JPH02311450A - 新規なベンゾニトリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた抗アレルギー作用を有し、抗アレルギー
剤として有用な新規なベンゾニトリル誘導体に関する。

（従来の技術） 従来より各種アレルギー症状の予防、治療剤の研究や開
発が行われており、多くの化合物が報告されている。抗
アレルギー作用を有するアミド化合物としては、例えば
ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカ
ル・イムノロジー（Ｔｈｅ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ
　　Ａｌｌｅｒｇｙ　　ａｎｄ　　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　
　Ｉｍｍｕｎｏ−１ｏｇｙ）５７巻（Ｎ（Ｌ　５　）　
、　３９６頁（１９７６年）にトラニラスト［Ｎ−（３
，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸］が、
またエージェンツ・アンド・アクションズ（Ａｇｅｎｔ
ｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）　、　］巻、２３５頁（
１９７５年）にロドキサマイドエチル［Ｎ、Ｎ’−（２
−クロロ−５−シアノ−ｍ−フェニレン）ジオキサミン
酸ジエチルエステル］が記載されている。

（発明が解決しようとする問題点） 従来の抗アレルギー剤は各種アレルギー症状、特に気管
支喘息の治療に十分な効果を示しているとは言い難い。

（問題を解決するための手段） 本発明者らはアレルギー症状に対して優れた抗アレルギ
ー作用を示す薬物を得るべく種々の化合物を合成し、そ
の薬理作用を検討した結果、特定のアミド化合物が抗ア
レルギー活性に優れていることを知り、本発明を完成す
るに至った。

すなわち、本発明の化合物は式（１）：［式中、Ｒ１は
水素原子、炭素数１−６個の低級アルキル基、炭素数２
−１０個のアシル基またはアリール基、Ｒｚは水素原子
またはハロゲン原子］で示される新規なベンゾニトリル
誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩である。

本発明の式（１）の化合物において、Ｒ１における炭素
数１−６個の低級アルキル基としてはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基およびそれらの異性体があり、好ましく
はメチル基およびエチル基が挙げられる。

本発明の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１における炭素
数２−１０個のアシル基としてはアセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イ
ソバレリル基、ピバロイル基。

ヘキサノイル基、ヘブクノイル基、オククノイル基、ノ
ナノイル基、デカノイル基、シクロペンチルカルボニル
基、シクロへキシルカルボニル基。

オキサロイル基、マロニル基、スクシニル基、ベンゾイ
ル基および置換ベンゾイル基などがあり、好ましくはア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基およびベンゾイル基などが挙げられる。

本発明の式（１）の化合物において、Ｒｚにおけるハロ
ゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子。

臭素原子およびヨウ素原子があり、好ましくは塩素原子
が挙げられる。

本発明の式（［）の化合物は薬学的に許容される酸と塩
とを形成することもあり、本発明はそれらの塩も含有す
る。

酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、その他の無機イオン
酸塩および酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩およびその他の
有機イオン酸塩などが挙げられる。

本発明の式（１）の化合物は式（■）：Ｎ ［式中、Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子］で示され
るジアミノ化合物１モルに対して、弐（■）： ［式中、Ｒ１は炭素数１−６個の低級アルキル基５炭素
数２−１０個のアシル基またはアリール基］で示される
酸塩化物１モルを反応させることにより製造される。

反応はピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエ
チルエーテル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶
媒中、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下
で実施される。反応は＝３０°Ｃからその反応の溶媒の
還流温度において行われる。

