JP2744070B2 - ピリミドピリミジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

ピリミドピリミジン誘導体およびその製造方法

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JP2744070B2 JP1155561A JP15556189A JP2744070B2 JP 2744070 B2 JP2744070 B2 JP 2744070B2 JP 1155561 A JP1155561 A JP 1155561A JP 15556189 A JP15556189 A JP 15556189A JP 2744070 B2 JP2744070 B2 JP 2744070B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はピリミドピリミジン誘導体、その製造方法、
製造における中間体、治療薬としての使用およびそれら
を含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物はカル
モジュリン不感性（insensitive）サイクリックGMPホス
ホジエステラーゼの抑制剤であり、このような抑制剤が
有利であると考えられる状態での撲滅に使用される。そ
れらは気管支拡張薬であるため、ぜん息や気管支炎のよ
うな慢性、可逆性、閉塞性の肺疾患を撲滅するのに使用
される。本発明の化合物の幾つかは抗アレルギー活性を
有するため、アレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎、
じんま疹および感応性腸症候群のようなアレルギー性疾
患を撲滅するのに有効である。さらに、本発明の化合物
は血管拡張薬であるため、アンギナ、高血圧症およびう
っ血性心臓欠陥を撲滅するのに重要である。
発明の開示 したがって、本発明は、式（１）： ［式中、R1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６の
アルケニル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素数１
〜６個のアルキルまたは１〜６のフルオロ基によって置
換された炭素数１〜６のアルキル； R2は炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のア
ルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロ
キシ、水素、ヒドラジノ、炭素数１〜６のアルキル、フ
ェニル、−NHCOR3（R3は水素または炭素数１〜６のアル
キル）または−NR4R5（R4およびR5はそれらが結合して
いる窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘ
キサヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノ環を
形成するか、またはR4およびR5は各々独立して水素また
は所望により−CF3、フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数
１〜６アルキル（ｎは０、１または２）、−OR6、−CO2
R7または−NR8R9（R6〜R9は各々独立して水素または炭
素数１〜６のアルキル）によって置換された炭素数３〜
５のシクロアルキルもしくは炭素数１〜６のアルキル
（ただし、窒素原子に隣接した炭素原子は該−Ｓ（Ｏ）
ｎ−炭素数１〜６アルキル、−OR6または−NR8R9基によ
り置換されない）； は以下の式（ａ）または（ｂ）： で示される環を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供
するものである。
好適には、R1は炭素数２〜５のアルキル、例えば、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルまたはペンチルである。
好適には、R1は炭素数３〜５のアルケニル、例えば、
プロペニル、ブテニルまたはペンテニルである。
好適には、R1はシクロプロピルメチルである。
１〜６個のフルオロ基により置換された炭素数１〜６
のアルキルとして、例えば、−CF3、−CH2CF3または−C
F2CHFCF3が挙げられる。
好ましくは、R1はｎ−プロピルである。
好適には、R2は炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数
１〜６のアルキルスルホニルまたは炭素数１〜６のアル
コキシ、例えば、メチルチオ、エチルチオ、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキシまたは
プロポキシである。
好適には、R2はヒドロキシ、水素またはヒドラジノで
ある。
好適には、R2はフェニルまたは炭素数１〜６のアルキ
ル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルである。
好適には、R2は−NHCOR3、例えば、ホルムアミドまた
はアセトアミドである。
好適には、R2は−NR4R5、例えば、アミノ、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、シクロプロピ
ルアミノ、モルホリノ、2,2,2−トリフルオロエチルア
ミノ、フェネチルアミノ、３−メチルチオプロピルアミ
ノ、３−メチルスルフィニルプロピルアミノ、３−メチ
ルスルホニルプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルア
ミノ、３−メトキシプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）アミノ、２−アミノエチルア
ミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、エトキシカル
ボニルメチルアミノ、カルボキシメチルアミノ、２−エ
トキシカルボニルエチルアミノまたは２−カルボキシエ
チルアミノである。
好適には、 はかくしてピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン環系を形成
する式（ａ）で示される基である。
好適には、 はかくしてピリミド［5,4−ｄ］ピリミジン環系を形成
する式（ｂ）で示される基である。
特に、本発明の化合物は、 ７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
ジン、 ７−メチルチオ−２−（２−エトキシフェニル）−４
−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン、 ７−メチルチオ−２−（２−メトキシフェニル）−４
−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン、 ７−メチルチオ−２−（２−イソブトキシフェニル）
−４−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリ
ミジン、 ７−メチルチオ−２−（２−シクロプロピルメトキシ
フェニル）−４−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド−
［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−メチルチオ−２−（２−アリルチオキシフェニ
ル）−４−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］
ピリミジン、 ７−アミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン、 ７−メチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
シフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］−ピ
リミジン、 ７−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポ
キシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］−
ピリミジン、 ７−ヒドラジノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
ジン、 ４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4
−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−エチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
シフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］−ピ
リミジン、 ７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソ−
２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリ
ミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−エチル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン、 ７−メチルアミノ−２−（２−メトキシフェニル）−
４−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
ジン、 ７−フェニル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン、 ７−モルホリノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
ジン、 ７−シクロプロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−
プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド−［4,5
−ｄ］ピリミジン、 ７−アセトアミド−４−オキソ−２−（２−プロポキ
シフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］−ピ
