JPH0233036B2

JPH0233036B2 -

Info

Publication number: JPH0233036B2
Application number: JP56200625A
Authority: JP
Inventors: Eiichi Fujita; Yoshimitsu Nagao; Takao Ikeda; Takehisa Inoe
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1981-12-11
Filing date: 1981-12-11
Publication date: 1990-07-25
Also published as: DE3263569D1; EP0081817B1; CA1184178A; EP0081817A1; JPS58103378A; US4495355A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、光学活性化合物の不斉合成における
合成原料として有用な新規光学活性ジアミド誘導
体、ならびにその製造および応用に関するもので
ある。近年、光学活性を有する単純な非環状化合物
は、マクロライド系抗生物質、マクロラクタム系
抗生物質、ポリエーテル系抗生物質、β―ラクタ
ム系抗生物質およびプロスタグランデインなどの
生理活性天然物質の全合成における光学活性非環
状合成中間体を製造する上での重要な出発原料と
して有用であることから、その有用性が増大しつ
つある。いくつかの光学活性非環状化合物は、糖
類、テルペン、アミノ酸などの天然物質の特殊な
技法による分解、あるいは酵素的および化学的な
不斉合成によつて得られている。下記化合物１あるいは３のような対称分子にお
けるプロカイラル中心（Prochiral Center）に隣
接したエナンチオトピツク原子団（enantio―
topic group）の高選択的変換は、たとえばα―
キモトリプシン、ブタ肝臓エステラーゼおよびウ
マ肝臓アルコールデヒドロゲナーゼなどの特殊な
酵素を利用する方法でのみなされている。しかしながら、この酵素的方法では、一種類の
エナンチオメリツク異性体
（enantiomericisomer）しか得ることができない
し、またどちらのエナンチオマー（enantiomer）
が得られるかを予測することができない。一方、化学的手法を用いれば、目的とするエナ
ンチオマーのみを不斉合成できるように適当にデ
ザインすることができる。その一つの方法として
前記化合物１の酸無水物に親核試薬を反応させて
光学活性化合物を得る非酵素的方法がいくつか報
告されているが、それらは光学収率の点で満足さ
れるものではない。本発明は、プロカイラル中心を有する非環状対
称化学物ならびにメゾ環状およびメゾ非環状化合
物における２つの同一官能基を高い位置選択性を
もつて区別しうる不斉合成法に関するものであ
る。すなわち、本発明は、このような不斉合成法
における出発原料として有用な新規光学活性ジア
ミド誘導体を提供するものであり、さらにその製
造法ならびにそれを応用した不斉合成法を提供す
るものである。なお、本発明において「プロカイ
ラル中心」とは、元来対称化合物中に存在し、そ
の化合物の２つの同一官能基のうちのいずれか一
方が他の官能基に変換された場合に不斉中心とな
るものを指称する。本発明化合物であるプロカイラル中心を有する
光学活性ジアミド誘導体は次の一般式〔〕で表
わされる。該式中、R¹は、一方の複素環残基を他の親核
試薬で置換するという反応操作によつて不斉中心
となりうる１個あるいは複数個の炭素原子を含む
非環状あるいは環状置換基を示す。このようなR¹の具体例の１つとして、式で表わされるものが例示できる。R³およびR⁴は、
互いに相異なる原子もしくは官能基であり、たと
えば、水素原子、置換基を有することもあるアル
キル基、保護基を有することもあるアミノ基、保
護基を有することもある水酸基などを示す。さら
にアルキル基としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、tert―ブチル基などの低級アルキル基が具
