JPH0242829B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、一般式 ［式中、Ｒは−A₁−R^3a（式中、A₁は保護されて
いてもよいアミノ基を有する低級アルキレン基、
R^3aはカルボキシ基をそれぞれ意味する）または
式

【式】（式中、A₂はオキソ 基を有していてもよい低級アルキレン基、R^3bは
エステル化されたカルボキシ基、低級アルキル
基、低級アルケニル基、フエニル基、フエニル
（低級）アルキル基またはヒドロキシ（低級）ア
ルキル基をそれぞれ意味する）で示される基；
R¹⁰は水素またはフエニル（低級）アルキル基を
それぞれ意味する］ で示される１−置換−1H−テトラゾール−５−
チオール化合物およびその塩類に関するものであ
る。 本発明の目的化合物（）は、例えば以下に示
す方法によつて製造される。

【表】 体またはその塩類

【表】 たはその塩類

【表】 またはその塩類

【表】

【表】 （式中、R^3a、R^3bおよびA₂は前述の定義のとお
りであり、 Ｘは低級アルキレン、Ｚは保護されたアミノ
基、R^3a′はエステル化されたカルボキシ基、
R⁸′は保護基を有するアミノ基、R⁹は低級アルキ
ル基、R^10aはフエニル（低級）アルキル基、A′₂
は低級アルキレン、R¹¹およびR¹²はそれぞれ酸
残基をそれぞれ意味する。） 目的とする化合物［］の塩類としては、従来
公知の種類の無毒性の塩が挙げられ、アルカリ金
属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）
およびアルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム
塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有
機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチ
レンジアミン塩など）、有機酸塩（たとえば酢酸
塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼルスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエン
スルホン酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）あるいは
アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸など）との塩のような塩類が包
含される。 次に上記一般式の定義について説明する。 「低級」という用語は特別な指示のない場合、
炭素原子１〜６を意味する。 「ハロゲン」という用語はフツ素、塩素、臭素
およびヨウ素を意味する。 A1およびＺに対する「保護されたアミノ」の
好適な例としては、β−ラクタム分野で通常用い
られる保護基で保護されたアミノ基が挙げられ、
アシルアミノ基のほか、少なくとも１個の適当な
置換基を有していてもよいアリール（低級）アル
キル基（例、ベンジル基、トリチル基など）のよ
うな慣用の保護基で置換されたアミノ基なども含
まれる。 「アシルアミノ」における「アシル基」の好適
な例としてはカルバモイル基、脂肪族アシル基、
芳香環または複素環を含むアシル基が挙げられ
る。さらに詳細には、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、オキサリル、サクシニル、ピバロ
フイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ステアロ
イル等の低級または高級アルカノイル基；メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘ
プチルオキシカルボニル等の低級アルコキシカル
ボニル基；メシル、エタンスルホニル、プロパン
スルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンス
ルホニル等の低級または高級アルカンスルホニル
基等の脂肪族アシル； ベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスル
ホニル基；ベンゾイル、トルオイル、キシロイ
ル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニ
ル等のアロイル基；フエニルアセチル、フエニル
プロピオニル等のアリール（低級）アルカノイル
基；フエノキシカルボニル、ナフチルオキシカル
ボニル等のアリールオキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボニ
ル等のアリール（低級）アルコキシカルボニル
基、フエノキシアセチル、フエノキシプロピオニ
ル等のアリールオキシ（低級）アルカノイル、フ
エニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロ
イル等のアリールグリオキシロイル等の芳香族ア
シル； テノイル、フロイル、ニコチノイル等の複素環
カルボニル、チエニルアセチル、チアゾリルアセ
チル、チアジアゾリルアセチル、ジチイニルアセ
チル、ピリジルアセチル、ピリミジニルアセチ
ル、トリアゾリルアセチル、テトラゾリルアセチ
ル、フリルアセチル、オキサゾイルアセチル、チ
アゾリルプロピオニル等の複素環（低級）アルカ
ノイル、チアゾリルグリオキシロイル、チエニル
グリオキシロイル等の複素環グリオキシロイル等
の複素環アシル等が挙げられる。 前記のようなアシル部分は一つまたはそれ以上
の、同一または異なる適当な置換基を有していて
もよく、この置換基としては、後記の低級アルキ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の低級ア
ルコキシ、メチルチオ、エチルチオ等の低級アル
キルチオ；メチルアミノ等の低級アルキルアミ
ノ；塩素、臭素、フツ素またはヨウ素等のハロゲ
ン；アミノ；前記の保護されたアミノ基；ヒドロ
キシ；テトラヒドロピラニルオキシあるいはアシ
ル部分が前記のとおりであるアシルオキシのよう
な保護されたヒドロキシ；イミノ；オキソ；カル
ボキシ、後記のエステル化されたカルボキシ；＝
Ｎ−OR⁶なる式によつて表わされる基（式中R⁶
は適当な置換基を有する有機残基などが挙げられ
る。 中間化合物（）において、シン異性体とは
式： （式中、R^3aおよびＸはそれぞれ前と同じ意味）
で示される部分構造を有する幾何異性体を意味
し、アンチ異性体とは式： （式中、R^3aおよびＸは前と同じ意味）で示され
る構造を有するもう一方の幾何異性体を意味す
る。 これに関して、式 （式中、R^3aおよびＸはそれぞれ前と同じ意味）
で示される基はシン異性体およびアンチ異性体の
両方ならびにこれらの混合物を意味し、これらの
両異性体ならびに、これらの混合物が、この発明
の範囲に包含される。 化合物［］、［ａ］、［ｂ］、［ｃ］、［
ｅ］、［ｇ〕、［］、［〕、［］、［］およ
び
［］については、次の平衡式によつて示され
る互変異性体が存在する。 上記のような１−置換−1H−テトラゾール−
５−チオール化合物と対応する１−置換−４，５
−ジヒドロ−1H−テトラゾール−５−チオン化
合物との間の互変異性は周知であり、両者は相互
に変換できるが、通常、両者は実質的に同じ化合
物として当業者に取扱われている。 この明細書の説明および特許請求の範囲ではこ
れらの目的化合物を便宜的に互変異性体の一方の
表現方法である 式： で示したが、これに限定されるものではなく、両
者の互変異性体がこの発明の範囲に包含されるも
のである。R⁶に対する「適当な置換基を有して
いてもよい有機残基」の好適な例としては、脂肪
族および芳香族基を含んでいてもよく、たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネ
オペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル等の低級ア
ルキル；ビニル、１−プロペニル、アリル、１−
メチルアリル、１−または２−または３−ブテニ
ル、１−または２−または３または４−ペンテニ
ル、１−または２−または３−または４−または
５−ヘキセニル等の低級アルケニル；エチニル、
１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−
２−プロピニル、１−または２−または３−ブチ
ニル、１−または２−または３−または４−ペン
チニル、１−または２−または３−または４−ま
たは５−ヘキシニル等の低級アルキニル；シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル等のシクロアルキ
ル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロ
ペンテニル、シクロヘキセニル等のシクロ（低
級）アルケニル；フエニル、トリル、キシリル、
クメニル、ナフチル等のアリール；ベンジル、フ
エネチル、フエニルプロピル等のフエニル（低
級）アルキルのようなアリール（低級）アルキ
ル；クロロベンジル、ジクロロベンジル、トリク
ロロベンジル、フルオロベンジル、フルオロフエ
ネチル、フルオロフエニルプロピル等の前記のハ
ロゲン等の適当な置換基を少くとも一つ有するア
リール（低級）アルキル等が挙げられる。 R^3a′およびR^3bに対するエステル化されたカル
ボキシ基のエステル部分の好適な例としては、例
えばメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、イソブチルエステル、ペンチルエステル、ヘ
キシルエステル、１−シクロプロピルエチルエス
テル等の低級アルキルエステル；アセトキシメチ
ルエステル、プロピオニルオキシメチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、２−アセトキシエチルエス
テル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル等の（低級）アルカノイル
オキシ（低級）アルキルエステル、２−メシルエ
チルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル、２−ヨードエチルエステ
ル、2.2.2−トリクロロエチルエステル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキ
ルエステル等のように、１個以上の適当な置換基
を有するアルキルエステル；ビニルエステル、ア
リルエステル等の低級アルケニルエステル；エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アル
キニルエステル；ベンジルエステル、４−メトキ
シベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フエネチルエステル、トリチルエステル、ジ
フエニルメチルエステル、ビス（メトキシフエニ
ル）メチルエステル、3.4−ジメトキシベンジル
エステル、４−ヒドロキシ−3.5−ジ（第３級ブ
チル）ベンジルエステル等のように、１個以上の
適当な置換基を有していてもよいアリール（低
級）アルキルエステル；フエニルエステル、４−
クロロフエニルエステル、トリルエステル、第３
級ブチルフエニルエステル、キシリルエステル、
メチシルエステル、クメニルエステル等のよう
に、１個以上の適当な置換基を有していてもよい
アリールエステル等が挙げられる。 上記のエステル化されたカルボキシ基の好まし
い例としては、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキ
シカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、第３級ペンチルオキシカ
ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シク
ロプロピルエトキシカルボニル等の低級アルコキ
シカルボニル基ならびにベンジルオキシカルボニ
ル、ジフエニルメトキシカルボニルなどのフエニ
ル（低級）アルコキシカルボニル基が挙げられ
る。 A₁に対する「アミノ（低級）アルキレン」お
よび「保護されたアミノ（低級）アルキレン」、
ＸおよびA′に対する「低級アルキレン」および
A²に対する「オキソ基を有していてもよい低級
アルキレン」における「低級アルキレン基」の好
適な例としては、直鎖状または分枝状のアルキレ
ン基を含み、例えばメチレン、エチレン、トリメ
チレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメ
チレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。 R^3bに対する「低級アルケニル基」としては、
ビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルア
リル、１または２または３−ブテニル、１または
２または３または４−ペンテニル、１または２ま
たは３または４または５−ヘキセニル等が挙げら
れる。R^3bに対する「フエニル（低級）アルキル
基」としては、ベンジル、フエネチル、フエニル
プロピル等が挙げられる。R^3bに対する「ヒドロ
キシ（低級）アルキル基」としては、ヒドルキシ
メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ル、ヒドロキシブチル等が挙げられる。 R⁸′に対する「保護基を有するアミノ」として
は、フタルイミド、スクシンイミド、エトキシカ
ルボニルアミノ等が挙げられ、特にフタルイミド
が好ましい。 R^3bおよびR⁹に対する「低級アルキル」は、直
鎖状または分枝鎖状のものを意味し、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等が挙げられる。 R¹⁰およびR^10aに対する「フエニル（低級）ア
ルキル基」としては、ベンジル、フエネチル、フ
エニルプロピル等が挙げられる。 R¹¹およびR¹²に対する「酸残基」としては、
塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン等が挙げられ
る。 この発明の目的化合物（）は、例えば、一般
式［Ａ］： （式中、Ｒは前と同じ意味であり、R²はカルボ
キシ基またはエステル化されたカルボキシ基、
R⁵はアミノ基または保護されたアミノ基、R^6aは
低級アルキル基 をそれぞれ意味する） で示される抗菌剤として有用なセフエム化合物ま
たはその塩類を合成するための原料として有用で
ある。 このセフエム化合物（Ａ）において、 R²に対する「保護されたカルボキシ基」、R⁵に
対する「保護されたアミノ基」およびR^6aに対す
る「低級アルキル基」の好適な例としては、前記
のものが挙げられる。 目的化合物［〕の製造方法を以下詳細に説明
する。 化合物［］、［］、［］［ｂ］および［
ａ］のメルカプト基における適当な反応性誘導体
としては、化合物［］について例示されたもの
が挙げられる。 化合物［］、［］、［ｂ］および［］の
適当な塩類としてはそれぞれ化合物［］に
ついて例示されたものが挙げられる。 化合物［ａ］、［ｃ］、［ｆ］および［
］の適当な塩類としてはそれぞれ化合物［］
について例示されたものが挙げられる。 化合物［ｅ］、［］、［］、［］、［
］、
［］、［ｄ］、［］および［］の適当な
塩類としては、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩など）、有機酸塩（たとえば酢
酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩など）等が挙げ
られる。 方法 １ ［］→［］ 化合物［］またはそのメルカプト基における
化応性誘導体またはその塩類は、化合物［］ま
たはそのメルカプト基における反応性誘導体を、
化合物［］またはそのエステルと反応させるこ
とによつて製造される。 化合物［］の適当なエステルとしては、
R^3a′によつて表わされるエステル化されたカルボ
キシ基のエステル部分について例示されたものが
同様に挙げられる。 化合物（）のメルカプト基における好適な反
応性誘導体には、ナトリウム塩、カリウム塩など
のアルカリ金属塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属などがある。 この反応は、アルキル−アルカリ金属（たとえ
ばｎ−ブチルリチウムなど）、アルカリ金属酢酸
塩（たとえば酢酸ナトリウムなど）、アルカリ金
属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、アルカリ金
属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、
アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化
物等の塩基の存在下に行なわれる。 本反応は通常テトラヒドロフランまたは反応に
対して悪影響を及ぼさない一般溶媒中において行
なわれる。 反応温度はとくに限定されないが、反応は好ま
しくは冷却下、または室温において行なわれる。 ［］→［］ 化合物［］またはそのメルカプト基における
反応性誘導体またはその塩類は、化合物［］ま
たはメルカプト基における反応性誘導体またはそ
の塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこと
により製造される。 このエステル基は加水分解またはルイス酸を使
用する方法によつて脱離させることができる。加
水分解は好ましくは塩基（たとえば水酸化ナトリ
ウムなど）または酸（たとえば塩酸、ギ酸など）
の存在下に行なわれる。 本反応は通常アルコール（たとえばメタノー
ル）または反応に悪影響を及ぼさない一般溶媒中
において行なわれる。 反応温度はとくに制限されないが、反応は好ま
しくは冷却下、または室温において、または加温
下に行なわれる。 ［］＋［］→［］ 化合物［］またはそのメルカプト基における
反応性誘導体またはその塩類は、化合物［］ま
たはそのメルカプト基における反応性誘導体また
はその塩類を、化合物［］またはその塩類と反
応させることによつて製造される。 反応は通常、水、アルコール（たとえばメタノ
ール、エタノールなど）、それらの混合物または
反応に悪影響を及ぼさない一般の溶媒中において
行なわれる。 化合物［］が塩の形で使用される場合、反応
は好ましくは前に例示されたような有機または無
機塩基の存在下に行なわれる。 反応温度はとくに限定されないが、反応は通常
冷却ないしは加熱の条件下において行なわれる。 ［］→［ａ］ 化合物［ａ］またはそのメルカプト基におけ
る反応性誘導体またはその塩類は、化合物［］
またはそのメルカプト基における反応性誘導体ま
たはその塩類を還元することによつて製造するこ
とができる。 本反応は、従来公知の方法、たとえば金属（た
とえば亜鉛など）と酸（たとえばギ酸、酢酸、塩
酸など）または塩基（たとえば水酸化ナトリウム
など）との組み合わせ、水素化ホウ素−アルカリ
金属（たとえば水素化ホウ素リチウムなど）、金
属アマルガム（たとえばアルミニウムアマルガム
など）等を用いる方法によつて行なうことができ
る。 本反応は、好ましくはアルコール（たとえばエ
タノールなど）のような溶媒または反応に悪影響
を及ぼさない一般溶媒中において行なわれる。 反応温度は限定されないが、反応は好ましくは
冷却下、室温において、または加温下に行なうこ
とが望ましい。 方法 ２ ［ａ］→［ｂ］ 化合物［ｂ］またはそのメルカプト基におけ
る反応性誘導体またはその塩類は、化合物［
ａ］またはそのアミノ基における反応性誘導体ま
たはその塩類にアミノ基導入反応を行なわしめる
ことによつて製造することができる。 この導入反応は化合物［ａ］またはそのメル
カプト基における反応性誘導体またはその塩類を
アシル化剤と反応させることによつて行なわれ
る。好適なアシル化剤としては、式 R⁷−OH （） （式中、R⁷はアシル基を意味する） で示される化合物またはその反応性誘導体もしく
はその塩類を挙げることができる。 アシルとして適当なものは前記例示されたもの
を挙げることができる。 化合物（）の反応性誘導体としては、酸ハ
ロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステ
ルなどを挙げることができ、具体例としては、 酸塩化物；酸アジド； 例えば置換されたリン酸（例えばジアルキルリ
ン酸、フエニルリン酸、ジフエニルリン酸、ジベ
ンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等）、ジアルキ
ル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル
炭酸、脂肪族カルボン酸、（例えばピバリン酸、
ペンタン配、イソペンタン酸、２−エチル酪酸ま
たはトリクロロ酢酸等）または芳香族カルボン酸
（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物お
よび 対称酸無水物等の酸無水物； イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチ
ルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール
との活性アミド； 活性エステル［例えばシアノメチルエステル、
エトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［（CH₃）₂Ｎ^＋＝CH−］エステル、ビニルエステル、
プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフエニルエス
テル、２，４−ジニトロフエニルエステル、トリ
クロロフエニルエステル、ペンタクロロエニルエ
ステル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾ
フエニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ−
ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオ
エステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラ
ニルエステル、ピリジルエステル、ピペジルエス
テル、８−キノリルチオエステル、またはＮ，Ｎ
−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−
２−（1H）ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド、Ｎ−ヒドロキシフタールイミドまたは１−
ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾ
ールとのエステル； などが挙げられる。 これら反応性誘導体は使用される化合物（
）の種類に応じて適宜選定される。 化合物（）の塩は無機塩基との塩、例え
ばアルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウ
ム塩）またはアルカリ土類金属塩（例えばカルシ
ウムまたはマグネシウム塩）、有機塩基（例えば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン）との塩などが挙げられる。 ｂ低級アルコキシカルボニル基の導入剤、たとえ
ば２−（低級）アルコキシカルボニルオキシイミ
ノ−２−シアノアセトアミド（たとえば２−エト
キシカルボニルオキシイミノ−２−シアノアセト
アミドなど）、ジ−低級アルキル ２−（低級）−
アルコキシカルボニルオキシイミノマロネート
（たとえばジエチル ２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシイミノマロネートなど）、低級アルキル
２−（低級）アルコキシカルボニルオキシイミ
ノ−２−シアノアセトアセテート（たとえばエチ
ル、２−イソブトキシカルボニルオキシイミノ−
２−シアノアセテートなど）、低級アルキル２−
（低級）アルコキシカルボニルオキシイミノアセ
トアセテート（たとえばエチル２−ｔ−ブトキシ
カルボニルオキシイミノアセトアセテートなど）、
低級アルコキシカルボニルオキシイミノ−２−フ
エニルアセトニトリル（たとえばｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシイミノ−２−フエニルニトリルな
ど）等が挙げられる。 この反応は通常の溶媒、例えば水、アセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、
ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼすことのない
他の有機溶媒中で通常行なわれる。これらの中
で、親水性溶媒は水と混合して使用してもよい。 アシル化剤を遊離酸またはその塩の形態で反応
に使用するときは、通常の縮合剤の存在下に行わ
れるのが好ましい。この縮合剤としては、カルボ
ジイミド化合物［例えば、Ｎ，N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等］、Ｎ，N′−カ
ルボニルビス（２−メシルイミダゾール）、ペン
タメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
アルコキシアセチレン、１−アルコキシ−１−ク
ロロエチレン、亜リン酸トリアルキルエステル、
ポリリン酸エチルエステル、ポリリン酸イソプロ
