
キシルアミン塩10gを、II−Gly−NH2塩酸塩
1.7g、 NMM 1.7 mll、110Bt 2
g及びD[;l; 3.4 gから、実施例1(1)
におけると同様にして、標記の化合物を得た。 収量:5.0g 融点=201〜202℃ R,I:0.26 R,2:0.55[α]。:+
2.1°(c−0,5,DMF)(2) Boc−D
−Pro−八rg(Mbs)−Gly−NH□2−八r
g(Mbs)−Gly−NH□ 5.2g 、 B
oc−D−Pro−O5u3.1 g、 NMM 2.
2 mlから、実施例1(2)におけると同様にして、
標記の化合物を得た。 収量:5.7g 融点:88〜91”C Rr’: 0. 3 5 Rf2: o、
59[cz]、:+8.7° (cJ、6. D
MF)(3)Bor、−Cys(MBzl)−D−Pr
o−Arg(Mbs)−Gly−NH□Boc−D−P
ro−Arg(Mbs)−Gly−NH25,Og、
Boc−Cys(MBzl)−0tl 3.4 g
、 NMM 2.3 m l、HOBt 1.5g及び
、D(:G 2.1 gから、実施例1(3)における
と同様にして、標記の化合物を得た。 収量:3−8g 融点:101〜103℃ R,’: 0.47 R,2: 0.63[aE
o : −16,4” (c=1.o、 DMF)Z−
pG 1u−Asn−Cys (MBz I)−D−P
ro−八rg(Mbs)−Gly−NH2Boc−Cy
s(MBzl)−D−Pro−Arg(Mbs)−Gl
y−NH,3,5g、 Z−pGlu−Asn−Of
f 1.6 g、 NMM 0.46mf、
1lOBtO,75g及び、DC(: 0.92gから
、実施例1(4)におけると同様にして、標記の化合物
を得た。 収@:3.1g 融点=147〜149℃ Rf’: 0. 25 Rr”: o、
50[αl、 ニー24. 6° (c=1.0.
DMF)H−Cys−T’ pGlu−Asnll:ys−D−Pro−Arg−G
ly−NH2・酢酸塩Z−pGlu−八5n−Cys
(MBzl)−D−Pro−八rg(Mbs)−Gly
−Ni12200mg及び参考例1で製造したII−C
ys (Scm)−T’・塩酸塩60mgから実施例1
(5)におけると同様にして、標記の化合物を得た。 収量: 54mg Rr3:0.08 [α]o ニー21.4°(c−0,6,水)次に、本
発明のペプチド誘導体の有効性を示す薬理学的試験例を
示す。 [薬理学的試験例] 記憶固定に対する作用はWistar系雄性ラットを用
いて、プルバッハ(Burbach)ら[サイエンス(
Sr、1ence)、 22]、 1310−1312
(1983年)1の方法に準じたー試行受動的回避実験
により検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、
床はステンレス製グリッドでできている。明室に入れら
れたラットは自由に暗室へ移動できる。この装置を用い
、ラットが暗室に入ると一回の電気ショックを経験させ
る。電気ショックに対する受動的回避行動の保持は、一
定時間後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るまで
の時間(反応潜時)によって判定した。 サイクロへキシミド(cyclohexia+1de)
による実験的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチド誘導体または生理食塩水を皮下投与し
1時間後に電気ショック(0,5mA)を経験させ、そ
の直後にサイクロヘキシミド2゜7〜3 、0 mg/
kgまたは生理食塩水を皮下投与し、48時間後に記
憶保持試験を行った。生理食塩水のみを投与したラット
は一般に300秒前後の反応潜時を示し、サイクロへキ
シミドのみを投与した対照群のラットは50秒前後の反
応潜時を示し逆向性健忘を発現した。 本発明のペプチド誘導体投与群の反応潜時の平均値と対
照群のそれとを比較した。各群の試験にに使用したラッ
トの数は6〜8匹である。最大測定時間は600秒とし
た。 各実施例で得られたペプチド誘導体について、その投与
量及び効果(対照群の反応潜時に対する各側の反応潜時
の割合を%で示す)を第1表に示す。 以下余白 第1表 上記の試験結果から、本発明のペプチド誘導体は、チア
ミンを有しないペプチドに比べて、1/10乃至1/1
00の投与量で同等の効果を奏しており、優れた記憶促
進効果及び逆向性健忘に対する改善効果を示した。 次に本発明のペプチド誘導体を含有する薬剤の製剤例を
示す。 [実施例9] (注射剤) 注射用蒸留水100rnJZ中に、実施例1で得られた
ペプチド誘導体0.1mg、及び塩化ナトリウム0.9
gを含有させ、pHを水酸化ナトリウムで6.0〜8.