体的に挙げられ、これらへの置換基としては、ハ
ロゲン原子、アルコキシル基、アリール基などの
任意のものがありうる。また、アミノ基または水
酸基における保護基の種類には特に制約はなく、
本発明化合物の合成あるいは応用反応に好適なも
のを適宜に選択すればよい。そのような保護基と
しては、たとえばアセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、ベンゾイル基、ベンジロキシカルボ
ニル基、tert―ブチロキシカルボニル基、ｐ―メ
トキシベンジロキシカルボニル基などのアシル
基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニ
ル基などのエーテル基などが具体例として挙げら
れる。 R¹の他の具体例としては、式で表わされる対称置換基が例示できる。R³′およ
びR⁴′は互いに相異なる官能基であり、その種類
としては前記R³およびR⁴と同一のもの、さらに
R³′またはR⁴′が単一のアルキレン基（たとえば、
エチレン基、プロピレン基、ブチレン基など）で
あるものなどが例示できる。さらにR¹が次の式で表わされるメゾ環状置換
基であるものも含むことができる。

【式】

【式】一般式〔〕中のR²は、R¹置換基との立体化
学的相互作用によつて本発明化合物の複素環残基
と親核試薬との置換反応における位置選択性を決
定しうる分子形状および大きさを有する置換基で
あればよい。そのようなR²の具体例としては、
たとえばヒドロキシアルキル基、アルコキシアル
キル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、置換アミノカルボニル基またはアルキル基な
どが挙げられる。ヒドロキシアルキル基の具体例
としては、たとえばヒドロキシメチル基、ヒドロ
キシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキ
シブチル基など、アルコキシアルキル基として
は、たとえばメトキシメチル基、エトキシメチル
基、メトキシエチル基、エトキシエチル基など、
アルコキシカルボニル基としては、たとえばメト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロ
ポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル
基、ブトキシカルボニル基、tert―ブトキシカル
ボニル基、ベンジロキシカルボニル基、ｐ―メト
キシベンジロキシカルボニル基など、置換アミノ
カルボニル基としては、モノ―もしくはジ―アル
キル置換アミノカルボニル基など、アルキル基と
しては、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、tert―ブチル基な
どが例示できる。R²置換基の結合する２個の不
斉炭素原子の立体配置は同一である。一般式〔〕中のＸは、硫黄原子または酸素原
子である。また、ｎは、１ないし２の整数を示
す。このような一般式〔〕化合物のジアミド誘導
体の製造にあたつては、その目的とする結合の形
成ならびに原子団の導入に適当な種々の方法が適
用しうる。具体的には、一般式〔〕〔式中、R¹は前記一般式〔〕と同意義。〕で
表わされるジカルボン酸もしくはその酸無水物と
一般式〔〕〔式中、R²、Ｘおよびｎは前記一般式〔〕
のものと同意義である。〕で表わされる複素環化
合物とを縮合剤により縮合反応させる方法によつ
て実施することができる。一般式〔〕および一般式〔〕化合物は公知
化合物であるか、公知化合物から公知の化学的技
術法によつて容易に合成しうるものである。たと
えば、一般式〔〕化合物において、R²がアル
コキシカルボニル基、Ｘが硫黄原子、ｎ＝１であ
つて、R²の結合する炭素原子の立体配置が（Ｒ）
配置であるものはＬ―システインのアルキルエス
テルの環化により導くことができ、R²の結合す
る炭素原子の立体配置が（Ｓ）配置のものはＤ―
システインのアルキルエステルから合成しうる。
さらに同じくR²がアルコキシカルボニル基、ｎ
