JPH0231080B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、7α―メトキシ―7β―
R2SCH2CONH―△3―セフエム―4―カルボン
酸類(R2はシアノメチル基を意味する)の中間
体である、7α―メトキシ―7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カルボ
ン酸類(R1はアリール基又は低級アルキル基を
意味する)の製造法に関するものである。 本発明方法によつて得られる7α―メトキシ―
7β―R2SCH2CONH―△3―セフエム―4―カル
ボン酸類(R2は前と同じ)は医薬上非常に有用
であり、例えば、本発明により製造される7α―
メトキシ―7β―シアノメチルチオアセトアミド
―3―(1―メチル―1H―テトラゾール―5―
イル)チオメチル―3―セフエム―4―カルボン
酸(一般名:セフメタゾール)は特開昭50―
83383に示される如く広範囲にわたり非常に強い
抗菌スペクトルを有する化合物として広く知られ
ている。 7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH―△3―セ
フエム―4―カルボン酸類の製造法については、
これまで数多く検討されてきた。たとえば特開昭
51―59890号公報およびJ.Antibiotics,29,969
(1976)に記載の方法では、次の製造工程 に従つて7―アミノ―3―(1―メチル―1H―
テトラゾール―5―イル)チオメチル―3―セフ
エム―4―カルボン酸〔〕から3段階を経て
7α―メトキシ―7β―アミノ体〔〕とし、これ
に酸塩化物法等により一般式〔〕 で示される化合物に導びくというものであるが、
この方法は反応工程がやや長く、また実際に追試
してみると中間体の〔〕がやや不安定であるた
めにその取り扱い方法が難かしいということが判
明した。また、特開昭50―50394号公報およびJ.
Antibiotice,29,554(1976)に記載の方法のよ
うに、〔〕の4位カルボン酸をエステルで保護
し、7―メトキシ化する方法では、反応工程がさ
らに長くなり、4位カルボン酸のエステル化およ
び脱エステル化に際して、かなりの純分の損失が
さけられない。 このように、いずれも製造工程が長いとか、収
率が悪いとか、7α位にメトキシ基のない未反応
物が多く残存してくるなどの理由で工業的製造法
として満足のいくものはなく簡便かつ高収率に行
ないうる製造法の出現が待ち望まれていた。 そこで本発明者等は、7位のメトキシ化が容易
に進行する7位アミノ基の保護基を用い、しかも
その保護基は、7α―メトキシ化の後も除去する
ことなく、直接、7α―メトキシ―7β―
R2SCH2CONH―△3―セフエム―4―カルボン
酸類に容易に導びくことの出来る製造法を見い出
す目的で鋭意研究を重ねた結果、本発明方法を完
成するに至つた。 本発明において用いられる7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カルボ
ン酸類とは7β位側鎖がR1SO3CH2CONHであり、
通常、反応に関与しない基で置換されている△3
―セフエム―4―カルボン酸およびその塩を表わ
し、たとえば、一般式 で示される化合物類を表わす。ここでR1はメチ
ル,エチル,プロピル等の低級アルキル基,置換
又は無置換のフエニル,ナフチル等のアリール基
を示し、それらの置換基としては、メチル,ニト
ロがあげられる。またAで示される有機残基は、
反応に関与しないものであれば何でもよいが、一
般的には、水素原子、クロル等のハロゲン原子、
メチル、エチル、プロピル等のアルキル基、水酸
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のアルコ
キシ基、アセトオキシメチル基、複素環チオメチ
ル基等を示すが、その複素環チオメチルの複素環
としては、例えばテトラゾール、チアジアゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾ
ール、トリアゾール、オキサゾール、イミダゾー
ル等であり、それはメチル、エチル等の低級アル
キル基で置換されていてもよい。また、その低級
アルキル基は、カルボキシル基、スルホン酸基、
アミノ基等の置換基を有していても良い。また−
COOWはカルボン酸又はその塩を表わし、塩類
としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩類、トリエ
チルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、シク
ロヘキシルアミン塩、ジメチルベンジルアミン塩
等の有機アミン塩もしくはキノリン塩等の有機塩
基との塩類を表わす。 また、7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH
―△3―セフエム―4―カルボン酸類とは7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カルボ
ン酸類の7α―位の水素原子をメトキシ基で置換
した化合物類を表わし、他の位置については7β
―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カル
ボン酸類と同様の意味を示す。たとえば、一般式 で示される化合物類を表わし、R1およびAは前
記と同じ意味を示す。W′は前記Wで規定した範
囲内の意味を示すが、W′とWとは必ずしも同じ
でなくてもよい。 また、7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH―
△3―セフエム―4―カルボン酸類とは、7α―メ
トキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム
―4―カルボン酸類のR1SO3基をR2S基で置換し
た化合物類を表わし、他の位置については7α―
メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエ
ム―4―カルボン酸類と同様の意味を示す。たと
えば式 で示される化合物類を表わし、Aは前記と同じ意
味を示す。W″は前記Wで規定した範囲内の意味
を示すが、W″とWは必ずしも同じでなくてもよ