0に調節した水溶液を調製した。これを、細菌濾過後1
rnJZアンプルに充填、溶閉し加熱滅菌して、注射剤
を製造した。 [実施例10] (凍乾製剤) 注射用蒸留水100mjZ中に、実施例1で得られたペ
プチド誘導体5mg、及びD−マンニット5gを含有さ
せ、p)(をリン酸緩衝液で6.0〜8.0に調節した
水溶液を調製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に
1m42分注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射
剤を製造した。 [実施例11] (点鼻剤) 生理食塩水100rnIL中に、実施例1で得られたペ
プチド誘導体10mgを含有させ、pHをクエン酸緩衝
液で3.0〜6.0に調節し、1回投与量0.Smff
1中に50μg含有する点鼻剤を製造した。 [実施’1112](平削) ハードファツト(飽和脂肪酸のトリグリセライド)98
.5gに卵黄レシチン0.5gを加え、40〜45℃に
て溶融させた後、実施例1で得られたペプチド誘導体5
mgをPEG400のIgに溶解させた液をこれに添加
し攪拌分散させた後、その1gを平削型に注入し、固化
後型から分離して平削を製造した。 [発明の効果] 本発明のペプチド誘導体は、新規な化合物であり、優れ
た向知能性作用を有しており、医薬として有用である。 特許出願人 [1本ケミファ株式会社特許出願人
富士レビオ株式会社 代 理 人 弁理士 柳川 秦男
lu−Asn−Cys−Pro−八rg−OHH−As
n−Cys−Pro−Arg−Gly−Nil□pGI
u−Asn−Cys−Pro−八rg−Gly−Ni1
2pGlu−Asn−Cys−Pro−D−八rg−G
ly−NH2pGlu−Asn−Cys−D−Pro−
^rg−Gly−NllzpGlu−Asn−Gys−
Pro−Lys−Gly−Ni12本発明のペプチド誘
導体は、ラットにおける受動的回避試験において強い向
知能作用を示す。 本発明のペプチド誘導体の有用な対象疾病名としては、
例えば、老年痴呆(アルツハイマー型痴呆)、脳血管性
痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ビック病、ハンチ
ントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキン
ソン病、小脳を髄変性症、等に基く痴呆症などが挙げら
れ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができる
。 本発明のペプチド誘導体の毒性は、極めて低く、薬効有
効量を道かに上回る投与量でも死亡例はない。 本発明のペプチド誘導体は、遊離体として、又はその官
能基における誘導体として投与できる。 その没!g、量は、遊離体又はその塩の何れであっても
、遊離体の量として、一般に0.1ng−1mg/日の
範囲の量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与で
は、0.1ng〜100μg/日が好ましく、経口投与
、直腸役作では、非経L】投与の10〜100倍役学す
ることが好ましい。 本発明のペプチド誘導体は、主として、非経口的に投与
(例、静脈又は皮下注射、脳室内又はを髄腔内投与、経
鼻投与、直腸投与)されるが、場合によっては、経口投
与されてもよい。 剤型としては、例えば、注射剤、平削、散剤、点鼻剤、
火剤、錠剤等が挙げられる。本発明、のペプチド誘導体
は生理食塩水の溶液として保存することができるが、マ
ンニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプル
とし、使用時に溶解することもできる。 以下に実施例を示す。 各実施例において、薄層クロマトグラフィーの展開溶媒