ピルエステル、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩
化チオニル、塩化オキサリル、トリフエニルホス
フイン、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム塩、
Ｎ−エチル−５−フエニル−イソキサゾリウム−
3′−スルホネート、１−（ｐ−クロロベンゼンス
ルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリ
アゾール、ビルスマイヤー試薬［例えば（クロロ
メチレン）ジメチルアンモニウムクロリドオキシ
塩化リンとジメチルホルムアミドの反応により形
成される化合物等）などを挙げることができる。 この反応もまた無機または有機塩基、例えば炭
酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、ジ（低級）
アルキルピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの
存在下に行われてよい。塩基または縮合剤が液体
であるときは、溶媒として使用することもでき
る。この反応温度は特に限定されるものでなく、
通常冷却下または室温において行われることが多
い。 方法 ３ （）＋（）→（） 化合物（）またはその塩類は化合物（）ま
たはその塩類と化合物（）とを反応させること
によつて製造することができる。 本反応は有機または無機の塩基の存在下に実施
することができる。前記の塩基としてはアルカリ
金属の炭酸水素塩または炭酸塩、アルカリ土類金
属の炭酸水素塩または炭酸塩、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物、トリ（低級）ア
ルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低紙）アルキルアリ
ールアミン、ピリジンなどを用いることができ
る。 本反応は通常溶媒中で行なわれ、溶媒としては
アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの他、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒をすべて用いるこ
とかできる。 反応温度は特に限定されないが、室温ないし加
熱下に反応を実施することが望ましい。 （）→（XI） 化合物（XI）またはその塩類は化合物（）ま
たはその塩類をアミノ保護基脱離反応に付すこと
によつて製造することができる。 この脱離反応は慣用される方法に従つて、例え
ば加水分解、還元、ルイス酸を使用する脱離、化
合物（）（ただし、保護基はアシル基である）
をイミノハロゲン化剤と反応させた後イミノエー
テル化剤と反応させ、必要に応じて得られる化合
物を加水分解に付す方法などに従つて行われる。 加水分解には酸、塩基またはヒドラジンなどを
使用する方法を含めることができる。これらの方
法は脱離させるべき保護基の種類によつて適宜選
択される。 これらの方法の中で、酸を使用する加水分解が
アシル基を脱離する一般的且つ好ましい方法の１
つである。 適当な酸としては有機酸または無機酸を含み、
例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスイルホン酸、塩酸などが挙
げられる。特に、減圧蒸留のような慣用法により
反応混合物から除去するのが容易である。例えば
ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などが好ましい。
反応に適当な酸は脱離させる保護基の種類によつ
て適宜選択される。酸を用いる脱離反応は溶媒の
存在または不存在下に行うことができる。適当な
溶媒としては有機溶媒、水またはその混合溶媒が
挙げられる。トリフルオロ酢酸を使用するとき
は、脱離反応をアニソールの存在下に行わせるの
が好ましい。 ヒドラジンを使用する加水分解は一般に保護
基、例えばスクシニルまたはフタロイルを脱離さ
せるために適用される。 塩基を使用する加水分解はアシル基の脱離反応
に適用するのが好ましい。塩基として適当なもの
には例えば水酸化アルカリ金属（例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ
土類金属（例えば水酸化マグネシウム、水酸化カ
ルシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等）炭酸アルカリ土類金
属（例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等）酢酸アルカリ金
属（例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）リ
ン酸アルカリ土類金属（例えばリン酸マグネシウ
ム、リン酸カルシウム等）、リン酸水素アルカリ
金属（リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カ
リウム等）などの無機塩基、 トリアルキルアミン（例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等）、ピコリン、Ｎ−メチ
ル−ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５
−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エ
ン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オク
タン、１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウ
ンデセン−５などの有機塩基を挙げることができ
る。塩基を使用する加水分解は水または親水性有
機溶媒ままたはそれらの混合物中で行われる場合
が多い。 保護基のうちアシル基は一般に上記加水分解ま
たは他の慣用の加水分解により脱離される。アシ
ル基がハロ（低級）アルコキシカルボニルまたは
８−キノリルオキシカルボニルである場合は、こ
れらは銅、亜鉛などの重金属で処理することによ
つて脱離される。 還元的脱離反応は一般に、保護基例えばハロ
（低級または高級）アルコキシカルボニル（例え
ばトリクロロエトキシカルボニル等）、置換また
は非置換アリール（低級）アルコキシカルボニル
（例えばベンジルオキシカルボニル等）などを脱
離させるために適用される。適当な還元方法とし
ては、水素化ホウ素アルカリ金属（例えば水素化
ホウ素ナトリウム等）による還元、金属（例えば
亜鉛、亜鉛アマルガム等）と有機または無機酸
（例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等）を使用す
る還元、接触還元などの方法を挙げることができ
る。 また保護基がアシルである化合物は、イミノハ
ロゲン化剤ついでイミノエーテル化剤を作用させ
た後、必要に応じて加水分解することにより保護
基を脱離することができる。イミノハロゲン化剤
としては、ハロゲン化リン（例えば、三塩化リ
ン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン等）、
オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲンなどを
挙げることができる。反応温度は特に限定される
ものでなく、通常、室温または冷却下で反応を行
わせる。得られる反応生成物を反応させるイミノ
エーテル化剤としては、アルコール、金属アルコ
キシドなどを挙げることができる。アルコールと
してはアルカノール（例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、第３級ブタノール等）を挙げることがで
き、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等）により
置換されていてもよい。金属アルコキシドとして
はアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウム
アルコキシド、カリウムアルコキシド等）、アル
カリ土類金属アルコキシド（例えばカルシウムア
ルコキシド、バリウムアルコキシド等）などを挙
げることができる。 反応温度は特に限定されるものでなく、通常、
冷却下、室温または加温下に反応を行わせる。 （）→（） 化合物（）またはその塩類は化合物（
）またはその塩類に二硫化炭素を反応させるこ
とによつて製造することができる。 本反応は通常アルコールたとえば（メタノー
ル）との他の反応に支障のない溶媒中で実施され
る。 反応温度は特に限定されないが、冷却下または
加温条件下に実施することが望ましい。 （）＋（）→（） 化合物（）またはその塩類は、化合物（
）またはその塩類を低級アルキル化剤（）
と反応させることによつて製造することができ
る。 適当な″低級アルキル化剤″としては、低級アル
キル・ハライド（例えば沃化メチル、塩化メチ
ル、臭化メチル、沃化エチル）などを挙げること
ができる。 本反応はアルコール（例えばエタノール）など
の反応に支障のない溶媒中で実施することが望ま
しい。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし
は加温条件下で反応を行うことが望ましい。 （）＋（）→（ｃ） 化合物（ｃ）またはその塩類は、化合物（
）またはその塩類とアジ化水素酸塩（）と
を反応させることによつて製造することができ
る。 適当な″アジ化水素酸塩″としてはアルカリ金属
アジド（例えばナトリウムアジド、カリウムアジ
ド）などを挙げることができる。 本反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒として
は水、アルコール（例えばメタノール、エタノー
ル）またはそれらの混合溶媒であつてもよく、そ
の他反応に支障のない溶媒を用いることができ
る。 反応温度は特に限定されないが、室温ないし加
熱下に反応を実施することが望ましい。 方法 ４ （）＋（）→（） 化合物（）またはその塩類は、化合物（
またまその塩類と化合物（）とを反応させ
ることによつて製造することができる。 本反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒として
は水、アルコール（例えばメタノール、エタノー
ル）、それらの混合溶液、あるいはその他反応に
支障のない溶媒を適宜使用することができる。 反応温度は特に限定されないが、冷却下または
加熱下に反応を実施することが望ましい。 （）→（） 化合物（）は、化合物（）またはその
塩類をジアゾ化反応に付すことによつて製造する
ことができる。 このジアゾ化反応は亜硝酸［亜硝酸アルカリ金
属塩に酸（例えば塩酸）を反応させることにより
反応系内で調整することができる］、ニトロシ
ル・クロライド、亜硝酸低級アルキル（例えば亜
硝酸ｔ−ブチル）などの公知のジアゾ化剤を用い
て実施することができる。 本反応は有機または無機の酸、例えば塩酸、酢
酸その他を用いて実施することができる。 本反応はアルコール（例えばメタノール、エタ
ノール）との他反応に支障のない溶媒中で実施す
ることができる。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし
室温で反応を実施することが望ましい。 ）（）＋（）→（ｄ） 化合物（ｄ）またはその塩類は化合物（
）またはその水酸基における反応性誘導体と化
合物（）またはその塩類とを反応させることに
よつて製造することができる。 化合物（）の水酸基における反応性誘導体
のうち適当なものとしては、例えば水酸基がハロ
ゲン（例えば塩素、臭素）、アレンスルホニルオ
キシ（例えばＰ−トルエンスルホニルオキシ、Ｐ
−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）、ハロホル
ミルオキシ（例えばクロロホルミルオキシ）など
の酸残基に変換された化合物を挙げることができ
る。 本反応は前記の方法３−）に準じた方法で実
施することができる。 方法 ５ （ｄ）→（ｃ） 化合物（ｃ）またはその塩類は化合物（
ｄ）またはその塩類をフエニル（低級）アルキル
基の脱離反応に付すことによつて製造することが
できる。 本脱離反応は通常の方法、例えば有機または無
機の酸（例、酢酸、臭化水素酸）を用いる加水分
解などによつて実施することができる。 本反応は通常溶媒中で行なわれ、かかる溶媒と
しては水その他反応に支障のない溶媒を挙げるこ
とができる。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし
加熱下で実施することが望ましい。 方法 ６（ｅ）→（c′） 化合物（c′）またはその塩類は化合物（
ｅ）またはその塩類の異性化によつて製造するこ
とができる。 この異性化反応は有機酸または無機酸（例、塩
