HU184815B - Process for preparing 7alpha-methoxy-7beta-/cyano-methyl-acetamido-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 7a-metoxi-3-cefem-4karbonsav-származékok előállítására. Közelebbről a találmány tárgya tökéletesített eljárás I általános képletű 7ametoxi-3-cefem-4-karbonsav-származékok és sóik, ahol

R₃ jelentése R,S- vagy R₂SO₃- általános képletű csoport - ahol

Rí adott esetben hidroxil-, fenil- és/vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 5 vagy 6 tagú, 1 vagy 2 nitrcgénatomot és adott esetben egy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyök, vagy feni!- vagy cianocsoporttaí szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy naftilcsoport,

R₂ 1—4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, vagy benzilcsoport, vagy adott esetben 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport —,

A adott esetben 1—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoport vagy 1--4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolil-tiometil-csoport, és

R₄ hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, előállítására.

Az I általános képletű 7a metoxi-3-cefem-4-kaibonsav-származékok és sóik mikróbaellenes anyagokként ismeretesek. Közülük különösen a 7a-metoxi-7j3-(cianometil - tioacetamido) -3-(1- metil - 1H - tetrazol - 5il)-tiometil-3-ccfem-4-karbonsav és a 7a-metoxi-7(3-(l,2,

- tia - diazol - 2 - il - tio - acetamido) - 3 - (1 - metillH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav hatásos mikróbaellenes szer számos baktériummal szemben [53-59890. számú japán szabadalmi leírás (Kokai); J. Antibiotics 29/9, 969 (1976)].

Számos eljárás ismeretes a 7a-metoxi-3-cefem-4karbonsav-származékok előállítására, de ezek az eljárások ipari szinten nem alkalmasak a fenti vegyületek előáÜítá sara. Például a J. Antibiotics 29/9, 969 (1976) közlemény leírása szerint a 7a-mstoxi-7£!-(ciano-metil-acetamido) -3-(1- metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tiometil3-cefern-4-karbonsavat az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állítják elő. Saját kísérleteink azonban azt mutatták, hogy e reakcióvázíatban szereplő 4 általános képletű közbenső termék nem állandó, és így’ nehezen kezelhető.

A 7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-szátmazékok előállítását tanulmányozva azt találtuk, hogy a III általános képletű vegyület — amely a 7-helyzetű aminocsoporton csak az R₂SO₃CH₂CO- szubsztituenst tartalmazza — előnyösen alakítható át a megfelelő, II általános képletű 7a-metoxi-származékká, és a kapott 7a-metoxi-származék előnyösen alkalmazható az I általános képletű 7ametoxi-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására a 7-helyzetű védőcsoport eltávolítása nélkül.

így a találmány szerint eljárásról gondoskodunk a II általános képletű vegyületek - ahol R₂ és A jelentése a fenti — vagy sóik és 1—6 szénatomos alkil-észtereik előállítására. Eszerint a III általános képletű vegyületet — ahol R₂ és A jelentése a fenti — vagy e vegyület 1—6 szénatomos alkil-észterét vagy sóját halogénezőszerrel reagáltatjuk metanol és a metanol valamely alkálifémsója (alkálifém-metanolát) jelenlétében.

A találmány eljárásról gondoskodik az I általános képletű vegyületek — aho! R₃ Rí S- csoport és Rj és A jelentése a fenti — és sóik előállítására is. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a Ili általános képletű vegyületet — ahol R₂ és A jelentése a fenti - vagy 1—6 szénatomos 65 alkil-észterét vagy sóját halogénezőszerrel reagál tatjuk metanol és alkálifém-metanolát jelenlétében, majd a kapott II általános képletű vegyületet - aho^! R₂ és A jelentése a fenti - vagy 1 -6 szénatomos alkil-észterét 5 vagy sóját az R[ -SH IV általános képletű tiollal — ahol Rí jelentése a fenti — vagy ennek sójával reagáltatjuk.

A találmány szerint a II általános képletű vegyületet, észtereit és sóit előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a III általános képletö vegyületet vagy ennek észterét vagy 10 sóját metanol alkálifémsójával reagáltatjuk metanol jelenlétében, —95 °C és —1Ö^QC közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben, majd a fenti hőmérsékleten halogénezőszert adunk hozzá. A reakció általában rövid idő alatt, így 5 perc és 2 óra között lezajlik. Ezután 15 karbonsavat, mint hangyasavat vagy ecetsavat adunk a reakciókeverékhez a fölösleges alkálifém-metanolát elbontása céljából. Ha a reakciókeverék nem reagált halogénezőszert tartalmaz, redukálószert, mint trimetilfoszfint, trifenil-foszfint vagy nátrium-tioszulfátot adunk 20 a reakciókeverékhez a karbonsav hozzáadása előtt vagy után, és ezzel elbontjuk a nem reagált halogénezőszert. Ha akár a kiindulási anyag, akár a termék instabil és az alkálifém-metanolát vagy a halogénezőszer hatására elbomolhat, az alkálifém-metancíátot és a halogénezőszert 25 előnyösen két vagy' több alkalommal adjuk hozzá olyan módon, hogy a bomlást elkerüljük.

