JPH0231080B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0231080B2 JPH0231080B2 JP54106807A JP10680779A JPH0231080B2 JP H0231080 B2 JPH0231080 B2 JP H0231080B2 JP 54106807 A JP54106807 A JP 54106807A JP 10680779 A JP10680779 A JP 10680779A JP H0231080 B2 JPH0231080 B2 JP H0231080B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methoxy
- conh
- carboxylic acids
- methanol
- salts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 3
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- IOMZQBUUXIFYSA-UHFFFAOYSA-N cyanomethylthiourea hydrochloride Chemical compound Cl.C(#N)CNC(S)=N IOMZQBUUXIFYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJXJBRYXFBBXRW-OGFXRTJISA-N CN1N=NN=C1SCC=1CS[C@H]2N(C1C(=O)O)C(C2)=O.C(C)(=O)N Chemical compound CN1N=NN=C1SCC=1CS[C@H]2N(C1C(=O)O)C(C2)=O.C(C)(=O)N JJXJBRYXFBBXRW-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQQOIATOXROGV-UHFFFAOYSA-N [Li+].C[O-].[Li+].C[O-] Chemical compound [Li+].C[O-].[Li+].C[O-] CHQQOIATOXROGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical class CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- CHVZPRDGLWBEMJ-UHFFFAOYSA-N n-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound ClNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CHVZPRDGLWBEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、7α―メトキシ―7β―
R2SCH2CONH―△3―セフエム―４―カルボン
酸類（R2はシアノメチル基を意味する）の中間
体である、7α―メトキシ―7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カルボ
ン酸類（R1はアリール基又は低級アルキル基を
意味する）の製造法に関するものである。 本発明方法によつて得られる7α―メトキシ―
7β―R2SCH2CONH―△3―セフエム―４―カル
ボン酸類（R2は前と同じ）は医薬上非常に有用
であり、例えば、本発明により製造される7α―
メトキシ―7β―シアノメチルチオアセトアミド
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸（一般名：セフメタゾール）は特開昭50―
83383に示される如く広範囲にわたり非常に強い
抗菌スペクトルを有する化合物として広く知られ
ている。 7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH―△3―セ
フエム―４―カルボン酸類の製造法については、
これまで数多く検討されてきた。たとえば特開昭
51―59890号公報およびJ.Antibiotics，29，969
（1976）に記載の方法では、次の製造工程 に従つて７―アミノ―３―（１―メチル―1H―
テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸〔〕から３段階を経て
7α―メトキシ―7β―アミノ体〔〕とし、これ
に酸塩化物法等により一般式〔〕 で示される化合物に導びくというものであるが、
この方法は反応工程がやや長く、また実際に追試
してみると中間体の〔〕がやや不安定であるた
めにその取り扱い方法が難かしいということが判
明した。また、特開昭50―50394号公報およびJ.
Antibiotice，29，554（1976）に記載の方法のよ
うに、〔〕の４位カルボン酸をエステルで保護
し、７―メトキシ化する方法では、反応工程がさ
らに長くなり、４位カルボン酸のエステル化およ
び脱エステル化に際して、かなりの純分の損失が
さけられない。 このように、いずれも製造工程が長いとか、収
率が悪いとか、7α位にメトキシ基のない未反応
物が多く残存してくるなどの理由で工業的製造法
として満足のいくものはなく簡便かつ高収率に行
ないうる製造法の出現が待ち望まれていた。 そこで本発明者等は、７位のメトキシ化が容易
に進行する７位アミノ基の保護基を用い、しかも
その保護基は、7α―メトキシ化の後も除去する
ことなく、直接、7α―メトキシ―7β―
R2SCH2CONH―△3―セフエム―４―カルボン
酸類に容易に導びくことの出来る製造法を見い出
す目的で鋭意研究を重ねた結果、本発明方法を完
成するに至つた。 本発明において用いられる7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カルボ
ン酸類とは7β位側鎖がR1SO3CH2CONHであり、
通常、反応に関与しない基で置換されている△3
―セフエム―４―カルボン酸およびその塩を表わ
し、たとえば、一般式 で示される化合物類を表わす。ここでR1はメチ
ル，エチル，プロピル等の低級アルキル基，置換
又は無置換のフエニル，ナフチル等のアリール基
を示し、それらの置換基としては、メチル，ニト
ロがあげられる。またＡで示される有機残基は、
反応に関与しないものであれば何でもよいが、一
般的には、水素原子、クロル等のハロゲン原子、
メチル、エチル、プロピル等のアルキル基、水酸
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のアルコ
キシ基、アセトオキシメチル基、複素環チオメチ
ル基等を示すが、その複素環チオメチルの複素環
としては、例えばテトラゾール、チアジアゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾ
ール、トリアゾール、オキサゾール、イミダゾー
ル等であり、それはメチル、エチル等の低級アル
キル基で置換されていてもよい。また、その低級
アルキル基は、カルボキシル基、スルホン酸基、
アミノ基等の置換基を有していても良い。また−