リミジン、 ７−プロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポ
キシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］−
ピリミジン、 ７−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−オキソ
−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピ
リミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−メトキシエチルアミノ）−４−オキソ−２
−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミ
ド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−４−オキ
ソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロ
ピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−ヒドロキシプロピルアミノ−４−オキソ−
２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリ
ミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（３−メチルチオプロピルアミノ）−４−オキソ
−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピ
リミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−アミノエチルアミノ）−４−オキソ−２−
（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド
−［4,5−ｄ］ピリミジン塩酸塩、 ７−（３−メチルスルフィニルプロピルアミノ）−４
−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジ
ヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（３−メチルスルホニルプロピルアミノ）−４−
オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒ
ドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 4,7−ジオキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−
3,4,7,8−テトラヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン、 ７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロ
ポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］
ピリミジン、 ７−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポ
キシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］−
ピリミジン、 ７−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−４−
オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒ
ドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（エトキシカルボニルメチルアミノ）−４−オキ
ソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロ
ピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−カルボキシエチルアミノ）−４−オキソ−
２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリ
ミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（カルボキシメチルアミノ）−４−オキソ−２−
（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド
−［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−エトキシ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン、 ７−メトキシ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン、 ７−（2,2,2−トリフルオロエチルアミノ）−４−オ
キソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒド
ロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−プロピル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン、 ７−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ）−
４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−
ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−ジプロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロ
ポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］
ピリミジン、 ７−（２−フェネチルアミノ）−４−オキソ−２−
（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド
−［4,5−ｄ］ピリミジン、または ４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4
−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン またはその医薬上許容される塩である。
本発明は治療および光学異性形態の式（１）で示され
る化合物をすべて含む。
R2が−NR4R5またはヒドラジノである式（１）で示さ
れる化合物は塩酸、臭酸、硫酸およびリン酸のような酸
を有する医薬上許容される塩を形成する。
式（１）で示される化合物はアルカリ金属、例えば、
ナトリウムまたはカリウムのような金属イオン、あるい
はアンモニウムイオンを有する医薬上許容される塩を形
成する。
式（１）で示される化合物またはその医薬上許容され
る塩をヒトまたは他の哺乳動物の治療に用いるため、そ
れは通常医薬組成物としての標準の医薬実務に従って処
方される。
式（１）で示される化合物またはその医薬上許容され
る塩は、前記疾患の治療のための標準方法、例えば、経
口、非経口、経直腸、吸入により、または口腔投与（bu
ccal administration）により投与してもよい。
経口または口腔投与により投与される場合に活性であ
る式（１）で示される化合物およびその医薬上許容され
る塩は液体、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジ
として処方できる。一般に、経口の液体製剤は化合物ま
たはその塩の液状担体、例えば、エタノール、グリセリ
ン、あるいは風味剤または着色剤を含む水中懸濁液また
は溶液からなる。該化合物が錠剤の形態である場合、通
常の固体製剤を調製するための医薬担体を用いてもよ
い。このような担体として、澱粉、セルロース、ラクト
ース、スクロースおよびステアリン酸塩が挙げられる。
該化合物がカプセルの形態である場合、任意の通常のカ
プセル化が好適であり、例えば、硬ゼラチンカプセル容
器内で前記担体を用いる。該化合物が軟ゼラチンカプセ
ルの形態である場合、通常分散液または懸濁液の調製に
用いられる任意の医薬担体は、例えば、水性ガム、セル
ロース、シリケートまたは油類であり、それらは軟ゼラ
チンカプセルに配合される。
典型的な非経口の組成物は、化合物または塩の、所望
により非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレン
グリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生
油またはゴマ油等を含有する無菌の水性または非水性担
体中溶液または懸濁液からなる。
典型的な座剤製剤は、このように投与する場合に活性
であり、結合および／または潤滑剤、例えば、ポリマー
性グリコール、ゼラチン、カカオ脂、あるいは他の低融
点植物蝋または脂を有する式（１）で示される化合物ま
たはその医薬上許容される塩からなる。
典型的な経皮性製剤は通常の水性または非水性の賦形
剤、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペース
トからなるか、あるいは薬剤添加プラスター、パッチま
たは膜の形態である。
吸入用の典型的な組成物は、ジクロロジフルオロメタ
ンまたはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射
剤を用いるエアゾールの形態、投与される溶液、懸濁液
またはエマルジョンの形態、あるいは吸入剤用のパウダ
ーの形態である。
好ましくは、該組成物は単位投与形、例えば、錠剤、
カプセルまたは計量供給されるエアゾール投与であるた
め、患者は自分自身に１回投与量を投与できる。
経口投与用の各投与単位は、遊離塩基として計算され
た式（１）で示される化合物またはその医薬上許容され
る塩を、好適には0.001mg/kg〜30mg/kg、好ましくは0.0
05mg/kg〜15mg/kgを含有し、非経口投与用の各投与単位
は好適には0.001mg/kg〜10mg/kgを含有する。
経口用の１日投与レジメンは、好適には、約0.001mg/
kg〜120mg/kgの遊離塩基として計算された式（１）で示
