JPH023633A - 新規トリ置換アミン、その製造方法および該アミンを含有する、心臓および循環器疾病の治療薬 - Google Patents
新規トリ置換アミン、その製造方法および該アミンを含有する、心臓および循環器疾病の治療薬Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規トリ置換アミン、その製造方法および該
アミンを含有する心臓および循環器疾病の治療薬に関す
る。
アミンを含有する心臓および循環器疾病の治療薬に関す
る。
本発明の対象は、−最大:
はなお他のへテa原子を含有していてもよくかつ場合に
より低級アル中ル基、低級アルコ午シ基または酸素原子
によって置換されており、R4は非置換ま九は1個また
は数個の置換基を有する単環の芳香族基、非置換または
置換の工員ま九は上置のへテロ芳香族基を表わし、〔式
中R1は水素、直鎖または分枝鎖C1〜CS2−アル平
ル基、c3%C,−7クロアル中ル基、直鎖または分枝
鎖C2<0.−アルケニル基、または非置換または置換
Cr−cツーモノ−または♂フクロアルケニル基、非置
換または1個または数個の置換基を有する単環の芳香族
ま九はへテロ芳香族基を表わし、 R2お工びR3は同じかまたは異っていてもよく、直鎖
または分枝鎖、飽和または不飽和の01−c 、−脂肪
族基を表わすか、または窒素原子と一緒に飽和または不
飽和の環を形成し、該環1個または数個の置換基を有す
る単環の芳香族基、または非置換または置換の工員また
は上置のヘテロ芳香族基を表わし、 九は一〇H1B−0−R1゜を表わし、R,は水素、C
1<IQ−アル中ル基またはN−シアル中ルアミノ−c
1−< 6−アル中ル基を表わし、 R8お工びR9は同じかまたは異っていても工く、水素
、直鎖ま九は分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族C1%
012基を表わすかまたは窒素と一緒にC原子数2〜6
の飽和または不飽和環を形成し、 Rユ。は水素、直鎖ま九は分枝鎖C、< 、−アル中ル
基またはC2り6−アルケニル基、アルアル中ル基また
はアフル基を表わし、 Xは価#li!lまたはメチレン基を表わし、Yは画線
または直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の、炭素原
子数1〜6の炭化水素基金表わし、かつ 2は1曲線、f11素原子またはカルボニル基を表わす
〕によって示される新規アはノ化合物、ならびにその薬
理的に懸念のない塩および光学異性体である。
より低級アル中ル基、低級アルコ午シ基または酸素原子
によって置換されており、R4は非置換ま九は1個また
は数個の置換基を有する単環の芳香族基、非置換または
置換の工員ま九は上置のへテロ芳香族基を表わし、〔式
中R1は水素、直鎖または分枝鎖C1〜CS2−アル平
ル基、c3%C,−7クロアル中ル基、直鎖または分枝
鎖C2<0.−アルケニル基、または非置換または置換
Cr−cツーモノ−または♂フクロアルケニル基、非置
換または1個または数個の置換基を有する単環の芳香族
ま九はへテロ芳香族基を表わし、 R2お工びR3は同じかまたは異っていてもよく、直鎖
または分枝鎖、飽和または不飽和の01−c 、−脂肪
族基を表わすか、または窒素原子と一緒に飽和または不
飽和の環を形成し、該環1個または数個の置換基を有す
る単環の芳香族基、または非置換または置換の工員また
は上置のヘテロ芳香族基を表わし、 九は一〇H1B−0−R1゜を表わし、R,は水素、C
1<IQ−アル中ル基またはN−シアル中ルアミノ−c
1−< 6−アル中ル基を表わし、 R8お工びR9は同じかまたは異っていても工く、水素
、直鎖ま九は分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族C1%
012基を表わすかまたは窒素と一緒にC原子数2〜6
の飽和または不飽和環を形成し、 Rユ。は水素、直鎖ま九は分枝鎖C、< 、−アル中ル
基またはC2り6−アルケニル基、アルアル中ル基また
はアフル基を表わし、 Xは価#li!lまたはメチレン基を表わし、Yは画線
または直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の、炭素原
子数1〜6の炭化水素基金表わし、かつ 2は1曲線、f11素原子またはカルボニル基を表わす
〕によって示される新規アはノ化合物、ならびにその薬
理的に懸念のない塩および光学異性体である。
R1のc 、−C、、−アル中ル基は、とくにメチル、
エチル、デagル、イソデミビル、イソブチル、イソア
ミル、イソへ苧クル、n−へ争シル、n−オクチル、n
−ドデシル、殊にイソブチル、イソアミルまたはイソへ
中タルを表わす。C、、−c 。
エチル、デagル、イソデミビル、イソブチル、イソア
ミル、イソへ苧クル、n−へ争シル、n−オクチル、n
−ドデシル、殊にイソブチル、イソアミルまたはイソへ
中タルを表わす。C、、−c 。
−シクロアル中ル基は、一般に7クロペンチルまたは7
クロヘ午クルを表わす。C2(12−アルケニル基は、
とくにアリル、メタリル、インペンテニルまたはrテニ
ルである。C3<1のモノ−またはビシクロアルケニル
基は、一般にツクaペンテニル、フクロへ苧セニルまた
はミリテニルを表わす。
クロヘ午クルを表わす。C2(12−アルケニル基は、
とくにアリル、メタリル、インペンテニルまたはrテニ
ルである。C3<1のモノ−またはビシクロアルケニル
基は、一般にツクaペンテニル、フクロへ苧セニルまた
はミリテニルを表わす。
RりおよびR3は、とくにメチル、エチル、!ofル、
アリルまたはメタリルを表わす。R2およびR3がそれ
の結合している窒素原子と一緒に形成しつる環は、とく
にピロリジン環またはピペリジ/環、殊にビC117ジ
ン環である。環が含有しうるヘテロ原子は、窒素、硫黄
または酸素である。これは、たとえばピペラジン、モル
ホリンおよびチオモルホリンのような環と解される。上
記環の置換基は、殊にCニーC3−アル中ル基またはc
1S−C3−アルコキシ基、たとえばメチル、エチル
またはプロピル、またはメト午シ、エト中シまたはプロ
ポ牟シである。酸素は、一般にそれの結合しているC原
子と共に、カルボニル基を表わす。相応する環は、九と
えばピロリドン環またはぜペリトン環である。
アリルまたはメタリルを表わす。R2およびR3がそれ
の結合している窒素原子と一緒に形成しつる環は、とく
にピロリジン環またはピペリジ/環、殊にビC117ジ
ン環である。環が含有しうるヘテロ原子は、窒素、硫黄
または酸素である。これは、たとえばピペラジン、モル
ホリンおよびチオモルホリンのような環と解される。上
記環の置換基は、殊にCニーC3−アル中ル基またはc
1S−C3−アルコキシ基、たとえばメチル、エチル
またはプロピル、またはメト午シ、エト中シまたはプロ
ポ牟シである。酸素は、一般にそれの結合しているC原
子と共に、カルボニル基を表わす。相応する環は、九と
えばピロリドン環またはぜペリトン環である。
基R1、ハお工びR6の非置換ま九は置換の芳香族基は
、フェニルまたは1個または数個のシ換基含有するフェ
ニルを表わし、この場合置換基としては殊にCl−’−
C、−アル中ル基、c、%C。
、フェニルまたは1個または数個のシ換基含有するフェ
ニルを表わし、この場合置換基としては殊にCl−’−
C、−アル中ル基、c、%C。
−アルケニル基、C1り。−アルコキシ基、C2””C
6−アルケニルオ中7基、ヒトeI牟りアル苧ル基、C
1−C,−アル中しンジオ中7基、ヒドロ苧シアルコ中
7基、アルコ午シアルコ中7基、アル平ルアミノ基、シ
アル中ルアミノ基、アルコl?7カルボニルアルコ午シ