A metanol alkálifémsójaként például lítium metanolátot, kálium-metanolátot vagy náírium-metanolátot használunk az eljárásban, és közülük előnyben részesítjük a 30 lítium-metanolátot. Ezeket az alkálifémsókat szokványos módon állítjuk elő, például úgy, hogy az alkálifémet hozzáadjuk a metanolhoz vagy fölös mennyiségű metanolt tartalmazó közömbös oldószerhez, és a reakcióelegyet a metanol alkálifémsójának izolálása nélkül hasz35 Hálhatjuk,

A találmány szerinti eljárásban körülbelül 2-10 ekvimoíáris mennyiségű alkálifém-metanolátot reagáltatunk 1 ekvimoláris mennyiségű III általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi származékaival., legalább 1 ekvimoláris 40 mennyiségű, de előnyösen nagy fölöslegben levő metanol jelenlétében.

Az eljárásban oldószerként például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, hexamettl-foszfor-triarnídot, etilacetátot, toluolt, tetrahidrofuiánt, diklór-etiléní, aceto45 nitrilt, acetont, kloroformot vagy ezek keverékéi használjuk.

Halogénezőszerként például klórt, brómot;N-halogénamidokat, mint N-klór-acetamidot vagy N-bróm-acetamidot; N-haiogén-imídet, mint N-klór-szukcínimídet 5C vagy N-bróm-szukcinimidet; N-halcgén-szulfonamidot, mint N-klór-benzolszulfonamidot; és alkil-hipohalogenitet, mint terc-butil-hipokloritot használunk. Közülük különösen előnyben részesítjük a terc-buíil-hipokloritot.

Az olyan I általános képletű 7a-metoxi-3-cefem455 karbonsav-származékokat, ahol R₃ RjS— csoport, és sóit úgy’ állítjuk elő, hogy a II általános képletű vegyületet vagy észterét vagy sóját a IV általános képletű tiollal vagy az utóbbi sójával reagáltatjuk. Az eljárást általában bázis jelenlétében közömbös oldószerben hajtjuk végre, 60 de ha a II általános képletű kiinduló anyagot vagy a tiolt sóformában használjuk, a reakció bázis hozzáadása nélkül is végrehajtható. A reakcióhőmérsékielré nézve nincsenek különösebb korlátozások, de előnyösen a reakciót szobahőmérsékleten vagy ez alatt hajijuk végre.

Az eljárásban oldószerként például dlmetil-form-21

184 815 ami dót, dimetil-acetamidot, vizet, acetont, dioxánt, metanolt, etanolt, acetonitrilt, metjlén-kloiidot, kloroformot, tetrahidrofuránt, diklór-etánt, benzolt, toluolt, piridint, etil acetátot vagy ezek keverékét használjuk.

Az I általános képletű vegyület vagy sói előállításához a fenti eljárás reakciókeverékét a termék izolálása nélkül feUiaszr.álhatjuk. Ebben az esetben a tiolt vagy sóját közvetlenül adjuk a reakciókeverékhez, amikor a il általános képletű vegyület és a halogénezőszer metanol és alkálifém-metanolét jelenlétében végrehajtott reakciója lezajlott, és az I általános képletű vegyület ipari előállítására ez a módszer igen eló'nyös.

Tiolscként alkálifémsókat (például lítium-, nátriumvagy' káliumsó), aminsókat (például trietil-amin-só, N,Ndimetil-benzil-amin-só, N,N-dimetil-ciklohexil-amin-só, vagy diciklohexil-amin-só) és kinolin-sót használunk.

Általában a II és III általános képletű vegyületek és származékaik nagyon jól oldódnak a fenti oldószerekben és így igen kényelmesen használhatók a találmány szerinti eljárásban, de egyes sóik, mint a diciklohexil-aminsó oldódása viszonylag kisfokú. Ilyen esetben a són további reakciót hajtunk végre olyan módon, hogy egy oldószerben feloldva ekvimoláris mennyiségű savit, mint p-toluolszulfonsavat adunk hozzá.

A III általános képletű vegyületet és karboxil-csoporton szubsztituált származékát úgy állítjuk elő, hogy valamely V általános képletű vegyületet — ahol A jelentése megadott —, vagy' ennek származékát egy

R,SO₃CH₂COOH

VI általános képletű vegyülettel — ahol R! jelentése megadott —, vagy reakeióképes származékával reagáltatjuk.

Az V általános képletű vegyület származékai közé tartoznak azok az V általános képletű vegyületek, melyeknek amino- vagy karboxilcsoportja szubsztituált. Ilyen aminoszubsztituált származékok például sók, mint, hidroklorid, acetát vagy íoluolszulfonát, vagy az V álta-¹ lános képletű vegyület szili!vegyülettel képzett reakcióterméke, mint például a bisz(trimetil-szilil)-acetamid. A VI általános képletű vegyület karboxilcsoporton szubsztituált származékai például savanhidridek, savhalogenldek, savazidok és aktív észterek. Közülük előnyben részesítjük a halogenideket (például kloridot).

A reakciót általában közömbös oldószerben, mint vízben, acetonban, dioxánban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, kloroformban, diklór-etánban, piridinben és hasonlókban hajtjuk végre szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőmérsékleten (például jeges hűtés közben), de a hőmérséklet tulajdonképpen nem kritikus. Ha az eljárásban a VI általános képletű vegyületet szabad sav vagy só formájában használjuk, a reakciót előnyösen kondenzálószer, mint foszfor-triklorid vagy ciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. Ezenfelül előnyös lehet a reakciót bázis, mint alkálifém-hidrogén-karbonát, trialkil-amin, dialkil-anilin, piridin vagy diciklohexil-amin jelenlétében végrehajtani.

A II általános képletű vegyület a 2. reakcióvázlat szerint is előállítható, lényegében ugyanolyan módon, ahogyan a III általános képletű vegyületet állítjuk elő az V általános képletű vegyületből, a fentebb megadottak szerint,

A II általános képletű vegyület előnyösen használható az I ál·alános képletű vegyület előállítására, és széles spektrumú mikróbaellenes szerként is alkalmazható.