される化合物またはその医薬上許容される塩である。非
経口用の１日投与レジメンは、好適には約0.001mg/kg〜
40mg/kg、例えば約0.005mg/kg〜10mg/kgの遊離塩基とし
て計算された式（１）で示される化合物またはその医薬
上許容される塩である。活性成分は、例えば、１日に１
〜８回、吸入によって必要量を投与する。本発明の組成
物は気管支拡張薬であり、例えば、ぜん息や気管支炎の
ような慢性、可逆性、閉塞性の肺疾患に有用である。さ
らに、本発明の幾つかの組成物はアレルギー活性を有す
るため、アレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎、じん
ま疹および感応性腸症候群のようなアレルギー性疾患を
撲滅するのに有効である。本発明の組成物は、また、欠
陥拡張活性を有するため、アンギナ、高血圧症およびう
っ血性心臓欠陥を撲滅するのに重要である。このような
状態は、経口、非経口、経直腸、吸入により、または口
腔投与により投与して治療できる。吸入投与による投与
はバルブにより制御され、必要量が投与され、大人に対
する投与は、有利には0.1〜5.0mgの式（１）で示される
化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明の化合物は他の医薬上活性である化合物、例え
ば、同時にまたは引き続いて組合わせて共投与してもよ
い。有利には、本発明の化合物および他の活性化合物ま
たは化合物類を医薬組成物に処方される。式（１）で示
される化合物とともに医薬組成物に含むことができる化
合物としては、交感神経作用アミン（例えば、イソプレ
ナリン、イソエタリン、スルブタモルフェニレフリンお
よびエフェドリン）またはキサンチン誘導体（例えば、
テオフィリンおよびアミノフィリン）のような気管支拡
張薬、抗アレルギー性薬（例えば、ナトリウム二・クロ
モグリケート、ヒスタミンH1拮抗薬）、血管拡張薬（例
えば、ヒドララジン）、アンギオテンシン変換酵素抑制
薬（例えば、カプトプリル）、抗狭心症薬（例えば、イ
ソソルバイド・ニトレート、グリセリル・トリニトレー
トおよびペンタエリトリトール・テトラニトレート）、
抗不整脈薬（例えば、キニジン、プロカインアミドおよ
びリグノカイン）、カルシウム拮抗薬（例えば、ベラパ
ミルおよびニフェジピン）、チアジド類またはそれに関
連した化合物類（例えば、ベンドロフルアザイド、クロ
ロチアザイド、クロロタリドン、ヒドロクロロチアザイ
ド）のような利尿薬、並びに他の利尿剤（例えば、フル
セミドおよびトリアムテレン）、並びに鎮静薬（例え
ば、ニトラゼパム、フルラゼパムおよびジアゼパム）が
挙げられる。
他の実施態様によれば、本発明は、 ａ）式（２）： ［式中、L1は置換できる基、R1および は請求項（１）の記載と同意義であり、R10は請求項
（１）に記載の基R2であるかまたはその先駆物質であ
る］ で示される化合物を環化するか；または ｂ）式（３）： ［式中、R1、R10および は前記と同意義である］ で示される化合物を環化し；ついで必要に応じて 基R10を基R2に変換し； 所望により、医薬上許容される塩を形成することから
なることを特徴とする請求項（１）に記載の式（１）で
示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方
法を提供するものである。
好適には、式（２）で示される化合物の環化は、アル
カリ金属炭酸塩またはトリエチルアミンのような塩基の
存在下、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは
Ｎ−メチルピロリドンのような中性溶媒中、周囲温度ま
たは高温、例えば50〜170℃、有利には反応混合物の還
流温度で実施される。好適には、R1はハロ、例えば、ブ
ロモまたはクロロである。
好適には、式（３）で示される化合物は、酸または塩
基の存在下、水性の炭素数１〜４のアルコール類、水、
トルエン、ハロゲン含有炭化水素またはアセトニトリル
のような適当な溶媒中で高温、例えば50〜150℃で加熱
することにより環化される。有利には、式（３）で示さ
れる化合物は、ピリジンまたは水酸化ナトリウムのよう
な水性塩基中で反応混合物の還流温度で加熱することに
より環化される。
基R2の先駆物質であるR10の例としては、R10がハロま
たは炭素数１〜６のアルキルチオ基である場合である。
このような基は、炭素数１〜４のアルカノールまたはピ
リジンのような適当な溶媒中、高温、例えば50〜120℃
で、有利には圧力容器内でアミン−NHR4R5と反応させる
ことにより−NR4R5基に変換できる。
R2が炭素数１〜６のアルキルチオである式（１）で示
される化合物は、酸化剤、例えば、ｍ−クロロペルオキ
シ安息香酸のような少なくとも２当量のペルオキシ酸と
反応させることにより、R2が炭素数１〜６のアルキルス
ルホニルである対応する化合物に好適に変換できる。
R2が炭素数１〜６のアルキルスルホニルである式
（１）で示される化合物は、ハロゲン含有炭化水素また
はトルエンのような適当な溶媒中、周囲温度または高
温、例えば40〜100℃でアミンNHR4R5と反応させること
により、R2が−NR4R5である対応する化合物に好適に変
換できる。
R2が炭素数１〜６のアルキルスルホニルである式
（１）で示される化合物は、炭素数１〜６のアルカノー
ル中、周囲温度または高温、例えば40〜100℃で炭素数
１〜６のアルコキシド、例えば、ナトリウム・メトキシ
ドまたはエトキシドのようなアルカリ金属を含む炭素数
１〜６のアルコキシドと反応させることにより、R2が炭
素数１〜６のアルコキシである対応する化合物に好適に
変換できる。
R2が炭素数１〜６のアルキルチオである式（１）で示
される化合物は、ヒドラジンと反応させることにより、
R2がヒドラジノである対応する化合物に好適に変換でき
る。
R2がヒドラジノである式（１）で示される化合物は、
酸化銀で処理すことにより、R2が水素である対応する化
合物に好適に変換できる。
R2がヒドロキシである式（１）で示される化合物は、
水性仕上げ処理下、ナトリウム・メトキシドまたはエト
キシドのようなアルカリ金属を含む炭素数１〜６のアル
コキシドと反応させることにより、R2が炭素数１〜６の
アルキルチオである化合物が好適に調製できる。
R2が炭素数１〜６のアルコキシである式（１）で示さ
れる化合物は、加水分解により、例えば、塩酸で処理す
ることによりR2がヒドロキシである対応する化合物に変
換できる。
R2がアミノである式（１）で示される化合物は、ホル
ミル化剤または炭素数２〜７のアルカノイル化剤と反応
させることにより、R2が−NHCOR3である対応する化合物
に好適に変換できる。このような試薬として、蟻酸、炭
素数１〜６のアルキルホルメート、ホルムアミド、無水
酢酸、無水プロピオン酸または塩化アセチルが挙げられ
る。
R4またはR5が炭素数１〜６のアルキルチオによって置
換された炭素数１〜６のアルキルである式（１）で示さ
れる化合物はペルオキシ酸、例えば、ｍ−クロロペルオ
キシ安息香酸のような１当量の酸化剤と反応させること
により、R4またはR5が炭素数１〜６のアルキルスルフィ
ニルによって置換された炭素数１〜６のアルキルである
対応する化合物に好適に変換できる。炭素数１〜６のア
ルキルスルフィニルの化合物も同様にR4またはR5が炭素
数１〜６のアルキルスルフォニルによって置換された炭
素数１〜６のアルキルである式（１）で示される化合物
に酸化できる。
R4またはR5が−CO2R7（ただし、R7は炭素数１〜６の
アルキルである）によって置換された炭素数１〜６のア
ルキルである式（１）で示される化合物は水性塩基、例
えば、水性の水酸化ナトリウムと反応させることによっ
て好適に加水分解され、R7が水素である対応する化合物
を形成する。
式（２）で示される化合物は式（４）： ［式中、R1は前記と同意義である］ で示される化合物を式（５）： ［式中、L2は脱離基、L1、R10および は前記と同意義である］ で示される化合物と反応させることにより調製できる。
好適には、L2は炭素数１〜６のアルコキシ、またはハ
ロ、例えば、メトキシ、エトキシ、クロロまたはブロモ
である。有利には、まず式（４）で示される化合物の溶
液は、炭素数１〜４のアルカノール、アセトニトリルま
たはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、適当な
塩基、例えば、トリエチルアミン、ナトリウム・アルコ
キシドまたは水素化ナトリウムで式（４）で示される化
合物の酸付加塩を処理することにより形成され、つい
で、該溶液は適度の温度、例えば０〜60℃、有利には周
囲温度で式（５）で示される化合物によって処理され、
式（２）で示される化合物を得る。好適な酸付加塩は、
塩酸または硫酸のような無機酸、あるいはメタンスルホ
ン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような強有機酸を
用いて形成されるものである。好適には、式（２）で示
される化合物は前記のように単離され、環化される。そ
うでなければ、式（２）で示される化合物は単離されな
いが、現場で周囲または高温、例えば40〜170℃で攪拌
することにより環化される。
式（３）で示される化合物は式（６）： ［式中、R1は前記と同意義であり、L3はハロである］ で示される化合物を式（７）： ［式中、R10および は前記と同意義である］ で示される化合物と反応させることにより調製できる。
好適には、L3はクロロまたはブロモである。好適に
は、まず式（６）で示される化合物は、トルエン、アセ
トニトリルまたはハロ含有炭化水素（例えば、クロロホ
ルムまたはジクロロメタン）のような適当な有機溶媒
中、所望によりピリジンまたはトリエチルアミンのよう
な塩基の存在下、周囲温度または高温（例えば50〜100
℃）で式（７）で示される化合物と反応させ、式（３）
で示される化合物を形成し、該化合物は現場で環化して
もよいし、単離した後で前記のように環化してもよい。
式（４）で示される化合物およびその酸付加塩は公知
であるか、または米国特許第3819631号の通常の方法に
より調製できる。
式（５）で示される化合物は公知であるか、または当
業者に公知の方法により調製できる。
例えば、 が式（ａ）で示される基、L1がハロ、L2が炭素数１〜６
のアルコキシ、L10がピリミジン環の２位にある式
（５）で示される化合物は、式（８）： ［式中、R10は前記と同意義である］ で示される化合物を式（９）： ［式中、R11は炭素数１〜６のアルキル、L2は前記と同