反応は５ｃｈｏｔｔｅｎ　Ｂａｕｍａｎｎ法の様にアル
カリ水溶液存在下でも実施される。

本発明の式（１）の化合物中、Ｒ’が水素原子である化
合物はＲ１が炭素数２−１０個のアシル基である本発明
の式（１）の化合物を加水分解することにより得られる
。

本発明の式（１）の化合物は標準的方法により、酸付加
塩へと変換できる。

化合物例： ３−（アセトキシアセチルアミノ）−５−アミノ−４−
クロロベンゾニトリル ３−アミノ−４−クロロ−５−（メトキシアセチルアミ
ノ）ベンゾニトリル ３−アミノ−４−クロロ−５−（ヒドロキシアセチルア
ミノ）ベンゾニトリル （発明の効果） 本発明の化合物は即時型アレルギー反応を強力に抑制す
る作用を有するので、即時型アレルギーに分類される気
管支喘息、じん麻疹、アレルギー性鼻炎などの予防およ
び治療に対して有用である。

本発明化合物の抗アレルギー作用は以下に述べる試験例
により確認された。

試験例 抗卵白アルブミンラット血清をＷｉｓｔａｒ系ラット（
雄、体重的２００ｇ　）の背部正中線の両側に各々０．
１ｒｄ宛、２点ずつ計４点に皮肉注射して受動的に感作
した。４８時間後、卵白アルブミンおよびエバンスブル
ー混液ｌ−を尾静脈より投与してＰＣＡ（受動皮膚アナ
フィラキシ−）反応を惹起した。

３０分後、青染部を切取り、漏出色素量をＫａｔａｙａ
ＩＩｌａらの方法［旧ｃｒｏｂｉｏ１．ｊｍｍｕｎｏ１
．．２２巻、８９真（１９７８）　］に従い測定した。

ＰＣＡ反応惹起３０分前に被検化合物を３匹のラットに
３０■／ｋｇずつ経口投与した。第１表に本発明のＰＣ
Ａ反応抑制率を示す。

第　　１　　表 本発明の化合物は、経口、非経口または吸引により投与
されるが、経口投与が好ましい、また、使用に際しては
通常の医薬担体を用いて、常法により各種製剤形に調製
される０例えば、経口投与用には錠剤、カプセル剤５Ｍ
粒剤、シロップ剤。

粉剤などが挙げられる。非経口投与用には静脈内注射の
ための水溶液、筋肉内注射のための油状懸濁液などが挙
げられる。

また、エアゾルスプレー、あるいは乾燥粉末の形で本発
明の化合物と肺および気管支などが直接接触できるよう
にする吸引器によって投与することもできる。

本発明の化合物の１日あたりの全投与量は２−２０００
ｍｇである。

（実施例） 次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものでない。

実施例１ ３−（アセトキシアセチルアミノ）−５−アミノ−４−
クロロベンゾニトリルの製造：４−クロロ−３，５−ジ
アミノベンゾニトリル１６、’１ｇをジエチルエーテル
４００−に懸濁し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１５０
ａＭを加え、０−５℃に冷却した。この反応液にＯ−５
°Ｃで塩化アセトキシアセチル　１０．８ｄをゆっくり
と滴下した。滴下後、１５分間激しく攪拌し、析出した
固体を濾別した。固体は水、次いでジエチルエーテルで
洗浄した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒は酢酸エチル／ｎ−ヘキサン−１／ｌの
混合溶媒）で精製した。溶媒を留去し、得られれた固体
をエタノールで再結晶して、次の物理的性質を有する表
記化合物１２．１ｇを得た。

融点：　１８５−１８８°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ’）　：　ｖ　＝　３５ＯＬ　３４０５．
３３８０．２２４５．１７５０．１７００゜１６４０、
１６００．１５８０．１５６０．１４５０．１３８５．
１２５０．１０６０．９２０゜８５０　ｃｔｓ　−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）　：δ＝　９．１０（ＩＨ，
ｂｒ、ｓ）、　７．２７（ＩＩＩ、ｄ）　。