A következő példák részletesebben ismertetik a találmányt, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét koríá5 toznák.

1. példa g Tozil-glikolsav előállítása

Glikolsavat (38 g, 0,5 mól) vízben (150 ml) oldunk és fokozatosan nátrium-hidroxidot (20 g, 0,5 mól) adunk hozzá. Az oldatot jég között lehűtjük 0—10 °C-ra 15 és egyidejűleg, 30 perc alatt, élénk keverés közben éterben (500 ml) oldott p-toluolszulfonil-kloridot (143 g, 0,75 mól) és 20 súly%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot (100 g) adunk hozzá. 3 óráig 0-10°C-on tovább keverjük, majd az oldatot szétválasztjuk vizes és szerves 20 rétegre. A vizes réteget tömény sósavoldattal pH 1-ig megsavrnyítva fehér kristályok válnak ki.

A kristályokat nuccsszűrőn leszűrve, vízzel (500 ml) mosva és 60-80 °C-on csökkentett nyomáson szárítva 92 g tozil-glikolsavat kapunk.

Olvadáspont: 135-137 °C (ismert érték 137 °C).

IR (infravörös spektrum) (nujol): 1710 cm ¹.

7β - [2 - (p - Toluolszulfonil - oxi) - acetamido] cefalosporánsav és sója szintézise 30 p-Toluolszulfonil-oxi-ecetsavat (2,3 g, 0,01 mól) metilén klorid (4,6 g) és dimetil-formamid (0,02 g) elegyében szuszpendálunk és tionil-klorid (1,9 g, 0,01 mól) hozzáadása után a szuszpenziót keverés és visszafolyatás közben 3~5 óráig forraljuk.

Mimén a szuszpenzió csaknem homogén oldattá alakult, az oldatot lehűtjük és így metilén-kloridos p-toluolszulfonil-oxi-acetil-klorid-oldatot kapunk.

Külön edényben 90%-os tisztaságú 7-amíno-cefalosporánsavat (2,72 g) dimetil-formamidban (10 g) szuszpendálunk és keverés közben trietil-amint (1,515 g, 0,015 mól) oldunk fel benne. Az oldatot jég/nátriumklorid fürdőben lehűtjük —10° és 0°C közötti hőmérsékletre és az oldathoz cseppenként, 30-60 perc alatt, élénk keverés közben hozzáadjuk a fenti metilén-kloridos oldatot. Ezután a keverést még 60 percig folytatjuk. A képződött trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük, dimetil-formamiddal (2 g) mossuk és a szűrleteket egyesítjük.

Az egyesített szűrlethez acetont (50 g), majd keverés közben diciklohexil-amint (1,81 g, 0,01 mól) adunk, ami azonnali kristály kiválást eredményez. 1-2 órás további keverés után a kristályokat leszűrve, acetonnal mosva és csökkentett nyomáson szárítva a célvegyület diciklohexíí-amin-sóját (4,8 g) kapjuk (kitermelés: 80%, a 7amino-cefalosporánsavra vonatkoztatva).

Olvadáspont: 173—175 °C (bomlás).

NMR (mágneses magrezonancia spektrum) (CFjCOOH): δ 1-2,5 (2OH),

2.3 (3H),

2,5 (3H),

3.4 (2H),

3.7 (2H),

4.8 (2H),

184 815

5,2-5,5 (3Η),

5,9(1 Η),

7,7 (7Η),

8,2 (IH).

7α - Metoxi - 7(3 - [2 - (ρ - toluolszulfonil - oxi) - acetamidoj-cefalosporánsav és sói szintézise

A 7,ö-[2-(p-toluolszulfonil oxi)-acetamido]-cefalosporánsav-diciklohexil-amin-sót (10,7 g) dimetil-formamid (40 ml), tetrahidrofurán (16 ml) és etil-acetát (40 ml) elegyéhez adjuk, majd keverés közben p-toluolszulfonsavat (2,75 g) adunk hozzá. Az oldatot lehűtjük —60 °Cra és cseppenként lítium-inetanolát-oldatot adunk hozzá, melyet lítiumból (0,48 g) és metanolból (26 ml) állítottunk elő 20 perc alatt. Ezután a keverést —60 °C-on még 30 percig folytatjuk, majd cseppenként, 25 perc alatt terc-butil-hipoklorit (3,75 g) és etil-acetát (26 ml, hígító) keverékét adjuk hozzá. — 60 °C-on 10 percig tovább keverjük, majd a reakciót leállítjuk etil-acetát (60 ml) és ecetsav (2,1 ml) elegyében oldott trifenil-foszfin (13 g) hozzáadása útján. Az oldatot 5 °C-on 40 percig keveijük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és acetonnal (50 ml) mossuk. A szűrleteket egyesítjük és etil-acetátot (600 ml) adunk hozzá. A csapadékot szűréssel összegyűjtve, etil-acetáttal mosva és csökkentett nyomáson szárítva a célvegyület lítiumsóját kapjuk. Kitermelés: 85 %.

IR (nujol): nC=O 1780 cm^-1 (ö-laktám).

NMR (CH₃ COOH):

2,30 (3H, s),

2,55 (3H, s),

3,60 (2H, széles s),

3,73 (3H, s),

4,86 (2H, s),

5,3-5,5 (3H, m),

7,40-8,10 (4H,q),

8,50 (IH, s).

Olvadáspont: 179 °C (bomlás).