意義である］ で示される化合物と反応させた後、ハロゲン化剤と反応
させることにより調製できる。
好適なハロゲン化剤として、塩化チオニル、オキシ塩
化リンまたは三臭化リンが挙げられる。
が式（ａ）で示される基、L1およびL2がクロロ、R10が
２−クロロである式（５）で示される化合物は、2,4−
ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸をオキシ塩化
リンと反応させることにより調製できる。
が式（ａ）で示される基、L1がクロロ、L2がエトキシ、
R10が２−メチルチオである式（５）で示される化合物
は商業的に入手可能である（アルドゥリッシュ・ケミカ
ル社（Aldrich Chemical Co.,Ltd.）。
が式（ａ）で示される基、L1がブロモ、L2がクロロ、R
10がピリミジン環の２位にある式（５）で示される化合
物は、前記の式（８）で示される化合物をムコ臭酸と反
応させた後、塩化チオニルのような塩素化剤と反応させ
ることにより調製できる。
式（７）で示される化合物は公知であるか、または当
業者に公知の方法により調製できる。
例えば、 が式（ａ）で示される基、R10がピリミジン環の２位に
ある式（７）で示される化合物は、式（10）： ［式中、R10は前記と同意義である］ で示される化合物をハイドロ化することにより調製でき
る。
好適には、式（10）で示される化合物は、濃硫酸で処
理するかまたは過酸化水素および水酸化カリウムで処理
することによりハイドロ化される。
式（10）で示される化合物は、前記の式（８）で示さ
れる化合物を式（11）： ［式中、L4は脱離基である］ で示される化合物と反応させることにより調製できる。
L4としては、例えば、炭素数１〜６のアルコキシ、炭
素数１〜６のアルキルチオ、あるいはクロロまたはブロ
モのようなハロである。好適には、L4は炭素数１〜６の
アルコキシである。
その他に、 が式（ａ）で示される基、R10が水素である式（７）で
示される化合物は、R10が水素である式（８）で示され
る化合物をシアノアセトアミド（ケミッシェ・ベリッヒ
テ（Chem.Ber.）、98、3883（1965））と反応させるこ
とにより調製できる。
R2が−NR4R5またはヒドラジノである式（１）で示さ
れる化合物の医薬上許容される酸付加塩は式（１）で示
される化合物の対応する塩基から通常の方法で調製して
もよい。例えば、該塩基は炭素数１〜４のアルカノール
中で酸と反応させてもよいか、またはイオン交換樹脂を
用いてもよい。式（１）で示される化合物の塩はイオン
交換樹脂で交換してもよい。医薬上許容されない塩は医
薬上許容される塩に変換できるために使用可能である。
式（１）で示される化合物の医薬上許容される塩基付
加塩は、標準方法、例えば式（１）で示される化合物の
溶液を塩基溶液と反応させることにより調製してもよ
い。
以下、生物学試験、データおよび実施例により本発明
をさらに具体的に説明する。
気管支拡張−インビボ ダンキン・ハートレイ（Bunkin Hrtley）株のオスの
モルモット（500〜600g）をサガタル（Sagatal）（ペン
トバルビタールナトリウム）を用いて麻酔した。古典的
なコンツェット・ロッセル（Kontetto−Rosser）技術の
修飾を用いて気道抵抗を測定した（ジャーナル・オブ・
ファーマコロジカル・メソッド（J.Pharm.Methods）、1
3、309〜315、1985）。U46619（9,11−メタネオエポキ
シ−PGH2）を2.5nmol/分の速度でi.v.注入し、これによ
り、気管支収縮の定常状態（底部気道から約120％増大
する）が生じた。試験下、i.v.ボーラス・インジェクシ
ョンにより化合物を投与し、その後の気管支収縮のピー
ク抑制を記録した。
50％のU46619誘発気管支収縮を減少させるのに必要な
投与量の化合物をBD50として与えた。実施例１、７、
８、12、13、14、18、20、21、22および24の化合物は、
0.48〜3.85μmol/kgのBD50値を有していた。これらの結
果はインビボ抗気管支収縮活性を示す。
血管拡張−インビボ オスのウィスター・ラット（300g）をナトリウム５−
エチル−５−（１−メチルプロピル）−２−チオバルビ
ツール酸塩／ナトリウムペントバルビトン混合物（各々
62.5、22.5mg/kg）をi.p.麻酔した。気管内にカニュー
レ挿入し、該ラットは自発的にO2富化（5ml/分）した空
気を吸い込んだ。頚動脈から血液を記録し、化合物投与
のために頚静脈内にカニューレ挿入した。電気毛布を用
いて動物の体温を37℃に維持した。腹部大動脈を腎動脈
に対して末端方向にある下大静脈より分離し、潅流ポン
プに血液を供給するために中央方向に、かつ一定圧で後
蹄を潅流するために末端方向にカニューレを挿入した0.
9％塩化ナトリウム溶液に溶解し、pHを7.4に調整した５
％牛血清アルブミンで潅流回路を満たした。最初にポン
プ速度を10〜15ml/分に設定し、後蹄潅流圧を組織回路
の圧力に調和させた。一旦設定すると、該圧力は残りの
試験中変化しなかった。後蹄の血管抵抗を変えるため、
ポンプ速度（後蹄の血流に等しい）を変えた。すべての
化合物はボーラスi.v.として投与した。実施例１の化合
物により、51μmol/kgの投与量で後蹄の血流が43.7％増
大した。
抗アレルギー活性 ダンキン・ハートレイ株のオスのモルモット（250〜3
00g）を、2mlの50mg.ml-1i.p.のi.p.インジェクション
および0.2ml s.c.インジェクションによりオボアルブミ
ンに感作させた。３週間後、それらを60mg.kg-1のナト
リウム・ペンタバルビトンで麻酔した。気管内にカニュ
ーレ挿入し、動物は１分間に40呼吸数の速度で、かつ16
mmHgの初期気管潅流圧で呼吸した。呼吸回路のサイドア
ームに連結した変換器により気管潅流圧を測定した。血
圧測定のため、頚動脈内にカニューレ挿入し、信号を用
いて瞬間速度計をスタートさせた。薬剤およびアレルゲ
ンを投入するために頚静脈内にカニューレ挿入した。手
術後、動物を安静にし、ボーラスで薬剤を静脈内投与し
た。引き続いて、薬剤処理の後、２、15または30分間に
抗原が誘発するように1mg.kg-1のオボアルブミンを静脈
内注射し、ピーク気管支収縮反応を記録した。対照グル
ープ用にオボアルブミンのみを与えた。モルモットに対
するある種のオボアルブミン誘発を用い、各時間で試験
数（ｎ）は６とした。気管支潅流圧の増加％を計算し
た。抗アレルギー活性を示す以下の結果が得られた。
ホスホジエステラーゼ活性 欧州特許明細書第293063号に記載の方法により、本発
明の化合物のカルモジュリン不感性サイクリックGMPホ
スホジエステラーゼとしての活性を測定した。実施例１
〜29および実施例31〜38の化合物は0.2〜27μＭのIC50
値（酵素活性の50％抑制に必要な抑制剤の濃度）を有し
ていた。本発明の化合物は、サイクリックAMPホスホジ
エステラーゼを抑制しないという点で選択的であるとい
う利点を有する（タイプIII）ものである。
実施例１ ７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン ２−プロポキシベンズアミジン（エタノール（50ml）
中のナトリウム（0.3g）および２−プロポキシベンズア
ミジン塩酸塩（2.77g）から調製された）を２−プロパ
ノール（20ml）中に溶解し、得られた冷却した（２℃）
溶液を冷却した（２℃）エチル４−クロロ−２−メチル
チオ−５−ピリミジンカルボン酸塩（2g）の２−プロパ
ノール（30ml）中溶液に添加した。反応混合物を２℃で
２時間攪拌し、ついで、周囲温度で一夜放置し、白色の
粗生成物（1.18g、融点179〜181℃）を得た。エタノー
ルから再結晶化して表題の化合物（0.92g、融点186〜18
7℃）を得た。
実施例２ ７−メチルチオ−２−（２−エトキシフェニル）−４−
オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン ２−エトキシベンズアミジン（エタノール（10ml）中
のナトリウム（0.08g）および２−エトキシベンズアミ
ジン塩酸塩（0.70g）から調製された）をアセトニトリ
ル（10ml）中に溶解し、得られた冷却した（２℃）溶液
を冷却した（２℃）エチル４−クロロ−２−メチルチオ
−５−ピリミジンカルボン酸塩（0.81g）のアセトニト
リル（10ml）中懸濁液に添加した。反応混合物を２℃で
１時間攪拌した。トリエチルアミン（0.35g）を添加
し、反応混合物を周囲温度で21時間攪拌し、白色沈澱
（0.22g）を得、それを濾過により収集した。濾液を減
圧下で容積減少し、第２の固体産物（0.41g）を得た。
生成物を合し、エタノールから再結晶化して表題の化合
物（0.30g、融点224.5〜225.5℃）を得た。
実施例３ ７−メチルチオ−２−（２−メトキシフェニル）−４−
オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン ２−メトキシベンズアミジン（エタノール（20ml）中
のナトリウム（0.15g）および２−メトキシベンズアミ
ジンメタンスルホン酸塩（1.70g）から調製された）を
アセトニトリル（20ml）中に溶解し、得られた冷却した
（２℃）溶液を冷却した（２℃）エチル４−クロロ−２
−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸塩（2.33g）
のアセトニトリル（20ml）中懸濁液に添加した。トリエ
チルアミン（0.66g）を添加し、反応混合物を２℃で１
時間、周囲温度で18時間攪拌した。アセトニトリルを減
圧下で除去し、水（25ml）を添加した。混合物を冷却
し、白色の固体を収集し、水で洗浄し、エタノールから
再結晶化して表題の化合物（0.46g、融点229〜231℃）
を得た。
実施例４ ７−メチルチオ−２−（２−イソブトキシフェニル）−
４−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
ジン エチル４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジン
カルボン酸塩（1.50g）、ついでトリエチルアミン（0.6
5g）を、アセトニトリル（150ml）中の２−イソブトキ
シベンズアミジン塩酸塩およびトリエチルアミン（0.65
g）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を５℃で15分
間攪拌し、ついで周囲温度で３日間攪拌した。固体（0.