は下記の通りであり、メルク社製TLCプレートシリカ
ゲル60 F 254を用いた。 R「1:クロロホルム−メタノール−酢酸−水(80:
20:2.5:5 )下層 R,”:クロロホルムーメタノールー水(70::IQ
:5 ) R,3,n−ブタノール−酢酸−水(2:l:l )ま
た、高速液体クロマトグラフィーによる精製は、 カラム: μBondapak C+a 1.9
Xl5cm移動相: A)0.05% TFA、B)ア
セトニトリルを使用して行なった。 [参考例1] H−Cys (Scm) −T ’・塩債塩(但し、T
1は、式中のR1がベンゾイル基である前記一般式(I
II)で表わされる基である)(1) Boa4:
ys(八cm)−T’30cmCys (八cm)−0
111,Og、 S−ベンゾイルチアミン 1.3g及
び4−ジメチルアミノピリジン20mgの(:thC1
250m JZ温溶液水冷下D(:G O,78gのO
H□(:125+njZ溶液を滴下した。 水冷下で30分間、更に室温で1時間攪拌した後、DC
Ureaを濾別し、飽和炭酸水素ナトリウム水、及び水
にて洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、エー
テルで結晶を濾集し、標記の化合物を得た。 収量:1.Bg 融点=71〜75℃ Rf’: 0.74 Rf2: o、82[αコ
。 : −39、2” (c−0,5,DMF)(
2) Boa−Cys (ScrM) −T’11o
cl;ys(Ac+++)−T’ 600m gのMc
Oll −に112G12(1: lv/v ) 6m
fl溶液にCl−5cm 0.14 m lを加え、室
温で20分間攪拌した。 溶媒を留去した後、CHCI 3−McOllを用いて
シリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化合物を
得た。 収量+ 580mg Rr’: 0.82 Re’: 0.88[ff
]o: 44.0° (c=0.5. DMF)(3
) IトCys(Scm)−T’ ・塩酸塩11oc
−Cys(Scm)−T’ 470m g を4N1
1にl−へcOEt2mfl中に30分間室温で放置後
、溶媒を留去した。残留物をell(: 11−MeO
tlを用いてシリカゲルカラム精製し、油状物として標
記の化合物を得た。 収iit : 250 m g R,’: 0.38 R,’: 0.54[α
コ 。 :+38. 4 ° (c−0,5、
DMF)[実施例1] 1l−Cys−T’ pGlu−Asn−Cys−Pro−D−Arg−Gl
y−NH□−酢酸塩(1)Z−D−Arg(Mbs)−
Gly−Nll□Z−D−Arg(Mbs)−0Hジシ
クロヘキシルアミン塩30gを、へcOEt500mu
+5%クエン酸水200m12中で攪拌溶解させた後、
AcoEt層を水洗し、無水硫酸す]・リウムで乾燥し
た。 溶媒を留去し、得られた残留物をDMF 300mfl
に溶解し、水冷下にIt−Gly−Nlh塩酸塩5g、
8MM5mft、ll0Bt、 8g及びDGC9,
8gを添加した。混合物を室温で18時間攪拌した後、
D I: IJ r e aを濾別し、DMFを留去し
た。 残留物を2−ブタノール−CII2CI2(5: 1
v/v)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽
和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。 溶媒を留去の後、残留物をMeoll−エーテルより結
晶化させ標記の化合物を波乗した。 収量:14.6g 融点=194〜196℃ R,’:0.24 R,2:0.52[a]o:
2.9°(c=0.5. DMF)(2)Iloc−
Pro−D−Arg(Mbs)−Gly−Nll、。 Z−D−Arg(Mbs)−Gly−Nllz 10.