2. példa

- [2 - (p - Toluolszulfonil - oxi) - acetamido] - 3 (1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tiometil - 3 - cefem - 4 karbonsav és sója szintézise p-Toluolszulfonil-oxi-ecetsavat (23 g) metilén-klorid (75 g) és dimetil-formamid (0,2 g) elegyében szuszpendálunk és tionil-klorid (11,9 g) hozzáadása után a szuszpenziót keverés és visszafolyatás közben 3—5 óráig forraljuk.

Amikor a szuszpenzió csaknem homogén oldattá alakul, az oldatot lehűtve metilén-kloridos p-toluolszulfonil-oxi-acetil-kloridot kapunk.

Másik edényben 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (32,8 g) dimetil-formamidban (95 g) szuszpendálunk, a szuszpenziót lehűtjük —10^oC-ra és cseppenként, fokozatosan bisz(trimetilszilil)-acetamidot (44,7 g) adunk hozzá. Ezután a szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítjük fel és a szuszpendált sav teljes oldódásáig keverjük. Áz oldatot lehűtjük -30° és -40 °C közötti hőmérsékletre, dietilanilint (14,9 g) adunk hozzá, majd hozzácsepegtetjük a fentiek szerint előállított metilén-kloridos oldatot (30-60 perc alatt) és a keverést 1 óráig folytatjuk. Az oldatot etil-acetát (200 ml) és desztillált víz (500 ml) elegyébe öntjük, a vizes réteg pH-ját szükség esetén beállítjuk pH 2,0—2,5-re, majd a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget 3 X 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatokat és a fenti etil-acetátos réteget egyesítjük, telített vizes náírium-klorid-oldattal (60 ml) mossuk,, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 170 ml térfogatra bepároljuk. Diciklohexil-amin (18,1 g) hozzáadása után kristályok válnak ki.

órai keverés után a kristályokat szűréssel összegyűjtve, etil-ac,etáttal mosva és csökkentett nyomáson szárítva a célvegyület diciklohexil-amin-sóját (67 g) kapjuk.

NMR (CF₃COOH):

δ 1,0-1,3 (20H,m),

2,51 (3H,s),

3.1- 3,7 (2H,m),

3,83 f2H, széles s),

4,16 (3H,s),

4.3- 4,9 (4H,m),

5.32 (lH,d),

5,92 (lH,q),

7.4- 8,0 (4H, q),

8,12 (lH,d).

7a - Metoxi - 70 - [2 - (p - toluolszulfonil - oxi) - acetamido] - 3 - (1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tiometil 3- cefem-4-karbonsav és sója szintézise

- [2 - (p - Toluolszulfonil - oxi) - acetamido] - 3 (1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tiometil - 3 - cefem 4- karbonsav-dicikIohexil-amin-sót (23,1 g) és p-toiuolszulfonsavat (5,5 g) feloldunk dimetil-formamid (96 ml) és etil-acetát (96 ml) elegyében. Az oldatot lehűtjük —60 °C-ra és lítiumból (0,672 g) és metanolból (49 ml) készült lítium-metanolátot adunk hozzá cseppenként, 35 perc alatt. Ezután az oldatot -60 °C-on 30 percig keveijük és cseppenként, 45 perc alatt terc-butil-hipoklorit (6,95 g) és etil-acetát (48 ml, hígító) keverékét adjuk hozzá. -60 °C-on még 20 percig keverjük, majd fémlítiumbóí (0,224 g) és metanolból (16,5 ml) készült lítium-metanolát-oldatot csepegtetünk hozzá 20 perc alatt. A fenti hőmérsékleten 20 percig tovább keverjük és terc-butil-hipoklorit (1,74 g) és etil-acetát (12 ml, hígító) keverékét csepegtetjük hozzá 15 perc alatt. Utána az oldatot még 15 percig keveijük és trifenil-foszfin (13 g) etil-acetáttal (60 ml) és ecetsawal (4,5 ml) készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután az oldatot desztillált víz (800 ml) és etil-acetát (600 ml) elegyébe öntjük, a vizes réteg pH-ját In sósavoldattal 2,5-re állítjuk be és az etil-acetátos réteget elválasztjuk a vizes rétegtől. A vizes réteget 2 X 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összes etil-acetátos fázist egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 260 ml térfogatra bepároljuk. Diciklohcxil-amint (5,9 g), majd szén-tetrakloridot (630 ml) adunk hozzá. A csapadékot szűréssel összegyűjtve, szén-tetrakloriddal mosva és csökkentett nyomáson megszárítva a célvegyület diciklohexil-amin-sóját (19,2 g) állítjuk elő.

IR (nujol): 1778 cm ¹.

NMR (CF₃ COOH): δ 1,0-2,3 (2OH, m),

2,49 (3H,s),

3.1— 3,6 (2H, m),

184 815

3,60 (2Η, széless),

3,67 (3H,s),

4,10 (3H,s),

4,58 (2H, széles s),

4,76 (2H,széless),

5.23 (lH,s),

7,35—7,93 (4H, q),

8.23 (IH, s).

Olvadáspont: 150 ^ÖC (bomlás).

3. példa

7a - Metoxi -7/1-(2-(4- piridil - tio) - acetamido] 3 - (1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tiometU - 3 - cefem 4-karbonsav szintézise

A 2. példában kapóit diciklohexil-amin-sót (1,81 g) és 4-merkapto-piridint (0,233 g) metilén-klorid (30 ml) és dimetil-szulfoxid (0,2 ml) elegyében oldunk, majd 24 óráig keverjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtve, metiién-kloriddal mosva és csökkentett nyomáson szárítva nagy tisztaságú célvegyületet kapunk. Kitermelés: 100 %.