55g）を濾過により収集し、濾液を容積減少させて第２
の固体産物（0.47g）を得た。該固体を合し、エタノー
ルから再結晶化して表題の化合物（0.57g、融点185〜18
6℃）を得た。
実施例５ ７−メチルチオ−２−（２−シクロプロピルメトキシフ
ェニル）−４−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド−［4,5
−ｄ］ピリミジン 実施例４と同様に、エチル４−クロロ−２−メチルチ
オ−５−ピリミジンカルボン酸塩（1.5g）と、アセトニ
トリル（50ml）中の２−イソブトキシベンズアミジン塩
酸塩（1.45g）およびトリエチルアミン（1.30g）との反
応により白色固体（1.18g）を得、それを収集してクロ
ロホルム中に溶解させ、クロロホルム溶液を２規定の塩
酸で２回抽出した。該クロロホルム溶液を減圧下で蒸発
させ、残渣をエタノールから再結晶化して表題の化合物
（0.52g、融点186〜187℃）を得た。
実施例６ ７−メチルチオ−２−（２−アリルオキシフェニル）−
４−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
ジン ２−アリルオキシベンズアミジン（エタノール（100m
l）中のナトリウム（0.22g）および２−アリルオキシベ
ンズアミジン塩酸塩（2.00g）から調製された）をアセ
トニトリル（50ml）中に溶解し、得られた冷却した（２
℃）溶液を冷却した（２℃）エチル４−クロロ−２−メ
チルチオ−５−ピリミジンカルボン酸塩（2.19g）のア
セトニトリル（50ml）中溶液に添加した。温度を上げ、
反応混合物を周囲温度で一夜攪拌した。反応混合物の容
積積を減圧下で蒸発させることにより減少させ、固体
（0.96g）を得て収集した。さらに濾液から生成物（0.4
5g）を沈澱させた。合した生成物をエタノールから２回
再結晶化して表題の化合物（340mg、融点205〜206℃）
を得た。
実施例７ ７−アミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニ
ル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン ７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
ジン（1.55g）を、圧力容器内のエタノール性アンモニ
ア（50ml）中で90℃で８時間、ついで145℃で８時間加
熱した。冷却後、灰色の固体（0.64g）を収集し、エタ
ノールから再結晶化して表題の化合物（0.29g、融点261
〜262℃）を得た。
実施例８ ７−メチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］−ピリ
ミジン ７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
ジン（1.40g）を、圧力容器内のメチルアミンの工業用
アルコール中溶液（33％、30ml）中、90℃で９時間処理
した。反応混合物を減圧下で蒸発させてクリーム状の固
体を得、それをクロロホルム中に溶解した。有機溶媒を
水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で
蒸発させてクリーム状の固体を得た。クロロホルム：メ
タノール（25:1）を用いてシリカから溶離して粗生成物
を得、それをエタノールから２回再結晶化して表題の化
合物（0.31g、融点235〜236℃）を得た。
実施例９ ７−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
シフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］−ピ
リミジン ７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
ジン（0.60g）を、圧力容器内のジメチルアミンの工業
用アルコール中溶液（33％、20ml）中、90℃で18時間処
理した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させて固体
を得、それを水性の水酸化ナトリウム中に溶解した。濾
過した水性溶液を濃塩酸数滴で中和して淡黄色の固体を
得、それを２−エタノールから再結晶化して表題の化合
物（0.33g、融点177.5〜178.5℃）を得た。
実施例10 ７−ヒドラジノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン エタノール（30ml）中の７−メチルチオ−４−オキソ
−２−（２−（プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロ
ピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン（1.31g）とヒドラジン
水化物（3ml）の攪拌混合物を還流下で３時間加熱し黄
色の沈澱を得た。反応混合物を一夜冷却し、黄色の沈澱
を収集し、それをエタノールおよび水で洗浄して表題の
化合物（0.80g、融点219〜220℃）を得た。
実施例11 ４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−
ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン メタノール（40ml）中の７−ヒドラジノ−４−オキソ
−２−（２−プロポキシヒェニル）−3,4−ジヒドロピ
リミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.40g）と酸化銀（0.32
g）の混合物を周囲温度で18時間、45〜50℃で24時間攪
拌した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣
をクロロホルムを用いてシリカ・カラムから溶離した。
合した生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させ白色固
体を得、同様に調製した他の試料（27mg）とともに２−
プロパノールから再結晶化して表題の化合物（136mg、
融点142〜143℃）を得た。
実施例12 ７−エチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］−ピリ
ミジン 実施例９と同様に、７−メチルチオ−４−オキソ−２
−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミ
ド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.60g）とエタノール（20m
l）中の33％エチルアミン（0.32g）の反応により表題の
化合物（0.29g、融点181〜182℃）を得た（エタノール
／水、ついでエタノールから再結晶化して）。
実施例13 ７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソ−２
−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミ
ド［4,5−ｄ］ピリミジン エタノール（20ml）中の７−メチルチオ−４−オキソ
−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピ
リミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.60g）とエタノールア
ミン（0.25ml）の攪拌混合物を還流下で19時間加熱し
た。さらにエタノールアミン（0.75ml）を添加し、還流
下で16時間攪拌した。冷却した反応混合物から沈澱した
白色の結晶性固体を収集し、冷たいエタノールで洗浄
し、エタノールから再結晶化して表題の化合物（0.38
g、融点204〜205.5℃）を得た）。
実施例14 ７−エチル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニ
ル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン 実施例３と同様に、アセトニトリル（25ml）中のエチ
ル４−クロロ−２−エチル−５−ピリミジンカルボン酸
塩（0.86g）と、２−プロポキシベンズアミジン（エタ
ノール（10ml）中のナトリウム（0.10g）および２−プ
ロポキシベンズアミジンメタンスルホン酸塩（1.20g）
から調製した）およびトリエチルアミン（0.4g）との周
囲温度における３日間の反応により粗生成物を得、それ
を２−プロパノール−エーテルから２回再結晶化して表
題の化合物（95mg、融点118〜119℃）を得た。
実施例15 ７−メチルアミノ−２−（２−メトキシフェニル）−４
−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン 実施例８と同様に、７−メチルチオ−２−（２−メト
キシフェニル）−４−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド
［4,5−ｄ］ピリミジン（0.75g）と工業用アルコール
（25ml）中の33％エチルアミン（0.32g）の18時間の反
応により表題の化合物（0.38g、融点265〜267℃）を得
た（メタノールから２回再結晶化して）。
実施例16 ７−フェニル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）−４−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−
ｄ］ピリミジン 実施例３と同様に、アセトニトりる（25ml）中のエチ
ル４−クロロ−２−フェニル−５−ピリミジンカルボン
酸塩（1.75g）と、２−プロポキシベンズアミジン（エ
タノール（10ml）中のナトリウム（0.10g）および２−
プロポキシベンズアミジンメタンスルホン酸塩（1.20
g）から調製した）およびトリエチルアミン（0.4g）の
周囲温度における３日間の反応により粗生成物を得、そ
れをメタノールから再結晶化して表題の化合物（0.52
g、融点203〜204℃）を得た。
実施例17 ７−モルホリノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン ピリジン（20ml）中の７−メチルチオ−４−オキソ−
２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリ
ミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.60g）とモルホリン（1.