基、フェニルメルカプト基、アル中ルスルフイニル基、
アル中ルスルホ二ル基、アルやルスルホニルオ苧シカル
ボ中シ基、アルコ午ジカルボニル基、アミノカルボニル
基、モノ−またはシアル中ルアミノーカルボニル基、ハ
ロゲンアル牟ル基またはシアノ基、ならびに塩素、臭素
またはフッ素の工うなハarン原子が挙げられる。
6−アルケニルオ中7基、ヒトeI牟りアル苧ル基、C
1−C,−アル中しンジオ中7基、ヒドロ苧シアルコ中
7基、アルコ午シアルコ中7基、アル平ルアミノ基、シ
アル中ルアミノ基、アルコl?7カルボニルアルコ午シ
基、フェニルメルカプト基、アル中ルスルフイニル基、
アル中ルスルホ二ル基、アルやルスルホニルオ苧シカル
ボ中シ基、アルコ午ジカルボニル基、アミノカルボニル
基、モノ−またはシアル中ルアミノーカルボニル基、ハ
ロゲンアル牟ル基またはシアノ基、ならびに塩素、臭素
またはフッ素の工うなハarン原子が挙げられる。
置換基R1、穐およびRaのへテロ芳香族基は、とくに
ピリジル、ンリミジル、ぜフラニル、チエニル、オ中す
プリル、ぎラゾジル、イミダゾリル、テトラIlジル、
チアゾリル、イソ争すゾリル、殊にピリジル、フラニル
、チエニルである。R,、aaお工びRoのCl<’
l、−アルキル基は、トくにメチル、エチル、プロぎル
、イソプofル、インブチル、インアミル、インへ中フ
ル、n−ヘキシル、n−オクチル、n−ドデシルを表わ
す。N−シアル牟ルアミノ−(C工〜C,)−アル中ル
基は一般に、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ基に
1って置換されたメチル基、エチル基、プロピル基また
はヘキシル基、とくにジメチルアミノエチル基を表わす
。
ピリジル、ンリミジル、ぜフラニル、チエニル、オ中す
プリル、ぎラゾジル、イミダゾリル、テトラIlジル、
チアゾリル、イソ争すゾリル、殊にピリジル、フラニル
、チエニルである。R,、aaお工びRoのCl<’
l、−アルキル基は、トくにメチル、エチル、プロぎル
、イソプofル、インブチル、インアミル、インへ中フ
ル、n−ヘキシル、n−オクチル、n−ドデシルを表わ
す。N−シアル牟ルアミノ−(C工〜C,)−アル中ル
基は一般に、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ基に
1って置換されたメチル基、エチル基、プロピル基また
はヘキシル基、とくにジメチルアミノエチル基を表わす
。
R8おLびR9が、それの結合している窒素原子と一緒
に形成しつる環は、とくにピロリジン環またはピペリジ
ン環である。
に形成しつる環は、とくにピロリジン環またはピペリジ
ン環である。
置換基R1oのC1<6−アA/牟ル基は、とくにメチ
ル、プロピル、イソブチルを表わす。02〜C6−アル
ケニル基は、とくにアリル、メタリルまたはイソブテニ
ルを表わす。アルアル中ル基は、一般にベンジル基tf
t、はぎフリル基金表わす。アシル基は、望ましくはホ
ルミル、アセチル、ピパロイルの工うな脂肪族01%C
6−カルボン酸の残基またはベンプイルの工うなアリー
ルカルボン酸の残基全表わす。
ル、プロピル、イソブチルを表わす。02〜C6−アル
ケニル基は、とくにアリル、メタリルまたはイソブテニ
ルを表わす。アルアル中ル基は、一般にベンジル基tf
t、はぎフリル基金表わす。アシル基は、望ましくはホ
ルミル、アセチル、ピパロイルの工うな脂肪族01%C
6−カルボン酸の残基またはベンプイルの工うなアリー
ルカルボン酸の残基全表わす。
本発明の望ましい化合物は、式■中
R1がイソブチル、メタリル、インペンテニル、フリル
、チエニル、ピリジル、フェニル、またはメチル、メト
キシまたはハロゲンによって置換されているフェニルを
表わし、 R2お工びR3がそれぞれエチルを表わすかまたはそれ
の結付している窒素原子と一緒にピロリジン環、ピペリ
ジンfflまたはモルホリン環を形成し、 R4カy +)ル、チエニル、サリジル、7エ二ル、ま
たはメチル、メトキシまたはハロゲンに工り置換されて
いるフェニルを表わし、R5が水素、ニトリル、エト午
ジカルボニル、フリル、チエニル、ぎリジル、フェニル
、またはメチル、メチレンジオ午シ、メトキシまたはハ
ロゲンによって置換されているフェニルを表わし、 R6が水素、ニトリル、メト争りカルボニル、エト午ジ
カルボニル、n−プロボキ7カルボニル、イソゾロ式中
ジカルボニル、アミノカルボニル、ジエチルアミノカル
ボニル、ジメチルアミノエト午ジカルボニルまたはピペ
リジンカルボニルまたはヒドロキシメチルを表わし、X
が動線またはメチレン基を表わし、 Yが側線、メチレン基またはエチレン基を表わし、 2が1i11i線、酸素原子またはカルボニル基金表わ
す〕で示される式Iの化合物、ならびにその薬学的に認
容性塩および光学異性体である。
、チエニル、ピリジル、フェニル、またはメチル、メト
キシまたはハロゲンによって置換されているフェニルを
表わし、 R2お工びR3がそれぞれエチルを表わすかまたはそれ
の結付している窒素原子と一緒にピロリジン環、ピペリ
ジンfflまたはモルホリン環を形成し、 R4カy +)ル、チエニル、サリジル、7エ二ル、ま
たはメチル、メトキシまたはハロゲンに工り置換されて
いるフェニルを表わし、R5が水素、ニトリル、エト午
ジカルボニル、フリル、チエニル、ぎリジル、フェニル
、またはメチル、メチレンジオ午シ、メトキシまたはハ
ロゲンによって置換されているフェニルを表わし、 R6が水素、ニトリル、メト争りカルボニル、エト午ジ
カルボニル、n−プロボキ7カルボニル、イソゾロ式中
ジカルボニル、アミノカルボニル、ジエチルアミノカル
ボニル、ジメチルアミノエト午ジカルボニルまたはピペ
リジンカルボニルまたはヒドロキシメチルを表わし、X
が動線またはメチレン基を表わし、 Yが側線、メチレン基またはエチレン基を表わし、 2が1i11i線、酸素原子またはカルボニル基金表わ
す〕で示される式Iの化合物、ならびにその薬学的に認
容性塩および光学異性体である。
−最大■で示される本発明による化合物は、自体公知の
方法で、 a)−最大fl= 〔式中Y、ZSR1、R2オニびR3は上記のものを表
わす〕で示される化合物と、 −最大厘: 〔式中X5R4、R,および鳥は上記のものを表わす〕
で示される化合物とを反応させるか、または b)−最大■: R,−Z−Y−0−CH2−C)!−C)!、−cj(
IV)〔式中YS Z、R1、R2およびR3は上記の
ものを表わす〕で示される化合物を一般大厘で示される
化合物と反応させ、引き続き所望の場合には、式Iの他
の化合物に変えることによって製造することができる。
方法で、 a)−最大fl= 〔式中Y、ZSR1、R2オニびR3は上記のものを表
わす〕で示される化合物と、 −最大厘: 〔式中X5R4、R,および鳥は上記のものを表わす〕
で示される化合物とを反応させるか、または b)−最大■: R,−Z−Y−0−CH2−C)!−C)!、−cj(
IV)〔式中YS Z、R1、R2およびR3は上記の
ものを表わす〕で示される化合物を一般大厘で示される
化合物と反応させ、引き続き所望の場合には、式Iの他
の化合物に変えることによって製造することができる。
一般大+1.%−工び■で示される化合物と一般大糧で
示される化合物とを反応させて一般式Iで示される本発
明による化合物全書る反応は、自体公知の方法で、トリ
オール、争シロール、ジメチルホルムアミドまたはテト
ラヒドロフランのような不活性溶剤中で、アルカリ性縮
合剤、たとえば水素化ナトリウムまたはリチウムジイソ
ックリルアミドの存在で、20℃と溶剤の還流温度との
間の温度で行なわれる。
示される化合物とを反応させて一般式Iで示される本発