酸、酢酸）の存在下に実施することができる。 本反応は通常水その他反応に支障のない溶媒中
で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、反応は冷却下
ないし加温下に行なうことが望ましい。 方法 ７（）＋（）→（ｆ） 化合物（ｆ）またはその塩類は化合物（
）またはそのカルボキシ基における反応性誘導
体あるいはその塩類と化合物（）またはそのア
ミノ基における反応性誘導体あるいはその塩類と
を反応させることによつて製造することができ
る。 本反応は前記の方法２と同様に実施することが
できる。 保護されたアミノ基および／または保護された
カルボキシ基および／または保護されたヒドロキ
シ基が前記の諸反応中または方法１乃至７の反応
の後処理工程において、各反応条件および各保護
基の種類によつては対応する遊離アミノ基／カル
ボキシ基および／またはヒドロキシ基に変換され
るような場合があるが、そのような場合もすべて
本発明の範囲に包含される。 前記の諸反応、および／または本発明方法１乃
至７の諸反応の後処理工程において、前記の幾何
異性体および／または互変異性体は場合により他
の幾何異性体および／または互変異性体に変化す
ることがあるが、そのような場合もまた本発明の
範囲に包含される。 目的化合物（）が遊離のカルボキシ基およ
び／または遊離のアミノ基を有する場合は、前記
のごとくそれ自体公知の方法によつて医薬として
許容される塩に変換することができる。 本発明の目的化合物（）およびその塩類から
製造されたセフエム化合物（Ａ）は高い抗菌活性
を示すとともに病原性グラム陽性菌およびグラム
陰性菌を含む多くの微生物の成長を抑制する作用
を有する。 次にこの発明の目的化合物（）の有用性を示
すために、代表的なセフエム化合物（Ａ）につい
て試験管内抗菌作用のデータを示す。 試験化合物 (1) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）−
1H−テトラゾール−５−イル］チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、
７位） (2) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
プロピル］−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） (3) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
エチル］−1H−テトラゾール−５−イル］チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体） (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボ
ニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル］
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体） 試験方法 トリプチケース−ソーイ・プロス（菌数10⁶
個／１ml）中で一夜培養した各試験菌株の１白金
耳量を抗生物質の含有濃度を段階的に変えたハー
ト・インフユージヨン・アガー（HI−寒天）に
線条接種した。最小阻止濃度［MIC］を37℃で
20時間培養後に測定した（単位：μg／ml）。

【表】 次に、製造例、実施例および参考例により本発
明を説明する。 製造例 １ １−メチル−1H−テトラゾール−５−チオー
ル（23g）を乾燥テトラヒドロフラン（80ml）に
溶解し、この溶液を−15〜−10℃に予じめ冷却し
たｎ−ブチルリチウム（250ml、15％ヘキサン溶
液）の乾燥テトラヒドロフラン（250ml）溶液に、
乾燥チツソ気流中かきまぜながら20分間かけて加
えた。同温度で40分間かきまぜた後、混合物を−
60℃±５℃に冷却し、この溶液にシユウ酸ジエチ
ル（28.95g）の乾燥テトラヒドロフラン（80ml）
溶液を30分間かけて滴下した。 反応混合物を−60℃±５℃で1.5時間かきまぜ
た。さらに10％塩酸（72ml）をかきまぜながら加
え、分離した水層（Hz7.5）を10％塩酸でHz2.5に
調整した後、酢酸エチル（200ml×３）で抽出し
た。 抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して１−エトキサリルメチル−1H−
テトラゾール−５−チオール（34.3g）を油状物
として得た。 IR（ヌジヨール）：1730cm^-1 NMR（CDC1₃，δ）：1.43（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
4.46（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.67（2H，ｓ） 製造例 ２ １−エトキサリルメチル−1H−テトラゾール
−５−チオール（18.6g）をメタノール（186ml）
に溶解した溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液
（172ml）を室温で加え、この混合物を40分間かき
まぜた。 10％塩酸でHz7.5に調整した後、メタノールを
減圧下に留去し、残つた水溶液を酢酸エチル
（100ml）で洗浄した。水溶液をHz４に調整し、不
純物を除去するために再度酢酸エチルで洗浄し
た。水溶液のHzを2.5に調整して酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸エチ
ルを留去して淡黄色の粉末として１−オキサロメ
チル−1H−テトラゾール−５−チオール（9.7g）
を得た。融点140〜150℃（分解） IR（ヌジヨール）：1750，1710cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.71（2H，ｓ） 製造例 ３ １−オキサロメチル−1H−テトラゾール−５
−チオール（10.0g）とヒドロキシルアミン塩酸
塩（4.8g）とを水（100ml）に溶解して2N水酸化
ナトリウム水溶液でHz6.0に調整し、室温で3.5時
間かきまぜた。この溶液を10％塩酸でHz2.0に調
整し、テトラヒドロフランと酢酸との混合溶媒
（１：１）で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して１−（２−カルボキシ−２−
ヒドロキシイミノエチル）−1H−テトラゾール−
５−チオール（5.61g）を得た。 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.19（2H，ｓ） 実施例 １ １−（２−カルボキシ−２−ヒドロキシイミノ
エチル）−1H−テトラゾール−５−チオール
（19.3g）、50％ギ酸（255ml）および亜鉛末
（22.3g）をエタノール（230ml）中に加え、室温
に５時間かきまぜ続けた。トリフルオロ酢酸
（100ml）を加えて混合物を５分間かきまぜた後、
濾過した。濾液を減圧下に溶媒を留去した。残留
物を4N水酸化ナトリウム水溶液でHz13.0とし、
次いで濾過した。ジナトリウム１−（２−カルボ
キシレート−２−アミノエチル）−1H−テトラゾ
ール−５−チオ−レートを含む濾液をHz6.0とし、
これにジオキサン（300ml）、２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシイミノ−２−フエニルアセトニト
リル（35.1g）およびトリエチルアミン（26.2g）
を加えた。この混合物を室温で一夜かきまぜ続け
た。反応混合物をHz7.0とし酢酸エチルで洗浄し
た。水層をリン酸でHz2.0に調整し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を留去した。残渣をジイソプロピルエーテル中で
粉末化して１−（２−カルボキシ−２−ｔ−ブト
キシカルボキサミド）−1H−テトラゾール−５−
チオール（21.2g）を得た。 IR（ヌジヨール）：3400，1718，1690cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.34（9H，ｓ），4.33〜
4.80（3H，ｍ），7.27（1H，ブロードｓ） 実施例 ２ (1) Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（402g）をアセトン（2.5）に溶かし、この溶
液に１−メチルピペラジン（225g）および炭
酸カリウム（415g）を加えた。この混合物を
撹拌下に3.5時間還流した。反応混合物を冷却
し、次いで濾過した。濾過残渣をアセトン
（500ml）で洗浄し、濾液と洗液とを合わせ減圧
蒸留した。油状残留物に残留する出発化合物を
ベンゼンとの共沸によつて除去した。Ｎ−［３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］
フタルイミド（502g）を油状物として得た。 IR（液膜）：1770，1770cm^-1 (2) Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
プロピル］フタルイミド（502g）をエタノー
ル（3.0）に溶かし、これに100％ヒドラジン
水化物（187.6g）を加えた。この混合物を撹拌
下に1.5時間還流した。反応混合物を冷却し、
次いで濾過した。濾過残渣をエタノール（１
）で洗浄し、濾液と洗液とを合わせ減圧蒸留
した。油状残留物を減圧蒸留して、３−（４−
メチル−１−ピペラジニル）プロピルアミン
（146.6g）を得た。沸点34mmHg／127〜128℃ (3) 水酸化カリウム（57.3g）のメタノール（250
ml）溶液に３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）プロピルアミン（146g）を加え、次いで
この混合物に二硫化炭素（70.6g）を冷却下に
40分間を要して撹拌しながら加えた。この混合
物を氷冷下に3.5時間撹拌した。反応混合物を
減圧蒸留し、油状残留物を水（400ml）に溶か
し、次いでジエチルエーテルで２回洗浄した。
水層を氷冷し、これにヨウ化メチル（132.1g）
を撹拌下に加えた。この混合物を氷冷下に２時
間撹拌し、酢酸エチル（400ml×３）およびク
ロロホルム（400ml×２）で抽出した。抽出物
を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで
減圧蒸留して、メチルＮ−［３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）プロピル］ジチオカルバメ
ート（139.3g）を得た。 この様にして得た生成物をそのまま精製するこ
となく先の反応に用いた。 (4) 実施例２（３）で得られたメチル Ｎ−［３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］
ジチオカルバメート（139.3g）を水（420ml）
とエタノール（280ml）との混液に溶かし、こ
れにナトリウムアジド（47.6g）を加えた得ら
れた混合物を３時間撹拌後減圧濃縮した。濃縮
物を酢酸エチル次いでジエチルエーテルとで順
次洗浄した後、蒸留した。残留物にエタノール
を加え、これを濾過した。濾液を減圧蒸留し、
油状残留物に6N−塩酸を加えた。混合物を減
圧蒸留し、残留物を水を含有するイソプロピル
アルコールから再結晶して、１−［３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）プロピル］−1H−テ
トラゾール−５−チオール ２塩酸塩（48.1g）
を得た。融点239〜243℃ NMR（D₂O，δ）：2.3〜2.8（2H，ｍ）3.07（3H，
ｓ），3.3〜3.7（2H，ｍ）3.75（8H，ｓ），
4.42（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz） 実施例 ３ (1) Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（20.1g）のアセトン（225ml）溶液に１−ベン
ジルピペラジン（19.8g）および炭酸カリウム
（31.1g）を加えて得られる混合物を撹拌下に３
時間還流した。反応液を冷却後、濾過した。濾
過残渣をアセトンで洗浄し、濾液と洗液を合わ
せ減圧蒸留して、油状の粗製目的化合物
（36.2g）を得た。この油状物をシリカゲルのカ
ラム・クロマトグラフイーにかけ、目的化合物
を含む画分を集めて、Ｎ−［３−（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）プロピル］フタルイミド