25g）の攪拌溶液を還流下で45時間加熱した。反応混合
物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それを水で洗浄
し、メタノールから２回再結晶化して表題の化合物（0.
25g、融点175〜177℃）を得た。
実施例18 ７−シクロプロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−プ
ロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド−［4,5−
ｄ］ピリミジン エタノール（20ml）中の７−メチルチオ−４−オキソ
−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピ
リミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.60g）とシクロプロピ
ルアミン（1.2ml）の攪拌混合物を圧力容器中、90℃で1
8時間加熱した。さらにシクロプロピルアミン（1ml）を
添加し、反応混合物を圧力容器中、100℃で18時間、つ
いで120℃で20時間攪拌した。冷却した反応混合物を減
圧下で蒸発させて残渣を得、それを１規定の水酸化ナト
リウム中に溶解した。得られた溶液を木炭で処理し、濾
過し、濃塩酸を添加して中和し、それにより粗生成物が
沈澱した。該粗生成物をクロロホルムを用いてシリカカ
ラムから溶離し、生成物を含有する合した画分を減圧下
で蒸発させて残渣を得た。これをメタノールから２回再
結晶化して表題の化合物（0.23g、融点207.5〜208.3
℃）を得た。
実施例19 ７−アセトアミド−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］−ピリ
ミジン ７−アミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン
（0.59g）と無水酢酸（5ml）の攪拌混合物を還流下で1.
5時間加熱した。過剰の無水酢酸を減圧下で除去した。
固体残渣を水で洗浄し、熱いメタノールでトリチュレー
トして表題の化合物（0.57g、融点273〜274℃）を得
た。
実施例20 ７−プロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
シフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］−ピ
リミジン 実施例９と同様に、７−メチルチオ−４−オキソ−２
−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミ
ド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.60g）とエタノール（20m
l）中のｎ−プロピルアミン（1.44g）の反応により表題
の化合物（0.46g、融点185〜187℃）を得た（エタノー
ルから再結晶化して）。
実施例21 ７−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−オキソ−
２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリ
ミド［4,5−ｄ］ピリミジン 実施例13と同様に、エタノール（15ml）中の７−メチ
ルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）
−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.45
g）とエタノール（15ml）中の３−アミノ−１−プロパ
ノール（0.98g）の反応により表題の化合物（0.31g、融
点185〜186℃）を得た（エタノールから再結晶化し
て）。
実施例22 ７−（２−メトキシエチルアミノ）−４−オキソ−２−
（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド
［4,5−ｄ］ピリミジン 実施例13と同様に、エタノール（15ml）中の７−メチ
ルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）
−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.41
g）とメトキシエチルアミン（1.04g）の反応により表題
の化合物（0.38g、融点193〜194℃）を得た（メタノー
ルから２回再結晶化して）。
実施例23 ７−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−４−オキソ
−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピ
リミド［4,5−ｄ］ピリミジン 実施例13と同様に、エタノール（20ml）中の７−メチ
ルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）
−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.49
g）とエタノール（20ml）中のN,N−ジメチルエチレンジ
アミン（1.24g）の反応により表題の化合物（0.46g、融
点181〜182℃）を得た（メタノールから再結晶化し
て）。
実施例24 ７−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−オキソ−
２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリ
ミド［4,5−ｄ］ピリミジン 実施例13と同様に、エタノール（15ml）中の７−メチ
ルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）
−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.41
g）と１−アミノ−２−プロパノール（0.97g）の40時間
の反応により表題の化合物（0.37g、融点212.5〜214
℃）を得た（メタノールから再結晶化して）。
実施例25 ７−（３−メチルチオプロピルアミノ）−４−オキソ−
２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリ
ミド［4,5−ｄ］ピリミジン 実施例13と同様に、エタノール（15ml）中の７−メチ
ルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）
−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.79
g）とメチルチオプロピルアミン（0.50g）の40時間の反
応により粗生成物を得、それを40〜60゜の石油エーテ
ル：クロロホルムを用いたシリカからの溶離（勾配溶
離）により表題の化合物（0.52g、融点173〜174℃）を
得た（メタノールから再結晶化して）。
実施例26 ７−（２−アミノエチルアミノ）−４−オキソ−２−
（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド
−［4,5−ｄ］ピリミジン エタノール（15ml）中の７−メチルチオ−４−オキソ
−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピ
リミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.49g）とエチレンジア
ミン（0.90g）の攪拌溶液を還流下で21時間加熱した。
エタノールを減圧下で除去し、残渣を１規定の塩酸中に
溶解した。酸性溶液をクロロホルム（３×10ml）で抽出
し、２規定の水酸化ナトリウムで中和し（pH6〜７）、
減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをメタノールか
ら再結晶化して表題の化合物（0.28g、融点210〜212
℃）を得た。
実施例27 ７−（３−メチルスルフィニルプロピルアミノ）−４−
オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒ
ドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン 冷たい（２℃）７−（３−メチルスルフィニルプロピ
ルアミノ）−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニ
ル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン
（1.84g）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（0.97
g）のジクロロメタン（180ml）中溶液を攪拌しながら周
囲温度まで暖めた。該溶液を周囲温度で18時間攪拌し、
10日間放置した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣
をクロロホルム：メタノールを用いたシリカカラムから
の溶離（勾配溶離）した。生成物を含有する合した画分
を減圧下で蒸発させ、残渣をイソプロパノールから再結
晶化して表題の化合物（1.73g、融点188〜189℃）を得
た。
実施例28 ７−（３−メチルスルホニルプロピルアミノ）−４−オ
キソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒド
ロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン ７−（３−メチルスルフィニルプロピルアミノ）−４
−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジ
ヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.80g）および
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（0.40g）のジクロロメ
タン（50ml）中溶液を周囲温度で24時間攪拌した。この
間にさらにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（約200mg）
を２回に分けて添加した。溶液を希釈した水性の炭酸水
素ナトリウム（３×25ml）で洗浄し、合した洗液を少量
のジクロロメタンで逆抽出した。合した有機層を水で洗
浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で蒸発させ
て残渣を得た。これをメタノールから３回再結晶化して
表題の化合物（0.51g、融点222〜223℃）を得た。
実施例29 4,7−ジオキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,
4,7,8−テトラヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン ７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
ジン（0.66g）およびメタノール（0.26g）を水素化ナト
リウム（0.38g、50％の油中懸濁液）の乾燥ジメチルス
ルホキシド（15ml）中攪拌懸濁液に添加した。混合物を
周囲温度で1.5時間、70〜80℃で18時間攪拌した。冷却
した反応混合物を水（500ml）中に注ぎ、氷酢酸（0.46m
l）を添加し、混合物をクロロホルム（200ml、ついで２
×100ml）で抽出した。合した抽出物を水で洗浄し、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で蒸発させて固体を
得、それをエーテルおよび40〜60゜の石油エーテルで連
続洗浄し、ジメチルホルムアミド：水から再結晶化して
粗生成物（0.18g）を得た。これを同様に調製した他の
試料（0.24g）とともにクロロホルムおよびクロロホル
ム中の10％メタノールを用いたシリカカラムから溶離し
た。生成物を含有する合した画分を減圧下で蒸発させ、
残渣をジメチルホルムアミド：希塩酸から再結晶化して
表題の化合物（0.15g、融点271〜273℃、分解）を得
た。
実施例30 ７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロポ
キシフェニル）−3,4−ジヒドロピロミド［4,5−ｄ］ピ
リミジン ７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
フェニル）−3,4−ジヒドロピロミド［4,5−ｄ］ピリミ
ジン（3.0g）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（3.