＝１であつて、Ｘが酸素原子であるものは、その
（Ｒ）体をＬ―セリンのアルキルエステルから、
その（Ｓ）体をＤ―セリンのアルキルエステルか
ら導くことができる。R²がアルコキシカルボニ
ル基、Ｘが硫黄原子であつて、ｎが２である化合
物は、その（Ｒ）もしくは（Ｓ）体をそれぞれＬ
―もしくはＤ―ホモシステインのアルキルエステ
ルから調製することができる。縮合反応に使用される縮合剤は、本発明方法の
目的を達成しうるものである限り、特に限定はな
い。具体的には、たとえばジシクロヘキシルカル
ボジイミド（DCC）、１―エチル―３―（３―ジ
メチルアミノプロピル）―カルボジイミド
（EDC）、１―エチル―３―（３―ジエチルアミ
ノプロピル）―カルボジイミド、１―シクロヘキ
シル―３―（２―モルホリノエチル）―カルボジ
イミド、１―シクロヘキシル―３―（４―ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）―カルボジイミド、Ｎ
―メチル―Ｎ，N′―ジtert―ブチルカルボジイミ
ジウムテトラフルオロホウ酸塩などのカルボジイ
ミド試薬をはじめ、Ｎ―エチル―５―フエニルイ
ソオキサゾリウム―3′―スルホナート（ウツドワ
ード試薬Ｋ）などを用いることができる。反応は通常溶媒中で行われ、反応溶媒としては
原料化合物および反応試薬を溶解し、縮合反応を
阻害しないものが適用されうるが、そのような溶
媒例としてはピリジン、ピコリン、ルチジンなど
のピリジン系溶媒が例示できる。反応条件は、無
水条件下で室温付近の温度条件を採用すればよ
い。かくして生成する一般式〔〕化合物の合成反
応液からの精製単離は常法によればよく、たとえ
ば濃縮、溶解、沈澱化、再結晶、吸着カラムクロ
マトグラフイーなどの手法を適宜に選択して応用
すればよい。本発明化合物の光学活性ジアミド誘導体は、種
種の天然生理活性物質の合成における光学活性非
環状合成中間体を不斉合成するための出発原料と
してきわめて有用なものである。たとえば、一般式〔〕において、R¹が

【式】であり、R³がメチル基、R⁴ が水素原子であり、R²が（Ｒ）配置のメトキシ
カルボニル基、Ｘが硫黄原子、ｎが１である化合
物、すなわち次の構造式で表わされる化合物を代
表として説明する。低温状態において化合物(A)は、チオカルボニル
基とアミドカルボニル基間のかなり強い双極子反
撥（dipole―dipole repulsion）おおよびPro―
Ｓ基とPro―Ｒ基との反撥により立体化学的に制
御され、Ｗ型構造として安定化している（第１
図）。仮定されるＷ型構造においては、Pro―Ｓ
リガンドのα面（α―face）が他の３面（すなわ
ちPro―Ｓのβ面、Pro―Ｒのα―およびβ―面）
に比べて最も立体障害が少ない。したがつて適当
な親核試薬は遷移状態においてPro―Ｓ側のアミ
ドカルボニル炭素に最も立体障害の少ないα面か
ら優先的にアタツクしうる。このような原理に基いて、本発明化合物と親核
試薬（Nu¹）との反応によつて、高い位置選択性
をもつて本発明化合物の一方の複素環残基と親核
試薬との置換反応を行うことができる。さらに第
１の親核的置換反応の反応生成物に、第２の親核
試薬（Nu²）を反応させることにより、残余の複
素環残基と親核試薬との置換を行うことができ
る。したがつて本発明によれば、プロカイラル中
心を有する対称分子化合物の任意の位置に希望と
する原子団を容易に導入することが可能である。
また第１の反応段階での副生成物は主生成物のジ
アステレオマー（diastereomer）であり、化学
的に容易に分離することができる。特に、本発明化合物のうち、R¹が

【式】であつて、R³もしくはR⁴が置換基を有することもあるアミノ基であるもの
は、β―ラクタムの合成原料として使用しうる。本発明化合物を応用する不斉合成法において
は、種々の親核試薬を用いることができる。親核
試薬の種類は、合成目的に応じて適宜に選択され
るべきである。適用しうる親核試薬としては、た
とえば各種のアルキルアミン、シクロアルキルア
ミン、アルアルキルアミン、ジアルキルアミン、
アリールアミン、アリールチオール、アルキルチ