明による化合物全書る反応は、自体公知の方法で、トリ
オール、争シロール、ジメチルホルムアミドまたはテト
ラヒドロフランのような不活性溶剤中で、アルカリ性縮
合剤、たとえば水素化ナトリウムまたはリチウムジイソ
ックリルアミドの存在で、20℃と溶剤の還流温度との
間の温度で行なわれる。
−最大■で示される化合物は、−最大V:R,−Z−Y
−OH 〔式中Y、Zお工びR1は上記のものを表わす〕で示さ
れる化合物を、苛性ソーダ浴液お工び相転移融媒、たと
えば臭化テトラゾチルアンモニウムの存在でエビクロル
ヒトリント反応させ、こうして得られ九−最大vr: ハ R1−Z−Y−0−C)I2−C)!−CH2(Vl)
で示°される化合物を一般大■: 〔式中R2お工びR3は上記のものを表わす〕で示され
るアミンと反応させて一般大v鳳:H 〔R工、R2、RfllYおよび2は上記のものを表わ
す〕で示されるアルコールを得、最後に一般大■で示さ
れるアルコールを不活性溶剤中で塩化チオニルと反応さ
せることによって製造することができる。
−OH 〔式中Y、Zお工びR1は上記のものを表わす〕で示さ
れる化合物を、苛性ソーダ浴液お工び相転移融媒、たと
えば臭化テトラゾチルアンモニウムの存在でエビクロル
ヒトリント反応させ、こうして得られ九−最大vr: ハ R1−Z−Y−0−C)I2−C)!−CH2(Vl)
で示°される化合物を一般大■: 〔式中R2お工びR3は上記のものを表わす〕で示され
るアミンと反応させて一般大v鳳:H 〔R工、R2、RfllYおよび2は上記のものを表わ
す〕で示されるアルコールを得、最後に一般大■で示さ
れるアルコールを不活性溶剤中で塩化チオニルと反応さ
せることによって製造することができる。
一般大■で示される化合物は、−最大■:〔式中Y 、
Z % R1、R2オLびR3は上記のものを表わし
、Rはアル中ル基を表わす〕で示される化合物を、不活
性溶剤中で錯水素化物、たとえば水素化リチウムアルミ
ニウムで自体公知の方法で還元して一般式X: R1−Z−Y−0−CH2−CH−CH+1−OHで示
される化合物を得、この化合物を不活性溶剤中で塩化チ
オニルで塩素化することによって製造することができる
。
Z % R1、R2オLびR3は上記のものを表わし
、Rはアル中ル基を表わす〕で示される化合物を、不活
性溶剤中で錯水素化物、たとえば水素化リチウムアルミ
ニウムで自体公知の方法で還元して一般式X: R1−Z−Y−0−CH2−CH−CH+1−OHで示
される化合物を得、この化合物を不活性溶剤中で塩化チ
オニルで塩素化することによって製造することができる
。
式Iの化合物をあとで他の化合物に変換するのは、九と
えば置換基R6の変換がこれに該当する。このためには
、通常便用されるエステルをけん化して遊離カルボン酸
にするかまたは相応するアルコールに還元する。
えば置換基R6の変換がこれに該当する。このためには
、通常便用されるエステルをけん化して遊離カルボン酸
にするかまたは相応するアルコールに還元する。
一般大匡で示される出発化合物は、西ドイツ国特許出願
公告$2802864号明細書に記載された方法によっ
て製造することができる。
公告$2802864号明細書に記載された方法によっ
て製造することができる。
−最大■で示される本発明による化合物は、1個または
2個の不斉炭素原子を有する。
2個の不斉炭素原子を有する。
従って、−最大!で示される本発明による化合物のジア
ステレオマー ラセミ化合物および光学活性形も本発明
の対象である。本発明による化合物の合成の際にジアス
テレオマーが生じる場合には、これをカラムクロマトグ
ラフィによって相応するラセミ化合物に分割することが
できる。
ステレオマー ラセミ化合物および光学活性形も本発明
の対象である。本発明による化合物の合成の際にジアス
テレオマーが生じる場合には、これをカラムクロマトグ
ラフィによって相応するラセミ化合物に分割することが
できる。
光学活性化合物は、そのラセミ混合物から自体公知の方
法でジアステレオマー塩を経て製造することができる。
法でジアステレオマー塩を経て製造することができる。
ラセミ化合物分割のためには、たとえば酒石酸、りンー
/酸、ショウノウ酸またはベンゾイル歯石mt−便用す
ることができる。
/酸、ショウノウ酸またはベンゾイル歯石mt−便用す
ることができる。
一般大Iで示される化合物をその薬理的に懸念のない塩
に変えるなめには、この化合物をとくに有機溶剤中で、
当量の無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸
、燐酸、硫酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、安息香酸
、ナフトエ酸、0−アセトキシ安敷香酸、アジピン酸、
マレイン酸またはシュウ酸と反応させる。
に変えるなめには、この化合物をとくに有機溶剤中で、
当量の無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸
、燐酸、硫酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、安息香酸
、ナフトエ酸、0−アセトキシ安敷香酸、アジピン酸、
マレイン酸またはシュウ酸と反応させる。
−最大!で示される本発明による化合物は、重要な薬理
作用を有する。このものは殊に血管弛緩作用によってす
ぐれており、従って、IJ/循環器疾病の治療のために
使用、することができる。
作用を有する。このものは殊に血管弛緩作用によってす
ぐれており、従って、IJ/循環器疾病の治療のために
使用、することができる。
一般大!で示される本発明による新規物質およびその塩
は、液状または固形で腸内または腸管外に適用すること
ができる。注射媒体としてはとくに、安定剤、溶解助剤
または緩衝剤のような注射液において常用の1加剤を含
有する水が便用される。このようなi加削は、たとえば
酒石酸塩緩衝剤およびクエン酸塩緩衝剤、エタノール、
錯生成剤(友とえはエチレンジアミンテトラ酢酸お工び
その非毒性塩)、粘度調節のための高分子重合体(たと
えば液状ポリエチレンオ苧りド)である。固形賦形剤は
、たとえば殿粉、ラクトース、マンニット、メチルセル
ロース、タルク、高分散性珪酸、高分子脂肪酸(たとえ
ばステアリンr11)、ゼラチン、寒天、燐酸カル7ウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、動物お工び随一の脂肪
または固形の高分子重合体(たとえばポリエチレングリ
コール)である。
は、液状または固形で腸内または腸管外に適用すること
ができる。注射媒体としてはとくに、安定剤、溶解助剤
または緩衝剤のような注射液において常用の1加剤を含
有する水が便用される。このようなi加削は、たとえば
酒石酸塩緩衝剤およびクエン酸塩緩衝剤、エタノール、
錯生成剤(友とえはエチレンジアミンテトラ酢酸お工び
その非毒性塩)、粘度調節のための高分子重合体(たと
えば液状ポリエチレンオ苧りド)である。固形賦形剤は
、たとえば殿粉、ラクトース、マンニット、メチルセル
ロース、タルク、高分散性珪酸、高分子脂肪酸(たとえ
ばステアリンr11)、ゼラチン、寒天、燐酸カル7ウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、動物お工び随一の脂肪
または固形の高分子重合体(たとえばポリエチレングリ
コール)である。
経口通用に適当な調剤は、所望の場合には調味料および
甘味料を含有しつる。
甘味料を含有しつる。
投与量は、受容者の年令、健康状態および体1、疾病の
程度、場合により同時に実施される他の治療の種類、治
療の頻度および所望の作用の種類に依存する。活性化合
