JPH0245416A - 分散性シメチジン錠剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬、特に、水と接触したときに微細な分散体
を生ずる、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ　）を含
有する分散性錠剤に関する。シメチジンは、Ｈ２受容体
についての周知のヒスタミン拮抗質でありかつ潰瘍（ｕ
ｌｃｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ）の治療に有用な医薬である
、ｌ−シアノ−２−メチル−３−［２−（（５−メチル
−４−イミタ゛、ゾールー４−イル）メチルチオ）エチ
ル〕グアニジンの一般名である。シメチジンはシメチジ
ンＡ、Ｂ及びＣと称される３８Ｉの多形体（ｐｏｌｙｍ
ｏｒｐｈｏｕｓ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）の形で得
られることは周知である。本発明の分散性シメチジン錠
剤は上記シメチジンの多形体の任意の１つを含有し得る
。

本発明は更に分散性シメチジン錠剤の製造方法に関する
。シメチジンを分散性錠剤に製剤することにより、投与
方法に関して、同一投与量において、小児及び老人に経
口投与するための慣用の錠剤より好ましい新規な形の医
薬が提供される。

改善された生体薬理学的（ｂｉｏｐｂａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ　）性質を有するかつある釉の群の、患者、特
に老人及び子供に投薬するのに特に適当な、シメチジン
を有効成分とする新規な、安定なガレン製剤（ｇａＪｅ
−ｎｉｃ　ｆｏｒｍ）が常に求められ−Ｃいる。

シメチジンを用いる消化性情１１ｈ　（ｐｅｐｔｉｃ　
ｕｌｃｅｒ）の活性部位（ａｃｔｉｖｅ　ｐｈａｓｅ　
）の治療においては、１日当りの投与量け８００〜１２
００■であり、これを２回又は４回に分けて投薬する。

幾つかの最近の治療上の知見によれば、前記活性部位の
治療を行うのに、８００ｗ１のシメチジンを一日に一回
で投与することも可能である。いずれの場合においても
、比較的多量の投薬が行われ、これによって、余りにも
大きな錠剤の形で医薬を服用している多くの患者に問題
が生じている。この問題は泡起性の（ｅｆｆｅｒｖｅｓ
ｃｅｎｔ　）又は分散性の錠剤を使用することにより克
服し得る。泡起性錠剤の泡起性は炭磨水素塩又は炭酸塩
と酸との反応又は水と接触した後にガスを発生する能力
を有するある神の他の賦形剤を利用するものである；し
かしながら、泡起性錠剤を製造する方法Ｖｉ烏価でかつ
煩雑であり（ｄｅｍａｎｄｉｎｇ）そしてこの方法は低
い相対湿度（３０チ以下）で操作を行うことが必要であ
る。分散性錠剤の製造は簡単でかつ安価でありそして通
常の相対湿度で行い得る。

分散性錠剤においては水で膨潤する能力を有する崩解剤
を使用している。分散性錠剤は水中で室温で容易に崩解
して乳状の溶液を形成する。この形式の投薬方法はある
群の患者、特に、老人及び子供に対して適している。

欧州特許第１３８５４０号明細書にはシメチジンを含有
する粘稠シロップが記載されている：このシロップは、
緩衝剤が存在するため、緩衝剤を含有していない懸濁液
よりは苦味が少ない。

しかしながら、輸送、貯蔵及び日常の取扱いという点か
らは、”すぐ使用できる”（’　ｒｅａｄｙ　−ｆｏｒ
−ｕｓｅ’　）シロップの使用はむしろ煩雑である。

従って、この点から、分散性錠剤は液状経口製剤と比較
してＱｆましい形態の製剤である。分散性錠剤を使用す
ることにより、製剤の使用萌限を延長することも可能で
ある。

英１１＠許公開（ＧＢ−Ａ　）　２，０６７．９００号
明細書には活性成分としてのトリメトプリム（ｔｒｉｍ
ｅｔｈｏ−ｐｒｊｍ）及びスにファメトキサゾー＃　（
ｓｕｌｐｈａｍｅｔｈ。