8g）のジクロロメタン（180ml）中溶液を周囲温度で３
時間攪拌し、ついで３日間放置した。溶液を希薄水性炭
酸水素ナトリウム（３×75ml）で洗浄し、合した洗液を
ジクロロメタン（２×25ml）抽出した。合した有機層を
水およブラインで連続洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをアセ
トニトリルから再結晶化して表題の化合物（2.01g、融
点217〜219℃）を得た。
実施例31 ７−ジエチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
シフェニル）−3,4−ジヒドロピロミド［4,5−ｄ］−ピ
リミジン ７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロ
ポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピロミド［4,5−ｄ］
ピリミジン（229mg）およびジエチルアミン（420mg）の
ジクロロメタン（8ml）中溶液を周囲温度で３時間攪拌
した。反応混合物をジエチルエーテル：クロロホルム
（4:1）を用いたシリカ・カラムが溶離し、生成物を含
有する合した画分を減圧下で蒸発させて油を得、それを
40〜60゜の石油エーテルでトリチュレートして表題の化
合物（82.5mg、融点116〜117℃）を得た。
実施例32 ７−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−４−オ
キソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒド
ロピロミド［4,5−ｄ］ピリミジン ７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロ
ポキフェニル）−3,4−ジヒドロピロミド［4,5−ｄ］ピ
リミジン（1.0g）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩
（1.10g）およびトリエチルアミン（0.73g）のジクロロ
メタン（20ml）中溶液を周囲温度で2.5時間攪拌した。
反応混合物を希塩酸（20ml）、ついで水（10ml）で抽出
し、抽出物をジクロロメタン（10ml）で逆洗浄した。合
した有機抽物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で
蒸発させて粗生成物を得、それをエタノールから再結晶
化して表題の化合物（0.83g、融点142〜143℃）を得
た。
実施例33 ７−（エトキシカルボニルエチルアミノ）−４−オキソ
−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピ
ロミド［4,5−ｄ］ピリミジン 実施例32と同様に、ジクロロメタン（15ml）中で７−
メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロポキフ
ェニル）−3,4−ジヒドロピロミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン（0.86g）、グリシンエチルエステル塩酸塩（0.65g）
およびトリエチルアミン（0.47g）を反応させることに
より表題の化合物（0.38g、融点174.5〜176℃）を得た
（エタノール：水から再結晶化して）。
実施例34 ７−（２−カルボキシエチルアミノ）−４−オキソ−２
−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピロミ
ド［4,5−ｄ］ピリミジン ７−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−４−
オキソ−２−（２−プロポキフェニル）−3,4−ジヒド
ロピロミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.53g）の１規定水
酸化ナトリウム（5ml）中溶液を周囲温度で２時間攪拌
した。反応混合物を濃塩酸で酸性化することにより沈澱
を生じ、それをエタノール：水から再結晶化して表題の
化合物（0.42g、融点227〜228℃）を得た。
実施例35 ７−（カルボキシメチルアミノ）−４−オキソ−２−
（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピロミド
−［4,5−ｄ］ピリミジン 実施例34と同様に、７−（エトキシカルボニルメチル
アミノ）−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニ
ル）−3,4−ジヒドロピロミド［4,5−ｄ］ピリミジン
（0.54g）と１規定の水酸化ナトリウム（5ml）を反応さ
せることにより表題の化合物（0.41g、融点252〜253.5
℃）を得た（エタノール：水から再結晶化して）。
実施例36 ７−エトキシ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）−3,4−ジヒドロピロミド［4,5−ｄ］ピリミジン ７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロ
ポキフェニル）−3,4−ジヒドロピロミド［4,5−ｄ］ピ
リミジン（0.50g）のナトリウムエトキシド溶液（ナト
リウム（0.16g）およびエタノール（25ml）から調製し
た）溶液中溶液を周囲温度で1.5時間攪拌した。反応混
合物を冷却し、氷酢酸（0.42g）で酸性化することによ
り沈澱を生じ、それをエタノールから再結晶化して表題
の化合物（0.29g、融点196〜197.5℃）を得た。
実施例36 ７−メトキシ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
ニル）−3,4−ジヒドロピロミド−［4,5−ｄ］ピリミジ
ン 実施例36と同様に、７−メトキシスルホニル−４−オ
キソ−２−（２−プロポキフェニル）−3,4−ジヒドロ
ピロミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.50g）とナトリウム
メトキシド（ナトリウム（0.16g）およびメタノール（2
0ml）から調製した）を反応させることにより表題の化
合物（0.29g、融点231〜232℃）を得た（メタノールか
ら再結晶化して）。
実施例38 ７−（2,2,2−トリフルオロエチルアミノ）−４−オキ
ソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロ
ピロミド［4,5−ｄ］ピリミジン ７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロ
ポキフェニル）−3,4−ジヒドロピロミド［4,5−ｄ］ピ
リミジン（0.72g）およびトリエチルアミン（0.73g）の
ジクロロメタン（15ml）中溶液を周囲温度で48時間攪拌
し、ついで４日間放置した。黄色固体を得、濾過により
収集し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を希塩酸（15
ml）、ついで水（10ml）で洗浄し、水性層をジクロロメ
タン（２×7.5ml）で抽出した。合した有機層を乾燥
（硫酸マグネシウム）し、減圧下で蒸発させて粗生成物
を得た。これをジエチルエーテル：クロロホルム（4:
1）を用いてシリカ・カラムから溶離し、生成物を含有
する合した画分を減圧下で蒸発させて残渣を得、それを
イソプロパノールから再結晶化して表題の化合物（0.13
g、融点214〜215.5℃）を得た。
実施例39 ７−プロポキシ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
ェニル）−3,4−ジヒドロピロミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン 実施例36と同様に、７−メチルスルホニル−４−オキ
ソ−２−（２−プロポキフェニル）−3,4−ジヒドロピ
ロミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.54g）とナトリウムプ
ロポキシド（ナトリウム（0.17g）およびｎ−プロパノ
ール（25ml）から調製した）を反応させることにより表
題の化合物（0.19g、融点157〜158℃）を得た（ｎ−プ
ロパノールから再結晶化して）。
実施例40 ７−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ）−４
−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジ
ヒドロピロミド［4,5−ｄ］ピリミジン 実施例31と同様に、ジクロロメタン（12ml）中で７−
メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロポキフ
ェニル）−3,4−ジヒドロピロミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン（0.40g）と２−（エチルアミノ）エタノール（0.64
g）を反応させることにより表題の化合物（137mg、融点
141〜142℃）を得た（イソプロパノール−エーテルから
再結晶化して）。
実施例41 ７−ジプロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポ
キシフェニル）−3,4−ジヒドロピロミド［4,5−ｄ］ピ
リミジン 実施例31と同様に、ジクロロメタン（10ml）中で７−
メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロポキフ
ェニル）−3,4−ジヒドロピロミド［4,5−ｄ］ピリミジ
ン（0.40g）とジプロピルアミン（0.74g）を反応させる
ことにより表題の化合物（88mg、融点123〜124℃）を得
た（シクロヘキサンから再結晶化して）。
実施例42 ７−（２−フェネチルアミノ）−４−オキソ−２−（２
−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピロミド−
［4,5−ｄ］ピリミジン 実施例31と同様に、７−メチルスルホニル−４−オキ
ソ−２−（２−プロポキフェニル）−3,4−ジヒドロピ
ロミド［4,5−ｄ］ピリミジン（0.40g）とフェニチルア
ミンを反応させることにより表題の化合物を得た。
実施例43 経口投与用の医薬組成物は以下のものを合することに
より調製される。
次に、製剤を各軟ゼラチンカプセル中に充填した。
実施例44 非経口投与用の医薬組成物は、加熱しながら実施例13
の表題の化合物（0.02g）をポリエチレングリコール300
中に溶解することにより調製される。ついで、この溶液
はインジェクション用の水（ヨーロッパ薬局方、100m
l）で希釈し、0.22ミクロンの膜を通して濾過すること
により殺菌し、無菌容器内に封入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＵ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/535 ＡＣＤ 31/535 ＡＣＤ 31/55 ＡＢＦ 31/55 ＡＢＦ Ｃ０７Ｄ 239/30 Ｃ０７Ｄ 239/30 239/38 239/38

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（１）： ［式中、R1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６の
    アルケニル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素数１
    〜６のアルキルまたは１〜６のフルオロ基によって置換
    された炭素数１〜６のアルキル； R2は炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアル
    キルスルホニル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキ
    シ、水素、ヒドラジノ、炭素数１〜６のアルキル、フェ
    ニル、−NHCOR3（R3は水素または炭素数１〜６のアルキ
    ル）または−NR4R5（R4およびR5はそれらが結合してい
    る窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキ
    サヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノ環を形
    成するか、またはR4およびR5は各々独立して水素または
    所望により−CF3、フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−炭素数１
    〜６アルキル（ｎは０、１または２）、−OR6、−CO2R7
    または−NR8R9（R6〜R9は各々独立して水素または炭素
    数１〜６のアルキル）によって置換された炭素数３〜５
    のシクロアルキルもしくは炭素数１〜６のアルキル（た
    だし、窒素原子に隣接した炭素原子は該−Ｓ（Ｏ）ｎ−
    炭素数１〜６アルキル、−OR6または−NR8R9基により置
    換されない）； は以下の式（ａ）または（ｂ）： で示される環を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】R1が炭素数２〜５のアルキルである請求項
    （１）記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がｎ−プロピルである請求項（１）記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】R2が炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数
    １〜６のアルキルスルホニルまたは炭素数１〜６のアル
    コキシである請求項（１）〜（３）いずれか１項記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】R2が水素、ヒドロキシまたはヒドラジノで