COOWはカルボン酸又はその塩を表わし、塩類
としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩類、トリエ
チルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、シク
ロヘキシルアミン塩、ジメチルベンジルアミン塩
等の有機アミン塩もしくはキノリン塩等の有機塩
基との塩類を表わす。 また、7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH
―△3―セフエム―４―カルボン酸類とは7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カルボ
ン酸類の7α―位の水素原子をメトキシ基で置換
した化合物類を表わし、他の位置については7β
―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カル
ボン酸類と同様の意味を示す。たとえば、一般式 で示される化合物類を表わし、R1およびＡは前
記と同じ意味を示す。W′は前記Ｗで規定した範
囲内の意味を示すが、W′とＷとは必ずしも同じ
でなくてもよい。 また、7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH―
△3―セフエム―４―カルボン酸類とは、7α―メ
トキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム
―４―カルボン酸類のR1SO3基をR2S基で置換し
た化合物類を表わし、他の位置については7α―
メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエ
ム―４―カルボン酸類と同様の意味を示す。たと
えば式 で示される化合物類を表わし、Ａは前記と同じ意
味を示す。W″は前記Ｗで規定した範囲内の意味
を示すが、W″とＷは必ずしも同じでなくてもよ
い。 また、7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH
―△3―セフエム―４―カルボン酸類と反応させ
るチオール類またはその塩類とは、式R2SHで示
される化合物またはその塩類を表わし、R2は上
記と同じ意味を表わし、その塩類としては、7β
―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カル
ボン酸類で述べた塩類と同じ意味を表わす。 本発明は、7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフ
エム―４―カルボン酸類で表わされる化合物を不
活性乾燥溶媒中−95〜−10℃のあいだの温度でメ
タノールのアルカリ金属塩と反応させ、次に反応
溶液中に同温度で陽性ハロゲンを発生し得るハロ
ゲン化剤を加える。反応時間は特に制限されない
が、一般に比較的短時間で進行し、約５分ない
し、２時間で完了する。反応の方法としては、メ
タノールのアルカリ金属塩およびハロゲン化剤の
添加を２回以上に分割して加えてもよく、特に反
応物および生成物がメタノールのアルカリ金属塩
によつて分解を受けやすい場合には、２回以上に
分割した方が好ましい結果を与える。次にこのよ
うにして、メタノールのアルカリ金属塩とハロゲ
ン化剤で処理した反応液中にカルボン酸たとえば
蟻酸または酢酸等を加え過剰のメタノールのアル
カリ金属塩を分解する。過剰のハロゲン化剤が存
在している場合には必要に応じて還元剤たとえば
亜リン酸トリメチル、トリフエニルホスフイン、
チオ硫酸ソーダ等をカルボン酸を加える前または
後に加えることによつてハロゲン化剤を分解し、
7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セ
フエム―４―カルボン酸類で得ることが出来る。
本方法において使用できるメタノールのアルカリ
金属塩は、たとえば、リチウムメトキサイド、ナ
トリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド等
があげられるが、好ましくはリチウムメトキサイ
ドがあげられる。一般にメタノールのアルカリ金
属塩は不活性溶媒中過剰量のメタノールの存在
下、アルカリ金属塩を加えることによりあるい
は、メタノール溶液中にアルカリ金属を加えるこ
とにより製造される。得られたメタノールのアル
カリ金属塩は必ずしも単離する必要はなく、この
溶液を7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―
４―カルボン酸類の溶液中に添加することによつ
て本発明の目的は達せられる。本方法に使用でき
るメタノールのアルカリ金属塩の量は、原料のセ
フアロスポリンに対して約２〜10当量のアルカリ
金属塩が使用されるが前にも述べたように反応物
または生成物がアルカリ金属塩によつて分解をう
けやすい場合には、過剰のアルカリ金属塩を用い
ることは好ましくなく、場合によつては２回以上
に分割してメタノールのアルカリ金属塩およびハ
ロゲン化剤を添加することが好ましい。 7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―
カルボン酸類は、一般に本発明方法に用いられる
有機溶媒に対する溶解度が非常に良く、本反応に
は非常に好都合であるが、ジシクロヘキシルアミ
ン塩のような比較的難溶性の塩類の場合には、ｐ
―トルエンスルホン酸等の酸を当モル加えて溶解
させた後、本発明の通常方法により反応させるこ
とが出来る。本反応に適当な溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホルトリアミド、メタノール、酢酸
エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、二塩化
エチレン、アセトニトリル、アセトン、クロロホ
ルム等通常の有機反応に使用できる不活性溶媒が
あげられ、必要に応じてこれらまたは他の不活性
溶媒を２種以上の混合溶媒として用いてもよい。
本反応に使用できるハロゲン化剤は一般に陽性ハ
ロゲンを発生し得るものであり、この様なハロゲ
ン化剤としては、たとえば塩素、臭素、Ｎ―ハロ
アミド類、たとえばＮ―クロロアセトアミド、Ｎ
―ブロムアセトアミド；Ｎ―ハロイミド類、たと
えばＮ―クロロサクシンイミド、Ｎ―ブロムサク
シンイミド；Ｎ―ハロスルホンアミド類たとえば
Ｎ―クロロベンゼンスルホンアミド；または次亜
塩素酸ｔ―ブチルの如き次亜塩素酸アルキルがあ
げられるが、次亜塩素酸ｔ―ブチルが特に好まし
く、必要に応じて酢酸エチル等の不活性溶媒で希
釈して用いてもよい。この様にして得られた7α
―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフ
エム―４―カルボン酸類を好ましくは塩基の存在
下でチオール類またはその塩類と反応させれば、
目的とする7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH
―△3―セフエム―４―カルボン酸類を得ること
が出来る。この反応は一般に溶媒中塩基の存在下