（22.4g）を油状物として得た。 (2) Ｎ−［３−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］フタルイミド（22.4g）のエタ
ノール（250ml）溶液に100％ヒドラジン水化物
（8.02g）を加えて得られる混合物を撹拌下に
2.5時間還流した。反応液を冷却後、濾過した。
濾過残渣をエタノールで洗浄し、濾液と洗液を
合わせ減圧蒸留した。残留物に５％水酸化カリ
ウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで抽
出した。抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧蒸留して、３−（４−ベンジル−
１−ピペラジニル）プロピルアミン（12.4g）
を油状物として得た。 NMR（CDC1₃，δ）：1.4（2H，ｓ），1.6（2H，tt，
Ｊ＝７Hz，2.4（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.47
（8H，ｓ），2.73（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.5
（2H，ｓ），7.27（5H，ｓ） (3) 水酸化カリウム（1.3g）のメタノール（９
ml）溶液に３−（４−ベンジル−１−ピペラジ
ニル）プロピルアミン（4.9g）を加え、これに
二硫化炭素（１・8g）を氷冷下に10分間かけ
て加えた。混合物をさらに氷冷下４時間かきま
ぜた。反応液を減圧蒸留に付し、油状残留物を
水（20ml）に溶解して、ジエチルエーテルで洗
浄した。水層を氷冷し、これに撹拌氷冷下ヨウ
化メチル（3.0g）を10分間かけて添加した。混
合物を氷冷下さらに４時間かきまぜた。反応液
を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧蒸留することによつてメチルＮ
−［３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）プ
ロピル］ジチオカルバメート（4.6g）を油状物
として得た。 (4) メチルＮ−［３−（４−ベンジル−１−ピペラ
ジニル）プロピル］ジチオカルバメート（4.6
ｇ）を水（12ml）とエタノール（８ml）の混液
に溶かし、ナトリウムアジド（1.2g）を加えて
得られた混合物を撹拌下に３時間還流した。反
応液を減圧濃縮し、濃縮物を酢酸エチル次いで
ジエチルエーテルとで順次洗浄後、蒸留した。
残留物にエタノールを加え、これを濾過した。
濾液を減圧蒸留し、残留物に6N−塩酸を加え
た。混合物を減圧蒸留し、水を含むイソプロピ
ルアルコールから残留物を再結晶して、１−
［３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）プロ
ピル］−1H−テトラゾール−５−チオール ２
塩酸塩（2.5g）を得た。融点234〜237℃ NMR（DMSO−d₆，δ）：2.1〜3.0（2H，ｍ），3.1
〜4.1（10H，ｍ），4.42（2H，ｓ），4.4（2H，
ｔ），7.3〜8.0（5H，ｍ） 実施例 ４ (1) Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（38.8g）のアセトン（400ml）溶液に１−アリ
ルピペラジン（18.5g）と炭酸カリウム
（60.8g）を加え、混合物を撹拌下５時間還流す
る。反応混合物を冷却濾過し、濾過残渣はアセ
トンで洗浄する。濾液と洗液を合わせて減圧蒸
留する。油状残留物をシリカゲルのカラム・ク
ロマトグラフイーにかけ、目的化合物を含む画
分を集め減圧蒸留に付してＮ−［３（４−アリル
−１−ピペラジニル）プロピル］フタルイミド
（35.6g）を油状物として得た。 (2) Ｎ−［３−４−アリル−１−ピペラジニル）
プロピル］フタルイミド（35.6g）のエタノー
ル（400ml）溶液に100％ヒドラジン水化物
（14.3g）を加え、混合物を撹拌下2.5時間還流
した。反応混合物を冷却・濾過し、濾過残渣は
エタノールで洗浄する。濾液と洗液を合わせて
減圧蒸留する。油状残留物をカラム・クロマト
グラフイー（酸化アルミニウム）に付し、クロ
ロホルムとメタノール混液（10：１）で溶出し
た。目的化合物を含む画分を集めて減圧蒸留に
付し、３−（４−アリル−１−ピペラジニル）
プロピルアミン（18.8g）を油状物として得た。 NMR（CC1₄，δ）：1.43（2H，ｓ），1.52（2H，tt，
Ｊ＝７Hz），2.4（8H，ブロードｓ），2.33
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，2.67（2H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），２・92（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.0
〜6.0（3H，ｍ） (3) 水酸化カリウム（6.3g）のメタノール（40
ml）溶液に３−（４−アリル−１−ピペラジニ
ル）プロピルアミン（18.8g）を加え、さらに
氷冷下10分間かけて二硫化炭素（7.8g）を加え
た。この混合物を冷却下２時間撹きまぜた後、
減圧蒸留に付す。油状残留物を水に溶解しジエ
チルエーテルで洗浄した。水層を氷冷し、撹拌
下ヨウ化メチル（14.6g）を加えた。混合物を
氷冷下さらに２時間撹きまぜた。反応混合物を
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、ついで減圧蒸留することによりメチル
Ｎ−［３−（４−アリル−１−ピペラジニル）プ
ロピル］ジチオカルバメート（17.7g）を油状
物として得た。 (4) メチル Ｎ−［３−（４−アリル−１−ピペラ
ジニル）プロピル］ジチオカルバメート
（17.7g）を水（60ml）とエタノール（40ml）の
混合物に溶解し、これにナトリウムアジド
（5.5g）を加えた。混合物を撹拌下３時間還流
する。反応混合物を減圧下に濃縮した。濃縮物
を酢酸エチル次いでジエチル・エーテルで順次
洗浄し、蒸留する。残留物にエタノールを加
え、これを濾過した。濾液を減圧蒸留し、残留
物に6N塩酸を加えた。混合物を減圧蒸留する。
残留物を水を含有するメタノールから再結晶し
て １−［３−（４−アリル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−1H−テトラゾール−５−チオ
ール ２塩酸塩（2.5g）を得た。融点211〜215
℃（分解）。 NMR（D₂O，δ）：2.2〜2.8（2H，ｍ），3.78（8H，
ｓ），3.67（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），３・97
（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），4.50（2H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），5.5〜6.5（3H，ｍ） 実施例 ５ (1) Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（40.5g）のアセトン（375ml）溶液に１−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン（31.5g）と炭
酸カリウム（63.0g）を加えた。混合物を撹拌
下３時間還流し、反応混合物を濾過、濾液を蒸
留に付す。油状残留物をシリカゲルのカラム・
クロマトグラフイに付し、クロロホルムとメタ
ノールの混液（９：１）で溶出する。目的化合
物を含む画分を集め、蒸留してＮ−［３−［４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］
プロピル］フタルイミド（25.5g）を油状物と
して得た。 (2) Ｎ−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニル］プロピル］フタルイミド
（14.4g）のエタノール（145ml）溶液に100％ヒ
ドラジン水化物（6.6g）を加え、混合物を撹拌
下２時間還流する。反応液を冷却して濾過し
た。濾過残渣をエタノールで洗浄した。濾液と
洗液を合わせ減圧蒸留する。油状残留物をカラ
ム・クロマトグラフイー（酸化アルミニウム）
に付し、クロロホルムとメタノールの混液
（20：１）で溶出した。目的化合物を含む画分
を集めて蒸留し、３−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニル）］プロピルアミン
（5.0g）を油状物として得た。 NMR（DMSO−d₆′，δ）：1.48（2H，tt，Ｊ＝７
Hz），2.28（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）2.53（2H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），2.1〜2.7（10H，ｍ），3.03
（3H，ｓ），3.16（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz） (3) 水酸化カリウム（1.5g）のメタノール（11
ml）溶液に３−［−４（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジニル］プロピルアミン（5.0g）
を加え、さらに冷却下10分間かけて二硫化炭素
（2.0g）を加えた。混合物を氷冷下２時間撹き
まぜた後、反応液を減圧蒸留した。油状残留物
を水（10ml）に溶解し、ジエチルエーテルで洗
浄した。水層を氷冷し、撹拌下ヨウ化メチル
（3.8g）を加えた。混合物を氷冷下２時間撹き
まぜた後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、蒸留に付してメチル Ｎ−
［３−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニル｝プロピル］ジチオカルバメート
（4.8g）を得た。 (4) メチル Ｎ−［３−｛４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニル）プロピル］ジチオ
カルバメート（4.8g）を水（15ml）とエタノー
ル（10ml）の混液中に溶解し、これにナトリウ
ム・アジド（1.5g）を加えた。混合物を４時間
撹拌還流する。反応液を減圧濃縮した。濃縮物
を水に溶解して、酢酸エチル次いでジエチルエ
ーテルで順次洗浄したのち蒸留した。残留物に
エタノールを加え、濾過し、濾液を減圧蒸留し
た。残留物をイソプロピルアルコールから再結
晶することにより、１−［３−｛４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル｝プロピル］
−1H−テトラゾール−５−チオール（1.35g）
を得た。 NMR（D₂O，δ）：2.0〜3.0（14H，ｍ），3.79
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.40（2H，ｔ，Ｊ
＝７Hz） 実施例 ６ (1) Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（53.0g）のアセトン（400ml）溶液に１−エト
キシカルボニル・ピペラジン（50.0g）と炭酸
カリウム（82.0g）を加え、混合物を撹拌下15
時間還流した。反応液を冷却し、過した。濾
過残渣はアセトンで洗浄し、濾液と洗液を合わ
せて減圧蒸留した。残留物をベンゼンとｎ−ヘ
キサンの混液から再結晶することによりＮ−
［３−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−フタルイミド（65.2g）を得
た。融点77〜84℃。 (2) Ｎ−［３−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）プロピル］フタルイミド（28.9g）
のエタノール（300ml）溶液に100％ヒドラジン
水化物（8.4g）を加えて得られた混合物を撹拌
下４時間還流した。反応液を冷却後、濾過し
た。濾過残渣をエタノールで洗浄し、濾液と洗
液を合わせ、減圧蒸留した。残留物に水酸化ナ
トリウム水溶液を添加後、混合物をクロロホル
ムで抽出した。抽出物を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧蒸留することによつて３−
（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
プロプルアミン（10.9g）を油状物として得た。 NMR（CDC1₃，δ）：1.27（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
1.63（2H，tt，Ｊ＝７Hz），2.3〜2.6（6H，