オール、アルキルシアニドをはじめ、アセト酢酸
エステル、マロン酸エステルなどの活性メチレン
化合物などがある。反応は、適当な溶媒中で行われる。反応溶媒と
しては原料化合物および反応試薬を溶解し、反応
を阻害しないものであればよく、各種のハロゲン
化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルムな
ど）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエンな
ど）、アルコール、エーテル（エチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライムな
ど）有機酸エステル、アミド系溶媒、ジメチルス
ルホキシド、スルホランなどを適宜に選択して使
用する。反応条件としては、低温、たとえば−50
℃〜室温で緩和な反応条件を採用するとよい。第１の親核試薬（Nu¹）との反応により、一般
式〔〕〔式中、Nu¹は親核試薬残基を示し、R¹，R²，
Ｘおよびｎは前記と同意義。〕で表わされる光学
活性化合物を得ることができる。Nu¹の位置選択
性はR¹置換基とR²との立体化学的相互作用によ
つて決定される。このようにして得られた一般式〔〕化合物
を、第２の親核試薬（Nu²）と反応させることに
より一般式〔〕〔式中、Nu¹およびNu²は親核試薬残基を示
し、R¹は前記と同意義。〕で表わされる光学活性
化合物を合成することができる。また、一般式〔〕化合物を加水分解すること
により一般式〔〕〔式中、Nu¹およびR¹は前記と同意義。〕で表
わされる光学活性化合物を得ることができる。な
お、加水分解反応は、Nu¹残基が脱離しない弱塩
基性条件下で行えばよく、たとえばピリジン―水
で実施すればよい。本発明の不斉合成法により合成される光学活性
化合物の単離精製も常法による。以下、本発明の実施態様をより具体的に説明す
るために、本発明化合物例およびその製造例に関
する実施例、ならびに本発明化合物を用いる不斉
合成法の応用例を記述する。実施例１３―メチルグルタル酸5.54gと４（Ｒ）―メトキ
シカルボニル―１，３―チアゾリジン―２―チオ
ン（以下、４（Ｒ）―MCTTと略称する）14.18g
をピリジン110mlに溶解し、次いでジシクロヘキ
シルカルボジイミド（以下、DCCと略称する）
18.16gを加えて撹拌溶解し、室温にて６日間反応
させた。反応終了後、減圧下ピリジンを除去し、残渣を
酢酸エチルエステルに溶解し、不溶物を濾別後、
酢酸エチルエステルを減圧下留去し、残渣をエチ
ルエーテルに溶解し、析出した黄色結晶を集め、
酢酸エチルエステルより再結晶して黄色針状結晶
として３―メチルグルタル酸の４（Ｒ）―MCTT
ジアミド13.0gを得た。収率69.9％構造式：融点：113〜114℃ 旋光度：〔α〕²⁵ _D−163.90゜（Ｃ＝1.00、酢酸エチルエステル）元素分析：C₁₆H₂₀N₂O₆S₄としてＣＨＮＳ計算値 41.38 4.35 6.03 27.61 測定値 41.36 4.32 5.83 27.48 核磁気共鳴スペクトル：（CDCl₃）δ（ppm） 5.48〜5.65 ｍ 2H 3.82 Ｓ 6H 3.1〜3.82 ｍ 8H 2.64〜2.84 ｍ 1H 1.08 α 3H 実施例２３―アセチルアミノグルタル酸3.15gと４（Ｒ）
―MCTT3.15gをピリジン30mlに溶解し、これに
DCC4.4gを加えて室温で５日間反応させた。反応終了後、減圧下ピリジンを留去し、残渣を
クロロホルムに溶解し、不溶物を濾別して除去し
た後、クロロホルム溶液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにより分離精製し（溶出剤；酢酸
エチルエステル）、酢酸エチルエステルより再結
晶して３―アセチルアミノグルタル酸の４（Ｒ）
―MCTTジアミド3.1gを得た。収率71％構造式：融点：163〜164℃ 旋光度：〔α〕¹⁸ _D−130.3゜（Ｃ＝1.02、クロロホルム）核磁気共鳴スペクトル：（CDCl₃）δ（ppm） 6.24 br.d 1H 5.7〜5.5 ｍ 2H 4.64〜5.0 ｍ 1H 3.26〜3.98 ｍ 1.94 Ｓ 3H 実施例３３―〔１―（2′―メトキシ―エトキシ）―メト