で行なわれるが、7α―メトキシ―7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カルボ
ン酸類またはチオール類が、その塩類として用い
られる場合には塩基を特別に加えなくても好まし
い結果が得られる。この反応における反応温度は
特に限定されないが、通常室温以下で反応させる
ことが好ましい。また、反応溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、水、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
クロルエタン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、
酢酸エチル等、その他この発明の反応に悪影響を
与えない一般溶媒があげられ、２種類以上の溶媒
を混合して用いてもよい。また、この反応は7β
―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カル
ボン酸類で示される化合物をメタノールのアルカ
リ金属塩とメタノールの存在下ハロゲン化剤で処
理して7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―
△3―セフエム―４―カルボン酸類を得、これを
単離してからチオール類またはその塩類と反応さ
せてもよいし、また、単離せずに、その反応液中
にチオール類またはその塩類を加えることによつ
ても目的とする7α―メトキシ―7β―
R2SCH2CONH―△3―セフエム―４―カルボン
酸類を好収率で得ることが出来る。 本発明方法により7α―メトキシ―7β―シアノ
メチルチオアセトアミド―３―（１―メチル―
1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３
―セフエム―４―カルボン酸（一般名：セフメタ
ゾール）などは、特に簡便かつ好収率で得ること
が出来、本発明は、工業的製法として、おおいに
価値のある方法である。 このようにして得られた7α―メトキシ―7β―
R2SCH2CONH―△3―セフエム―４―カルボン
酸類は、一般に、セフアロスポリナーゼに対して
安定であり、且つ広範囲抗菌スペクトルを有する
優れた抗生物質である。 本発明方法を、R1SO3基を有する原料化合物に
代えて塩素原子を有する化合物を用いる方法と対
比させ、２つの工程にわけて以下に説明する。 〔第１工程〕
R2SCH2CONH―△3―セフエム―４―カルボン
酸類（R2はシアノメチル基を意味する）の中間
体である、7α―メトキシ―7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カルボ
ン酸類（R1はアリール基又は低級アルキル基を
意味する）の製造法に関するものである。 本発明方法によつて得られる7α―メトキシ―
7β―R2SCH2CONH―△3―セフエム―４―カル
ボン酸類（R2は前と同じ）は医薬上非常に有用
であり、例えば、本発明により製造される7α―
メトキシ―7β―シアノメチルチオアセトアミド
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸（一般名：セフメタゾール）は特開昭50―
83383に示される如く広範囲にわたり非常に強い
抗菌スペクトルを有する化合物として広く知られ
ている。 7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH―△3―セ
フエム―４―カルボン酸類の製造法については、
これまで数多く検討されてきた。たとえば特開昭
51―59890号公報およびJ.Antibiotics，29，969
（1976）に記載の方法では、次の製造工程 に従つて７―アミノ―３―（１―メチル―1H―
テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸〔〕から３段階を経て
7α―メトキシ―7β―アミノ体〔〕とし、これ
に酸塩化物法等により一般式〔〕 で示される化合物に導びくというものであるが、
この方法は反応工程がやや長く、また実際に追試
してみると中間体の〔〕がやや不安定であるた
めにその取り扱い方法が難かしいということが判
明した。また、特開昭50―50394号公報およびJ.
Antibiotice，29，554（1976）に記載の方法のよ
うに、〔〕の４位カルボン酸をエステルで保護
し、７―メトキシ化する方法では、反応工程がさ
らに長くなり、４位カルボン酸のエステル化およ
び脱エステル化に際して、かなりの純分の損失が
さけられない。 このように、いずれも製造工程が長いとか、収
率が悪いとか、7α位にメトキシ基のない未反応
物が多く残存してくるなどの理由で工業的製造法
として満足のいくものはなく簡便かつ高収率に行
ないうる製造法の出現が待ち望まれていた。 そこで本発明者等は、７位のメトキシ化が容易
に進行する７位アミノ基の保護基を用い、しかも
その保護基は、7α―メトキシ化の後も除去する
ことなく、直接、7α―メトキシ―7β―
R2SCH2CONH―△3―セフエム―４―カルボン
酸類に容易に導びくことの出来る製造法を見い出
す目的で鋭意研究を重ねた結果、本発明方法を完
成するに至つた。 本発明において用いられる7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カルボ
ン酸類とは7β位側鎖がR1SO3CH2CONHであり、
通常、反応に関与しない基で置換されている△3
―セフエム―４―カルボン酸およびその塩を表わ
し、たとえば、一般式 で示される化合物類を表わす。ここでR1はメチ
ル，エチル，プロピル等の低級アルキル基，置換
又は無置換のフエニル，ナフチル等のアリール基
を示し、それらの置換基としては、メチル，ニト
ロがあげられる。またＡで示される有機残基は、
反応に関与しないものであれば何でもよいが、一
般的には、水素原子、クロル等のハロゲン原子、
メチル、エチル、プロピル等のアルキル基、水酸
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のアルコ
キシ基、アセトオキシメチル基、複素環チオメチ
ル基等を示すが、その複素環チオメチルの複素環
としては、例えばテトラゾール、チアジアゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾ
ール、トリアゾール、オキサゾール、イミダゾー
ル等であり、それはメチル、エチル等の低級アル
キル基で置換されていてもよい。また、その低級
アルキル基は、カルボキシル基、スルホン酸基、
アミノ基等の置換基を有していても良い。また−
COOWはカルボン酸又はその塩を表わし、塩類
としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩類、トリエ
チルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、シク
ロヘキシルアミン塩、ジメチルベンジルアミン塩
等の有機アミン塩もしくはキノリン塩等の有機塩
基との塩類を表わす。 また、7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH
―△3―セフエム―４―カルボン酸類とは7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カルボ
ン酸類の7α―位の水素原子をメトキシ基で置換
した化合物類を表わし、他の位置については7β
―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カル
ボン酸類と同様の意味を示す。たとえば、一般式 で示される化合物類を表わし、R1およびＡは前
記と同じ意味を示す。W′は前記Ｗで規定した範
囲内の意味を示すが、W′とＷとは必ずしも同じ
でなくてもよい。 また、7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH―
△3―セフエム―４―カルボン酸類とは、7α―メ
トキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム
―４―カルボン酸類のR1SO3基をR2S基で置換し
た化合物類を表わし、他の位置については7α―
メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエ
ム―４―カルボン酸類と同様の意味を示す。たと
えば式 で示される化合物類を表わし、Ａは前記と同じ意
味を示す。W″は前記Ｗで規定した範囲内の意味
を示すが、W″とＷは必ずしも同じでなくてもよ
い。 また、7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH
―△3―セフエム―４―カルボン酸類と反応させ
るチオール類またはその塩類とは、式R2SHで示
される化合物またはその塩類を表わし、R2は上
記と同じ意味を表わし、その塩類としては、7β
―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カル
ボン酸類で述べた塩類と同じ意味を表わす。 本発明は、7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフ
エム―４―カルボン酸類で表わされる化合物を不
活性乾燥溶媒中−95〜−10℃のあいだの温度でメ
タノールのアルカリ金属塩と反応させ、次に反応
溶液中に同温度で陽性ハロゲンを発生し得るハロ
ゲン化剤を加える。反応時間は特に制限されない
が、一般に比較的短時間で進行し、約５分ない
し、２時間で完了する。反応の方法としては、メ
タノールのアルカリ金属塩およびハロゲン化剤の
添加を２回以上に分割して加えてもよく、特に反
応物および生成物がメタノールのアルカリ金属塩
によつて分解を受けやすい場合には、２回以上に
分割した方が好ましい結果を与える。次にこのよ
うにして、メタノールのアルカリ金属塩とハロゲ
ン化剤で処理した反応液中にカルボン酸たとえば
蟻酸または酢酸等を加え過剰のメタノールのアル
カリ金属塩を分解する。過剰のハロゲン化剤が存
在している場合には必要に応じて還元剤たとえば
亜リン酸トリメチル、トリフエニルホスフイン、
チオ硫酸ソーダ等をカルボン酸を加える前または
後に加えることによつてハロゲン化剤を分解し、
7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セ
フエム―４―カルボン酸類で得ることが出来る。
本方法において使用できるメタノールのアルカリ
金属塩は、たとえば、リチウムメトキサイド、ナ
トリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド等
があげられるが、好ましくはリチウムメトキサイ
ドがあげられる。一般にメタノールのアルカリ金
属塩は不活性溶媒中過剰量のメタノールの存在
下、アルカリ金属塩を加えることによりあるい
は、メタノール溶液中にアルカリ金属を加えるこ
とにより製造される。得られたメタノールのアル
カリ金属塩は必ずしも単離する必要はなく、この
溶液を7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―
４―カルボン酸類の溶液中に添加することによつ
て本発明の目的は達せられる。本方法に使用でき
るメタノールのアルカリ金属塩の量は、原料のセ
フアロスポリンに対して約２〜10当量のアルカリ
金属塩が使用されるが前にも述べたように反応物
または生成物がアルカリ金属塩によつて分解をう
けやすい場合には、過剰のアルカリ金属塩を用い
ることは好ましくなく、場合によつては２回以上
に分割してメタノールのアルカリ金属塩およびハ
ロゲン化剤を添加することが好ましい。 7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―
カルボン酸類は、一般に本発明方法に用いられる
有機溶媒に対する溶解度が非常に良く、本反応に
は非常に好都合であるが、ジシクロヘキシルアミ
ン塩のような比較的難溶性の塩類の場合には、ｐ
―トルエンスルホン酸等の酸を当モル加えて溶解
させた後、本発明の通常方法により反応させるこ
とが出来る。本反応に適当な溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホルトリアミド、メタノール、酢酸
エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、二塩化
エチレン、アセトニトリル、アセトン、クロロホ
ルム等通常の有機反応に使用できる不活性溶媒が
あげられ、必要に応じてこれらまたは他の不活性
溶媒を２種以上の混合溶媒として用いてもよい。
本反応に使用できるハロゲン化剤は一般に陽性ハ
ロゲンを発生し得るものであり、この様なハロゲ
ン化剤としては、たとえば塩素、臭素、Ｎ―ハロ
アミド類、たとえばＮ―クロロアセトアミド、Ｎ
―ブロムアセトアミド；Ｎ―ハロイミド類、たと
えばＮ―クロロサクシンイミド、Ｎ―ブロムサク
シンイミド；Ｎ―ハロスルホンアミド類たとえば
Ｎ―クロロベンゼンスルホンアミド；または次亜
塩素酸ｔ―ブチルの如き次亜塩素酸アルキルがあ
げられるが、次亜塩素酸ｔ―ブチルが特に好まし
く、必要に応じて酢酸エチル等の不活性溶媒で希
釈して用いてもよい。この様にして得られた7α
―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフ
エム―４―カルボン酸類を好ましくは塩基の存在
下でチオール類またはその塩類と反応させれば、
目的とする7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH
―△3―セフエム―４―カルボン酸類を得ること
が出来る。この反応は一般に溶媒中塩基の存在下
で行なわれるが、7α―メトキシ―7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カルボ
ン酸類またはチオール類が、その塩類として用い
られる場合には塩基を特別に加えなくても好まし
い結果が得られる。この反応における反応温度は
特に限定されないが、通常室温以下で反応させる
ことが好ましい。また、反応溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、水、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