ｘａｚｏｌ　）と、崩解剤としての架橋ポリビニルピロ
リドンとを含有する分散性錠剤の製造が開示されている
。この錠剤は１分以内に崩解する。トリメトプリムは０
．１Ｎ塩峡中に１５分以内に１００チ浴解する。

欧州特許公告（ＥＰ−１３）第００３５８９号明ａ曹に
は水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムのごとき
制酸剤（ａｎｔａｃｉｄ）成分と、崩解剤、好ましくは
、５〜１００　ｍｌ／ｌの膨潤容量（ｓｗｅｌｌｉｎｇ
ｃａｐａｃｉｔｙ）を有するナトリウム　デンプン　グ
リごレート（ｓｏｄｉｕｍ　５ｔａｒｃｈ　ｇｌｙｃｏ
ｌａｔｅ）とを含有する分散性錠剤の別の例が記載され
ている。

欧州特許公開（ＥＰ−Ａ）第１８１６５０号明細書には
２０”Ｃの水と接触したとき微細な分散体を生ずる、シ
フランデレート（ｃｙｃｌａｎｄｅｌａｔｅ　）　ｆ含
有する分散性錠剤が開示されている：この錠剤は１種又
はそれ以上の活性物質を含有する、迅速に分散し得るコ
アと、このコアを被覆している、同様に迅速に分散し得
る被覆とからなる。この形式は再結晶及び／又は昇華を
生起し易い活性成分について特に適している。

本発明はシメチジンを含有する新規な、安定な分散性錠
剤であって、室温の水と接触した際に１分以内に崩解し
て、経口投与するのに適当な微細でかつ香味を有する（
　ｆ　ｆａｖｏｕｒｅｄ　）分散体を生ずる分散性錠剤
を提供することを目的とする。この分散性錠剤は改善さ
れた溶解速度と良好な生体利用性（ｂｉｏａｖａｊＪａ
ｂｉ　ｌ１ｔｙ）を有する。

本発明の分散性錠剤は活性物質として、粒子の全体が２
００　ｊクロン以下の粒子径を有するかつ粒子の９５チ
が２０〜ｒｏｏ　ｓクロンの粒子径を有するシメチジン
を３０〜９０！吐＊含有する。

分散性錠剤に所望の性質を付与する成分であってかつ錠
剤を迅速な膨潤性及び／又は良好な湿潤性を有するもの
にし、それによって、錠剤を迅速に崩解するものにせし
める必須成分は崩解剤である；この崩解刑としてはトウ
モロコシ又は馬鈴薯デンプン又は化工デンプン（ナトリ
ウムカルボキシメチルデンプン等）、微晶質セルロース
、アルギン酸及びその蒋導体、ホルムアルデヒドカゼイ
ン製品（例えばＥｓｍａ　−Ｓｐｒｅｎｇ■）（■は登
録商標を意味する）、架橋ナトリウムカルボキシメチル
セルロース（例えばＡｃ−Ｄｉ−８ｏｌ■）、シクロデ
キストリフ重合体等が挙げられる。最も良好な崩解性は
２独又はそれ以上の崩解剤を組合せて使用することによ
って得られる。崩解剤は錠剤中に５〜ｓｓｔｍ：チの量
で含有される。

本発明の分散性錠剤は医薬の分野で周知のかつ錠剤及び
分散性錠剤の製造に使用されている他の成分、すなわち
例えば、結合剤例えばセルロース、ポリビニルピロリド
ン、デンプン等；滑剤例えばステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、メルク、シ
リカ（Ａｅｒｏｓｉ１２００ｖ■）等；充填剤例えばマ
ンニトール又はソルビトール、並びに、香味改善物質例
えばナトリウムサッカリン、メントール等を含有してい
る。