7 gを、80%Ac011200mfi中で10%パ
ラジウム炭素の存在下に、6時間水素気流中で攪拌した
。 パラジウム炭素を濾別した後、溶媒を留去した。残留物
を減圧乾燥した後、DMF100ml!に溶解し、NM
M 3 m Q 、Boc−Pro−O5u 6.2
gを加え、室温にて18時間攪拌した。 DMFを留去し、残留物を2−ブタノール−Clh(:
12(5: 1 v / v )に溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順
次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を波乗した。 収量:11.9g 融点°108〜111℃ R,’:0.32 Rr2:0.56[a]o
ニー6.9°(c−0,5,DhlF)(3) Bo
c−Cys(MBzl)−Pro−D−八rg(Mbs
)−Gly−Ntl□11oc−Pro−D−Arg(
Mbs)−Gly−Nil□2.9gを、4NH(:l
−Ac0Et: 25 m E中に室温で30分間放置
した後、溶媒を留去した。 残留物を減圧乾燥した後、DMF50m12に溶解し水
冷下でNMM O,53m l 、 Boc−Gys(
MBzl)−Off 1.8g、HOBt O,85g
及びDI:C1,1gを加え、室温にて18時間攪拌し
た。 DCllreaを濾別し、DMFを留去し、残留物を2
−ブタノール−an□C:+2(5: 1 v/v)に
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水
、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。 溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。 収量:3.3g 融点:127〜130℃ R,’: 0.47 R,”: 0.63[alD
ニー7.6° (c=1.0. DMF)Z−pGl
u−Asn−Cys (MBzl)−Pro−D−八r
g(Mbs)−Gly−NH2Boc−Gys(MBz
i)−Pro−D−Arg(Mbs)−Gly−Ntl
z 3.18gを4 N 1111:1−AcOEt
20 m tl中に室温で30分間放置した後、溶媒
を留去した。 残留物に2−ブタノール−にIt。Cl2(5: 1
v/v)及び飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層
を分取し、飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。 溶媒を留去し残留物をDMF30mffiに溶解し、水
冷下でZ−pGlu−Asn−OH1,77g、ll0
Bt O,63g及びD(:C0,97gを加えた。 室温にて18時間攪拌した後、DGUreaを濾別しD
MFを留去した。 残留物を2−ブタノール−cl12c12 (5: 1
v/v)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩
飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を波乗した。 収量:3.4g 融点:143〜145℃ Rf蔦 :0.24 R,2:0.45
[α] 、 ニー25. 6° (C=1.0.
DMF)tl −(: y s −T ’ pGlu−Asn−Cys−Pro−D−Arg−Gl
y−NH2−酢酸塩Z−pG In−Asn−Cys
(MHz I) −Pro−D −A rg (Mbs
)−G Iy−Nl12200mgをアニソール0.2
m l及びMSA2mf!、中に加え、室温で1時間攪
拌した後、エーテルを加えた。 上澄みを除去し、沈殿物を水に溶解した後、Dowex