い。 また、7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH
―△3―セフエム―4―カルボン酸類と反応させ
るチオール類またはその塩類とは、式R2SHで示
される化合物またはその塩類を表わし、R2は上
記と同じ意味を表わし、その塩類としては、7β
―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カル
ボン酸類で述べた塩類と同じ意味を表わす。 本発明は、7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフ
エム―4―カルボン酸類で表わされる化合物を不
活性乾燥溶媒中−95〜−10℃のあいだの温度でメ
タノールのアルカリ金属塩と反応させ、次に反応
溶液中に同温度で陽性ハロゲンを発生し得るハロ
ゲン化剤を加える。反応時間は特に制限されない
が、一般に比較的短時間で進行し、約5分ない
し、2時間で完了する。反応の方法としては、メ
タノールのアルカリ金属塩およびハロゲン化剤の
添加を2回以上に分割して加えてもよく、特に反
応物および生成物がメタノールのアルカリ金属塩
によつて分解を受けやすい場合には、2回以上に
分割した方が好ましい結果を与える。次にこのよ
うにして、メタノールのアルカリ金属塩とハロゲ
ン化剤で処理した反応液中にカルボン酸たとえば
蟻酸または酢酸等を加え過剰のメタノールのアル
カリ金属塩を分解する。過剰のハロゲン化剤が存
在している場合には必要に応じて還元剤たとえば
亜リン酸トリメチル、トリフエニルホスフイン、
チオ硫酸ソーダ等をカルボン酸を加える前または
後に加えることによつてハロゲン化剤を分解し、
7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セ
フエム―4―カルボン酸類で得ることが出来る。
本方法において使用できるメタノールのアルカリ
金属塩は、たとえば、リチウムメトキサイド、ナ
トリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド等
があげられるが、好ましくはリチウムメトキサイ
ドがあげられる。一般にメタノールのアルカリ金
属塩は不活性溶媒中過剰量のメタノールの存在
下、アルカリ金属塩を加えることによりあるい
は、メタノール溶液中にアルカリ金属を加えるこ
とにより製造される。得られたメタノールのアル
カリ金属塩は必ずしも単離する必要はなく、この
溶液を7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―
4―カルボン酸類の溶液中に添加することによつ
て本発明の目的は達せられる。本方法に使用でき
るメタノールのアルカリ金属塩の量は、原料のセ
フアロスポリンに対して約2〜10当量のアルカリ
金属塩が使用されるが前にも述べたように反応物
または生成物がアルカリ金属塩によつて分解をう
けやすい場合には、過剰のアルカリ金属塩を用い
ることは好ましくなく、場合によつては2回以上
に分割してメタノールのアルカリ金属塩およびハ
ロゲン化剤を添加することが好ましい。 7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―
カルボン酸類は、一般に本発明方法に用いられる
有機溶媒に対する溶解度が非常に良く、本反応に
は非常に好都合であるが、ジシクロヘキシルアミ
ン塩のような比較的難溶性の塩類の場合には、p
―トルエンスルホン酸等の酸を当モル加えて溶解
させた後、本発明の通常方法により反応させるこ
とが出来る。本反応に適当な溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホルトリアミド、メタノール、酢酸
エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、二塩化
エチレン、アセトニトリル、アセトン、クロロホ
ルム等通常の有機反応に使用できる不活性溶媒が
あげられ、必要に応じてこれらまたは他の不活性
溶媒を2種以上の混合溶媒として用いてもよい。
本反応に使用できるハロゲン化剤は一般に陽性ハ
ロゲンを発生し得るものであり、この様なハロゲ
ン化剤としては、たとえば塩素、臭素、N―ハロ
アミド類、たとえばN―クロロアセトアミド、N
―ブロムアセトアミド;N―ハロイミド類、たと
えばN―クロロサクシンイミド、N―ブロムサク
シンイミド;N―ハロスルホンアミド類たとえば
N―クロロベンゼンスルホンアミド;または次亜
塩素酸t―ブチルの如き次亜塩素酸アルキルがあ
げられるが、次亜塩素酸t―ブチルが特に好まし
く、必要に応じて酢酸エチル等の不活性溶媒で希
釈して用いてもよい。この様にして得られた7α
―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフ
エム―4―カルボン酸類を好ましくは塩基の存在
下でチオール類またはその塩類と反応させれば、
目的とする7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH
―△3―セフエム―4―カルボン酸類を得ること
が出来る。この反応は一般に溶媒中塩基の存在下
で行なわれるが、7α―メトキシ―7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カルボ
ン酸類またはチオール類が、その塩類として用い
られる場合には塩基を特別に加えなくても好まし
い結果が得られる。この反応における反応温度は
特に限定されないが、通常室温以下で反応させる
ことが好ましい。また、反応溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、水、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
クロルエタン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、
酢酸エチル等、その他この発明の反応に悪影響を
与えない一般溶媒があげられ、2種類以上の溶媒
を混合して用いてもよい。また、この反応は7β
―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カル
ボン酸類で示される化合物をメタノールのアルカ
リ金属塩とメタノールの存在下ハロゲン化剤で処