    ある請求項（１）〜（３）いずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2がフェニルまたは炭素数１〜６のアルキ
    ルである請求項（１）〜（３）いずれか１項記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】R2が−NHCOR3または−NR4R5である請求項
    （１）〜（３）いずれか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 が式（ａ）で示される基である請求項（１）〜（７）い
    ずれか１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 が式（ｂ）で示される基である請求項（１）〜（７）い
    ずれか１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２
    −プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5
    −ｄ］ピリミジン、 ７−メチルチオ−２−（２−エトキシフェニル）−４−
    オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
    ン、 ７−メチルチオ−２−（２−メトキシフェニル）−４−
    オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
    ン、 ７−メチルチオ−２−（２−イソブトキシフェニル）−
    ４−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
    ジン、 ７−メチルチオ−２−（２−シクロプロピルメトキシフ
    ェニル）−４−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−
    ｄ］ピリミジン、 ７−メチルチオ−２−（２−アリルオキシフェニル）−
    ４−オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
    ジン、 ７−アミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニ
    ル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−メチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
    フェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
    ジン、 ７−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
    シフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリ
    ミジン、 ７−ヒドラジノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
    ェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
    ン、 ４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−
    ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−エチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
    フェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
    ジン、 ７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−オキソ−２
    −（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミ
    ド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−エチル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニ
    ル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−メチルアミノ−２−（２−メトキシフェニル）−４
    −オキソ−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
    ン、 ７−フェニル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
    ニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
    ン、 ７−モルホリノ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフ
    ェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
    ン、 ７−シクロプロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−プ
    ロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−
    ｄ］ピリミジン、 ７−アセトアミド−４−オキソ−２−（２−プロポキシ
    フェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミ
    ジン、 ７−プロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
    シフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリ
    ミジン、 ７−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−オキソ−
    ２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリ
    ミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−メトキシエチルアミノ）−４−オキソ−２−
    （２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド
    ［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−４−オキソ
    −２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピ
    リミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−オキソ−
    ２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリ
    ミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（３−メチルチオプロピルアミノ）−４−オキソ−
    ２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリ
    ミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−アミノエチルアミノ）−４−オキソ−２−
    （２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド
    ［4,5−ｄ］ピリミジン塩酸塩、 ７−（３−メチルスルフィニルプロピルアミノ）−４−
    オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒ
    ドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（３−メチルスルホニルプロピルアミノ）−４−オ
    キソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒド
    ロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 4,7−ジオキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,
    4,7,8−テトラヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−メチルスルホニル−４−オキソ−２−（２−プロポ
    キシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピ
    リミジン、 ７−ジメチルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
    シフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリ
    ミジン、 ７−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−４−オ
    キソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒド
    ロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（エトキシカルボニルメチルアミノ）−４−オキソ
    −２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピ
    リミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（２−カルボキシエチルアミノ）−４−オキソ−２
    −（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミ
    ド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−（カルボキシメチルアミノ）−４−オキソ−２−
    （２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド
    ［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−エトキシ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
    ニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
    ン、 ７−メトキシ−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
    ニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
    ン、 ７−（2,2,2−トリフルオロエチルアミノ）−４−オキ
    ソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロ
    ピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−プロピル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェ
    ニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジ
    ン、 ７−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ）−４
    −オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−ジ
    ヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン、 ７−ジプロピルアミノ−４−オキソ−２−（２−プロポ
    キシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピ
    リミジン、 ７−（２−フェネチルアミノ）−４−オキソ−２−（２
    −プロポキシフェニル）−3,4−ジヒドロピリミド［4,5
    −ｄ］ピリミジン、または ４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−3,4−
    ジヒドロピリミド［4,5−ｄ］ピリミジン である化合物あるいはその医薬上許容される塩である請
    求項（１）記載の化合物。
  11. 【請求項１１】請求項（１）〜（10）いずれか１項記載
    の化合物および医薬上許容される担体からなることを特
    徴とするサイクリックGMPホスホジエステラーゼ抑制
    用、気管支拡張用、抗アレルギー用または血管拡張用医
    薬組成物。
  12. 【請求項１２】ａ）式（２）： ［式中、L1は置換できる基、R1および は請求項（１）に記載と同意義であり、R10は請求項
    （１）に記載の基R2であるかまたはその先駆物質であ
    る］ で示される化合物を環化するか；または ｂ）式（３）： ［式中、R1、R10および は前記と同意義である］ で示される化合物を環化し；ついで必要に応じて 基R10を基R2に変換し； 所望により、医薬上許容される塩を形成することを特徴
    とする請求項（１）に記載の式（１）で示される化合物
    またはその医薬上許容される塩の製造方法。
  13. 【請求項１３】請求項（12）に記載の式（２）で示され
    る化合物。
  14. 【請求項１４】請求項（12）に記載の式（３）で示され
    る化合物。
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