ｍ），2.80（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.4〜3.7
（4H，ｍ），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz） (3) 水酸化カリウム（2.9g）のメタノール（40
ml）溶液に３−（４−エトキシカルボニル−１
−ピペラジニル）プロピルアミン（10.9g）を
加え、これに二硫化炭素（3.9g）を氷冷下５分
間かけて添加した。混合物をさらに氷冷下４時
間撹拌した。反応液を減圧蒸留し、油状残留物
を水（40ml）に溶解し、ジエチルエーテルで洗
浄した。水層を氷冷後、これにヨウ化メチル
（7.2g）を撹拌下に加え得られた混合物を氷冷
下２時間かけてかきまぜた後、酢酸エチルで抽
出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧蒸留することによつてメチル Ｎ−［３−
（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
プロピル］ジチオカルバメート（11.7g）を油
状物として得た。 (4) メチル Ｎ−［３−（４−エトキシカルボニル
−１−ピペラジニル）プロピル］ジチオカルバ
メート（11.7g）を水（40ml）とエタノール
（30ml）との混液に溶かし、ナトリウムアジド
（3.3g）を加えて得られる混合物を撹拌下４時
間還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物に
水を添加後、混合物をジエチルエーテルで洗浄
し、次いでこれを蒸留した。残留物にエタノー
ルを加えて、濾過した。濾液を減圧蒸留し、残
留物に塩酸とエタノールの混合物を加えたのち
減圧蒸留に付した。残隆物をアセトンで結晶化
することによつて目的化合物の粗結晶（5.7g）
を得た。これをエタノールから再結晶して、１
−［３−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）プロピル］−1H−テトラゾール−５−
チオール 塩酸塩（2.1g）を得た。融点192〜
197℃（分解） NMR（DMSO−d₆′，δ）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），2.1〜2.5（2H，ｍ），3.0〜3.5（6H，
ｍ），3.5〜3.9（4H，ｍ），4.13（2H，ｇ，
Ｊ＝７Hz），4.37（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 実施例 ７ (1) Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（30.1g）のアセトン（200ml）溶液に１−イソ
プロピルピペラジニル（23.0g）および炭酸カ
リウム（41.4g）を加えて得られた混合物を撹
拌下４時間還流した。反応液を冷却後、濾過し
た。濾過残渣をアセトンで洗浄し、濾液と洗液
を合し、減圧蒸留することによつて、Ｎ−［３
−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）プ
ロピル］フタルイミド（43.5g）を油状物とし
て得た。 (2) Ｎ−［３−（４−イソプロピル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］フタルイミド（43.1g）のエ
タノール（350ml）溶液に100％ヒドラジン水化
物（11.2g）を加えて得られた混合物を撹拌下
３時間還流した。反応液を冷却後、濾過した。
濾過残渣をエタノールで洗浄し、濾液と洗液を
合し、減圧濃縮した。油状残留物をクロロホル
ム−メタノール（20：１）を溶離剤としてカラ
ム・クロマトグラフイー（酸化アルミニウム）
に付す。目的化合物を含す画分を集め、減圧蒸
留した。油状残留物を減圧蒸留することによつ
て３−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）
プロピルアミン（15.0g）を得た。（沸点45mm
Hg／150℃） (3) 水酸化カリウム（4.9g）のメタノール（40
ml）溶液に３−（４−イソプロピル−１−ピペ
ラジニル）プロピルアミン（14.7g）を加え、
氷冷下に二硫化炭素（6.0g）を20分間かけて添
加して得られた混合物をさらに氷冷下3.5時間
撹拌した。反応溶液を減圧蒸留し、油状残留物
を水（40ml）に溶解後、ジエチルエーテルで洗
浄した。水層を氷冷後、ヨウ化メチル（11.3g）
を撹拌下約５分間かけて加え、得られた混合物
を氷冷下２時間撹拌後、クロロホルムで抽出し
た。抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで蒸留してメチル Ｎ−［３−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）プロピル］ジ
チオカルバメート（15.6g）を油状物として得
た。 (4) メチル Ｎ−（３−（４−イソプロピル−１−
ピペラジニル）プロピル］ジチオカルバメート
（15.1g）を水（50ml）・エタノール（40ml）混
液に溶かし、これにナトリウムアジド（4.6g）
を加え、得られた混合物を撹拌下4.5時間還流
した。反応液を減圧濃縮し、濃縮物をジエチル
エーテル次いで酢酸エチルとで順次洗浄後、蒸
留した。残留物にエタノールを加え、これを濾
過し、濾液を減圧蒸留した。油状残留物に少量
の塩酸とエタノールとの混合物を添加後、メタ
ノールから再結晶することによつて１−［３−
（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）プロ
ピル］−1H−テトラゾール−５−チオール ２
塩酸塩（3.6g）を得た。 NMR（DMSO−d₆′，δ）：1.28（6H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），2.1〜2.5（2H，ｍ），3.1〜3.8（3H，
ｍ），3.58（8H，ｓ），4.33（2H，ｔ，Ｊ＝
８Hz） 実施例 ８ (1) Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
（15.6g）のアセトン（150ml）溶液に１−フエ
ニルピペラジン（10.4g）および炭酸カリウム
（12.0g）を溶かして、得られた混合物を撹拌下
4.5時間還流した。反応液を冷却後、濾過した。
濾過残渣をアセトンで洗浄し、濾液と洗液とを
合わせ、減圧蒸留した。残留物をエタノールか
ら再結晶することによつてＮ−［３−（４−フエ
ニル−１−ピペラジニル）プロピル］フタルイ
ミド（18.3g）を油状物として得た。融点129〜
134℃ (2) Ｎ−［３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］フタルイミド（18.3g）のエタ
ノール（300ml）溶液に100％ヒドラジン水化物
（5.3g）を加えて、得られた混合物を撹拌下２
時間還流した。反応液を減圧蒸留後、残留物に
希水酸化ナトリウム水溶液を加えて、得られた
混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧蒸留す
ることによつて３−（４−フエニル−１−ピペ
ラジニル）プロピルアミン（11.2g）を得た。 NMR（CC1₄′δ）：1.47（2H，ブロードｓ），1.57
（2H，tt，Ｊ＝７Hz）），2.38（2H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），2.72（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.4〜
2.7（4H，ｍ），3.0〜3.2（4H，ｍ），6.6〜
7.4（5H，ｍ） (3) 水酸化カリウム（2.85g）のメタノール（25
ml）溶液に３−（４−フエニル−１−ピペラジ
ニル）プロピルアミン（11.1g）を加え、さら
に二硫化炭素（3.85g）を氷冷下10分間かけて
加えて、得られた混合物をさらに氷冷下３時間
撹拌した。反応液を減圧蒸留し、油状残留物を
水（40ml）に溶解後、ジエチルエーテルで洗浄
した。水層を氷冷後、撹拌下ヨウ化メチル
（7.2g）を加えて、得られた混合物を氷冷下２
時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸留する
ことによつてメチル Ｎ−［３−（４−フエニル
−１−ピペラジニル）プロピル］ジチオカルバ
メート（12.9g）を得た。融点75〜79℃ (4) メチル Ｎ−［３−（４−フエニル−１−ピペ
ラジニル）プロピル］ジチオカルバメート
（15.9g）を水（20ml）・エタノール（30ml）混
液に溶かし、次いでナトリウムアジド（3.6g）
を加えて、得られた混合物を撹拌下4.5時間還
流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水を加
えた後、この混合物を酢酸エチル次いでジエチ
ルエーテルとで順次洗浄し、蒸留した。残留物
にエタノール（100ml）を加えて、濾過した。
濾液を減圧蒸留し、残留物をイソプロピルアル
コールから２回再結晶することによつて１−
［３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）プロ
ピル］−４，５−ジヒドロ−1H−テトラゾール
−５−チオン（3.2g）を得た。融点200〜205℃ IR（ヌジヨール）：3270，1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆′，δ）：1.8〜2.1（2H，ｍ），
3.0〜3.2（4H，ｍ），4.17（2H，ｔ，Ｊ＝６
Hz），6.8〜7.5（5H，ｍ） 上記の精製物を少量の水に溶かし、希塩酸で酸
性とし、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液でHz
7.0に調整した。析出物を濾取し、水洗後、乾燥
して１−［３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−1H−テトラゾール−５−チオー
ルを得た。融点220〜233℃（分解） IR（ヌジヨール）：2350，1590cm^-1 NMR（DMSO−d₆′，δ）：2.0〜2.3（2H，ｍ），
4.3（2H，ｔ，Ｊ＝９Hz），6.8〜7.5（5H，
ｍ） 実施例 ９ 実施例２〜８と同様にして次の化合物を製造し
た。 (1) １−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
エチル］−1H−テトラゾール−５−チオール
臭化水素酸塩、融点216〜222℃ NMR（D₂O，δ）：2.80（3H，ｓ），2.80（4H，
ｍ），3.04（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.28（4H，
ｍ），4.48（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz） (2) １−（４−メチル−１−ピペラジニル）カル
ボニルメチル）−1H−テトラゾール−５−チオ
ール、融点＞250℃ 元素分析 計算値：Ｃ，39.65；Ｈ，5.82；Ｎ，34.69 実験値：Ｃ，39.33；Ｈ，5.68；Ｎ，34.52 実施例 10 (1) ４−（２−ヒドロキシエチル）チオセルカル
バジド（10.3g）、ベンジル・クロリド
（10.6g）、水（30ml）およびメタノール（60ml）
の混合物を室温で20時間撹きまぜて、ベンジル
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チオカルバジイ
ミデートを含む均一溶液を得た。この溶液を氷
冷し、亜硝酸ナトリウム（5.24g）を撹拌下少
量づつ加え、次いで濃塩酸（3.5）を30分間
かけて滴下した。混合物を氷冷下１時間撹拌し
た。反応液に炭酸カリウム（18ｇ）および水
（30ml）を加え、混合物を撹拌後、減圧濃縮し
た。濃縮物をクロロホルムで抽出し、抽出物を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧蒸留
した。油状残留物をシリカゲルのクロマトグラ
フイーに付す。目的化合物を含む画分を集め
て、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ベンジ
ルチオ−1H−テトラゾール（12.1g）を得た。 IR（液膜）：3380，1595，1490cm^-1 NMR（CDC1₃，δ）：3.1（1H，ｍ），4.1（2H，
ｍ），4.23（2H，ｍ），4.50（2H，ｓ），7.33
（5H，ｓ） (2) １−（２−ヒドロキシエチル）−５−ベンジル
チオ−1H−テトラゾール（7.0g）のピリジン