物の適切な一日の服用量は体重1kl?あたD 0.0
1〜50■であり、この場合この用量は適当な単位量で
1日に1回または数回投与することができる。
程度、場合により同時に実施される他の治療の種類、治
療の頻度および所望の作用の種類に依存する。活性化合
物の適切な一日の服用量は体重1kl?あたD 0.0
1〜50■であり、この場合この用量は適当な単位量で
1日に1回または数回投与することができる。
大動脈断片を10−の臓器浴中に帛し、エネルヤー変換
器と結合して15mNで回転する。
器と結合して15mNで回転する。
これに、45分の平衡化相が続く。臓器浴(Krebs
−Hansolait flj液)中で使用される栄
養液は次の組成を有する: NacJ118ミリ%/I/、KCl 4.7 ミリモ
A/、Mg8041.2ミリ%#、CaCl22.5ミ
リモル、KH2P0.1.2ミリモル、NaHCO32
5ミリモル、グルコース11ミリそル 平衡化相に引き続き、KCJ原液から適当′Nを6加す
ることによって臓器浴中の栄養液のロ濃度?:40ミリ
そルに高め、これによって断片を収縮させる。30分の
収縮後、、試験物質を一定濃度(10−6モル/J)の
溶液に加える。これにエリ、作用の強さにもよるが、弛
緩が起き、この弛緩を予備収縮の俤で記載し、25分の
作用時間後に読み取る。弛緩は、試験物質のCa+ +
拮抗作用の尺度である。
−Hansolait flj液)中で使用される栄
養液は次の組成を有する: NacJ118ミリ%/I/、KCl 4.7 ミリモ
A/、Mg8041.2ミリ%#、CaCl22.5ミ
リモル、KH2P0.1.2ミリモル、NaHCO32
5ミリモル、グルコース11ミリそル 平衡化相に引き続き、KCJ原液から適当′Nを6加す
ることによって臓器浴中の栄養液のロ濃度?:40ミリ
そルに高め、これによって断片を収縮させる。30分の
収縮後、、試験物質を一定濃度(10−6モル/J)の
溶液に加える。これにエリ、作用の強さにもよるが、弛
緩が起き、この弛緩を予備収縮の俤で記載し、25分の
作用時間後に読み取る。弛緩は、試験物質のCa+ +
拮抗作用の尺度である。
法衣に、選択した化合物の結果が掲載されている。弛緩
の欄に(%で)記載されている数値が高ければ高いほど
、物質はますます活性である。
の欄に(%で)記載されている数値が高ければ高いほど
、物質はますます活性である。
K+40ミリモルによる予備収縮後の弛緩高温置時間:
25分 試験化合物の濃度: 10−6モル 試験した標本の数:n=4 化合物 弛 緩 (例) (%) ペプリジル(Bapridll) 5/17 5/14 V 7Q V 71 V 72 V 5 5/20 v66 V 2 BV=すぐれた化合物 ペプリジル=β−〔2−メチルプロポ11?7メチル]
−N−フェニル−■− (フェニルメチル)−1−ぎロ リジンエタンアミン(西ドイツ 国特許第2!110918号から) F記の実施例のほかに、殊に次の化合物が本発明におけ
るすぐれた化合物である: ト Φ 要 \ 霧日 〔実施例〕 例 1 2.2−ビス−(4−メトキシフェニル)−4−(1−
ピロリジノ)−5−インブトキシ吉阜無水テト2ヒドロ
フラン250酩中の水素化リチウムアルミニウム5−9
& (0,15モル)の水冷懸濁液に、攪拌下に無水
テトラヒドロフラン100tj中の2−(1−ピロリジ
ノ)−3−インブトキシ−ゾロピオン酸イソブチルエス
テル27.1 & (0,1モル)の浴液を1反比−温
度が10℃より上らないように滴加する。添加終了後、
反応混合物t−室温でなお30分撹拌し、弓き絖き水4
0Iuを加え、吸引濾過し、沈殿物をテトラヒドロフラ
ン50IR1,宛で3回後洗浄し、合した濾液からテト
ラヒドロフランを真空で留去する。次いで、残留する黄
色油状物を真空蒸角する。この場合、主信号(沸点90
°O10,05mzHg)として、1−インブトキシ−
2−(1−ピロリジノ)−6−ヒドロ争シプロパン17
.5.9(87チ)が得られる。
25分 試験化合物の濃度: 10−6モル 試験した標本の数:n=4 化合物 弛 緩 (例) (%) ペプリジル(Bapridll) 5/17 5/14 V 7Q V 71 V 72 V 5 5/20 v66 V 2 BV=すぐれた化合物 ペプリジル=β−〔2−メチルプロポ11?7メチル]
−N−フェニル−■− (フェニルメチル)−1−ぎロ リジンエタンアミン(西ドイツ 国特許第2!110918号から) F記の実施例のほかに、殊に次の化合物が本発明におけ
るすぐれた化合物である: ト Φ 要 \ 霧日 〔実施例〕 例 1 2.2−ビス−(4−メトキシフェニル)−4−(1−
ピロリジノ)−5−インブトキシ吉阜無水テト2ヒドロ
フラン250酩中の水素化リチウムアルミニウム5−9
& (0,15モル)の水冷懸濁液に、攪拌下に無水
テトラヒドロフラン100tj中の2−(1−ピロリジ
ノ)−3−インブトキシ−ゾロピオン酸イソブチルエス
テル27.1 & (0,1モル)の浴液を1反比−温
度が10℃より上らないように滴加する。添加終了後、
反応混合物t−室温でなお30分撹拌し、弓き絖き水4
0Iuを加え、吸引濾過し、沈殿物をテトラヒドロフラ
ン50IR1,宛で3回後洗浄し、合した濾液からテト
ラヒドロフランを真空で留去する。次いで、残留する黄
色油状物を真空蒸角する。この場合、主信号(沸点90
°O10,05mzHg)として、1−インブトキシ−
2−(1−ピロリジノ)−6−ヒドロ争シプロパン17
.5.9(87チ)が得られる。
1.1−ジクロルエタン1001g中の1−ブトキシ−
2−(1−ピロリジノ)−3−ヒドロキシ−プロパン1
6.1.9 (0,08モル)の0℃却浴液に、1.2
−ジクロルエタン50m6中の塩化チオニル7.6継(
12,4g−0,1そノリki’ll!i加する。添加
終了後、反応混合物を室温でなお3時間攪拌し、次いで
過剰の塩化チオニルおよび溶剤を回転蒸発器で蒸発し去
り、残留物を塩化メチレン100紅にとる。引き続き、
塩化メチレン浴液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液50励
宛で2回、水で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、真空中で濃縮する。粗生成物の真空蒸留で、1−イン
ブトキシ−2−(1−ピロリジノ)−3−クロルプロパ
ン12.5.9(71,2% )が生じる。
2−(1−ピロリジノ)−3−ヒドロキシ−プロパン1
6.1.9 (0,08モル)の0℃却浴液に、1.2
−ジクロルエタン50m6中の塩化チオニル7.6継(
12,4g−0,1そノリki’ll!i加する。添加
終了後、反応混合物を室温でなお3時間攪拌し、次いで
過剰の塩化チオニルおよび溶剤を回転蒸発器で蒸発し去
り、残留物を塩化メチレン100紅にとる。引き続き、
塩化メチレン浴液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液50励
宛で2回、水で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、真空中で濃縮する。粗生成物の真空蒸留で、1−イン
ブトキシ−2−(1−ピロリジノ)−3−クロルプロパ
ン12.5.9(71,2% )が生じる。
無水ドルオール50Iuおよび無水ジメチルホルムアミ
ド5M中の水素化ナトリウムNaHO,27g(、0,
011モルンの懸濁液に、攪拌下に無水ドルオール10
M中の4.4′−ジメトキシージフェニル酢酸エチルエ
ステル(A。
ド5M中の水素化ナトリウムNaHO,27g(、0,
011モルンの懸濁液に、攪拌下に無水ドルオール10