lx2 (アセテート型)処理し凍結乾燥した。 凍結乾燥ペプチドを0.05%TF^5mj2.に溶解
し、参考例1で製造したH−にys (Scm)−T’
・塩酸塩88mgを水冷下に添加した。 20分間攪拌した後、l 2mff1/分(流量)、1
0から20%B)20分直線グラジェント(移動相)に
て、高速液体クロマトグラフィー特製の後、Dowex
lx2(アセテート型)処理し、凍結乾燥して標記の化
合物を得た。 収量:104mg Rr3:0.08 [α]D ニー41.6° (c−0,6,水)し実施
例2] 1l−Cys−T’ ト^sn−[:ys−Pro−^rg−Oll ・酢酸
塩It−Asn−f;ys−Pro−Arg−Oll
−酢酸塩27mgと参考例1で製造したトGys (S
cm) −T’ ・塩酸塩31mgとから、実施例1(
5)におけると同様にして標記の化合物を得た。 収量:18mg R,3:0.07 [a]n: 60.7°(c−0,5,水)「実施例
3] )1−Cys−T’ )1−Asn−(1:ys−Pro−^rg−NH,−
酢酸塩トAsn−Cys−Pro−Arg−NH2−酢
酸塩97mgと参考例1で製造した1I−Cys (S
cm) −T’ ・塩酸塩49mgとから、実施例1(
5)におけると同様にして標記の化合物を得た。 収量:49mg R,”:0.06 [α]。ニー54.6°(c−0,5,水)[実施例4
] 1l−Gys−T’ pGlu−八5n−Cys−Pro−^rg−011・
酢酸塩p G I u−^5n−Cys−Pro−Δr
g−O11・酢酸塩32mgと参考例1て製造したIt
−Cys (SC[0)−T’・塩酸塩32mgとから
、実施例1(5)におけると同様にして標記の化合物を
得た。 収量:33mg R,3:0.11 [α]。ニー65.1“(c−0,5,水)[実施例5
] tl−Asn−(:ys−Pro−Arg−Gly−N
H,−酢酸塩65mgと参考例1で製造したH−Cys
(Sc+++) −T ’・塩酸塩60mgとから、
実施例1(5)におけると同様にして標記の化合物を得
た。 収量:42mg R,’:0.05 [α]o ニー57.0°(c−0,5,水)[実施例
6] 1l−Gys−T’ pGlu−Asn−Cys−Pro−Arg−Gly−
NH2・酢酸塩pGlu−Asn−Cys−Pro−A
rg−Gly−NH□−酢酸塩28mgと参考例1で製
造した1l−(:ys (SCDI) −T’−塩酸塩
27mgとから、実施例1(5)におけると同様にして
標記の化合物を得た。 収量:25mg Rr3:0.10 [α]o ニー66.4°(c−0,5,水)[実施例
7] H−Gys−T’ pGlu−Asn−Cys−Pro−Lys−Gly−
NH2−酢酸塩pGlu−Asn−(:ys−Pro−
Lys−Gly−Nt12H酢酸塩67mgと参考例1
で製造したH−(:ys (Scm) −T’ ・塩酸
塩50mgとから、実施例1(5)におけると同様にし
て標記の化合物を得た。 収量:35mg R,’:0.22 [α]。ニー51.9°(c−0,6,水)[実施例8
] 11−(:ys−T’ pGlu−Asn−Cys−D−Pro−^rg−Gl
y−Ni12−酢酸塩(1)Z−Arg(Mbs)−G
ly−NH22−八rg (Mbs)−OHジシクロヘ
キシルアミン塩10gを、II−Gly−NH2塩酸塩
1.7g、 NMM 1.7 mll、110Bt 2
g及びD[;l; 3.4 gから、実施例1(1)
におけると同様にして、標記の化合物を得た。 収量:5.0g 融点=201〜202℃ R,I:0.26 R,2:0.55[α]。:+
2.1°(c−0,5,DMF)(2) Boc−D
−Pro−八rg(Mbs)−Gly−NH□2−八r
g(Mbs)−Gly−NH□ 5.2g 、 B
oc−D−Pro−O5u3.1 g、 NMM 2.