（50ml）溶液にｐ−トルエンスルフオニルクロ
リド（6.3g）を加え、この混合物を３時間撹拌
した。次いで水を加えて、この反応液を酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。１−（２−ト
シルオキシエチル）−５−ベンジルチオ−1H−
テトラゾールを含む油状残留物に１−メチルピ
ペラジン（12.0g）、炭酸カリウム（12.2g）お
よびＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（55ml）
を加え、この混合物を50℃で５時間撹拌した。
反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。
抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧蒸留した。粗製物をシリカゲルのカラム・
クロマトグラフイーに付し、目的物を含む画分
を集め、１−［２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）エチル］−５−ベンジルチオ−1H−テト
ラゾール（6.5g）を得た。 IR（液膜）1600，1498，1460，1160cm^-1 NMR（CDC1₃，δ）：2.23（3H，ｓ），2.1〜2.7
（8H，ｍ），2.7（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），
4.17（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz）4.5（2H，ｓ），
7.27（5H，ｓ） (3) １−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
エチル］−５−ベンジルチオ−1H−テトラゾー
ル（5.4g）、酢酸（40ml）および濃臭化水素酸
（40ml）の混合物を70〜80℃で８時間加熱した。
反応液を濃縮し、濃縮物を水で希釈した。混合
物をジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧蒸留
した。残留物をメタノールで再結晶した。得ら
れた結晶を少量の水に溶かし、1N−水酸化カ
リウム水溶液でHz6.0に調整し、酢酸エチルで
洗浄後、減圧蒸留した。残留物に熱エタノール
を加え、不溶物を濾去した。濾液を冷却し、析
出する結晶を濾取して、１−［２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）エチル］−1Hテトラゾー
ル−５−チオール臭化水素酸塩（1.1g）を得
た。融点216〜222℃ NMR（D₂O，δ）：2.80（3H，ｓ），2.80（4H，
ｍ），3.04（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.28（4H，
ｍ），4.48（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz） 実施例 11 実施例10に準じて次の化合物を製造した。 (1) １−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
プロピル］1Hテトラゾール−５−チオール・
ジ塩酸塩、融点239〜243℃。 (2) １−［３−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−1H−テトラゾール−５−チオ
ール・ジ塩酸塩、融点234〜237℃。 (3) １−［３−（４−アリル−１−ピペラジニル）
プロピル］−1Hテトラゾール−５−チオール・
ジ塩酸塩、融点211〜215℃（分解）。 (4) １−［３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニル］プロピル］1H−テトラゾー
ル−５−チオール。 NMR（D₂O，δ）：2.30〜3.0（14H，ｍ），3.79
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.40（2H，ｔ，Ｊ
＝７Hz） (5) １−［３−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾール−
５−チオール、融点192〜197℃（分解）。 (6) １−［３−（４−イソプロピル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−1H−テトラゾール−５−チ
オール・ジ塩酸塩 NMR（DMSO−d₆′，δ）：1.28（6H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），2.1〜2.5（2H，ｍ），3.1〜3.8（3H，
ｍ），3.58（8H，ｓ），4.33（2H，ｔ，Ｊ＝
８Hz） (7) １−［３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−1Hテトラゾール−５−チオー
ル、融点220〜223℃（分解）。 (8) １−（４−メチル−１−ピペラジニル）カル
ボニルメチル−1H−テトラゾール−５−チオ
ール、融点＞250℃。 実施例 12 １−カルボキシメチル−1H−テトラゾール−
５−チオール（3.2g）の乾燥アセトン（60ml）溶
液にトリエチルアミン（4.2g）を加えた。ピバロ
イル・クロリド（4.8g）の乾燥アセトン（10ml）
溶液を撹拌下−15℃で５分間かけて加えたのち、
混合物をさらに同温度で１時間15分撹拌した。１
−メチルピペラジン（4.0g）の乾燥アセトン（10
ml）溶液を５分間かけて滴下し、混合物を−15℃
で40分間、さらに氷冷下2.5時間撹きまぜる。反
応液を減圧蒸留し、残留物に水を加え、結晶が溶
けるまで4N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。
得られた溶液を減圧蒸留し、残留物を水から晶出
させて、１−（４−メチル−１−ピペラジニル）
カルボニルメチル−1H−テトラゾール−５−チ
オール（2.2g）を得た。融点＞250℃。 元素分析： 計算値 C39.65 H5.82 N34.69 実験値 C39.33 H5.68 N34.52 参考例 １ １−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プ
ロピル］−1H−テトラゾール−５−チオールジ塩
酸塩（75.32g）を水（６）に溶かし、７−アミ
ノセフアロスポラン酸（60.0g）を加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でHz5.4に調整したのち、
64℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でHz6.84に調整した。こ
の混合物をカラム・クロマトグラフイー（CM−
セフアデツクス、Ｈ型：３）に付し、水、0.5
％塩化ナトリウム水溶液および２％塩化ナトリウ
ム水溶液で溶出した。目的化合物を含む画分を集
め、混合物（約７）を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でHz4.5に調整後、カラム・クロマトグラ
フイー（ダイヤイオンHP20、三菱化成工業株式
会社製、非イオン性吸着樹脂：３）に付し、
水、２％イソプロピルアルコールおよび15％イソ
プロピルアルコールとで溶出した。目的化合物を
含む画分を集め濃縮し、濃縮物を凍結乾燥して、
７−アミノ−３−｛１−［３−（４−メチル−１−
ピペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾール−
５−イル｝チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（34.6g） IR（KBr）：3400，1760，1600cm^-1 NMR（D₂O，δ）：２，30（2H，ｍ），2.5〜3.5
（10H，ｍ），2.90（3H，ｓ），3.57，3.83
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.20，4.40（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz），4.52（2H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.88（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.13（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz） 参考例 ２ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］セフアロス
ポラン酸（シン異性体）（20.0g）と１−［３−（４
−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−1H−
テトラゾール−５−チオール・ジ塩酸塩（16.6g）
とを水（１）に溶かし、この溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でHz6.0に調整した。混合物
を５％塩酸でHz6.0〜6.2に保ちながら、63〜65℃
で３時間20分撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でHz7.3とし、次いで冷
水（３）を加えた。得られた溶液をカラム・ク
ロマトグラフイー（CM−セフアデツクス、Ｈ
型：１）に付し、水（200ml）、１％（２）、
２％（２）および４％（４）塩化ナトリウム
水溶液で溶出した。目的化合物を含む画分を集
め、得られた混合物（２）を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でHz4.5に調整し、カラム・クロマ
トグラフイー（ダイヤイオンHP20、三菱化成工
業（株）製、非イオン性吸着樹脂：500ml）に付
し、水（0.5）、５％（１）および15％（2.5
）イソプロピルアルコールで溶出した。目的化
合物を含む画分を集めて濃縮した。濃縮物を凍結
乾燥して、７−［２−メトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−［１−［−（４−メチル−１−ピペラジニル）
プロピル］−1H−テトラゾール−５−イル］チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）（9.2g）を得た。 IR（ヌジヨール）：3300，1760，1660，1600， 1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆′，δ）：2.0（2H，ｍ），2.3〜
3.0（10H，ｍ），2.55（3H，ｓ），3.47，3.73
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），3.84（3H，ｓ），
4.32（4H，ブロードｓ），5.05（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），5.67（1H，dd，Ｊ＝5and8Hz），
6.75（1H，ｓ），7.22（2H，ブロードｓ），
9.51（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 参考例 ３ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］セフアロス
ポラン酸（シン異性体）（1.2g）、１−［２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）エチル］−1H−テト
ラゾール−５−チオール臭化水素酸塩（1.2g）お
よびリン酸緩衝液（Hz6.4、100ml）との混合物を
飽和炭酸水素ナトリウムでHz6.7に調整して、65
℃で６時間撹拌後、室温まで冷却し、次いで５％
塩酸でHz4.5に調整した。得られた混合物をカラ
ム・クロマトグラフイー（ダイヤイオンHP20、
三菱化成工業（株）製、非イオン性吸着樹脂：60
ml）に付し、水、５％、10％および20％イソプロ
ピルアルコールで溶出した。目的化合物を含む画
分を集めて濃縮した。濃縮物を凍結乾燥して、７
−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−｛１−［２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−
1H−テトラゾール−５−イル｝チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（0.70g）を粉末として得た。 IR（ヌジヨール）：3300，1765，1660，1600， 1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆′，δ）：2.5〜3.1（10H，ｍ），