M中の4.4′−ジメトキシージフェニル酢酸エチルエ
ステル(A。
B15trzycki 、 1. Paulua 、
R,Rerrjn ”Chem。
R,Rerrjn ”Chem。
Ber、、 ”第44巻第2606頁) 3.39(0
,011モル)の溶液を滴加し、その後なお30分寛昌
で攪拌する。
,011モル)の溶液を滴加し、その後なお30分寛昌
で攪拌する。
引き続き、これに無水ドルオール10成中の1−インブ
トキシ−2−(1−ピロリジノ)−3−/クルプロパン
2.9 C0,009モルツノ溶液を添加し、反応混合
物?l−100℃で2時間加熱する。冷後、ドルオール
を真空で留去し、残留物に飽和塩化アンモニウム溶液i
oM勿加え、水性混合物を塩化メチレン20酩宛で6
回振出する。合した有機相km*酸ナトリウム上乾燥し
た後、塩化メチレンを回転蒸発器で蒸発し去9、油状残
留物tカラムクロマトグラフィーで精製する。収jl:
2.2−ビス−(4−メトキシフェニル)−4−(1−
ピロリドン)−5−イソブトキン−吉草酸エチルエステ
ル(無色油状物) 2.3.9 (53%)。
トキシ−2−(1−ピロリジノ)−3−/クルプロパン
2.9 C0,009モルツノ溶液を添加し、反応混合
物?l−100℃で2時間加熱する。冷後、ドルオール
を真空で留去し、残留物に飽和塩化アンモニウム溶液i
oM勿加え、水性混合物を塩化メチレン20酩宛で6
回振出する。合した有機相km*酸ナトリウム上乾燥し
た後、塩化メチレンを回転蒸発器で蒸発し去9、油状残
留物tカラムクロマトグラフィーで精製する。収jl:
2.2−ビス−(4−メトキシフェニル)−4−(1−
ピロリドン)−5−イソブトキン−吉草酸エチルエステ
ル(無色油状物) 2.3.9 (53%)。
例、2
2−フェニル−2−(2−ピリジル)−4−(1−ピロ
リジノ)−5−インプトキシーバレ無水ドルオール2O
U中の100%水木化ナトリウム0.15 g(、6,
2ミリモル)の懸濁液に、攪拌下に無水ドルオール5I
u中の2−ピリジルフェニル−アセトニトリル(Klo
sa e ” Arch。
リジノ)−5−インプトキシーバレ無水ドルオール2O
U中の100%水木化ナトリウム0.15 g(、6,
2ミリモル)の懸濁液に、攪拌下に無水ドルオール5I
u中の2−ピリジルフェニル−アセトニトリル(Klo
sa e ” Arch。
Pklarm−s ” 286巻58号、465頁(1
953年〕)1.1.!i11ftm加し、混合物t1
0分間100℃に加熱する。引き続き、無水ドルオール
5n中の1−インブトキシ−2−(1−ピロリジノ)−
6−クロルプロパン1.19 (5ミリモルノの溶液を
滴加し、反応混合物を還流冷却器をつけて2時間加熱す
る。冷後、ドルオールを回転蒸発器で蒸発し去り、残留
物に飽和塩化アンモニウム溶液10Mを加え、水性混合
物を塩化メチ゛レン20紅宛で6回振盪し、合した有機
相r懺ばナトリウム上で乾燥する。溶剤を角云し、粗生
成物tカラムクロマトグラフィーで精製シた後、2−フ
ェニル−2−(2−ピリジルJ−4−(1−ピロリゾツ
ノ−5−インブトキシ−バレロニトリル(無色油状物)
1.29(64%)が得られる。
953年〕)1.1.!i11ftm加し、混合物t1
0分間100℃に加熱する。引き続き、無水ドルオール
5n中の1−インブトキシ−2−(1−ピロリジノ)−
6−クロルプロパン1.19 (5ミリモルノの溶液を
滴加し、反応混合物を還流冷却器をつけて2時間加熱す
る。冷後、ドルオールを回転蒸発器で蒸発し去り、残留
物に飽和塩化アンモニウム溶液10Mを加え、水性混合
物を塩化メチ゛レン20紅宛で6回振盪し、合した有機
相r懺ばナトリウム上で乾燥する。溶剤を角云し、粗生
成物tカラムクロマトグラフィーで精製シた後、2−フ
ェニル−2−(2−ピリジルJ−4−(1−ピロリゾツ
ノ−5−インブトキシ−バレロニトリル(無色油状物)
1.29(64%)が得られる。
例 6
2.2−ジフェニル−4−(N 、N−ジエチル)アミ
ノ−5−インブトキシ吉草酸エチルエステル インフタノール64IILL、濃苛性ンーダ溶液155
1Uおよび臭化テト2ブチルアンモニウム2gの混合物
に、強い攪拌下にエピクロルヒドリン217Iuを、反
応@度が40℃より上らないように滴加する。滴加の終
った後、反応混合物をなお2時間室温で攪拌し、次いで
氷水500JIIA i加え、1様相を分離し、水相を
なお2回塩化メチレン501U宛で振出し、合した有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。回転蒸発器で塩化メ
チレンを蒸発し去った後、残曽物金真空蒸留する。40
トル、66〜70℃で、インブチルグリシドエーテル6
6#(72%9が得られる。
ノ−5−インブトキシ吉草酸エチルエステル インフタノール64IILL、濃苛性ンーダ溶液155
1Uおよび臭化テト2ブチルアンモニウム2gの混合物
に、強い攪拌下にエピクロルヒドリン217Iuを、反
応@度が40℃より上らないように滴加する。滴加の終
った後、反応混合物をなお2時間室温で攪拌し、次いで
氷水500JIIA i加え、1様相を分離し、水相を
なお2回塩化メチレン501U宛で振出し、合した有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。回転蒸発器で塩化メ
チレンを蒸発し去った後、残曽物金真空蒸留する。40
トル、66〜70℃で、インブチルグリシドエーテル6
6#(72%9が得られる。
無水エタノール60IILt中のインブチルグリ7ドエ
ーテル5.29 (0,04−r=ル)およびジエチル
アミン5.21u (0,05モルノの浴液を、窒素下
に20時間還流下に煮沸する。引き続き、エタノールお
よび過剰のジエチルアミン七回転蒸発器で蒸発し去り、
残留物tカラムクロマトグラフィーで精製する。1−イ
ンブトキシ−2−ヒドロキン−3−(N、N−ジエチル
ンアミノプロパン6.99 (85%]が無色油状物と
して得られる。
ーテル5.29 (0,04−r=ル)およびジエチル
アミン5.21u (0,05モルノの浴液を、窒素下
に20時間還流下に煮沸する。引き続き、エタノールお
よび過剰のジエチルアミン七回転蒸発器で蒸発し去り、
残留物tカラムクロマトグラフィーで精製する。1−イ
ンブトキシ−2−ヒドロキン−3−(N、N−ジエチル
ンアミノプロパン6.99 (85%]が無色油状物と
して得られる。
1.2−ジクロルエタン33N中の1−インブトキシ−
2−ヒドロキシ−3−(N、N−ジエチル)アミノプロ
パン3 & (14,6ミリモル〕の溶液に室温で、1
.2−ジクロルエタン10tra中の塩化チオニル1−
2 [(16,4ミリモルノt−(8加する。引き続き
、反応混合物を2時間還流下に加熱し、冷却し、飽和炭
酸水素ナトリウム浴液5OInL宛で2回振盪し、有機
相1−*酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を@去した後
、残留物にシリカグルでのクロマドグ2フイーを実施す
る。1−インブトキシ−2−クロル−6−(N、N−ジ
エチル)アミノプロパン2g(62,5%)が黄色油状
物として得られる。
2−ヒドロキシ−3−(N、N−ジエチル)アミノプロ
パン3 & (14,6ミリモル〕の溶液に室温で、1
.2−ジクロルエタン10tra中の塩化チオニル1−
2 [(16,4ミリモルノt−(8加する。引き続き
、反応混合物を2時間還流下に加熱し、冷却し、飽和炭
酸水素ナトリウム浴液5OInL宛で2回振盪し、有機
相1−*酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を@去した後
、残留物にシリカグルでのクロマドグ2フイーを実施す