クロルエタン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、
酢酸エチル等、その他この発明の反応に悪影響を
与えない一般溶媒があげられ、２種類以上の溶媒
を混合して用いてもよい。また、この反応は7β
―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カル
ボン酸類で示される化合物をメタノールのアルカ
リ金属塩とメタノールの存在下ハロゲン化剤で処
理して7α―メトキシ―7β―R1SO3CH2CONH―
△3―セフエム―４―カルボン酸類を得、これを
単離してからチオール類またはその塩類と反応さ
せてもよいし、また、単離せずに、その反応液中
にチオール類またはその塩類を加えることによつ
ても目的とする7α―メトキシ―7β―
R2SCH2CONH―△3―セフエム―４―カルボン
酸類を好収率で得ることが出来る。 本発明方法により7α―メトキシ―7β―シアノ
メチルチオアセトアミド―３―（１―メチル―
1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３
―セフエム―４―カルボン酸（一般名：セフメタ
ゾール）などは、特に簡便かつ好収率で得ること
が出来、本発明は、工業的製法として、おおいに
価値のある方法である。 このようにして得られた7α―メトキシ―7β―
R2SCH2CONH―△3―セフエム―４―カルボン
酸類は、一般に、セフアロスポリナーゼに対して
安定であり、且つ広範囲抗菌スペクトルを有する
優れた抗生物質である。 本発明方法を、R1SO3基を有する原料化合物に
代えて塩素原子を有する化合物を用いる方法と対
比させ、２つの工程にわけて以下に説明する。 〔第１工程〕
【表】
上記の表から明らかなように、本発明方法によ
り、特開昭54―103887号公報に記載のハロゲン化
合物を用いる方法からはとうてい予測できない高
収率で目的生成物を得ることができる。しかし、
得られる生成物の純度は高く、本発明方法１では
純度97％、本発明方法２では純度99％（いずれも
HPLC法）の目的生成物が得られた。 次に本発明を実施例及び参考例によつて更に詳
細に説明するが、この実施例によつて本発明はな
んら限定されるものではない。 実施例 １ 7β―〔２―（ｐ―トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕セフアロスポラン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩10.7ｇをジメチルホルムアミド40
ml、テトラヒドロフラン16mlおよび酢酸エチル40
mlの混合溶液にｐ―トルエンスルホン酸2.75ｇを
加えて撹拌溶解した。この溶液を−60℃に冷却
し、金属リチウム0.48ｇとメタノール26mlから調
製したリチウムメトキサイド溶液を20分かけて滴
下した。滴下終了後−60℃で30分間撹拌し、さら
に次亜塩素酸ｔ―ブチル3.75ｇを酢酸エチル26ml
で希釈した液を25分間で滴下した。さらに10分間
−60℃のまま撹拌後、トリフエニルホスフイン13
ｇを酢酸エチル60mlに溶解した液および酢酸2.1
mlを加えて反応を停止させた。５℃まで40分間で
昇温し、生じた不溶物を別し、不溶物をアセト
ン50mlで洗い液とあわせ、この中に酢酸エチル
600mlを加えると結晶が析出した。この結晶を
取し、酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥して、7α―
メトキシ―7β―〔２―（ｐ―トルエンスルホニ
ルオキシ）アセトアミド〕セフアロスポラン酸リ
チウム塩を得た。 IR（nujol）：νC′=O 1780cm-1（β―ラクタム） NMR（CF3COOH）：δ 2.30（3H，Ｓ）、2.55（3H，Ｓ）、3.60（2H，
ブロードＳ）、3.73（3H，ｓ）、4.86（2H，
ｓ）、5.3〜5.5（3H，ｍ）、7.40〜8.10（4H，
ｑ）、8.50（1H，Ｓ） 参考例 １ シアノメチルイソチオ尿素塩酸塩0.61ｇをジメ
チルホルムアミド３ml中で撹拌し、−35℃に冷却
した。この中へ金属ナトリウム0.18ｇとメタノー
ル４mlから調製したナトリウムエトキサイド溶液
を滴下した、得られたNC CH2SNa溶液を10分
間の撹拌後、7α―メトキシ―7β―〔２―（ｐ―
トルエンスルホニルオキシ）アセトアミド〕セフ
アロスポラン酸リチウム塩2.09ｇをジメチルホル
ムアミド８ml中に溶解した液に−35℃で加え、同
温度で１時間撹拌した。酢酸0.5mlを加えてから、
反応液を蒸留水150ml中に注ぎ、１規定塩酸でPH
2.5としてから酢酸エチル50mlで４回抽出した。
抽出液を飽和食塩水30mlで洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで脱水した。過後反応液を減圧下で濃縮
し、残渣をイソプロピルアルコールに溶解させ、
２―エチルヘキサン酸ナトリウム0.66ｇによりナ
トリウム塩として結晶化させた。結晶を取後、
イソプロピルアルコールで洗浄し、減圧下で乾燥
させ、7α―メトキシ―7β―シアノメチルチオア
セトアミド―セフアロスポラン酸ナトリウムを得
た。 IR（nujol）：1775cm-1 NMR（CF3CO2H）：δ 2.27（3H，Ｓ）、3.55〜3.85（6H、ピークの
重なりの為に不明瞭）、3.72（3H，Ｓ）、
5.12〜5.56（2H，ｑ）、5.31（1H，Ｓ）、8.43
（1H，Ｓ） 実施例 ２ 7β―〔２―（ｐ―トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕―３―（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩23.1
ｇおよびｐ―トルエンスルホン酸5.5ｇをジメチ
ルホルムアミド80ml、テトラヒドロフラン30mlお
よび酢酸エチル80ml中で撹拌溶解させた後、温度
を−60℃に下げた。この溶液中に、金属リチウム
0.67ｇとメタノール42mlから調製したリチウムメ
トキサイドをゆつくりと滴下し、滴下終了後30分
間同温度で撹拌した。ついで次亜塩素数ｔ―ブチ
ル6.95ｇを酢酸エチル48mlで希釈して滴下した。
30分間の撹拌後、金属リチウム0.22ｇとメタノー
ル14mlから調製したリチウムメトキサイドをゆつ
くりと滴下し、10分後次亜塩素酸ｔ―ブチル1.74
ｇを酢酸エチル12mlで希釈して滴下した。10分
後、さらに金属リチウム0.06ｇとメタノール４ml
から調製したリチウムメトキサイドを滴下し10分
後次亜塩素酸ｔ―ブチル0.88ｇを酢酸エチル６ml
で希釈して滴下した。30分間撹拌した後、トリフ
エニルホスフイン13ｇを酢酸エチル60mlに溶解し
た液を加えさらに３規定塩酸32mlを加えてからた
だちに酢酸エチル600mlと氷水800ｇの混合液中に
注ぎ３規定塩酸でPH３として分液した。酢酸エチ
ル300mlで２回抽出して最初の抽出液と合わせ、
飽和食塩水100mlで２回洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を２―エ