理して7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―
△3―セフエム―4―カルボン酸類を得、これを
単離してからチオール類またはその塩類と反応さ
せてもよいし、また、単離せずに、その反応液中
にチオール類またはその塩類を加えることによつ
ても目的とする7α―メトキシ―7β―
R2SCH2CONH―△3―セフエム―4―カルボン
酸類を好収率で得ることが出来る。 本発明方法により7α―メトキシ―7β―シアノ
メチルチオアセトアミド―3―(1―メチル―
1H―テトラゾール―5―イル)チオメチル―3
―セフエム―4―カルボン酸(一般名:セフメタ
ゾール)などは、特に簡便かつ好収率で得ること
が出来、本発明は、工業的製法として、おおいに
価値のある方法である。 このようにして得られた7α―メトキシ―7β―
R2SCH2CONH―△3―セフエム―4―カルボン
酸類は、一般に、セフアロスポリナーゼに対して
安定であり、且つ広範囲抗菌スペクトルを有する
優れた抗生物質である。 本発明方法を、R1SO3基を有する原料化合物に
代えて塩素原子を有する化合物を用いる方法と対
比させ、2つの工程にわけて以下に説明する。 〔第1工程〕
R2SCH2CONH―△3―セフエム―4―カルボン
酸類(R2はシアノメチル基を意味する)の中間
体である、7α―メトキシ―7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カルボ
ン酸類(R1はアリール基又は低級アルキル基を
意味する)の製造法に関するものである。 本発明方法によつて得られる7α―メトキシ―
7β―R2SCH2CONH―△3―セフエム―4―カル
ボン酸類(R2は前と同じ)は医薬上非常に有用
であり、例えば、本発明により製造される7α―
メトキシ―7β―シアノメチルチオアセトアミド
―3―(1―メチル―1H―テトラゾール―5―
イル)チオメチル―3―セフエム―4―カルボン
酸(一般名:セフメタゾール)は特開昭50―
83383に示される如く広範囲にわたり非常に強い
抗菌スペクトルを有する化合物として広く知られ
ている。 7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH―△3―セ
フエム―4―カルボン酸類の製造法については、
これまで数多く検討されてきた。たとえば特開昭
51―59890号公報およびJ.Antibiotics,29,969
(1976)に記載の方法では、次の製造工程 に従つて7―アミノ―3―(1―メチル―1H―
テトラゾール―5―イル)チオメチル―3―セフ
エム―4―カルボン酸〔〕から3段階を経て
7α―メトキシ―7β―アミノ体〔〕とし、これ
に酸塩化物法等により一般式〔〕 で示される化合物に導びくというものであるが、
この方法は反応工程がやや長く、また実際に追試
してみると中間体の〔〕がやや不安定であるた
めにその取り扱い方法が難かしいということが判
明した。また、特開昭50―50394号公報およびJ.
Antibiotice,29,554(1976)に記載の方法のよ
うに、〔〕の4位カルボン酸をエステルで保護
し、7―メトキシ化する方法では、反応工程がさ
らに長くなり、4位カルボン酸のエステル化およ
び脱エステル化に際して、かなりの純分の損失が
さけられない。 このように、いずれも製造工程が長いとか、収
率が悪いとか、7α位にメトキシ基のない未反応
物が多く残存してくるなどの理由で工業的製造法
として満足のいくものはなく簡便かつ高収率に行
ないうる製造法の出現が待ち望まれていた。 そこで本発明者等は、7位のメトキシ化が容易
に進行する7位アミノ基の保護基を用い、しかも
その保護基は、7α―メトキシ化の後も除去する
ことなく、直接、7α―メトキシ―7β―
R2SCH2CONH―△3―セフエム―4―カルボン
酸類に容易に導びくことの出来る製造法を見い出
す目的で鋭意研究を重ねた結果、本発明方法を完
成するに至つた。 本発明において用いられる7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カルボ
ン酸類とは7β位側鎖がR1SO3CH2CONHであり、
通常、反応に関与しない基で置換されている△3
―セフエム―4―カルボン酸およびその塩を表わ
し、たとえば、一般式 で示される化合物類を表わす。ここでR1はメチ
ル,エチル,プロピル等の低級アルキル基,置換
又は無置換のフエニル,ナフチル等のアリール基
を示し、それらの置換基としては、メチル,ニト
ロがあげられる。またAで示される有機残基は、
反応に関与しないものであれば何でもよいが、一
般的には、水素原子、クロル等のハロゲン原子、
メチル、エチル、プロピル等のアルキル基、水酸
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のアルコ
キシ基、アセトオキシメチル基、複素環チオメチ
ル基等を示すが、その複素環チオメチルの複素環
としては、例えばテトラゾール、チアジアゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾ
ール、トリアゾール、オキサゾール、イミダゾー
ル等であり、それはメチル、エチル等の低級アル
キル基で置換されていてもよい。また、その低級
アルキル基は、カルボキシル基、スルホン酸基、
アミノ基等の置換基を有していても良い。また−
COOWはカルボン酸又はその塩を表わし、塩類
としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩類、トリエ
チルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、シク
ロヘキシルアミン塩、ジメチルベンジルアミン塩
等の有機アミン塩もしくはキノリン塩等の有機塩
基との塩類を表わす。 また、7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH
―△3―セフエム―4―カルボン酸類とは7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カルボ
ン酸類の7α―位の水素原子をメトキシ基で置換
した化合物類を表わし、他の位置については7β
―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カル
ボン酸類と同様の意味を示す。たとえば、一般式 で示される化合物類を表わし、R1およびAは前