る。1−インブトキシ−2−クロル−6−(N、N−ジ
エチル)アミノプロパン2g(62,5%)が黄色油状
物として得られる。
無水ドルオール30mおよびジメチルホルムアミド1n
中の水素化ナトリウム20011Q(8,3ミIJモル
ノの攪拌懸濁液に、無水ドルオール1101fi中のジ
フェニル酢酸エチルエステル2.9 (8,3ミリモル
)を室巖で添加し、引き続き混合物を20分80℃に加
熱する。その後80°0で、無水ドルオール5勘中の1
−インブトキシ−2−クロル−3−(N、N−ジエチル
)アミノプロパン1.6 & (7,2ミリモル)の浴
液を滴加し、なお2時間還流下に加熱する。冷却した後
、反応混合物に飽和塩化アンモニウム浴液2ON?加え
、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。浴剤
を留去した後、粗生成物tカラムクロマトグラフィーに
よって精製する。2.2−ジフェニル−4−(N 、N
−ジエテルンアミノー5−インブトキシ吉草酸エチルエ
ステル1.4.?(46%)が無色油状物とじて得られ
る。
中の水素化ナトリウム20011Q(8,3ミIJモル
ノの攪拌懸濁液に、無水ドルオール1101fi中のジ
フェニル酢酸エチルエステル2.9 (8,3ミリモル
)を室巖で添加し、引き続き混合物を20分80℃に加
熱する。その後80°0で、無水ドルオール5勘中の1
−インブトキシ−2−クロル−3−(N、N−ジエチル
)アミノプロパン1.6 & (7,2ミリモル)の浴
液を滴加し、なお2時間還流下に加熱する。冷却した後
、反応混合物に飽和塩化アンモニウム浴液2ON?加え
、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。浴剤
を留去した後、粗生成物tカラムクロマトグラフィーに
よって精製する。2.2−ジフェニル−4−(N 、N
−ジエテルンアミノー5−インブトキシ吉草酸エチルエ
ステル1.4.?(46%)が無色油状物とじて得られ
る。
例 4
2.2−ジフェニル−4−(1−ピロリジノ)濃苛性ソ
ーダ16a中の臭化テトラブチルアンモニウム0.29
トベンジルアルコール7.611(70,4ミリそル
)の混合物に、強い撹拌下に15〜20℃で20分内に
エピクロルヒドリン21.7ig(277ミリモル)を
滴加する。引き続き、反応混合物’に40°Cでなお3
時間攪拌する。次に、冷却後、反応混合物に氷水50M
k加え、有機相を分離し、水相を塩化メチレン20駐宛
で2回振出する。会し7’C有様相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶剤上回転蒸発器で留去した後、粗製ペンシ
ルグリシドエーテル11.5gが得られる。粗製ベンジ
ルグリシドエーテル11.5.1−無水エタノール60
0成に溶かし、ピロリジン25酩を加える。引き続き、
反応混合物を6時間還流下に加熱し、次いで浴剤および
過剰のビクリジン全回転蒸発器で留去し、残留物に水1
0 Qatgi加え、水浴液を塩化メチレン5Qme宛
で6回振出し、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
する。塩化メチレンを回転蒸発器で留去した後、残留物
を真空蒸留する。0.05 トル、114〜118°C
で、1−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−3−(1−
ピロリジノノープロパン15.2&(92%)が無色の
液体として得られる。1,2−ジクロルエタン30m中
の1−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−6−(1−ピ
ロリジノ)−プロパン3.49 (14,5ミリモル)
の浴液に室温で、1.2−ジクロルエタン1Qmg中の
塩化チオニル1.2 mb (16−4ミリモル)七滴
加する。引き続き、反応混合物を2時間還流下に加熱し
、次に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム50IILt宛
で2回振盪し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。
ーダ16a中の臭化テトラブチルアンモニウム0.29
トベンジルアルコール7.611(70,4ミリそル
)の混合物に、強い撹拌下に15〜20℃で20分内に
エピクロルヒドリン21.7ig(277ミリモル)を
滴加する。引き続き、反応混合物’に40°Cでなお3
時間攪拌する。次に、冷却後、反応混合物に氷水50M
k加え、有機相を分離し、水相を塩化メチレン20駐宛
で2回振出する。会し7’C有様相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶剤上回転蒸発器で留去した後、粗製ペンシ
ルグリシドエーテル11.5gが得られる。粗製ベンジ
ルグリシドエーテル11.5.1−無水エタノール60
0成に溶かし、ピロリジン25酩を加える。引き続き、
反応混合物を6時間還流下に加熱し、次いで浴剤および
過剰のビクリジン全回転蒸発器で留去し、残留物に水1
0 Qatgi加え、水浴液を塩化メチレン5Qme宛
で6回振出し、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
する。塩化メチレンを回転蒸発器で留去した後、残留物
を真空蒸留する。0.05 トル、114〜118°C
で、1−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−3−(1−
ピロリジノノープロパン15.2&(92%)が無色の
液体として得られる。1,2−ジクロルエタン30m中
の1−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−6−(1−ピ
ロリジノ)−プロパン3.49 (14,5ミリモル)
の浴液に室温で、1.2−ジクロルエタン1Qmg中の
塩化チオニル1.2 mb (16−4ミリモル)七滴
加する。引き続き、反応混合物を2時間還流下に加熱し
、次に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム50IILt宛
で2回振盪し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。
添剤rm去した後、残留物にンリカrルでのクロマトグ
ラフィーt−実施する。1−ベンジルオキシ−2−クロ
ル−3−(1−ピロリジノ)−プロパン2.5.9 (
68%)が得られる。
ラフィーt−実施する。1−ベンジルオキシ−2−クロ
ル−3−(1−ピロリジノ)−プロパン2.5.9 (
68%)が得られる。
無水ドルオール30酩およびジメチルホルムアミド11
nt中の水素化ナトリウム200In9(8,3ミIJ
モル)の攪拌懸濁液に室温で、無水ドルオール101U
中のジフェニル酢酸エチルエステル2 # (8,3ミ
リモル)’km加し、引き続き混合物t−20分80℃
に加熱する。その後、80℃で無水ドルオール5継中の
1−ベンジルオキシ−2−クロル−6−(1−ピロリジ
ノ)−プロパ72 & (7,9ミリモル)の溶液を滴
加し、なお2時間還流下に加熱する。冷却後、反応混合
物に飽和塩化アンモニウム浴液201W5t−加え、有
機相を分離し、硫酸すl−IJウム上で乾燥する。溶剤
を留去し次後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーに
より精製する。2.2−ジフェニル−4−(1−ピロリ
ジノ)−5−ペンジルオキン吉草酸エチルエステル1.