６、９２（ＩＨ，ｄ）　、　５．８０（２Ｈ，ｂｒ、　
ｓ）　、　４．１８　（２１１，ｓ）　、　２．０８（
３８，ｓ）元素分析値 計算値：　Ｃ，４９，３６；Ｈ，３，７７；Ｎ、１５．
７０；Ｃ１，１３，２４（％） 実測値：　Ｃ，４９，２０；１１．３．７８；Ｎ、１５
．５２：Ｃ１，１３，２３（％） 実施例２ ３−アミノ−４−クロロ−５−（メトキシアセチルアミ
ノ）ベンゾニトリルの製造： ４−クロロ−３，５−ジアミノベンゾニトリル５．５ｇ
をジエチルエーテル２００　ｄに懸濁し、ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液５０ｍ１を加えた。溶液を水浴でＯ′Ｃ
に冷却し、塩化メトキシアセチル３．０−をゆっくりと
滴下した。その後、水浴を除き、１５分間激しく攪拌し
た。析出した固体を濾別し、有機層を水で洗浄し、溶媒
を留去した。得られた固体と先に濾別した固体をともに
水、次いで少量の酢酸エチルで洗浄した。乾燥の後、エ
タノール／酢酸エチルの混合溶媒で再結晶して、次の物
理的性質を有する表記化合物３．８ｇを得た。

融点：　１６３−１６５°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　ｕ　＝　３４８０．３３９０．２
２５０．１７１０．１６４０．１６００゜１５Ｂ０．１
５５５．１４５０．１４３５．１３２０．１２６５．１
２１０．１１２０．１０４５゜１０００、９８５．８５
５ｃ＋＊　−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ＝９．
１８（ＩＩＩ、ｂｒ、ｓ）、７．５４（ｌｔｌ、ｄ）。

６．９３　（ＬＨ，ｄ）　、　５．９５　（２Ｈ，ｂｒ
、　ｓ）、　４．０５　（２Ｈ，ｓ）、　３．４４　（
３１１゜Ｓ） 元素分析値 計算値：　Ｃ，５０，１２；Ｈ，４，２１；Ｎ、１７．
５３；Ｃｌ、１４．７９（％） 実測値：　Ｃ，５０，１２；Ｈ，４，３１；Ｎ、１７．
４７；Ｃ１，１４，８２（％） 実用例３ ３−アミノ−４−クロロ−５−（ヒドロキシアセチルア
ミノ）ヘンジニトリルの製造：実施例１．で製造した３
−（アセトキシアセチルアミノ）−５−アミノ−４−ク
ロロベンゾニトリル モニア水１００ｄを加え、室温で１時間攪拌した。

溶媒を留去し、得られた固体を水で洗浄し、乾、燥の後
、エタノールで再結晶して、次の物理的性質を有する表
記化合物１．９ｇを得た。

融点：　２０３　−　２０５　’Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　ｖ　＝　３５２０．　３４２０，
　３３７０．　２２４５，　１６６５，　１６２０。

１５８０、　１５５５，　１４５０，　ｉｓ，ｉｓ，　
１３２０，　１２６０．　１０９０．　ｔｏ８ｏ。

８５５ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ＝９．３０（１１１，
ｂｒ．ｓ）、７．７２（Ｉｌｌ，ｄ）。

６、８９（ＩＨ，　ｄ）　、　６．２３　（１Ｂ，　ｂ
ｒ．　ｓ）　、　５．９３　（２１１，　ｂｒ．ｓ）　
、　４．０２（２１１，ｓ） 元素分析値 計算値：　Ｃ，４７．９１；Ｉｔ，３．５７；Ｎ，１８
．６２；Ｃｌ，１５．７１（％） 実測値：　Ｃ，４７．６７、１＋，３．６Ｂ．Ｎ．１８
．５７．Ｃ１．ｉ５．７Ｂ（％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は水素原子、炭素数１−６個の低級アル
   キル基、炭素数２−１０個のアシル基またはアリール基
   ；Ｒ＾２は水素原子またはハロゲン原子］で示される新
   規なベンゾニトリル誘導体およびその薬学的に許容され
   る酸付加塩。