チルヘキサン酸ナトリウム5.32ｇによりイソプロ
ピルアルコール中から結晶化させた。結晶を取
しイソプロピルアルコールで洗浄後減圧乾燥して
7α―メトキシ―7β―〔２―（ｐ―トルエンスル
ホニルオキシ）アセトアミド〕―３―（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸ナトリウム塩を
得た。 IR（nujol）：νC=O 1775cm-1 NMR（CF3COOH）：δ 2.53（3H，Ｓ）、3.65（2H，ブロードＳ）、
3.68（3H，Ｓ）、4.15（3H，Ｓ）、4.63（2H，
ブロードＳ）、4.80（2H，ブロードｓ）、
5.27（1H，Ｓ）、7.45〜7.95（4H，ｑ）、8.30
（1H，Ｓ） 参考例 ２ 実施例２と同様に反応して7α―メトキシ―7β
―〔２―（ｐ―トルエンスルホニルオキシ）アセ
トアミド〕―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸ナトリウム塩から7α―メトキシ―
7β―シアノメチルチオアセトアミド―３―（１
―メチル―1H―チトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸ナトリウ
ムを得た。 IR（nujol）：1760cm-1 NMR（CF3CO2H）：δ 3.6〜3.8（6H重なりの為不明瞭）、3.70
（3H，Ｓ）、4.15（3H，Ｓ）、4.4〜4.8（2H，
ｑ）、5.28（1H，Ｓ）、8.35（1H，Ｓ） 実施例 ３ 7β―〔２―（ｐ―トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕―３―（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸2.16ｇをジメチルホルムアミド
24ml中で撹拌溶解させ温度を−50℃に冷却した。
金属リチウム0.056ｇとメタノール４mlから調製
したリチウムメトキサイド溶液をゆつくりと滴下
し、30分間の撹拌後次亜塩素酸ｔ―ブチル0.434
ｇを滴下した。20分間撹拌してから、金属リチウ
ム0.028ｇとメタノール２mlから調製したリチウ
ムメトキサイド溶液をゆつくりと滴下し、30分後
次亜塩素酸ｔ―ブチル0.434ｇを滴下した。20分
後、シアノメチルイソチオ尿素塩酸塩1.82ｇをジ
メチルホルムアミド９ml中で撹拌し、リチウムメ
トキサイド（金属リチウム0.17ｇとメタノール12
mlから調製）により−30℃で発生させた
NCCH2SLi溶液を加え、反応液を−30℃で1.5時
間さらに−10℃で20分間撹拌した。酢酸２mlを加
えてから蒸留水200mlと酢酸エチル100mlの混合液
中に注ぎ２規定塩酸でPH2.5として分液した。さ
らに酢酸エチル50mlで２回抽出し、有機層を合わ
せて飽和食塩水で２回洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで脱水し、活性炭処理をした。減圧下で濃縮後
イソプロピルアルコール中から２―エチルヘキサ
ン酸ナトリウムにより、結晶化させ、結晶を取
後減圧乾燥して、7α―メトキシ―7β―シアノメ
チルチオアセトアミド―３―（１―メチル―1H
―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸ナトリウムを得た。この
もののIRおよびNMRスペクトルは参考例２のも
のと完全に一致した。 実施例１または実施例２に従つてそれぞれ下記
の化合物を得た。
り、特開昭54―103887号公報に記載のハロゲン化
合物を用いる方法からはとうてい予測できない高
収率で目的生成物を得ることができる。しかし、
得られる生成物の純度は高く、本発明方法１では
純度97％、本発明方法２では純度99％（いずれも
HPLC法）の目的生成物が得られた。 次に本発明を実施例及び参考例によつて更に詳
細に説明するが、この実施例によつて本発明はな
んら限定されるものではない。 実施例 １ 7β―〔２―（ｐ―トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕セフアロスポラン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩10.7ｇをジメチルホルムアミド40
ml、テトラヒドロフラン16mlおよび酢酸エチル40
mlの混合溶液にｐ―トルエンスルホン酸2.75ｇを
加えて撹拌溶解した。この溶液を−60℃に冷却
し、金属リチウム0.48ｇとメタノール26mlから調
製したリチウムメトキサイド溶液を20分かけて滴
下した。滴下終了後−60℃で30分間撹拌し、さら
に次亜塩素酸ｔ―ブチル3.75ｇを酢酸エチル26ml
で希釈した液を25分間で滴下した。さらに10分間
−60℃のまま撹拌後、トリフエニルホスフイン13
ｇを酢酸エチル60mlに溶解した液および酢酸2.1
mlを加えて反応を停止させた。５℃まで40分間で
昇温し、生じた不溶物を別し、不溶物をアセト
ン50mlで洗い液とあわせ、この中に酢酸エチル
600mlを加えると結晶が析出した。この結晶を
取し、酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥して、7α―
メトキシ―7β―〔２―（ｐ―トルエンスルホニ
ルオキシ）アセトアミド〕セフアロスポラン酸リ
チウム塩を得た。 IR（nujol）：νC′=O 1780cm-1（β―ラクタム） NMR（CF3COOH）：δ 2.30（3H，Ｓ）、2.55（3H，Ｓ）、3.60（2H，
ブロードＳ）、3.73（3H，ｓ）、4.86（2H，
ｓ）、5.3〜5.5（3H，ｍ）、7.40〜8.10（4H，
ｑ）、8.50（1H，Ｓ） 参考例 １ シアノメチルイソチオ尿素塩酸塩0.61ｇをジメ
チルホルムアミド３ml中で撹拌し、−35℃に冷却
した。この中へ金属ナトリウム0.18ｇとメタノー
ル４mlから調製したナトリウムエトキサイド溶液
を滴下した、得られたNC CH2SNa溶液を10分
間の撹拌後、7α―メトキシ―7β―〔２―（ｐ―
トルエンスルホニルオキシ）アセトアミド〕セフ
アロスポラン酸リチウム塩2.09ｇをジメチルホル
ムアミド８ml中に溶解した液に−35℃で加え、同
温度で１時間撹拌した。酢酸0.5mlを加えてから、
反応液を蒸留水150ml中に注ぎ、１規定塩酸でPH
2.5としてから酢酸エチル50mlで４回抽出した。
抽出液を飽和食塩水30mlで洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで脱水した。過後反応液を減圧下で濃縮
し、残渣をイソプロピルアルコールに溶解させ、
２―エチルヘキサン酸ナトリウム0.66ｇによりナ
トリウム塩として結晶化させた。結晶を取後、
イソプロピルアルコールで洗浄し、減圧下で乾燥
させ、7α―メトキシ―7β―シアノメチルチオア
セトアミド―セフアロスポラン酸ナトリウムを得
た。 IR（nujol）：1775cm-1 NMR（CF3CO2H）：δ 2.27（3H，Ｓ）、3.55〜3.85（6H、ピークの
重なりの為に不明瞭）、3.72（3H，Ｓ）、
5.12〜5.56（2H，ｑ）、5.31（1H，Ｓ）、8.43