記と同じ意味を示す。W′は前記Wで規定した範
囲内の意味を示すが、W′とWとは必ずしも同じ
でなくてもよい。 また、7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH―
△3―セフエム―4―カルボン酸類とは、7α―メ
トキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム
―4―カルボン酸類のR1SO3基をR2S基で置換し
た化合物類を表わし、他の位置については7α―
メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエ
ム―4―カルボン酸類と同様の意味を示す。たと
えば式 で示される化合物類を表わし、Aは前記と同じ意
味を示す。W″は前記Wで規定した範囲内の意味
を示すが、W″とWは必ずしも同じでなくてもよ
い。 また、7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH
―△3―セフエム―4―カルボン酸類と反応させ
るチオール類またはその塩類とは、式R2SHで示
される化合物またはその塩類を表わし、R2は上
記と同じ意味を表わし、その塩類としては、7β
―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カル
ボン酸類で述べた塩類と同じ意味を表わす。 本発明は、7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフ
エム―4―カルボン酸類で表わされる化合物を不
活性乾燥溶媒中−95〜−10℃のあいだの温度でメ
タノールのアルカリ金属塩と反応させ、次に反応
溶液中に同温度で陽性ハロゲンを発生し得るハロ
ゲン化剤を加える。反応時間は特に制限されない
が、一般に比較的短時間で進行し、約5分ない
し、2時間で完了する。反応の方法としては、メ
タノールのアルカリ金属塩およびハロゲン化剤の
添加を2回以上に分割して加えてもよく、特に反
応物および生成物がメタノールのアルカリ金属塩
によつて分解を受けやすい場合には、2回以上に
分割した方が好ましい結果を与える。次にこのよ
うにして、メタノールのアルカリ金属塩とハロゲ
ン化剤で処理した反応液中にカルボン酸たとえば
蟻酸または酢酸等を加え過剰のメタノールのアル
カリ金属塩を分解する。過剰のハロゲン化剤が存
在している場合には必要に応じて還元剤たとえば
亜リン酸トリメチル、トリフエニルホスフイン、
チオ硫酸ソーダ等をカルボン酸を加える前または
後に加えることによつてハロゲン化剤を分解し、
7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セ
フエム―4―カルボン酸類で得ることが出来る。
本方法において使用できるメタノールのアルカリ
金属塩は、たとえば、リチウムメトキサイド、ナ
トリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド等
があげられるが、好ましくはリチウムメトキサイ
ドがあげられる。一般にメタノールのアルカリ金
属塩は不活性溶媒中過剰量のメタノールの存在
下、アルカリ金属塩を加えることによりあるい
は、メタノール溶液中にアルカリ金属を加えるこ
とにより製造される。得られたメタノールのアル
カリ金属塩は必ずしも単離する必要はなく、この
溶液を7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―
4―カルボン酸類の溶液中に添加することによつ
て本発明の目的は達せられる。本方法に使用でき
るメタノールのアルカリ金属塩の量は、原料のセ
フアロスポリンに対して約2〜10当量のアルカリ
金属塩が使用されるが前にも述べたように反応物
または生成物がアルカリ金属塩によつて分解をう
けやすい場合には、過剰のアルカリ金属塩を用い
ることは好ましくなく、場合によつては2回以上
に分割してメタノールのアルカリ金属塩およびハ
ロゲン化剤を添加することが好ましい。 7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―
カルボン酸類は、一般に本発明方法に用いられる
有機溶媒に対する溶解度が非常に良く、本反応に
は非常に好都合であるが、ジシクロヘキシルアミ
ン塩のような比較的難溶性の塩類の場合には、p
―トルエンスルホン酸等の酸を当モル加えて溶解
させた後、本発明の通常方法により反応させるこ
とが出来る。本反応に適当な溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホルトリアミド、メタノール、酢酸
エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、二塩化
エチレン、アセトニトリル、アセトン、クロロホ
ルム等通常の有機反応に使用できる不活性溶媒が
あげられ、必要に応じてこれらまたは他の不活性
溶媒を2種以上の混合溶媒として用いてもよい。
本反応に使用できるハロゲン化剤は一般に陽性ハ
ロゲンを発生し得るものであり、この様なハロゲ
ン化剤としては、たとえば塩素、臭素、N―ハロ
アミド類、たとえばN―クロロアセトアミド、N
―ブロムアセトアミド;N―ハロイミド類、たと
えばN―クロロサクシンイミド、N―ブロムサク
シンイミド;N―ハロスルホンアミド類たとえば
N―クロロベンゼンスルホンアミド;または次亜
塩素酸t―ブチルの如き次亜塩素酸アルキルがあ
げられるが、次亜塩素酸t―ブチルが特に好まし
く、必要に応じて酢酸エチル等の不活性溶媒で希
釈して用いてもよい。この様にして得られた7α
―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフ
エム―4―カルボン酸類を好ましくは塩基の存在
下でチオール類またはその塩類と反応させれば、
目的とする7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH
―△3―セフエム―4―カルボン酸類を得ること
が出来る。この反応は一般に溶媒中塩基の存在下
で行なわれるが、7α―メトキシ―7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カルボ
ン酸類またはチオール類が、その塩類として用い
られる場合には塩基を特別に加えなくても好まし