2 mlから、実施例1(2)におけると同様にして、
標記の化合物を得た。 収量:5.7g 融点:88〜91”C Rr’: 0. 3 5 Rf2: o、
59[cz]、:+8.7° (cJ、6. D
MF)(3)Bor、−Cys(MBzl)−D−Pr
o−Arg(Mbs)−Gly−NH□Boc−D−P
ro−Arg(Mbs)−Gly−NH25,Og、
Boc−Cys(MBzl)−0tl 3.4 g
、 NMM 2.3 m l、HOBt 1.5g及び
、D(:G 2.1 gから、実施例1(3)における
と同様にして、標記の化合物を得た。 収量:3−8g 融点:101〜103℃ R,’: 0.47 R,2: 0.63[aE
o : −16,4” (c=1.o、 DMF)Z−
pG 1u−Asn−Cys (MBz I)−D−P
ro−八rg(Mbs)−Gly−NH2Boc−Cy
s(MBzl)−D−Pro−Arg(Mbs)−Gl
y−NH,3,5g、 Z−pGlu−Asn−Of
f 1.6 g、 NMM 0.46mf、
1lOBtO,75g及び、DC(: 0.92gから
、実施例1(4)におけると同様にして、標記の化合物
を得た。 収@:3.1g 融点=147〜149℃ Rf’: 0. 25 Rr”: o、
50[αl、 ニー24. 6° (c=1.0.
DMF)H−Cys−T’ pGlu−Asnll:ys−D−Pro−Arg−G
ly−NH2・酢酸塩Z−pGlu−八5n−Cys
(MBzl)−D−Pro−八rg(Mbs)−Gly
−Ni12200mg及び参考例1で製造したII−C
ys (Scm)−T’・塩酸塩60mgから実施例1
(5)におけると同様にして、標記の化合物を得た。 収量: 54mg Rr3:0.08 [α]o ニー21.4°(c−0,6,水)次に、本
発明のペプチド誘導体の有効性を示す薬理学的試験例を
示す。 [薬理学的試験例] 記憶固定に対する作用はWistar系雄性ラットを用
いて、プルバッハ(Burbach)ら[サイエンス(
Sr、1ence)、 22]、 1310−1312
(1983年)1の方法に準じたー試行受動的回避実験
により検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、
床はステンレス製グリッドでできている。明室に入れら
れたラットは自由に暗室へ移動できる。この装置を用い
、ラットが暗室に入ると一回の電気ショックを経験させ
る。電気ショックに対する受動的回避行動の保持は、一
定時間後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るまで
の時間(反応潜時)によって判定した。 サイクロへキシミド(cyclohexia+1de)
による実験的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチド誘導体または生理食塩水を皮下投与し
1時間後に電気ショック(0,5mA)を経験させ、そ
の直後にサイクロヘキシミド2゜7〜3 、0 mg/
kgまたは生理食塩水を皮下投与し、48時間後に記
憶保持試験を行った。生理食塩水のみを投与したラット
は一般に300秒前後の反応潜時を示し、サイクロへキ
シミドのみを投与した対照群のラットは50秒前後の反
応潜時を示し逆向性健忘を発現した。 本発明のペプチド誘導体投与群の反応潜時の平均値と対
照群のそれとを比較した。各群の試験にに使用したラッ
トの数は6〜8匹である。最大測定時間は600秒とし
た。 各実施例で得られたペプチド誘導体について、その投与
量及び効果(対照群の反応潜時に対する各側の反応潜時
の割合を%で示す)を第1表に示す。 以下余白 第1表 上記の試験結果から、本発明のペプチド誘導体は、チア
ミンを有しないペプチドに比べて、1/10乃至1/1
00の投与量で同等の効果を奏しており、優れた記憶促
進効果及び逆向性健忘に対する改善効果を示した。 次に本発明のペプチド誘導体を含有する薬剤の製剤例を
示す。 [実施例9] (注射剤) 注射用蒸留水100rnJZ中に、実施例1で得られた
ペプチド誘導体0.1mg、及び塩化ナトリウム0.9
gを含有させ、pHを水酸化ナトリウムで6.0〜8.