2.60（3H，ｓ），3.63（2H，ブロードｓ），
3.87（3H，ｓ），4.47（4H，ブロードｓ），
5.08（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.70（1H，dd，
Ｊ＝5and8Hz），6.77（1H，ｓ），7.23（2H，
broad ｓ），9.56（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 参考例 ４ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］セフアロス
ポラン酸（シン異性体）（1.5g）、１−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−1H
−テトラゾール−５−チオール（1.03g）リン酸
緩衝液（Hz6.4、50ml）および水（50ml）との混
合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でHz7.0に
調整して、60℃で５時間50分撹拌した。 反応液を冷却後、５％で塩酸でHz4.5に調整し
た。得られた混合物をカラム・クロマトグラフイ
ー（ダイヤイオンHP20、三菱化成工業（株）
製、非イオン性吸着樹脂：75ml）に付し、水、５
％および10％イソプロピルアルコールで溶出し
た。目的化合物を含む画分を集めて濃縮した。濃
縮物を凍結乾燥して、７−［２−メトキシイミノ
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−［１−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）カルボニルメチル−1H−テトラゾール
−５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）を粉末として得た。 IR（ヌジヨール）：3300，1760，1660，1600， 1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆′，δ）：2.5（3H，ｓ），2.5〜
3.0（4H，ｍ），3.4〜3.9（6H，ｍ），3.82
（3H，ｓ），4.27（2H，ブロードｓ），5.08
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.57（2H，ブロー
ドｓ），5.65（1H，dd，Ｊ＝5and8Hz，6.75
（1H，ｓ），7.17（2H，broad ｓ），9.55
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 参考例 ５ 参考例１〜４と同様にして次の化合物を製造し
た。 (1) ジナトリウム７−アミノ−３−［１−（２−カ
ルボキシレート−２−ｔ−ブトキシカルボキサ
ミドエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］
チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート。 IR（ヌジヨール）：1750，1685，1600cm^-1 NMR（D₂O，δ）：1.30（9H，ｓ），3.70（2H，
ABq，Ｊ＝17Hz），4.05〜4.87（6H，ｍ），
5.04（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） (2) ７−［２−メトキシイミノ−２−｛２−（２，
２，２−トリフルオロアセトアミド）チアゾー
ル−４−イル｝アセトアミド］−３−［１−（２
−カルボキシ−２−ｔ−ブトキシカルボキサミ
ドエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体：７位での）、融点189〜196℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：1780，1695cm^-1 (3) ７−［２−メトキシイミノ−２−｛２−（２，
２，２−トリフルオロアセトアミド）チアゾー
ル−４−イル｝アセトアミド］−３−［１−（２
−カルボキシ−２−アミノエチル）−1H−テト
ラゾール−５−イル］チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸・フオルメート（シン異性
体：７位での）。 IR（ヌジヨール）：3160，1760，1650cm^-1 (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−（２−カルボギシ−２−アミノエチル）−
1H−テトラゾール−５−イル］チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体：
７位での）。 IR（ヌジヨール）：1765，1640cm^-1 (5) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［３−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）
プロピル］−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）、粉末。 IR（ヌジヨール）：3300，1765，1660，1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆′，δ）：1.22（6H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），2.0（2H，ｍ），2.3〜3.1（11H，ｍ），
3.87（3H，ｓ），4.37（4H，ブロードＳ），
5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.73（1H，dd，
Ｊ＝５＆８Hz）、6.77（1H，ｓ），7.23（2H，
ブロードｓ），9.57（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (6) ナトリウム７−［２−メトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−［１−［３−（４−ベンジル−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾール−
５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）、粉末。 IR（ヌジヨール）：3300，1760，1660，1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆′，δ）：2.0（2H，ｍ），2.5〜
2.8（10H，ブロードｓ），3.60（2H，ブロー
ドＳ），3.73（2H，ブロードｓ），３）86
（3H，ｓ），4.30（4H，ブロードｓ），5.10
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.74（1H，dd，Ｊ
＝5and8Hz），6.77（1H，ｓ），7.40（7H，ブ
ロードｓ），9.56（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (7) ナトリウム７−［２−メトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−［１−［３−（４−アリル−１−ピペ
ラジニル）プロピル］−1H−テトラゾール−５
−イル］チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）、粉末。 IR（ヌジヨール）：3350，1770，1670，1600， 1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆′，δ）：3.83（3H，ｓ），5.00
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.73（1H，ｓ），
7.20（2H，ブロードｓ），9.50（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz） (8) ナトリウム７−［２−メトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−［１−［３−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニルプロピル］−1H−テトラゾール−５
−イル］チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）、粉末。 IR（ヌジヨール）：3300，1765，1665，1660， 1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆′，δ）：2.1（2H，ｍ），2.5〜
3.4（10H，ｍ），3.63（2H，ブロードｓ），
3.80（3H，ｓ），4.25（2H，ブロードｓ），
4.33（2H，ブロードｓ），5.03（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），5.70（1H，dd，Ｊ＝５＆８Hz），
6.68（1H，ｓ），6.7〜7.3（7H，ｍ），9.48
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (9) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−［３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾー
ル−５−イル］チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）、粉末。 IR（ヌジヨール）：3350，3250，1775，1670，
1610， 1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆′，δ）：1.9〜2.1（2H，ｍ），
2.3〜3.0（12H，ｍ），3.62（4H，ブロード
ｓ），3.80（3H，ｓ），4.30（4H，ブロード
ｓ），5.00（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.62（1H，
dd，Ｊ＝５＆８Hz），6.70（1H，ｓ），7.16
（2H，ブロードｓ），9.44（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz） (10) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［１−［３−（４−エトキシカルボニル−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−1H−テトラゾール−
５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）、粉末。 IR（ヌジヨール）：3300，1770，1670，1600， 1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆′，δ）：1.17（3H，ｔ，Ｊ＝6.0
Hz），2.0（2H，ｍ），2.3〜2.6（6H，ｍ），
3.2〜3.5（4H，ｍ），3.67（2H，ブロード
ｓ），3.83（3H，ｓ），4.03（2H，ｑ，Ｊ＝
６Hz），4.33（4H，ブロードｓ），5.13（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.77（1H，dd，Ｊ＝５＆
８Hz），6.78（1H，ｓ），7.15（2H，ブロー
ドｓ）9.50 （1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｒは式−A₁−R^3a（式中、A₁は保護され
   ていてもよいアミノ基を有する低級アルキレン
   基、R^3aはカルボキシ基とそれぞれ意味する） または式 （式中、A₂はオキソ基を有していてもよい低級
   アルキレン基、R^3bはエステル化されたカルボキ
   シ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、フエ
   ニル基、フエニル（低級）アルキル基またはヒド
   ロキシ（低級）アルキル基をそれぞれ意味する）
   で示される基； R¹⁰は水素またはフエニル（低級）アルキル基
   をそれぞれ意味する］で示される１−置換−1H
   −テトラゾール−５−チオール化合物およびその
   塩類。