（1H，Ｓ） 実施例 ２ 7β―〔２―（ｐ―トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕―３―（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩23.1
ｇおよびｐ―トルエンスルホン酸5.5ｇをジメチ
ルホルムアミド80ml、テトラヒドロフラン30mlお
よび酢酸エチル80ml中で撹拌溶解させた後、温度
を−60℃に下げた。この溶液中に、金属リチウム
0.67ｇとメタノール42mlから調製したリチウムメ
トキサイドをゆつくりと滴下し、滴下終了後30分
間同温度で撹拌した。ついで次亜塩素数ｔ―ブチ
ル6.95ｇを酢酸エチル48mlで希釈して滴下した。
30分間の撹拌後、金属リチウム0.22ｇとメタノー
ル14mlから調製したリチウムメトキサイドをゆつ
くりと滴下し、10分後次亜塩素酸ｔ―ブチル1.74
ｇを酢酸エチル12mlで希釈して滴下した。10分
後、さらに金属リチウム0.06ｇとメタノール４ml
から調製したリチウムメトキサイドを滴下し10分
後次亜塩素酸ｔ―ブチル0.88ｇを酢酸エチル６ml
で希釈して滴下した。30分間撹拌した後、トリフ
エニルホスフイン13ｇを酢酸エチル60mlに溶解し
た液を加えさらに３規定塩酸32mlを加えてからた
だちに酢酸エチル600mlと氷水800ｇの混合液中に
注ぎ３規定塩酸でPH３として分液した。酢酸エチ
ル300mlで２回抽出して最初の抽出液と合わせ、
飽和食塩水100mlで２回洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を２―エ
チルヘキサン酸ナトリウム5.32ｇによりイソプロ
ピルアルコール中から結晶化させた。結晶を取
しイソプロピルアルコールで洗浄後減圧乾燥して
7α―メトキシ―7β―〔２―（ｐ―トルエンスル
ホニルオキシ）アセトアミド〕―３―（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸ナトリウム塩を
得た。 IR（nujol）：νC=O 1775cm-1 NMR（CF3COOH）：δ 2.53（3H，Ｓ）、3.65（2H，ブロードＳ）、
3.68（3H，Ｓ）、4.15（3H，Ｓ）、4.63（2H，
ブロードＳ）、4.80（2H，ブロードｓ）、
5.27（1H，Ｓ）、7.45〜7.95（4H，ｑ）、8.30
（1H，Ｓ） 参考例 ２ 実施例２と同様に反応して7α―メトキシ―7β
―〔２―（ｐ―トルエンスルホニルオキシ）アセ
トアミド〕―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸ナトリウム塩から7α―メトキシ―
7β―シアノメチルチオアセトアミド―３―（１
―メチル―1H―チトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸ナトリウ
ムを得た。 IR（nujol）：1760cm-1 NMR（CF3CO2H）：δ 3.6〜3.8（6H重なりの為不明瞭）、3.70
（3H，Ｓ）、4.15（3H，Ｓ）、4.4〜4.8（2H，
ｑ）、5.28（1H，Ｓ）、8.35（1H，Ｓ） 実施例 ３ 7β―〔２―（ｐ―トルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕―３―（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸2.16ｇをジメチルホルムアミド
24ml中で撹拌溶解させ温度を−50℃に冷却した。
金属リチウム0.056ｇとメタノール４mlから調製
したリチウムメトキサイド溶液をゆつくりと滴下
し、30分間の撹拌後次亜塩素酸ｔ―ブチル0.434
ｇを滴下した。20分間撹拌してから、金属リチウ
ム0.028ｇとメタノール２mlから調製したリチウ
ムメトキサイド溶液をゆつくりと滴下し、30分後
次亜塩素酸ｔ―ブチル0.434ｇを滴下した。20分
後、シアノメチルイソチオ尿素塩酸塩1.82ｇをジ
メチルホルムアミド９ml中で撹拌し、リチウムメ
トキサイド（金属リチウム0.17ｇとメタノール12
mlから調製）により−30℃で発生させた
NCCH2SLi溶液を加え、反応液を−30℃で1.5時
間さらに−10℃で20分間撹拌した。酢酸２mlを加
えてから蒸留水200mlと酢酸エチル100mlの混合液
中に注ぎ２規定塩酸でPH2.5として分液した。さ
らに酢酸エチル50mlで２回抽出し、有機層を合わ
せて飽和食塩水で２回洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで脱水し、活性炭処理をした。減圧下で濃縮後
イソプロピルアルコール中から２―エチルヘキサ
ン酸ナトリウムにより、結晶化させ、結晶を取
後減圧乾燥して、7α―メトキシ―7β―シアノメ
チルチオアセトアミド―３―（１―メチル―1H
―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸ナトリウムを得た。この
もののIRおよびNMRスペクトルは参考例２のも
のと完全に一致した。 実施例１または実施例２に従つてそれぞれ下記
の化合物を得た。
【表】
【表】
さらに参考例１に従つて7α―メトキシ―7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カルボ
ン酸類から7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH
―△3―セフエム―カルボン酸類を得た。
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カルボ
ン酸類から7α―メトキシ―7β―R2SCH2CONH
―△3―セフエム―カルボン酸類を得た。
【表】
【表】
Claims (1)
- １ 7β―R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４
―カルボン酸類（R1はアリール基又は低級アル
キル基を意味する）をメタノールのアルカリ金属
塩とメタノールの存在下、ハロゲン化剤で処理す
ることによる7α―メトキシ―7β―
R1SO3CH2CONH―△3―セフエム―４―カルボ
ン酸類（R1は前と同じ）の製造法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10680779A JPS5630987A (en) | 1979-08-21 | 1979-08-21 | Preparation of 7alpha-methoxycephalosporin |
| CA000358275A CA1152980A (en) | 1979-08-21 | 1980-08-14 | PROCESS FOR PRODUCING 7-.alpha.-METHOXYCEPHALOSPORINS |
| IT49520/80A IT1146168B (it) | 1979-08-21 | 1980-08-19 | Procedimento per produrre 7-metossi cefalosporine |