キシ〕―グルタル酸（以下、３―MEMGと略称
する）10.2gと４（Ｒ）―MCTT9.2gをピリジン
100mlに溶解し、次にDCC11.8gを加え、室温で６
日間撹拌反応させた。次にピリジンを減圧下留去
し、残渣にクロロホルム100mlを加え、さらに室
温で１日撹拌反応させた。反応終了後、不溶物を濾別した後、クロロホル
ムを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにより分離精製し（溶出剤；ベン
ゼン―酢酸エチルエステル＝５：１）、３―
MEMGの４（Ｒ）―MCTTジアミドを黄色のシ
ロツプとして9.31g得た。収率64％構造式：旋光度：〔α〕²⁵ _D−129.9゜（Ｃ＝1.01、クロロホルム）質量分析スペクトル：ｍ／ｅ 465（M⁺）核磁気共鳴スペクトル：（CDCl₃） δ（ppm） 5.09〜5.50 ｍ 2H 4.77 Ｓ 2H 3.80 Ｓ 6H 3.36 Ｓ 3H 3.28〜3.96 ｍ 9H 実施例４メゾ―２，４―ジメチルグルタル酸無水物
0.98gと４（Ｒ）―MCTT2.4gをピリジン50mlに溶
解し、DCC2.8gを加え、室温で４日間撹拌反応さ
せた。反応終了液からピリジンを減圧下留去し、得ら
れた黄色のシロツプをクロロホルムに溶解し、不
溶物を濾過して除去した後、クロホルムを減圧下
留去し、残渣の黄色シロツプをシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより分離精製し（溶出剤；
ベンゼン：酢酸エチルエステル＝10：１）、黄色
の油状物質として２，４―ジメチルグルタル酸の
４（Ｒ）―MCTTジアミド2.8gを得た。収率85％構造式：旋光度：〔α〕²⁵ _D−169.2゜（Ｃ＝1.05、クロロホルム）質量分析スペクトル：ｍ／e478（M⁺）核磁気共鳴スペクトル：（CDCl₃）δ（ppm） 5.45〜5.68 ｍ 2H 4.73〜4.80 ｍ 2H 3.80 Ｓ 3H 3.76 Ｓ 3H 3.23〜3.86 ｍ 4H 1.62 ｇ 2H 1.29 ｄ 3H 1.17 ｄ 3H 応用例１３―メチルグルタル酸の４（Ｒ）―MCTTジア
ミド10gをジクロロメタン300mlに溶解し、窒素
気流下ドライアイス―アセトンで冷却し、撹拌下
ピペリジン1.83gをジクロロメタン30mlに溶解し
た溶液を注入し、−30℃で４時間反応させた。反応液を室温に戻し、溶媒のジクロロメタンを
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで分離精製し（溶出剤；ｎ―ヘキサン：酢酸
エチルエステル：エチルエーテル＝２：２：１）、
酢酸エチルエステルより再結晶して３（Ｒ）―メ
チルグルタル酸のピペリジン・４（Ｒ）―MCTT
ジアミド（以下、化合物（Ｒ）と略称する）4.3g
を得た。収率61.6％構造式：融点：95.5〜96.0℃ 質量分析スペクトル：ｍ／e372（M⁺）元素分析： C₁₆H₂₄N₂O₄S₂としてＣＨＮＳ計算値 51.60 6.50 7.52 17.22 測定値 51.41 6.62 7.47 17.37 核磁気共鳴スペクトル：（CDCl₃）δ（ppm） 5.62 ｇ 1H 3.85 Ｓ 3H 3.06〜3.85 ｍ 8H 2.06〜2.8 ｍ 3H 1.3〜1.7 ｍ 6H 1.04 ｄ 3H また、シリカゲルカラムクロマトグラフイーの
他の溶出画分から３（Ｓ）―メチルグルタル酸の
ピペリジン・４（Ｒ）―MCTTジアミド（以下、
化合物（Ｓ）と略称する）を黄色油状物質として
0.58gを得た。収率8.3％構造式：旋光度：〔α〕¹⁸ _D−84.67゜（Ｃ＝1.54、クロロホルム）質量分析スペクトル：ｍ／e372（M⁺）核磁気共鳴スペクトル：（CDCl₃）δ（ppm） 5.62 ｇ 1H 3.82 Ｓ 3H 3.2〜3.9 ｍ 8H 2.0〜2.68 ｍ 3H 1.3〜1.7 ｍ 6H 1.07 ｄ 3H 応用例２化合物（Ｒ）200mgをジクロロメタン10mlに溶