い結果が得られる。この反応における反応温度は
特に限定されないが、通常室温以下で反応させる
ことが好ましい。また、反応溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、水、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
クロルエタン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、
酢酸エチル等、その他この発明の反応に悪影響を
与えない一般溶媒があげられ、2種類以上の溶媒
を混合して用いてもよい。また、この反応は7β
―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カル
ボン酸類で示される化合物をメタノールのアルカ
リ金属塩とメタノールの存在下ハロゲン化剤で処
理して7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―
△3―セフエム―4―カルボン酸類を得、これを
単離してからチオール類またはその塩類と反応さ
せてもよいし、また、単離せずに、その反応液中
にチオール類またはその塩類を加えることによつ
ても目的とする7α―メトキシ―7β―
R2SCH2CONH―△3―セフエム―4―カルボン
酸類を好収率で得ることが出来る。 本発明方法により7α―メトキシ―7β―シアノ
メチルチオアセトアミド―3―(1―メチル―
1H―テトラゾール―5―イル)チオメチル―3
―セフエム―4―カルボン酸(一般名:セフメタ
ゾール)などは、特に簡便かつ好収率で得ること
が出来、本発明は、工業的製法として、おおいに
価値のある方法である。 このようにして得られた7α―メトキシ―7β―
R2SCH2CONH―△3―セフエム―4―カルボン
酸類は、一般に、セフアロスポリナーゼに対して
安定であり、且つ広範囲抗菌スペクトルを有する
優れた抗生物質である。 本発明方法を、R1SO3基を有する原料化合物に
代えて塩素原子を有する化合物を用いる方法と対
比させ、2つの工程にわけて以下に説明する。 〔第1工程〕
【表】
上記の表から明らかなように、本発明方法によ
り、特開昭54―103887号公報に記載のハロゲン化
合物を用いる方法からはとうてい予測できない高
収率で目的生成物を得ることができる。しかし、
得られる生成物の純度は高く、本発明方法1では
純度97%、本発明方法2では純度99%(いずれも
HPLC法)の目的生成物が得られた。 次に本発明を実施例及び参考例によつて更に詳
細に説明するが、この実施例によつて本発明はな
んら限定されるものではない。 実施例 1 7β―〔2―(p―トルエンスルホニルオキシ)
アセトアミド〕セフアロスポラン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩10.7gをジメチルホルムアミド40
ml、テトラヒドロフラン16mlおよび酢酸エチル40
mlの混合溶液にp―トルエンスルホン酸2.75gを
加えて撹拌溶解した。この溶液を−60℃に冷却
し、金属リチウム0.48gとメタノール26mlから調
製したリチウムメトキサイド溶液を20分かけて滴
下した。滴下終了後−60℃で30分間撹拌し、さら
に次亜塩素酸t―ブチル3.75gを酢酸エチル26ml
で希釈した液を25分間で滴下した。さらに10分間
−60℃のまま撹拌後、トリフエニルホスフイン13
gを酢酸エチル60mlに溶解した液および酢酸2.1
mlを加えて反応を停止させた。5℃まで40分間で
昇温し、生じた不溶物を別し、不溶物をアセト
ン50mlで洗い液とあわせ、この中に酢酸エチル
600mlを加えると結晶が析出した。この結晶を
取し、酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥して、7α―
メトキシ―7β―〔2―(p―トルエンスルホニ
ルオキシ)アセトアミド〕セフアロスポラン酸リ
チウム塩を得た。 IR(nujol):νC′=O 1780cm-1(β―ラクタム) NMR(CF3COOH):δ 2.30(3H,S)、2.55(3H,S)、3.60(2H,
ブロードS)、3.73(3H,s)、4.86(2H,
s)、5.3〜5.5(3H,m)、7.40〜8.10(4H,
q)、8.50(1H,S) 参考例 1 シアノメチルイソチオ尿素塩酸塩0.61gをジメ
チルホルムアミド3ml中で撹拌し、−35℃に冷却
した。この中へ金属ナトリウム0.18gとメタノー
ル4mlから調製したナトリウムエトキサイド溶液
を滴下した、得られたNC CH2SNa溶液を10分
間の撹拌後、7α―メトキシ―7β―〔2―(p―
トルエンスルホニルオキシ)アセトアミド〕セフ
アロスポラン酸リチウム塩2.09gをジメチルホル
ムアミド8ml中に溶解した液に−35℃で加え、同
温度で1時間撹拌した。酢酸0.5mlを加えてから、
反応液を蒸留水150ml中に注ぎ、1規定塩酸でPH
2.5としてから酢酸エチル50mlで4回抽出した。
抽出液を飽和食塩水30mlで洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで脱水した。過後反応液を減圧下で濃縮
し、残渣をイソプロピルアルコールに溶解させ、
2―エチルヘキサン酸ナトリウム0.66gによりナ
トリウム塩として結晶化させた。結晶を取後、
イソプロピルアルコールで洗浄し、減圧下で乾燥
させ、7α―メトキシ―7β―シアノメチルチオア
セトアミド―セフアロスポラン酸ナトリウムを得
た。 IR(nujol):1775cm-1 NMR(CF3CO2H):δ 2.27(3H,S)、3.55〜3.85(6H、ピークの
重なりの為に不明瞭)、3.72(3H,S)、
5.12〜5.56(2H,q)、5.31(1H,S)、8.43
(1H,S) 実施例 2 7β―〔2―(p―トルエンスルホニルオキシ)
アセトアミド〕―3―(1―メチル―1H―テト
ラゾール―5―イル)チオメチル―3―セフエム
―4―カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩23.1
gおよびp―トルエンスルホン酸5.5gをジメチ
ルホルムアミド80ml、テトラヒドロフラン30mlお
よび酢酸エチル80ml中で撹拌溶解させた後、温度
を−60℃に下げた。この溶液中に、金属リチウム