NMR (CFj COOH): δ 3,69 (5H, s),

4,15 (3H, s),

4,30 (2H, széles s),

4,3-4,9 (2H, q),

30(lH,s),

7,8-8,7 (4H, q),

8,5 (IH, széles s).

Olvadáspont: 135 °C (bomlás).

4. példa

7a · Metoxi - 70 - (ciano - metil - tioacetamido) · 3 (1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tiometil - 3 - cefem - 4 karbonsav és nátriumsója szintézise

Ciano-metil-izotiokarbamid-hidroklorid (3,03 g) és dímetil-formamid (15 ml) keverékét keverés közben lehűtjük —50 °C-ra és cseppenként fémlítiumból (0,280 g) és metanolból (21 ml) előállított lítium-metanolát-oldatot csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. Ezután az oldatot —30 °C-on még 10 percig keverjük és 30 °C-on, keverés közben a 2. példában kapott diciklohexil-amin-sót (7,51 g) tartalmazó dimetii-formamidba (20 ml) öntjük. A reakció —20 °C-on 1 óra alatt megy végbe. Ezután ecetsavat (2,4 ml) adunk az oldathoz, majd desztillált víz (100 ml) és etil-acetát (100 ml) elegyébe öntjük és 2n sósavoldattal a vizes réteg pH-ját 2-re állítjuk be. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk a vizes rétegtől és a vizes réteget 2 X 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az öszszes etil-acetátos fázist egyesítjük, 2 X 40 ml telített vizes nátrium klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 80 ml térfogatra bepároljuk. Ezután fokozatosan etilacetátban (20 ml) oldott nátrium-2-etíI-hexanoátot (2,01 g) csepegtetünk hozzá. A csapadékot szűréssel összegyűjtve és csökkentett nyomáson szárítva a célvegyület nagy tisztaságú nátriumsóját állítjuk elő. Kitermelés: 80 %.

IR (nujol): 1775 cm¹.

NMR (CFjCOOH): δ 2,27 (3H, s),

3,55—3,85 (6H, nem tiszta a csúcsok átfedése miatt),

3,72 (3H, s),

5,ΐ 2-5,56 (2H, q),

5,31 (l!l,s),

8/5 (lH,s).

5. példa

7a - Metoxi - 70 - ((4 - karboxi - 3 - hidroxi - izoriazol-5-il)-tioacetanűdo]-cefalosporánsav szintézise

7a - Metoxi - 70 - [2 - (p - toluolszulfonil - oxi) - acetamido'-cefalosporánsavat (9,7 g) metanolban (90 ml) oidunk és az oldatot lehűtjük 5 °C-ra. Az oldathoz fokozatosan, jeges hűtés közben desztillált vízben (20 ml) oldott 4 karboxi-3-hidroxi-5-merkapto-izotiazol-trihidrátot (5,94 g) csepegtetünk. Ezután az oldatot 0-5 °C-on 2 óráig keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítják, az oldatot 2n sósavoldattal pH 2-ig megsavanyítjuk és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, kétszer telített vizes nátriurn-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson eltávolítva por alakú célvegyületet kapunk. Kitermelés: 75 %.

6. példa

7a - Metoxi - 70 - 2 - (1,3,4, - tia - diazolil) - tioacetamido -3-(1- metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tiometil - 3 cefem-4 karbonsav és nátriumsója szintézise

2-Merkapto-l,3,4,-tia-diazol (0,36 g) és dimetil-formamid (2,5 ml) keverékét keverés közben lehűtjük -30 °C-ra és lítiumból (0,021 g) és metanolból (1,5 ml) előállított lítium-metanolátot csepegtetünk hozzá. Ezt az oldatot —30 °C-on dimetil-formamidban (12 ml) oldott nátrium - 7a - metoxi - 70 - [2 - (p - toluolszulfonil - oxi)acetamido] - 3 - (1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il - tiometil)-3-cefem-4-karboxiláthoz (1,78 g) adjuk. A reakciót —30 °C-on 1 óráig, majd ~10 °C-on 3,5 óráig folytatjuk. Ecetsav (0,2 ml) hozzáadása után az oldatot desztillált víz (150 ml) és etil-acetát (100 ml) elegyébe öntjük és a vizes fázis pH-ját 2,5-re állítjuk be 2n sósavoldattal. A szerves réteget elválasztjuk a vizes rétegtől és a vizes réteget 2 X 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, kétszer telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a maradékot nátrium-2-etii-hexanoátot tartalmazó izopropil-alkoholból kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtve és csökkentéit nyomáson szárítva a célvegyület nátriumsóját kapjuk. Kitermelés: 75 %.

IR (nujol): 1775 cm’¹.

NMR(DMS0-d«): δ 3,1-3,8 (2H,q),

3,41 (3H.s),

3.93 (3H, s),

4,15-4,40 (4H, m),

4.93 (IH, s).

• 9,48 (111, s),

9,57 (lH.s).