7 & (47%)が無色油状物として得られる。
nt中の水素化ナトリウム200In9(8,3ミIJ
モル)の攪拌懸濁液に室温で、無水ドルオール101U
中のジフェニル酢酸エチルエステル2 # (8,3ミ
リモル)’km加し、引き続き混合物t−20分80℃
に加熱する。その後、80℃で無水ドルオール5継中の
1−ベンジルオキシ−2−クロル−6−(1−ピロリジ
ノ)−プロパ72 & (7,9ミリモル)の溶液を滴
加し、なお2時間還流下に加熱する。冷却後、反応混合
物に飽和塩化アンモニウム浴液201W5t−加え、有
機相を分離し、硫酸すl−IJウム上で乾燥する。溶剤
を留去し次後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーに
より精製する。2.2−ジフェニル−4−(1−ピロリ
ジノ)−5−ペンジルオキン吉草酸エチルエステル1.
7 & (47%)が無色油状物として得られる。
例 5
2.2−ジフェニル−4−(1−ピロ+)シ/)−5−
(2−ビコリルンオキシ吉草酸エチルエステル 濃苛性ソーダ溶液200酩中の臭化テトラプチルアンモ
ニワム8 & (0,025モル)トヒリゾンー2−カ
ルビノール50Ju(0,52モル)の混合物に1強い
撹拌下に15〜20℃でエピクロルヒドリン190#1
j(2,4モル) t−滴加fる。引き続き、反応混合
物を室鼻で夜通し攪拌し、次いで氷水500Mを加え、
有機相を分離し、水相をエーテルで6回抽出し、合し友
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤および過剰
のエピクロルヒドリンを回転蒸発器で留去した後、2−
ピコリルグリシドエーテル57.8Jが得られる。粗製
2−ピコリルグリシドエーテル57.8.9 kエタノ
ール100InLK浴かし、ピロリジン581uk加え
る。引き続き、反応混合物上50℃で1時間加熱し、次
いで溶剤および過剰のピロリジノを留去し、残留物’k
X窒蒸前蒸留。1−(2−ピコジルンオキシー2−ヒド
ロキン−6−(1−ピロリジノノープロパン57.9(
69%)が得られる。沸点166℃10−01 tm
Hg 0 1.2−ジクロルエタン600紅中の1−(2−ピコジ
ルノオキシー2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジノ)
−プロパン48 & (0,2モルノの溶液に、1.2
−ジクロルエタン100ム中の塩化チオニル18IIL
t−室はで滴加する。
(2−ビコリルンオキシ吉草酸エチルエステル 濃苛性ソーダ溶液200酩中の臭化テトラプチルアンモ
ニワム8 & (0,025モル)トヒリゾンー2−カ
ルビノール50Ju(0,52モル)の混合物に1強い
撹拌下に15〜20℃でエピクロルヒドリン190#1
j(2,4モル) t−滴加fる。引き続き、反応混合
物を室鼻で夜通し攪拌し、次いで氷水500Mを加え、
有機相を分離し、水相をエーテルで6回抽出し、合し友
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤および過剰
のエピクロルヒドリンを回転蒸発器で留去した後、2−
ピコリルグリシドエーテル57.8Jが得られる。粗製
2−ピコリルグリシドエーテル57.8.9 kエタノ
ール100InLK浴かし、ピロリジン581uk加え
る。引き続き、反応混合物上50℃で1時間加熱し、次
いで溶剤および過剰のピロリジノを留去し、残留物’k
X窒蒸前蒸留。1−(2−ピコジルンオキシー2−ヒド
ロキン−6−(1−ピロリジノノープロパン57.9(
69%)が得られる。沸点166℃10−01 tm
Hg 0 1.2−ジクロルエタン600紅中の1−(2−ピコジ
ルノオキシー2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジノ)
−プロパン48 & (0,2モルノの溶液に、1.2
−ジクロルエタン100ム中の塩化チオニル18IIL
t−室はで滴加する。
引き続き、反応混合物を4時間遠流下に加熱し、次いで
放冷し、氷水500Iuに注ぐ。その後、有機相を分離
し、これt−In−塩酸5QJI&宛で2回抽出する。
放冷し、氷水500Iuに注ぐ。その後、有機相を分離
し、これt−In−塩酸5QJI&宛で2回抽出する。
合した水相tin−苛性ソーダで弱アルカリ性(p)1
8〜9)に調節する。そこで、アルカリ浴液を塩化メチ
レン100M宛で3回孤盪し、合した有機相t−硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、最後に溶剤を回転蒸発器で留去す
る。
8〜9)に調節する。そこで、アルカリ浴液を塩化メチ
レン100M宛で3回孤盪し、合した有機相t−硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、最後に溶剤を回転蒸発器で留去す
る。
粗*1−(2−ピコジルフオキシー2−クロル−3−(
1−ピロリジノ)−プロパン509(96,61)が得
られる。1−(2−ピコジルノオキシー2−クロル−3
−(1−ピロリジノ)−プロパンi o y < o、
o aモル〕およびジ7工二ル酢酸エチルエステル12
&(0,05モルン七無水ジメチルホルムアミド10
0Mに齢かし、溶液に水素化ナトリウム1−211 (
0,05−iル)七加え、引き続き反応混合物’に80
℃で1時間加熱する。その後、冷却し次反応溶液に飽和
塩化アンそニウム浴液200μを加え、塩化メチレフ5
註 硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤iw去し友後、残留物
にシリカデルでのクロマトグラフィー會実施する。表題
化合物9.2 g( 5 0.3 % )が淡黄色油状
物として得られ、核油秋物は擦ると結晶する。融点68
℃。
1−ピロリジノ)−プロパン509(96,61)が得
られる。1−(2−ピコジルノオキシー2−クロル−3
−(1−ピロリジノ)−プロパンi o y < o、
o aモル〕およびジ7工二ル酢酸エチルエステル12
&(0,05モルン七無水ジメチルホルムアミド10
0Mに齢かし、溶液に水素化ナトリウム1−211 (
0,05−iル)七加え、引き続き反応混合物’に80
℃で1時間加熱する。その後、冷却し次反応溶液に飽和
塩化アンそニウム浴液200μを加え、塩化メチレフ5
註 硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤iw去し友後、残留物
にシリカデルでのクロマトグラフィー會実施する。表題
化合物9.2 g( 5 0.3 % )が淡黄色油状
物として得られ、核油秋物は擦ると結晶する。融点68
℃。
同様にして次の化合物が製造される:
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R_1は水素、直鎖または分枝鎖C_1〜C_
1_2−アルキル基、C_3〜C_7−シクロアルキル
基、直鎖または分枝鎖C_2〜C_1_2−アルケニル
基、または非置換または置換C_3−C_7−モノ−ま
たはビシクロアルケニル基、非置換または1個または数
個の置換基を有する単環の芳香族またはヘテロ芳香族基
を表わし、 R_2およびR_3は同じかまたは異つていてもよく、
直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和のC_1〜C_6
−脂肪族基を表わすか、または窒素原子と一緒に飽和ま
たは不飽和の環を形成し、該環はなお他のヘテロ原子を
含有していてもよくかつ場合により低級アルキル基、低
級アルコキシ基または酸素原子によつて置換されており
、 R_4は非置換または1個または数個の置換基を有する
単環の芳香族基、非置換または置換の五員または七員の
ヘテロ芳香族基を表わし、 R_5は水素、−C≡N、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、非置換 か、1個または数個の置換基を有する単環の芳香族基、
または非置換または置換の五員または七員のヘテロ芳香
族基を表わし、 R_5は水素、−C≡N、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または−CH_2−O−R_1_0を表わし、R_7は
水素、C_1−C_1_2−アルキル基またはN−ジア
ルキルアミノ−C_1〜C_6−アルキル基を表わし、 R_8およびR_9は同じかまたは異つていてもよく、
水素、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族C