分散性錠剤に０．０５〜５．０ｉ績チ、好ましくは０、
１−０．２　ｉ敬チの表面活性剤を含有させた場合には
、分散性錠剤からのシメチジンの溶解速度が向上するこ
とが認められた。かかる表面活性剤としては下記のもの
を挙げることができる；すなわち、ラウリル硫酸ナトリ
ウム（Ｔｅｘａｐｏｎ　ＫＬ２　）、ｒｗｅ　ｅ　ｎ■
の商品名で知られる珈々のポリソルビン、Ｒエステル（
ｐｏｌｙｓｏｒｂａ　ｔｅ　）、Ｂｒ１ｊ■の商品名で
知られるポリヒドロキシエチレン−ＩＪＷ　肪ｄのエス
テル、デスオキシコール岐ナトリウム、グリセリンポリ
エチレングリコールリシルレート（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
ＥＬ■）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ■　の商品名で知られるポ
リオキシエチレン−ポリオキシプロピレン重合体、５ｏ
１ｕｌａｎ■（例えば５ｏｌｕｌａｎ■Ｃ−２４）の商
品名で知られるかつ式： ％式％ （式中、ＲＯはコレステロール、ジヒドロコレステロー
ル又はコレステロール基のごトキステロール部分を表わ
し、口は２又は３の整数であり、Ｘは８〜３０の数を表
わす）で表わされる、種々のポリアルコキシアルキレン
ステロールエーテル（ステロール部分はコレステロール
、ジヒドロコレステロール及びコレステロールからなる
群から選ばれたものである）。本発明で使用するのに好
ましいポリオキシアルキレンエーテルは約１０〜約２０
、特に約【２〜１６のＨＬＢ値（現水性親油性バランス
）を有するポリオキンエチレン又はポリオキシプロピレ
ンエーテル（ｎ＝２又は３）である（ｌ（、Ｐ。

Ｆｉｅｄｌｅｒ＋”Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｉｌｆ
ｓｔｏｆｆ　　ｆｉｉｒ　　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ。

Ｋｏｓｍｅｔｉｋ　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　
Ｇｅｂｉｅｔｅ”、　第２版。

１９８１、参照）。これらの表面活性剤をこより活性成
分のＩ＃腸管への再吸収が改善される。

この表面活性剤を含有していない分散性錠剤又は市販の
一般的な製剤と比較した場合の、この表面活性剤を含有
する分散性錠剤からのシメチジンの改善されｆｃ溶解速
度は、本発明の１要な新規性である。

表面活性剤としてラウリル（ｉｉｌＣＷナトリウムを使
用することが好ましい。

分散性シメチジン錠剤は下記の方法で製造される。すな
わち、シメチジン、マンニトール及ヒ表面活性剤のエタ
ノール溶液を混合して４［顆粒をｖ４製し、この顆粒を
振！ｗｈ篩を通過させ、乾燥しついで再度、師にかける
。乾燥顆粒に倣晶買セルロース、馬鈴薯又はトウモロコ
シデンプ／、化工デンプン等のごとき崩解剤と残りの浦
助薬を添加する。得られた混合物を蚕動篩を通過させつ
いで所望の大きさと形状の錠剤に成形する。かく得られ
た分散性錠剤は室温の水と接触した場合、１分以内に崩
解して、治療で使用するのに適当な分散体を生ずる。錠
剤中のシメチジンの含有量は２００岬。

３００ｓｖ、　６００ｖ又は８００１１Ｆ、好ましくは
４００ＩＩｖであり得る。安定性に関しては、本発明の
分散性錠剤は市販のシメチジン製剤（錠剤）に匹敵し従
って市販品と同一の包装材料（ビン、ブリスター−パン
ク、ストリップ）を使用し得る。

本発明の実施例を以下に示す。

実施例１ シメチジン ラウリル硫酸ナトリウム（’ｒｅ進ン消＄−Ｋ１２）マ
ンニトール デンプン（馬鈴４） ステアリン＋ｙｌマグネシウム メルク シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ■２００） ナトリウムサッカリン ４００　　　　　４７．６ Ｌ、０　　　　０．＋２０ １００．０　　　１２．０ ７０．０　　　　８．３３ ５．０　　　　０．５９５ ４０．０　　　　４．７６ ４．０　　　　０．４７６ １０．０　　　　１．２０ メントール　　　　　　　　　　　　　　６．０　　　
０．７ｔ４倣晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ■１ｏｔ）
　　　２０４．０　　２４．２７６４Ｋｆのシメチジン
をｔＫ４のマンニトールと混合しついで１０１の２ウリ
ル硫酸ナトリウムを１．２〜のエタノールを溶解させた
溶液で湿潤させた。