-5₁ 184815

7. példa

Ία - Metoxi - Ίβ - (dano - metil - tioacetamido) - 3 (1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tiometil - 3 - cefem - 4 karbonsav és nátriumsója szintézise

Ίβ - [2 - (p - Toluolszulfonil - oxi) - acetamido] - 3 (1 - metil - III - tetrazol - 5 - il) - tiometil - 3 - cefem - 4 karbonsavat (2,16 g) dimetil-formamidban (24 ml) oldunk keverés közben. Az oldatot lehűtjük —50 °C-ra és fokozatosan fémlítiumból (0,056 g) és metanolból (4 ml) előállított lítium metanolát-oldatot, majd 30 percig való keverés után terc-buíil-hipokloritot (0,434 g), perc keverés után fémlítiumból (0,028 g) és metanolból (2 ml) előállított lítium metanolát-oldatot, 30 perc keverés után terc-butil-hipoklorit-oldatot (0,434 g) csepegtetünk a reakciókeverékhez. 20 perc múlva lítiumciano-metil-merkaptid (NCCH₂SLi) oldatot adunk az oldathoz [az NCCH₂SLi oldatot úgy állítjuk elő, hogy fémlítiumból (0,17 g) és metanolból (12 ml) készített lítium-metanolátot adunk —30 “C-on, keverés közben ciano-metil-izokarb amid-hidroklorid (1,82 g) és dimetilformamid (9 ml) keverékéhez]. Az oldatot —3Q °C-on i ,5 óráig és —10 °C-on még 20 percig keverjük. Eccísav (2 in!) hozzáadása után az oldatot desztillált víz (200 ml) és etil-acetát (100 ml) elegyébe öntjük és a vizes réteg pH-ját 2,5-re állítjuk be 2n sósavoldattal. A szerves réteg g elválasztása után a vizes réteget 2 X 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, kétszer telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, vízmentes, magnézium-szulfát felett szárítjuk és aktív szénnel kezeljük. Csökkentett nyomáson bepárolva a maradékot nátr umsó formában kristályosítjuk ki nátrium-2-etii-hexanoátot tartalmazó izopropanolból. A kristályokat szűréssel összegyűjtve és csökkentett nyomáson szárítva nátrium - Ία · metoxi - Ίβ - ciano - metil - tioacetamido - 3 (1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tiometil - 3 - cefem - 4 i g karboxilátot kapunk. E vegyület ÍR és NMR spektruma teljesen megegyezik a 4. példa termékéével. Kitermelés: 85 %.

Az RSO₃CH₂COOH általános képletű vegyületek az í. példában leírt módon vagy az Acta Chem. Scand. 22, 20 2043 (1968) közlemény alapján állíthatók elő. Az alábbi kiindulási anyagokat az 1. és 2. példában leírt módon, is az alábbi célvegyüieteket a kiindulási anyagokból az 1. 5s 2. példában leírtak szerint állítjuk elő.

VII általános képletű kiindulási vegyület Vili általános képletű célvegyület

R	A	Kiindulási vegyület	Célvegyület
		W = a képletű csoport NMR (CF3COOH):5 1,0-2,4 (2OH, m),	W' = Na ÍR (nujol): vC=O 1768 cm1
		2,37 (3H, s),	NMR (CF3 COOH): S
tolil	metil	2,52 (3H, s),	2,41 (3H, s),
		3,2-3,7 (2H,m),	2,50 (3H, s),
		3,53 (2H, széles s),	3,2-3,5 (2H, m).
		4,70 (2H, s),	3,63 (3H, s),
		5,23 (IH, d),	4,78 (2H, széles s),
		5,71 (IH, q),	5,23 (IH. s),
		7,4-8,0 (4H, q),	7,4-7,9 (4H, q),
		8,10 (IH, d)	8,35 (lH,s). Olvadáspont: 175—180 °C
		Kitermelés: 75 %	(bomlás)
		W — a képletű csoport	W’ — a képletű csoport
1-naftil	acetoxi-metil	NMR(CF3COOH):Ő 1,0-2,3 (2OH, ml,	IR (nujol): v C—Q 1780 cm1
		2,30 (3H, s),	NMR (CF3COOH):6
		3,0-3,6 (2H, m),	1,0-2,4 (2OH, m),
		3,4-3,8 (2H, q),	2,30 (3H, s),
		4,74 (2H, s).	3,1-3,6 (2H, m),
		5,07-5,47 (3H, m),	3,3-3,8 (2H, átfedés miatt nem
		5,85 (IH, q),	tiszta)
		7,5-8,7 (8H, m)	3,60 (3H, s), 4,82 (2.H, széles s), 5,19 (IH, s), 5,12-5,55 (2H,q), 7,5-8,7 (8H, m) Olvadáspont:
		Kitermelés: 70 %.	170-180 °C (bomlás)