| HU802068A HU184815B (en) | 1979-08-21 | 1980-08-19 | Process for preparing 7alpha-methoxy-7beta-/cyano-methyl-acetamido-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives |
| ES494868A ES8106532A1 (es) | 1979-08-21 | 1980-08-20 | Procedimiento para producir 7alfa-metoxicefalosporinas y si-milares |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10680779A JPS5630987A (en) | 1979-08-21 | 1979-08-21 | Preparation of 7alpha-methoxycephalosporin |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18314786A Division JPS6242989A (ja) | 1986-08-04 | 1986-08-04 | 溶接電極の自動整形および交換装置 |
| JP1703290A Division JPH02270882A (ja) | 1990-01-26 | 1990-01-26 | ７α―メトキシセファロスポリン化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5630987A JPS5630987A (en) | 1981-03-28 |
| JPH0231080B2 true JPH0231080B2 (ja) | 1990-07-11 |
Family
ID=14443116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10680779A Granted JPS5630987A (en) | 1979-08-21 | 1979-08-21 | Preparation of 7alpha-methoxycephalosporin |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5630987A (ja) |
| CA (1) | CA1152980A (ja) |
| ES (1) | ES8106532A1 (ja) |
| HU (1) | HU184815B (ja) |
| IT (1) | IT1146168B (ja) |
-
1979
- 1979-08-21 JP JP10680779A patent/JPS5630987A/ja active Granted
-
1980
- 1980-08-14 CA CA000358275A patent/CA1152980A/en not_active Expired
- 1980-08-19 IT IT49520/80A patent/IT1146168B/it active
- 1980-08-19 HU HU802068A patent/HU184815B/hu unknown
- 1980-08-20 ES ES494868A patent/ES8106532A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8049520A0 (it) | 1980-08-19 |
| HU184815B (en) | 1984-10-29 |
| JPS5630987A (en) | 1981-03-28 |
| CA1152980A (en) | 1983-08-30 |
| IT1146168B (it) | 1986-11-12 |
| ES494868A0 (es) | 1981-09-01 |
| ES8106532A1 (es) | 1981-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4380541A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR20030078882A (ko) | 티아졸릴 아세트산의 신규 티오에스테르 유도체 및세팔로스포린 화합물의 제조에서 그의 용도 | |
| JP2600878B2 (ja) | ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシイミノアセトアミド］―３―セフェム化合物の製造法 | |
| KR100342600B1 (ko) | 신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| US4888429A (en) | Process for producing allyl aminothiazole acetate intermediates | |
| BG61163B1 (bg) | Метод за получаване на цефалоспоринов антибиотикпри използване на син-изомер на тиазолилов междинен продукт | |
| KR890002107B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH0231080B2 (ja) | ||
| JPH0362713B2 (ja) | ||
| JPH0247473B2 (ja) | ||
| JPS6242989A (ja) | 溶接電極の自動整形および交換装置 | |
| DE2619243C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen | |
| HU185977B (en) | Process for producing 7-amino-cepheme-compounds | |
| KR840002142B1 (ko) | 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH0521912B2 (ja) | ||
| JPH0358351B2 (ja) | ||
| US4115646A (en) | Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives | |
| JPH0132830B2 (ja) | ||
| JPH027955B2 (ja) | ||
| KR950008321B1 (ko) | 세펨 유도체 | |
| KR810000635B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| KR810000759B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR900003562B1 (ko) | 실릴세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| JPS6135198B2 (ja) | ||
| KR790001175B1 (ko) | 7-아미노 세팔로스포란산 및 그 유도체의 에스테르의 제조방법 |