湿部顆粒を２．５０の開口を有する振動篩を通過させ、
乾燥しついで０．７５Ｉｎの開口を有する篩を再び通過
させた。この混合物に２．０４０Ｋｆの微晶質セルロー
ス、０．７００〜の馬鈴薯デンプン、０．４００−のタ
ルク、ｏ、ｏｓｏｂのステアリン酸マグネシウム、０．
０４０ＫｆのＡｅｒｏｓｉｌ■、ｏ、ｔｂのナトリウム
サッカリン及び０．０６０Ｋｆのメントールを添加した
。

最後に、混合物を０．７５Ｉｎの開口を有する蛋動帥を
通過させついで回転式錠剤製造機上で錠剤化した。

かくして、４９〜７８．４Ｎの硬度と０．５％（７）脆
砕度（ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ　）を有する、重−１８４
０１９の長方形で中高の（ｃｒｏｗｎｅｄ）錠剤が得ら
ｎた。硬度はＥｒｗｅｋａ　ＴＢＨ２８型硬度試験機で
測定し、脆砕度はＥｒｗｅｋａ　ＴＡ型脆砕度試験機で
測定した。２５０−の水に浸漬した場合、錠剤は１分以
内に崩解して、治療の用途で使用するのに適当な微細な
分散体を生じた。

実施例２ ラウリル硫酸ナトリウムの代りに、２．０Ｗ（ｆＪ、２
４％）＋７）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロビレ
／１合体（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ■Ｆ６８）を使用したこと
以外、実施例１と同一の方法を行った。

実施例３ １当量の２ノリンアルコールを約１６当量のエチレンオ
キシドでアルコキシ化することにより得られたポリアル
コキシアルキレンステロールエーテル（５ｏｌｕｌａｎ
■１６　）　１０．０　ａｔ　（１，２％　）をラウリ
ル硫酸ナトリウムの代りに使用したこと以外、実施例１
と同一の方法を行った。

実施例４ ４００ｊ１９のシメチジンを含有する分散性錠剤１モル
のコレステロールを約２４モルのエチレンオキシドでア
ルコキシ化することにより得られタポリアルコキシアル
キレンステロールエーテル（Ｓｏｌｕｌａｎ■２４　）
　ｌＯ，ＯＷ　（Ｌ、２　％　）をラウリル硫酸す）　
ＩＪウムの代りに使用したこと以外、実施例１と同一の
方法を行った。

実施例５ シメチジン ラウリル硫酸ナトリウム（Ｔｅｘａｐｏｎ■−Ｋ　１２
）マンニトール デンプン（馬鈴薯） ステアリン酸マグネシウム タルク シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ■２００） ナトリウムサッカリン メントール 微品質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ■１０１）８００　　
　　　４７．６０ ３．０　　　　０．＋７ ２００、Ｏ＋２．０ １４０．ｏ　　　　　８．３Ｏ Ｌｏ、０　　　　０．５９ ８０．０　　　　４．７６ ８．０　　　　０．４７ １８．０　　　　　Ｌ、０７ ＋２．０　　　　０．７１ ４０９．０　　　２４．３３ １６８０■のｉｎを有する、より大きな錠剤を製造した
こと以外、実施例１と同一の方法を行った。

この錠剤は室温の水に浸漬した場合、１分以内に崩解し
て、治療の用途に使用するのに適当な微細な分散体を生
じた。

実施例６ 分散性錠剤と市販の製剤とからのシメチジンの溶解速度
４００１ｖのシメチジンを含有する分散性錠剤の崩解速
度、及び、４００ｑのシメチジンと表面活性剤とを含有
する分散性錠剤及びかかる添加剤を含有していない分散
性錠剤からのシメチジンの溶解速度及び市販のシメチジ
ン製剤Ａｌｔｒａｍｅｔ■（Ｌｅｋ。