184 815

VII általános képletű kiindulási vegyület

Vili általános képletű célvegyület

R	A	Kiindulási vegyület:	Célvegyület
		W = a képletű csoport	W' = Na
		NMR (CF3COOH):5	ÍR (nujol): υ C-0
		1,0-2,3 (2OH, m),	1772 cm'1
1-naftil	(l-metil-tetrazol-5-il)-	3,1-3,6 (2H, m),	NMR(CF3CQQH):<$
	tiometil	3,78 (2H, széles s),	3,52 (3H, s),
		4,13 (3H, s),	3,5-3,6 (2H, átfedés miatt nem
		4,2-4,8 (4H, m),	tiszta)
		5,19 (1H, d),	4,08 (3H, s),
		5,82 (1H, q),	4,52(2H, széless),
		7,5-8,7 (8H, m)	4,70 (2H, széles s),
			5,13 (1H, s),
			7,5-8,7 (8H, m),
			Olvadáspont: 185 °C
		Kitermelés: 73 %.	(bomlás)
		W ~ izobutil-csoport	W’ - izobutil-csoport
		NMR (CDCl3):ö	IR (nujol): v C=O
		1,55 (9H,s),	1785 cm'1
p-tolil	acetoxi-metil	2,07 (3H, s),	NMR(CDC13):S
		2,45 (3H, s),	1,55 (9H, s),
		3,2—3,7 (2H, q),	2,06 (3H, s),
		4,52 (2H, széles s),	2,44 (3H, s),
		4,7-5,2 (3H,m),	3,1-3,7 (2H, átfedés miatt
		5,77 (lH,q),	nem tiszta),
		7,28-7,85 [5H:(4H, q)+ 1H]	3,50 (3H,s),
			4,53 (2H, széles s),
			4,7-5,1 (2H, q),
			5,00 (lH,s),
			7,29-7,86 [5H:(4H,q)+lH]
		Kitermelés: 75 %	Olvadáspont: 150 °C (bomlás)
		W = a képletű csoport	W’ = a képletű csoport
		NMR (CF3COOH):5	IR (nujol): v C=O
		1,0-2,3 (2OH, m),	1780 cm'1
metil	(1 -metil-1 H-tet rázol- 5-il)-	3,1-3,6 (2H, m),	NMR (CF3COOH):Ő
	tiometil	3,27 (3H, s),	1,0-2,3 (2OH, m),
		3,70 (2H, széles s),	3,1-3,5 (2H, m),
		4,12 (3H, s),	3,28 (3H, s),
		4,2-4,8 (2H, q),	3,63 (2H, széles s),
		5,00 (2H, s),	3,69 (3H, s),
		5,26 (1H, d),	4,10 (3H,s),
		5,89 (1H, q),	4,57 (2H, széles s),
		8,03 (1H, d)	5,00 (2H, s),
			5,25 (1H, s),
			8,24 (1H, s)
			Olvadáspont:
		Kitermelés: 80 %.	170 °C (bomlás)

-7184 815

VII általános képletű kiindulási vegyület MII általános képletű célvegyület

R	A	Kiindulási vegyület	Célvegyület
		W = a képletű csoport	W* = b képletű csoport ÍR (nujol): v C=O 1780 cm’1
		NMR (CFjCOOH): 5	NMR (CF3COOH): δ
		1,0-2,3 (20, m),	2,24 (3H, s),
		2,25 (3H, s).	2,93 (6H, d),
		3,0-3,6 (2H,m),	3,29 (3H, s),
		3,28 (3H, s),	3,3-3,7 (2H, átfedés miatt
		3,44-3,89 (2H, q),	nem tiszta),
metil	acetoxi-metil	4,8-5,5 (5H, ni),	3,68 (3H, s),
		5,93 (IH, q),	4,32 (2H, d),
		8,03 (IH, d)	5,01 (2H, széles s) 5,26 (IH, s), 5,0-5,5 (2H, átfedés miatt nem tiszta),
			7,3-7,6 (5H, m), 8,29 (IH, széles s) Olvadáspont:
		Kitermelés: 80 %.	165 °C (bomlás)
		W = a képletű csoport	W' = a képletű csoport
		IR:i>C=0 1760 cin'1	IR:t>C=O 1770 cm'1
		NMR (CF3COOH):5	NMR (CF3COOH):ő
		1,43 (3H, t).	1,43 (3H, t),
		1,0-2,4 (20H,m),	1,0-2,4 (2OH, m),
etil	(1-metil-lH-tetrazol 5-il)-	3,1-3,6 (2H, m),	3,0-3,6 (2H, m),
	tiometil	3,40 (2H, q),	3,42 (2H, q).
		3,80(2H, széless),	3,6 (2H, átfedés miatt
		4,13 (3H, s),	nem tiszta),
		4,1-4,8 (4H, m),	3,67 (3H, m),
		4,97 (2H, széles s),	4,12 (3H, s),
		5,23 (IH, d),	4,55 (2H, széles s),
		5,90 (lH,q),	4,97 (2H, széles s),
		8,00 (IH, d)	6,0-6,9 (2H, széles s),
		Kitermelés: 75 %.	8,23 (IH, s)
		W = H	W' = a képletű csoport
		NMR (CF3COOH):ö	NMR (CF3COOH):Ő
		3,80 (2H,s),	1,0-2,3 (2OH, m),
		4,10 (3H,s),	3,0-3,6 (2H, m),
benzil	(l-metil-lH-tetrazoÍ-5-il)-	4,57 (2H, s),	3,5-3,7 (5H, átfedés miatt
	tiometil	4,65 (2H, s),	nem tiszta),
		4,67 (2H, s),	4,06 (3H, s),
		5,23 (IH, d),	4,55 (2H, s),
		5,86 (lH,q),	4,61 (2H,s),
		7.46 (5H, s),	4,67 (2H, s),
		7,93 (IH, d)	5,18 (IH, s), 7,43 (5H, s),
		Kitermelés: 71 %.	8,03 (IH, s)