0.67gとメタノール42mlから調製したリチウムメ
トキサイドをゆつくりと滴下し、滴下終了後30分
間同温度で撹拌した。ついで次亜塩素数t―ブチ
ル6.95gを酢酸エチル48mlで希釈して滴下した。
30分間の撹拌後、金属リチウム0.22gとメタノー
ル14mlから調製したリチウムメトキサイドをゆつ
くりと滴下し、10分後次亜塩素酸t―ブチル1.74
gを酢酸エチル12mlで希釈して滴下した。10分
後、さらに金属リチウム0.06gとメタノール4ml
から調製したリチウムメトキサイドを滴下し10分
後次亜塩素酸t―ブチル0.88gを酢酸エチル6ml
で希釈して滴下した。30分間撹拌した後、トリフ
エニルホスフイン13gを酢酸エチル60mlに溶解し
た液を加えさらに3規定塩酸32mlを加えてからた
だちに酢酸エチル600mlと氷水800gの混合液中に
注ぎ3規定塩酸でPH3として分液した。酢酸エチ
ル300mlで2回抽出して最初の抽出液と合わせ、
飽和食塩水100mlで2回洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を2―エ
チルヘキサン酸ナトリウム5.32gによりイソプロ
ピルアルコール中から結晶化させた。結晶を取
しイソプロピルアルコールで洗浄後減圧乾燥して
7α―メトキシ―7β―〔2―(p―トルエンスル
ホニルオキシ)アセトアミド〕―3―(1―メチ
ル―1H―テトラゾール―5―イル)チオメチル
―3―セフエム―4―カルボン酸ナトリウム塩を
得た。 IR(nujol):νC=O 1775cm-1 NMR(CF3COOH):δ 2.53(3H,S)、3.65(2H,ブロードS)、
3.68(3H,S)、4.15(3H,S)、4.63(2H,
ブロードS)、4.80(2H,ブロードs)、
5.27(1H,S)、7.45〜7.95(4H,q)、8.30
(1H,S) 参考例 2 実施例2と同様に反応して7α―メトキシ―7β
―〔2―(p―トルエンスルホニルオキシ)アセ
トアミド〕―3―(1―メチル―1H―テトラゾ
ール―5―イル)チオメチル―3―セフエム―4
―カルボン酸ナトリウム塩から7α―メトキシ―
7β―シアノメチルチオアセトアミド―3―(1
―メチル―1H―チトラゾール―5―イル)チオ
メチル―3―セフエム―4―カルボン酸ナトリウ
ムを得た。 IR(nujol):1760cm-1 NMR(CF3CO2H):δ 3.6〜3.8(6H重なりの為不明瞭)、3.70
(3H,S)、4.15(3H,S)、4.4〜4.8(2H,
q)、5.28(1H,S)、8.35(1H,S) 実施例 3 7β―〔2―(p―トルエンスルホニルオキシ)
アセトアミド〕―3―(1―メチル―1H―テト
ラゾール―5―イル)チオメチル―3―セフエム
―4―カルボン酸2.16gをジメチルホルムアミド
24ml中で撹拌溶解させ温度を−50℃に冷却した。
金属リチウム0.056gとメタノール4mlから調製
したリチウムメトキサイド溶液をゆつくりと滴下
し、30分間の撹拌後次亜塩素酸t―ブチル0.434
gを滴下した。20分間撹拌してから、金属リチウ
ム0.028gとメタノール2mlから調製したリチウ
ムメトキサイド溶液をゆつくりと滴下し、30分後
次亜塩素酸t―ブチル0.434gを滴下した。20分
後、シアノメチルイソチオ尿素塩酸塩1.82gをジ
メチルホルムアミド9ml中で撹拌し、リチウムメ
トキサイド(金属リチウム0.17gとメタノール12
mlから調製)により−30℃で発生させた
NCCH2SLi溶液を加え、反応液を−30℃で1.5時
間さらに−10℃で20分間撹拌した。酢酸2mlを加
えてから蒸留水200mlと酢酸エチル100mlの混合液
中に注ぎ2規定塩酸でPH2.5として分液した。さ
らに酢酸エチル50mlで2回抽出し、有機層を合わ
せて飽和食塩水で2回洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで脱水し、活性炭処理をした。減圧下で濃縮後
イソプロピルアルコール中から2―エチルヘキサ
ン酸ナトリウムにより、結晶化させ、結晶を取
後減圧乾燥して、7α―メトキシ―7β―シアノメ
チルチオアセトアミド―3―(1―メチル―1H
―テトラゾール―5―イル)チオメチル―3―セ
フエム―4―カルボン酸ナトリウムを得た。この
もののIRおよびNMRスペクトルは参考例2のも
のと完全に一致した。 実施例1または実施例2に従つてそれぞれ下記
の化合物を得た。
り、特開昭54―103887号公報に記載のハロゲン化
合物を用いる方法からはとうてい予測できない高
収率で目的生成物を得ることができる。しかし、
得られる生成物の純度は高く、本発明方法1では
純度97%、本発明方法2では純度99%(いずれも
HPLC法)の目的生成物が得られた。 次に本発明を実施例及び参考例によつて更に詳
細に説明するが、この実施例によつて本発明はな
んら限定されるものではない。 実施例 1 7β―〔2―(p―トルエンスルホニルオキシ)
アセトアミド〕セフアロスポラン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩10.7gをジメチルホルムアミド40
ml、テトラヒドロフラン16mlおよび酢酸エチル40
mlの混合溶液にp―トルエンスルホン酸2.75gを
加えて撹拌溶解した。この溶液を−60℃に冷却
し、金属リチウム0.48gとメタノール26mlから調
製したリチウムメトキサイド溶液を20分かけて滴
下した。滴下終了後−60℃で30分間撹拌し、さら
に次亜塩素酸t―ブチル3.75gを酢酸エチル26ml
で希釈した液を25分間で滴下した。さらに10分間
−60℃のまま撹拌後、トリフエニルホスフイン13
gを酢酸エチル60mlに溶解した液および酢酸2.1
mlを加えて反応を停止させた。5℃まで40分間で
昇温し、生じた不溶物を別し、不溶物をアセト
ン50mlで洗い液とあわせ、この中に酢酸エチル
600mlを加えると結晶が析出した。この結晶を
取し、酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥して、7α―
メトキシ―7β―〔2―(p―トルエンスルホニ
ルオキシ)アセトアミド〕セフアロスポラン酸リ
チウム塩を得た。 IR(nujol):νC′=O 1780cm-1(β―ラクタム) NMR(CF3COOH):δ 2.30(3H,S)、2.55(3H,S)、3.60(2H,