Ｌｊｕｂｌｊａｎａ）（４００ｑのシメチジンを含有す
る錠剤）からのシメチジンの溶解速度を測定した。

崩ト１速度、分散性＠剤からのシメチジンの溶解速度錠
剤を約２２’Ｃの温度の水を含有するビーカーに装入し
た。錠剤は３０〜６０秒以内に崩解した：十分に撹拌す
ることにより均質な懸濁液が得られた。

この試料について浴解した活性物質の１を測定した結果
を第１表に示す。

第１表　供試試料における溶解シメチジンのチ表面活性
剤を含有して　　　６２．９　６Ｌ、９　６８．４　６
０．Ｌいない錠剤 ラウリル硫酸ナトリウムを　　　８３．２　　８１．２
　　８４，９　　８９．４添加した錠剤 かく調製された供試試料における溶解活性物質の割合（
チ）はラウリル硫酸ナトリウムを添加した錠剤の方がよ
り大きかった。従って、表面活性剤を添加することによ
り、水に浴解するシメチジンの１は増加することが判る
。

溶解速度試験 方法Ａ この試験は溶解速度の測定についてのＵＳＰ（米国薬局
方）ｘｘｒに規定される装置２を使用してパドル法（Ｐ
ａｄｄｌｅ　Ｍｅｔｈｏｄ）に従って行った。パドル速
度はＬＯＯｒｐｍであり、溶解媒体として温度２２±１
６Ｃの水２５０　ｗｌｔを用いた。サンプリング時間は
試験開始後、Ｌ、２及び５分であった。

２２°Ｃの水中での、表面活性剤を含有する分散錠剤か
らのシメチジンの浴解艙＠）及び表面活性剤を含有して
いない分散性錠剤からのシメチジンの溶解肴（％）と時
間との関係を第２表に示す。

第２衣は２２”Ｃの温度の水中でのシメチジンの溶解特
性を示している。試験結果は表面活性剤を添加した分散
性シメチジン錠剤からのシメチジンの溶解速度は、表面
活性剤を添加していない錠剤からのシメチジンの溶解速
度より大きいこと、また、均質懸濁液中の溶解活性物質
の割合（イ）は浸漬１分後では７５％以上、浸漬２分後
では９０チ以上であることを示している。

方法Ｂ この試験は溶解速度の測定についてのＵＳ　ＰＸＸ　１
に従って装置ｔを使用して行った。バスケットの速度は
１１００ｒｐであり、溶解媒体として３７十０．５℃の
温度の水９００−を使用した。表面活性剤を添加した分
散性錠剤からのシメチジンの溶解速度と市販のシメチジ
ン製剤（４００■のシメチジンを含有する被接錠剤、　
　Ａｌｔｒａｍｅｔ■、　　Ｌｅｋ　Ｌｊｕｂｌｊａｎ
ａ　）からのシメチジンの溶解速度を試験内条件下で比
較した。結果を第３表に示す。

第　３　表 ２分後　５分後　１０分後　１５分後 ＵＳＰＸＸＸＩ　　Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔａｔｅ　Ｃｏｎ
ｖｅｎｔｉｏｎ　（１９８５）。

１２４３〜１２４４は、少なくとも７５チのシメチジン
が１５分以内に溶解することを資求している。第３表に
示す結果から、本発明の分散性シメチジン錠剤ｔＩ′ｉ
実際に５分以内で足峻的に溶解することが判る。

分散性シメチジン錠剤と市販製剤（ＡＩｔｒａ＋ηｅｔ
■錠剤、　　Ｌｅｋ　Ｌｊｕｂｌｊａｎａ　）とを生体
内で試験した。

両方の製剤を８人の健康な男性に投与した。各々の被検
体から投与後、ｏ、　ｔｓ、　ａｏ及び４５分後と、ｉ
、ｔ・５，２．３．４．５及び８時間後に血液試料を採
取した。血漿を迅速に分離し、−２０’Ｃに保持した後
、血漿のシメチジン濃度をＨＰＬＣ（Ａ性能液体クロマ
トグラフィー）により分析した。