184 815

VII általános képletű kiindulási vegyület VII! általános képletű célvegyület

R	A	Kündulási vegyület	Célvegyület
vinil	(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-	W = a képletű csoport NMR (CF3COOH):6 1,0-2,3 (2OH, m), 3,0-3,6 (2H, széles s), 3,70 (2H,s),	W’ = a képletű csoport NMR(CF3COOH):8 1,0-2,3 (2OH, m), 3,1-3,6 (2H, széles s), 3,65 (2H,s),
	tiometil	4,13 (3H, s),	3,72 (2H, s),
	Kitermelés: 68 %.	4,33-4,76 (2H, q), 4,87 (2H, s), 5,24 (IH, d), 5,90 (lH,q), 6,3-6,7 (3H, m), 8,13 (IH, d)	4,13 (3H,s), 4,61 (2H,s), 4,90 (2H,s), 5.27 (lH,s), 6,31-6,94 (3H,m), 8.28 (lH,s)
		W = ű képletű csoport	W* - a képletű csoport
allií	(1-metil-1 H-te trazol-5-il)-	NMR (CF3COOH):ő 1,0-2,3 (2OH, m), 3,1-3,6 (2H, széles s),	NMR (CF3COOH):S 1,0-2,3 (2OH, m), 3,1-3,6 (2H, széles s),
	tiometil	3,77 (2H,s),	3,65 (2H, s),
		4,0-4,2 (5H, m), 4,3-4,7 (2H, q), 4,97 (2H, s), 5,20 (IH, d), 5,43-6,17 (4H, m), 7,99 (IH, d) Kitermelés: 70 %.	3,72 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,15 (2H, d), 4,62 (2H, s), 5,03 (2H, s), 5,27 (IH, s), 5,47-6,17 (3H, m), 8,22 (lH,s)

Az 1. és 2. példa szerint előállított vegyületeket és a tiolokat a 3-6. példában leírt eljárással kezeljük, és ilyen módon az 1. táblázatban feltüntetett vegyületeket állítjuk elő.

Az 1. táblázatban az előállított célvegyületek képleteit szabad sav formájában tüntettük fel, mivel a 4karboxilcsoporton képzett fémsók megsavanyítva könynyen átalakulnak a szabad savakká.

A táblázat (A)-(K) célvegyületeinek NMR-spektrumát (delta) és kitermelését az alábbiakban adjuk meg.

(A) képletű vegyület:

NMR-spektrum (DMSO-d₆), delta: 2,15 (3H, s), 3,22 (2H), 3,45 (2H), 3,5 (5H), 5,06 (2H, s).

Kitermelés: 85 %.

(B) képletű vegyület;

NMR-spektrum (CD₃CN), delta: 2,00 (3H, s), 3,4 (2H), 3,42 (2H), 3,52 (3H, s), 3,60 (2H), 4,9 (2H), 5,03 (IH, s).

Kitermelés: 90 %.

(C) képletű vegyület:

NMR-spektrum (DMS0-d_é), delta: 3,43 (3H, s), 3,45 (2H), 3,99 (3H, s), 4,02 (2H), 4,35 (2H), 4,93 (2H, s), 7,3 (2H).

Kitermelés: 85 %.

(D) képletű vegyület:

NMR-spektrum (DMS0-d₆), delta: 3,42 (3H, s), 3,6 (2H), 3,9 (2H), 3,92 (3H, s), 4,3 (2H), 5,01 (lH,s), 7,5 (5H, m).

Kitermelés: 80 %.

(E) képletű vegyület:

NMR-spektrum (CD₃CN + D₂O), delta: 2,01 (3H,s), 3,35 (3H, s), 3,4 (2H), 3,76 (2H), 4,80 (2H), 5,00 (IH, s), 7,10 (2H, s).

Kitermelés: 90 %.

(F) képletű vegyület:

NMR-spektrum (CD₃CN + D₂O), delta: 3,30 (3H, s), 3,6 (2H, 3,7 (2H), 3,84 (3H, s), 4,5 (2H), 4,96 (IH, s), 7,6(lH,m).

Kitermelés: 95 %.

(G) képletű vegyület:

NMR-spektrum (DMSO-d₆), delta: 2,00 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,2-3,7 (6H), 4,6-4,9 (2H), 5,02 (IH, s), 7,07,2 (5H, m).

Kitermelés: 90 %.

184 815 (H) képletű vegyület:

NMR-spektrum (DMSO-d₆), delta: 2,01 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,3-3,9 (4H), 4,8 (2H), 5,11 (2H, s), 7,36 (2H), 8,40 (2H).

Kitermelés: 95 %.

(K) képletű vegyület:

NMR-spektrum (CD₃COCD₃), delta: 1,55 (9H, s), 2,04 (3H, s), 3,5 (2H), 3,50 (3H, s), 3,58 (2H), 3,73 (2H), 4,95 (2H), 5,11 (lH,s).

Kitermelés: 80 %.

Claims (1)

1. Szabadalmi igénypont

   Eljárás I általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol

   R₃ jelentése RjS- vagy R₂S0₃— általános képletű csoport — ahol

   Rj adott esetben hidroxil-, fenil- és/vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 5 vagy 6 tagú, 1 vagy 2 nitrogénatomot és adott esetben egy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyök, vagy fenil- vagy cianocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy naftilcsoport,

   5 R₂ 1—4 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenilvagy benzilcsoport, vagy adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, —

   A adott esetben 1—4 szénatomos alkanoil-oxi-cso1Q porttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolil-tiometilcsoport, és

   R4 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

   15 aj) egy III általános képletű vegyületet, ahol R₂ és A a fenti, vagy ennek 1—6 szénatomos alkil-észterét vagy sóját halogénezőszerrel reagáltatjuk metanol és alkálifém-metanolát jelenlétében, és kívánt esetben a kapott II általános képletű vegyületet - ahol R₂ és A a fenti —,

   20 annak 1-6 szénatomos alkil-észterét vagy sóját, Rj-SH általános képletű tiollai vagy sójával reagáltatjuk, vagy a₂) egy Π általános képletű vegyületet, ahol R₂ és A a fenti, annak 1—6 szénatomos alkil-észterét vagy sóját Rj—SH általános képletű tiollai vagy sójával reagáltatjuk.