0に調節した水溶液を調製した。これを、細菌濾過後1
rnJZアンプルに充填、溶閉し加熱滅菌して、注射剤
を製造した。 [実施例10] (凍乾製剤) 注射用蒸留水100mjZ中に、実施例1で得られたペ
プチド誘導体5mg、及びD−マンニット5gを含有さ
せ、p)(をリン酸緩衝液で6.0〜8.0に調節した
水溶液を調製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に
1m42分注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射
剤を製造した。 [実施例11] (点鼻剤) 生理食塩水100rnIL中に、実施例1で得られたペ
プチド誘導体10mgを含有させ、pHをクエン酸緩衝
液で3.0〜6.0に調節し、1回投与量0.Smff
1中に50μg含有する点鼻剤を製造した。 [実施’1112](平削) ハードファツト(飽和脂肪酸のトリグリセライド)98
.5gに卵黄レシチン0.5gを加え、40〜45℃に
て溶融させた後、実施例1で得られたペプチド誘導体5
mgをPEG400のIgに溶解させた液をこれに添加
し攪拌分散させた後、その1gを平削型に注入し、固化
後型から分離して平削を製造した。 [発明の効果] 本発明のペプチド誘導体は、新規な化合物であり、優れ
た向知能性作用を有しており、医薬として有用である。 特許出願人 [1本ケミファ株式会社特許出願人
富士レビオ株式会社 代 理 人 弁理士 柳川 秦男
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、AはArg又はLysを示し、Q^1は、pG
lu又はHを示し、Q^2は、Gly−OH又はOHを
示し、Wは下記一般式(II): Y^1−Cys−Y^2(II) (式中、Y^1はH又はCO−Tであり、Y^2はOH
又はTであり、 (但し、Tは下記一般式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^1は、炭素原子数2〜7のアルキルカルボ
ニル基、炭素原子数7〜10のアリールカルボニル基及
び炭素原子数1〜6のアルキルチオ基からなる群から選
ばれた基である)、 又は、下記一般式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R^2は、水素原子、炭素原子数2〜7のアル
キルカルボニル基、炭素原子数7〜10のアリールカル
ボニル基からなる群から選ばれた基である)、 で表わされる基である) Y^1及びY^2の少なくとも一方はTを含む)で表わ
される基であり、ペプチド構成アミノ酸はL型であるが
、Pro及びArgはD型であってもよい] で表わされるペプチド誘導体、若しくはその官能基にお
ける誘導体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩。 2、下記一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、AはArg又はLysを示し、Q^1は、pG
lu又はHを示し、Q^2は、Gly−OH又はOHを
示し、Wは下記一般式(II): Y^1−Cys−Y^2(II) (式中、Y^1はH又はCO−Tであり、Y^2はOH
又はTであり、 (但し、Tは下記一般式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^1は、炭素原子数2〜7のアルキルカルボ
ニル基、炭素原子数7〜10のアリールカルボニル基及
び炭素原子数1〜6のアルキルチオ基からなる群から選
ばれた基である)、 又は、下記一般式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R^2は、水素原子、炭素原子数2〜7のアル
キルカルボニル基、炭素原子数7〜10のアリールカル
ボニル基からなる群から選ばれた基である)、 で表わされる基である) Y^1及びY^2の少なくとも一方はTを含む)で表わ
される基であり、ペプチド構成アミノ酸はL型であるが
、Pro及びArgはD型であってもよい] で表わされるペプチド誘導体、若しくはその官能基にお
ける誘導体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩の
有効量、及び薬理学的に許容され得る担体若しくは希釈
剤を含有してなる抗痴呆剤。
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63201356A JPH0826068B2 (ja) | 1988-08-12 | 1988-08-12 | ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤 |
ZA896145A ZA896145B (en) | 1988-08-12 | 1989-08-11 | Novel peptide and anti-dementia agent |
KR1019890011534A KR0141693B1 (ko) | 1988-08-12 | 1989-08-12 | 펩티드 유도체 및 항치매제 |
EP89308222A EP0354820B1 (en) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Novel peptide derivatives and anti-dementia agents |
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