ブロードS)、3.73(3H,s)、4.86(2H,
s)、5.3〜5.5(3H,m)、7.40〜8.10(4H,
q)、8.50(1H,S) 参考例 1 シアノメチルイソチオ尿素塩酸塩0.61gをジメ
チルホルムアミド3ml中で撹拌し、−35℃に冷却
した。この中へ金属ナトリウム0.18gとメタノー
ル4mlから調製したナトリウムエトキサイド溶液
を滴下した、得られたNC CH2SNa溶液を10分
間の撹拌後、7α―メトキシ―7β―〔2―(p―
トルエンスルホニルオキシ)アセトアミド〕セフ
アロスポラン酸リチウム塩2.09gをジメチルホル
ムアミド8ml中に溶解した液に−35℃で加え、同
温度で1時間撹拌した。酢酸0.5mlを加えてから、
反応液を蒸留水150ml中に注ぎ、1規定塩酸でPH
2.5としてから酢酸エチル50mlで4回抽出した。
抽出液を飽和食塩水30mlで洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで脱水した。過後反応液を減圧下で濃縮
し、残渣をイソプロピルアルコールに溶解させ、
2―エチルヘキサン酸ナトリウム0.66gによりナ
トリウム塩として結晶化させた。結晶を取後、
イソプロピルアルコールで洗浄し、減圧下で乾燥
させ、7α―メトキシ―7β―シアノメチルチオア
セトアミド―セフアロスポラン酸ナトリウムを得
た。 IR(nujol):1775cm-1 NMR(CF3CO2H):δ 2.27(3H,S)、3.55〜3.85(6H、ピークの
重なりの為に不明瞭)、3.72(3H,S)、
5.12〜5.56(2H,q)、5.31(1H,S)、8.43
(1H,S) 実施例 2 7β―〔2―(p―トルエンスルホニルオキシ)
アセトアミド〕―3―(1―メチル―1H―テト
ラゾール―5―イル)チオメチル―3―セフエム
―4―カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩23.1
gおよびp―トルエンスルホン酸5.5gをジメチ
ルホルムアミド80ml、テトラヒドロフラン30mlお
よび酢酸エチル80ml中で撹拌溶解させた後、温度
を−60℃に下げた。この溶液中に、金属リチウム
0.67gとメタノール42mlから調製したリチウムメ
トキサイドをゆつくりと滴下し、滴下終了後30分
間同温度で撹拌した。ついで次亜塩素数t―ブチ
ル6.95gを酢酸エチル48mlで希釈して滴下した。
30分間の撹拌後、金属リチウム0.22gとメタノー
ル14mlから調製したリチウムメトキサイドをゆつ
くりと滴下し、10分後次亜塩素酸t―ブチル1.74
gを酢酸エチル12mlで希釈して滴下した。10分
後、さらに金属リチウム0.06gとメタノール4ml
から調製したリチウムメトキサイドを滴下し10分
後次亜塩素酸t―ブチル0.88gを酢酸エチル6ml
で希釈して滴下した。30分間撹拌した後、トリフ
エニルホスフイン13gを酢酸エチル60mlに溶解し
た液を加えさらに3規定塩酸32mlを加えてからた
だちに酢酸エチル600mlと氷水800gの混合液中に
注ぎ3規定塩酸でPH3として分液した。酢酸エチ
ル300mlで2回抽出して最初の抽出液と合わせ、
飽和食塩水100mlで2回洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を2―エ
チルヘキサン酸ナトリウム5.32gによりイソプロ
ピルアルコール中から結晶化させた。結晶を取
しイソプロピルアルコールで洗浄後減圧乾燥して
7α―メトキシ―7β―〔2―(p―トルエンスル
ホニルオキシ)アセトアミド〕―3―(1―メチ
ル―1H―テトラゾール―5―イル)チオメチル
―3―セフエム―4―カルボン酸ナトリウム塩を
得た。 IR(nujol):νC=O 1775cm-1 NMR(CF3COOH):δ 2.53(3H,S)、3.65(2H,ブロードS)、
3.68(3H,S)、4.15(3H,S)、4.63(2H,
ブロードS)、4.80(2H,ブロードs)、
5.27(1H,S)、7.45〜7.95(4H,q)、8.30
(1H,S) 参考例 2 実施例2と同様に反応して7α―メトキシ―7β
―〔2―(p―トルエンスルホニルオキシ)アセ
トアミド〕―3―(1―メチル―1H―テトラゾ
ール―5―イル)チオメチル―3―セフエム―4
―カルボン酸ナトリウム塩から7α―メトキシ―
7β―シアノメチルチオアセトアミド―3―(1
―メチル―1H―チトラゾール―5―イル)チオ
メチル―3―セフエム―4―カルボン酸ナトリウ
ムを得た。 IR(nujol):1760cm-1 NMR(CF3CO2H):δ 3.6〜3.8(6H重なりの為不明瞭)、3.70
(3H,S)、4.15(3H,S)、4.4〜4.8(2H,
q)、5.28(1H,S)、8.35(1H,S) 実施例 3 7β―〔2―(p―トルエンスルホニルオキシ)
アセトアミド〕―3―(1―メチル―1H―テト
ラゾール―5―イル)チオメチル―3―セフエム
―4―カルボン酸2.16gをジメチルホルムアミド
24ml中で撹拌溶解させ温度を−50℃に冷却した。
金属リチウム0.056gとメタノール4mlから調製
したリチウムメトキサイド溶液をゆつくりと滴下
し、30分間の撹拌後次亜塩素酸t―ブチル0.434
gを滴下した。20分間撹拌してから、金属リチウ
ム0.028gとメタノール2mlから調製したリチウ
ムメトキサイド溶液をゆつくりと滴下し、30分後
次亜塩素酸t―ブチル0.434gを滴下した。20分
後、シアノメチルイソチオ尿素塩酸塩1.82gをジ
メチルホルムアミド9ml中で撹拌し、リチウムメ
トキサイド(金属リチウム0.17gとメタノール12
mlから調製)により−30℃で発生させた
NCCH2SLi溶液を加え、反応液を−30℃で1.5時
間さらに−10℃で20分間撹拌した。酢酸2mlを加
えてから蒸留水200mlと酢酸エチル100mlの混合液
中に注ぎ2規定塩酸でPH2.5として分液した。さ
らに酢酸エチル50mlで2回抽出し、有機層を合わ
せて飽和食塩水で2回洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで脱水し、活性炭処理をした。減圧下で濃縮後
イソプロピルアルコール中から2―エチルヘキサ
ン酸ナトリウムにより、結晶化させ、結晶を取
後減圧乾燥して、7α―メトキシ―7β―シアノメ
チルチオアセトアミド―3―(1―メチル―1H
―テトラゾール―5―イル)チオメチル―3―セ