得られた結果を第４表とｖＪ１図に示す。

第４表 ＡＵＣ８，２Ｌ±０．４７（岬、ｈ／１）７．９６±２
．６７（岬、ｈ／１）Ｃｍａｘ２．５５±０．２０（ｊ
ｖ／ｌ　）　　　　　２．４４±ｏ、５９（ｖ／ｌ）’
ｍａｘ　　０．９［±０．２７（ｈ）　　　　　　Ｌ、
Ｌ３±０．２３（ｈ）ＡＵＣ：血漿シメチジン濃度−時
間曲線下での面積（平均値上標準偏差） Ｃｍａｘ：最大血漿シメチジン濃度 ｔｍａｘ　”最大血漿シメチジン濃度に到達するまでの
時間 第４表及び第１図は分散性シメチジン錠剤と市販錠剤の
生体利用性が同等であること、そして、分散性シメチジ
ン錠剤においては血漿シメチジン濃度かや−大きく、最
大血漿シメチジン濃度により速く到達することを示して
いる。

分散性錠剤の安定性 褐色ガラスビン中に貯蔵した、４００岬のシメチジンと
表面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリウムとを含有す
る分散性錠剤の安定性を、４〜５０″Ｃでの１２チ月促
進安定性試験により測定した。

錠剤の色は肉眼で判定し、シメチジン含有惜は分光光度
計により測定し、関連物質（ｒｅｌａｔｅｄｍ、１ｔｔ
ｅｒ）と崩解生成物は準定曖的薄層クロマトグラフィー
により測足しそして崩解性と分散性は２０”Ｃの水中で
穏やかに撹拌することにより測定した。結果を８ｇ５表
に示す。

試験結果は１２ケ月間促進試験を行った後においても分
散性錠剤においては試験したパラメーターに実際上変化
がないことを示している。本発明の分散性錠剤は、はぼ
室温で、市販製剤の安定性とほとｌしど同等の５年間安
定性を有するものと予想される。

【図面の簡単な説明】

第１図は血漿のシメチジン濃度と投与後の時間との関係
を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、シメチジン３０〜９０重量％、１種又はそれ以上の
   崩解剤５〜５５重量％、表面活性剤０．０５〜５．０重
   量％及び他の通常の補助薬を含有することを特徴とする
   、シメチジンの多形体Ａ、Ｂ又はＣの１つを含有する分
   散性シメチジン錠剤。 ２、シメチジン粒子の全ての粒子の粒子径が２００ミク
   ロン以下でありそして粒子の９５％は２０〜１００ミク
   ロンの粒子径を有する、請求項１記載の錠剤。 ３、崩解剤としてデンプン又は化工デンプン、微晶質セ
   ルロース又は架橋カルボキシメチルセルロースを含有す
   る、請求項１記載の錠剤。 ４、ラウリル硫酸ナトリウム、式： ＨＯ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ａ−（ＣＨ（ＣＨ＿３）
   ＣＨ＿２Ｏ）＿ｂ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｃＨ、（式
   中、ａは７５であり、ｂは３０でありそしてｃは７５で
   ある）のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン重
   合体又は式： ＲＯ■（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ■＿ｘＨ （式中、ＲＯはステロール部分であり、ｎは２又は３の
   整数でありそしてｘは８〜３０の数である）のポリアル
   コキシアルキレンステロールエーテルを表面活性剤とし
   て含有する、請求項１記載の錠剤。 ５、シメチジン３０〜９０重量％、１種又はそれ以上の
   崩解剤５〜５５重量％、表面活性剤０．０５〜５．０重
   量％及び他の通常の補助薬を造粒しついで圧縮して錠剤
   にすることを特徴とする、シメチジンの多形体Ａ、Ｂ又
   はＣの１つを含有する分散性シメチジン錠剤の製造方法
   。