解し、室温で撹拌下ベンジルアミン63mgを加え、
10分間反応させた。反応液から減圧下ジクロロメタンを留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
分離精製し（溶出剤；クロロホルム：メタノール
＝５：１）、エチルエーテルから再結晶して３
（Ｓ）―メチルグルタル酸のピペリジン・ベンジ
ルアミンジアミドを白色針状晶として159mgを得
た。収率98％構造式：融点：77〜78.5℃ 旋光度：〔α〕²⁵ _D−2.9゜（Ｃ＝1.00、クロロホルム）元素分析： C₁₈H₂₆O₂N₂としてＣＨＮ計算値 71.49 8.67 9.26 測定値 71.20 8.80 9.24 応用例３応用例２と同様に反応操作して化合物（Ｒ）と
アミンから第１表にそのNu²置換基を示す下記構
造式化合物を得た。

【表】

【表】応用例４ 50％ナトリウムハイドライド―オイルサスペン
ジヨン129mgを窒素気流下でテトラヒドロフラン
５mlに懸濁させ、これに窒素気流下でtert―ブチ
ルチオール0.3gをテトラヒドロフラン２mlに溶解
した溶液を注入し、１時間撹拌した。このようにして調製した溶液に化合物（Ｒ）
0.5gをテトラヒドロフラン３mlに溶解した溶液を
注入し、２時間撹拌反応させた。反応終了液に氷酢酸0.3mlを加え、減圧下溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで分離精製し（溶出剤：ｎ―ヘキサン：酢
酸エチルエステル＝５：１）、得られた油状の化
合物を蒸留によりさらに精製して３（Ｒ）―メチ
ルグルタル酸のピベリジンアミド・tert―ブチル
チオエステル0.327gを得た。収率85.4％構造式：旋光度：〔α〕²³ _D−4.02゜（Ｃ＝1.32、クロロホルム）質量分析スペクトル：ｍ／e285（M⁺）元素分析： C₁₅H₂₇NO₂SとしてＣＨＮＳ計算値 63.13 9.54 4.91 11.22 測定値 62.75 9.80 4.73 11.24 核磁気共鳴スペクトル：（CDCl₃）δ（ppm） 3.3〜3.62 ｍ 4H 2.04〜2.62 ｍ 5H 1.25〜1.75 ｍ 6H 1.26 Ｓ 9H 1.02 ｄ 3H 応用例５応用例４と同様に反応操作して化合物（Ｒ）と
親核試薬から第２表にそのNu²置換基を示す下記
構造式化合物を得た。

【表】応用例６化合物（Ｓ）107mgをジクロロメタン３mlに溶
解し、これにＤ―フエニルエチルアミン37mgを加
えて室温で30分間反応させた。反応終了後、減圧下ジクロロメタンを留去して
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分
離精製し（溶出剤；クロロホルム：メタノール＝
20：１）、酢酸エチルエステルより再結晶して３
（Ｒ）―メチルグルタル酸のピペリジン・Ｄ―フ
エニルエチルアミンジアミド78mgを白色プリズム
晶として得た。収率85.8％構造式：融点：155〜155.5℃ 旋光度：〔α〕²³ _D＋63.19 （Ｃ＝0.69、クロロホルム）質量分析スペクトル：ｍ／e316（M⁺）核磁気共鳴スペクトル：（CDCl₃）δ（ppm） 7.1〜7.36 ｍ 5H 6.68 br.d 1H 5.1 ｍ 1H 3.2〜3.6 ｍ 4H 2.10〜2.48 ｍ 5H 1.4〜1.7 ｍ 6H 1.28 ｄ 3H 1.04 ｄ 3H 応用例７３（Ｒ）―メチルグルタル酸のピペリジン・４
（Ｒ）―MCTTジアミド0.5gをピリジン５mlに溶
解し、さらに水５mlを加え、室温で15時間反応さ
せた。反応終了後、減圧下ピリジンと水を除去し、得
られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで分離精製し（溶出剤；クロロホルム：メ
タノール＝３：１）、油状の３（Ｒ）―メチルグル