フエム―4―カルボン酸ナトリウムを得た。この
もののIRおよびNMRスペクトルは参考例2のも
のと完全に一致した。 実施例1または実施例2に従つてそれぞれ下記
の化合物を得た。
【表】
【表】
さらに参考例1に従つて7α―メトキシ―7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カルボ
ン酸類から7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH
―△3―セフエム―カルボン酸類を得た。
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カルボ
ン酸類から7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH
―△3―セフエム―カルボン酸類を得た。
【表】
【表】
Claims (1)
- 1 7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4
―カルボン酸類(R1はアリール基又は低級アル
キル基を意味する)をメタノールのアルカリ金属
塩とメタノールの存在下、ハロゲン化剤で処理す
ることによる7α―メトキシ―7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―4―カルボ
ン酸類(R1は前と同じ)の製造法。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10680779A JPS5630987A (en) | 1979-08-21 | 1979-08-21 | Preparation of 7alpha-methoxycephalosporin |
CA000358275A CA1152980A (en) | 1979-08-21 | 1980-08-14 | PROCESS FOR PRODUCING 7-.alpha.-METHOXYCEPHALOSPORINS |
IT49520/80A IT1146168B (it) | 1979-08-21 | 1980-08-19 | Procedimento per produrre 7-metossi cefalosporine |
HU802068A HU184815B (en) | 1979-08-21 | 1980-08-19 | Process for preparing 7alpha-methoxy-7beta-/cyano-methyl-acetamido-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives |
ES494868A ES8106532A1 (es) | 1979-08-21 | 1980-08-20 | Procedimiento para producir 7alfa-metoxicefalosporinas y si-milares |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10680779A JPS5630987A (en) | 1979-08-21 | 1979-08-21 | Preparation of 7alpha-methoxycephalosporin |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP18314786A Division JPS6242989A (ja) | 1986-08-04 | 1986-08-04 | 溶接電極の自動整形および交換装置 |
JP1703290A Division JPH02270882A (ja) | 1990-01-26 | 1990-01-26 | 7α―メトキシセファロスポリン化合物の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5630987A JPS5630987A (en) | 1981-03-28 |
JPH0231080B2 true JPH0231080B2 (ja) | 1990-07-11 |
Family
ID=14443116
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10680779A Granted JPS5630987A (en) | 1979-08-21 | 1979-08-21 | Preparation of 7alpha-methoxycephalosporin |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5630987A (ja) |
CA (1) | CA1152980A (ja) |
ES (1) | ES8106532A1 (ja) |
HU (1) | HU184815B (ja) |
IT (1) | IT1146168B (ja) |
-
1979
- 1979-08-21 JP JP10680779A patent/JPS5630987A/ja active Granted
-
1980
- 1980-08-14 CA CA000358275A patent/CA1152980A/en not_active Expired
- 1980-08-19 IT IT49520/80A patent/IT1146168B/it active
- 1980-08-19 HU HU802068A patent/HU184815B/hu unknown
- 1980-08-20 ES ES494868A patent/ES8106532A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT8049520A0 (it) | 1980-08-19 |
HU184815B (en) | 1984-10-29 |
JPS5630987A (en) | 1981-03-28 |
CA1152980A (en) | 1983-08-30 |
IT1146168B (it) | 1986-11-12 |
ES494868A0 (es) | 1981-09-01 |
ES8106532A1 (es) | 1981-09-01 |
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