_1〜C_1_2基を表わすかまたは窒素と一緒にC原
子数2〜6の飽和または不飽和環を形成し、 R_1_0は水素、直鎖または分枝鎖C_1〜C_6−
アルキル基またはC_2〜C_6−アルケニル基、アル
アルキル基またはアシル基を表わし、 Xは価線またはメチレン基を表わし、 Yは価線または直鎖または分枝鎖、飽和ま たは不飽和の、炭素原子数1〜6の炭化水素基を表わし
、かつ Zは価線、酸素原子またはカルボニル基を 表わす〕によつて示される化合物、ならびにその薬理的
に懸念のない塩および光学異性体。 2、式 I 中、 R_1がイソブチル、メタリル、イソペン テニル、フリル、チエニル、ピリジル、フェニル、また
はメチル、メトキシまたはハロゲンによつて置換されて
いるフェニルを表わし、R_2およびR_3がそれぞれ
エチルを表わすかまたはそれの結合している窒素原子と
一緒にピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン
環を形成し、 R_4がフリル、チエニル、ピリジル、フェニル、また
はメチル、メトキシまたはハロゲンにより置換されてい
るフェニルを表わし、R_5が水素、ニトリル、エトキ
シカルボニル、フリル、チエニル、ピリジル、フェニル
、またはメチル、メチレンジオキシ、メトキシまたはハ
ロゲンによつて置換されているフェニルを表わし、 R_6が水素、ニトリル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、アミノカルボニル、ジエチルアミノカ
ルボニル、ジメチルアミノエトキシカルボニルまたはピ
ペリジンカルボニルまたはヒドロキシメチルを表わし、 Xが価線またはメチレン基を表わし、 Yが価線、メチレン基またはエチレン基を 表わし、かつ Zが価線、酸素原子またはカルボニル基を 表わす請求項1記載の化合物、ならびにその薬理的に懸
念のない塩および光学異性体。 3、式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は水素、直鎖または分枝鎖C_1〜C_1
_2−アルキル基、C_3〜C_7−シクロアルキル基
、直鎖または分枝鎖C_2−C_1_2−アルケニル基
、または非置換または置換C_3〜C_7−モノ−また
はビシクロアルケニル基、非置換または1個または数個
の置換基を有する単環の芳香族またはヘテロ芳香族基を
表わし、 R_2およびR_3は同じかまたは異つていてもよく、
直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和のC_1〜C_6
−脂肪族基を表わすか、または窒素原子と一緒に飽和ま
たは不飽和の環を形成し、該環はなお他のヘテロ原子を
含有していてもよくかつ場合により低級アルキル基、低
級アルコキシ基または酸素原子によつて置換されており
、 R_4は非置換または1個または数個の置換基を有する
単環の芳香族基、非置換または置換の五員または七員の
ヘテロ芳香族基を表わし、 R_5は水素、−C≡N、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、非置換か、1個または数個の置換基を有する単
環の芳香族基、または非置換または置換の五員または七
員のヘテロ芳香族基を表わし、 R_6は水素、−C≡N、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または−CH_2−O−R_1_0を表わし、R_7は
水素、C_1〜C_1_2アルキル基またはN−ジアル
キルアミノ−C_1〜C_6−アルキル基を表わし、 R_8およびR_9は同じかまたは異つていてもよく、
水素、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和のC_1〜
C_1_2基を表わすかまたは窒素と一緒にC原子数2
〜6の飽和または不飽和環を形成し、 R_1_0は水素、直鎖または分枝鎖C_1〜C_6−
アルキル基またはC_2〜C_6−アルケニル基、アル
アルキル基またはアシル基を表わし、 Xは価線またはメチレン基を表わし、 Yは価線または直鎖または分枝鎖、飽和ま たは不飽和の、炭素原子数1〜6の炭化水素基を表わし
、かつ Zは価線、酸素原子またはカルボニル基を 表わす〕によつて示される化合物、ならびにその薬理的
に懸念のない塩および光学異性体の製造方法において、 一般式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中Y、Z、R_1、R_2およびR_3は上記のも
のを表わす〕で示される化合物と一般式III: ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔式中X、R_4、R_5およびR_6は上記のものを
表わす〕で示される化合物とを反応させ、引き続き所望
の場合には得られた化合物を式 I の他の化合物ならび
にその生理的に懸念のない塩に変えるか、または光学異
性体に分割することを特徴とする請求項1記載の化合物
ならびにその薬理的に懸念のない塩および光学異性体の
製造方法。 4、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は水素、直鎖または分枝鎖C_1〜C_1
_2−アルキル基、C_3〜C_7−シクロアルキル基
、直鎖または分枝鎖C_2〜C_1_2−アルケニル基
、または非置換または置換C_3〜C_7−モノ−また
はビシクロアルケニル基、非置換または1個または数個
の置換基を有する単環の芳香族またはヘテロ芳香族基を
表わし、 R_2およびR_3は同じかまたは異つていてもよく、
直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和のC_1〜C_6
−脂肪族基を表わすか、または窒素原子と一緒に飽和ま
たは不飽和の環を形成し、該環はなお他のヘテロ原子を
含有していてもよくかつ場合により低級アルキル基、低
級アルコキシ基または酸素原子によつて置換されており
、 R_4は非置換または1個または数個の置換基を有する
単環の芳香族基、非置換または置換の五員または七員の
ヘテロ芳香族基を表わし、 R_5は水素、−C≡N、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、非置換か、1個または数個の置換基を有する単
環の芳香族基、または非置換または置換の五員または七
員のヘテロ芳香族基を表わし、 R_6は水素、−C≡N、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−CH_2−
O−R_1_0を表わし、R_7は水素、C_1〜C_
1_2−アルキル基またはN−ジアルキルアミノ−C_
1〜C_6−アルキル基を表わし、 R_8およびR_9は同じかまたは異つていてもよく、
水素、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族C
_1〜C_1_2基を表わすかまたは窒素と一緒にC原
子数2〜6の飽和または不飽和環を形成し、 R_1_0は水素、直鎖または分枝鎖C_1〜C_6−
アルキル基またはC_2〜C_6−アルケニル基、アル
アルキル基またはアシル基を表わし、 Xは価線またはメチレン基を表わし、 Yは価線または直鎖または分枝鎖、飽和ま たは不飽和の、炭素原子数1〜6の炭化水素基を表わし
、かつ Zは価線、酸素原子またはカルボニル基を 表わす〕によつて示される化合物、ならびにその薬理的
に懸念のない塩および光学異性体の製造方法において、 一般式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 〔式中Y、Z、R_1、R_2およびR_3は上記のも
のを表わす〕で示される化合物を一般式III: ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔式中X、R_4、R_5およびR_6は上記のものを
表わす〕で示される化合物と反応させ、引き続き所望の
場合には得られた化合物を式 I の他の化合物、ならび
にその薬理的に懸念のない塩に変えるか、または光学異
性体に分割することを特徴とする請求項1記載の化合物
ならびにその薬理的に懸念のない塩または光学異性体の
製造方法。 5、請求項1または2記載の化合物を常用の賦形剤およ
び助剤とともに含有する、心臓および循環器疾病の治療
薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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