タル酸のピペリジンモノアミド0.264gを得た。収率92.3％構造式：旋光度：〔α〕²⁵ _D−6.19 （Ｃ＝4.54、クロロホルム）質量分析スペクトル：ｍ／e213（M⁺）核磁気共鳴スペクトル：（CDCl₃）δ（ppm） 10.66 Ｓ 1H 3.3〜3.7 ｍ 4H 2.2〜2.7 ｍ 5H 1.4〜1.8 ｍ 6H 1.06 ｄ 3H 応用例８メゾ―２，４―ジメチルグルタル酸の４（Ｒ）
―MCTTジアミド12gをジクロロメタン150mlに
溶解させ、これに−30℃においてピペリジン3g
をジクロロメタン40mlに溶解した溶液の31mlを滴
下し、１時間後徐々に０℃まで昇温させ、２時間
撹拌した。反応液から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで分離精製し（溶出剤；
ベンゼン→ベンゼン：酢酸エチル＝９：１）、ジ
クロロメタン―エチルエーテルおよびジクロロメ
タン―石油エーテルから再結晶してメゾ―２，４
―ジメチルグルタル酸のピペリジン・４（Ｒ）―
MCTTジアミド（以下、化合物（Ｔ）と略称す
る）4.9gを得た。収率47.6％構造式：融点：111〜112℃ 質量分析スペクトル：ｍ／e386（M⁺）旋光度：〔α〕²⁰ _D−113.79 （Ｃ＝1.095、クロロホルム）核磁気共鳴スペクトル：（CDCl₃，100MHzδ
（ppm） 5.69 ｑ 1H（Ｊ＝2.20，8.40Hz） 4.35〜4.55 ｍ 1H 3.81 ｓ 3H 3.29〜3.77 ｍ 6H 2.65〜2.86 ｍ 1H 2.04〜2.33 ｍ 1H 1.36〜1.62 ｍ 7H 1.27 ｄ 3H（Ｊ＝6.84Hz） 1.07 ｄ 3H（Ｊ＝6.60Hz）なお、本反応における化合物（Ｔ）と下記構造
式化合物の反応生成比は97.5：2.5であることが
HPLC分析によりチエツクされた。融点：135〜135.5℃ 質量分析スペクトル：ｍ／e386（M⁺）旋光度：〔α〕²⁵ _D−46.35 （Ｃ＝1.620、クロロホルム）応用例９化合物（Ｔ）386mgをジクロロメタン５mlに溶
解させ、これにＤ−（＋）−フエニルエチルアミン
145mgを溶解させたジクロロメタン５mlを滴下し、
室温で30分間撹拌した。反応液から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで２回分離精製し（溶出
剤；（１回目）ベンゼン：酢酸エチル＝10：１→
ベンゼン：酢酸エチル＝１：１、（２回目）ベン
ゼン：酢酸エチル＝７：３）、無色の油状物質と
してメゾ―２，４―ジメチルグルタル酸のピペリ
ジン・Ｄ―（＋）―フエニルエチルアミンジアミ
ド308mgを得た。収率93.3％構造式：質量分析スペクトル：ｍ／e330（M⁺）旋光度：〔α〕²⁵ _D＋57.66 （ｃ＝1.07、クロロホルム）応用例 10 化合物（Ｔ）に前記応用例に準じて種々の求核
試薬（Nucleophiles）を反応させ、第３表にそ
のNu²置換基を示す下記構造式化合物を得た。

【表】【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明化合物の一例における親核試
薬との反応性を示す説明図である。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、R¹は、式(A)または(B) （式中、R³およびR⁴は互いに相異なり、水素
原子、アルキル基、保護基を有することもあるア
ミノ基または保護基を有することもある水酸基を
示す。）、R²はアルコキシカルボニル基、Ｘは硫
黄原子、ｎは１ないし２の整数を示す。〕で表わ
される光学活性ジアミド誘導体。２一般式〔〕〔式中、R¹は式(A)または(B) （式中、R³およびR⁴は互いに相異なり、水素
原子、アルキル基、保護基を有することもあるア
ミノ基または保護基を有することもある水酸基を
示す。）、R²はアルコキシカルボニル基、Ｘは硫
黄原子、ｎは１ないし２の整数を示す。〕で表わ
される光学活性ジアミド誘導体を合成する方法で
あり、一般式〔〕〔式中、R¹は前記と同意議。〕で表わされるジ
カルボン酸もしくはその酸無水物と一般式〔〕〔式中、R²，Ｘおよびｎは前記と同意議。〕で
表わされる複素環化合物とを縮合剤により縮合反
応させることを特徴とする光学活性ジアミド誘導
体の製造法。