JPH0228170A - チアジアゾリル酢酸誘導体の製造方法およびその中間体 - Google Patents
チアジアゾリル酢酸誘導体の製造方法およびその中間体Info
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の目的〕
本発明は抗菌剤の中間体として有用なチアジアゾリル酢
酸誘導体およびその中間体に関するものである。
酸誘導体およびその中間体に関するものである。
従来、特開昭59−172493号公報および特開昭6
1−5084 、号公報において、3位にアンモニオプ
ロペニル基を有し、7位にメトキシイミノ基等で置換さ
れたチアジアゾリル酢酸誘導体残基またはチアゾリル酢
酸誘導体残基を有するセフェム誘導体が知られている。
1−5084 、号公報において、3位にアンモニオプ
ロペニル基を有し、7位にメトキシイミノ基等で置換さ
れたチアジアゾリル酢酸誘導体残基またはチアゾリル酢
酸誘導体残基を有するセフェム誘導体が知られている。
本発明者等は3位にアンモニオプロペニル基。
7位にフルオロメトキシイミノ基で置換されたチアジア
ゾリル酢酸誘導体残基を有するセフェム誘導体が優れた
抗菌力を有することを見い出した。
ゾリル酢酸誘導体残基を有するセフェム誘導体が優れた
抗菌力を有することを見い出した。
本発明の目的は、抗菌剤の中間体として有用なチアジア
ゾリル酢酸誘導体の製造方法および中間体を提供するこ
とにある。
ゾリル酢酸誘導体の製造方法および中間体を提供するこ
とにある。
本発明の目的とする化合物は式:
で表わされる化合物、そのアミン基が保護基で保護され
た化合物、またはその塩である。
た化合物、またはその塩である。
アミン基の保護基としては2例えば、ホルミル基、アセ
チル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、フェ
ニルアセチル基、チエニルアセチル基、t−ブ!・キシ
カルボニル基、ペンジルオキン力ルボニル基、17チル
基、p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベ
ンジリデン基。
チル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、フェ
ニルアセチル基、チエニルアセチル基、t−ブ!・キシ
カルボニル基、ペンジルオキン力ルボニル基、17チル
基、p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベ
ンジリデン基。
p−ニトロベンジリデン基l m−クロルベンジリデン
基、トリメチルシリル基などがあげられる。
基、トリメチルシリル基などがあげられる。
カルボキシル基の保護基としては、p−メトキシヘンシ
ル基、p−ニトロベンジル基、 t −−1fル基、
メチル基、エチル基、 2. 2. 2−ト!Jクロ
ルエチル基、シフ′エニルメチル基、ピバロイルオキシ
メチル基、トリメチルシリル基などがあげられる。
ル基、p−ニトロベンジル基、 t −−1fル基、
メチル基、エチル基、 2. 2. 2−ト!Jクロ
ルエチル基、シフ′エニルメチル基、ピバロイルオキシ
メチル基、トリメチルシリル基などがあげられる。
一般式(Ilの化合物の塩としては、す) IJウム塩
。
。
カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩。
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アンモニウ
ム塩;テトラエチルアンモニウム塩、ベタイン塩などの
4級アンモニウム塩;塩酸塩、臭化水素酸塩9沃化水素
酸塩、硫酸塩、炭酸塩9重炭酸塩などの無機酸塩;マレ
イン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、モノフルオロ酢酸塩など
の有機カルボン酸塩;メタンスルホン酸塩、ヒドロキシ
メタンスルホン酸塩。
ム塩;テトラエチルアンモニウム塩、ベタイン塩などの
4級アンモニウム塩;塩酸塩、臭化水素酸塩9沃化水素
酸塩、硫酸塩、炭酸塩9重炭酸塩などの無機酸塩;マレ
イン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、モノフルオロ酢酸塩など
の有機カルボン酸塩;メタンスルホン酸塩、ヒドロキシ
メタンスルホン酸塩。
ヒドロキシェタンスルホン酸塩、タウリン塩、ヘンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホ
ン酸塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、プロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン[、N、N’−ジベンジルエチレンジアミン4
1 N−メチルグルカミン塩、ジェタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルア
ミン)メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのア
ミン塩:アルギニン塩、アスパラギン酸塩、リジン塩、
グルタミン酸塩、セリン塩、グリシン塩などのアミノ酸
塩等の塩の中より適宜選択することができる。
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホ
ン酸塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、プロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン[、N、N’−ジベンジルエチレンジアミン4
1 N−メチルグルカミン塩、ジェタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルア
ミン)メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのア
ミン塩:アルギニン塩、アスパラギン酸塩、リジン塩、
グルタミン酸塩、セリン塩、グリシン塩などのアミノ酸
塩等の塩の中より適宜選択することができる。
本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。
る。
前記式中I R+は水素原子または低級アルキル基。
R2は低級アルキル基、Xはハロゲン原子を示す。
また前記式で表わされる化合物は、そのアミノ基が保護
基で保護された化合物、またはその塩であってもよい。
基で保護された化合物、またはその塩であってもよい。
R1およびR7における低級アルキル基としては。
メチル、エチル、プロピル等のC1〜C4のアルキル基
があげられる。また、Xのハロゲン原子としては、塩素
原子、臭素原子、沃素原子があげられる。アミノ基の保
護基としては、前記式(I)の化合物における保護基と
同様である。また、塩については、アミノ基およびカル
ボキシル基を有する化合物では前記の式(■)の化合物
の塩と同様であり。
があげられる。また、Xのハロゲン原子としては、塩素
原子、臭素原子、沃素原子があげられる。アミノ基の保
護基としては、前記式(I)の化合物における保護基と
同様である。また、塩については、アミノ基およびカル
ボキシル基を有する化合物では前記の式(■)の化合物
の塩と同様であり。
アミン基のみを有する化合物においては、前記の式(I
)の化合物の塩のうち、無機酸塩、有機カルボン酸塩、
有機スルホン酸塩、アミノ酸塩などの酸付加塩があげら
れる。
)の化合物の塩のうち、無機酸塩、有機カルボン酸塩、
有機スルホン酸塩、アミノ酸塩などの酸付加塩があげら
れる。
これらの製造工程についてさらに詳しく説明する。
(■)−一→(I)
式(■)で表わされる化合物、そのアミン基が保護基で
保護された化合物、またその塩にフルオロメトキシアミ
ンまたはその塩を反応させた後、必要により保護を脱離
することにより2式(I)で表わされる化合物、そのア
ミン基が保護基で保護された化合物、またはその塩を得
ることができる。
保護された化合物、またその塩にフルオロメトキシアミ
ンまたはその塩を反応させた後、必要により保護を脱離
することにより2式(I)で表わされる化合物、そのア
ミン基が保護基で保護された化合物、またはその塩を得
ることができる。
フルオロメトキシアミンの塩としては、前記式fI)の
化合物の塩のうち無機酸塩、有機カルボン酸塩、有機ス
ルホン酸塩、アミノ酸塩などの酸付加塩があげられる。
化合物の塩のうち無機酸塩、有機カルボン酸塩、有機ス
ルホン酸塩、アミノ酸塩などの酸付加塩があげられる。
上記反応は、低級アルコールあるいはこれと水との混合
溶媒などの不活性溶媒中2反応温度−200C〜80°
Cで行なうことができる。
溶媒などの不活性溶媒中2反応温度−200C〜80°
Cで行なうことができる。
圃−一−→(II)
一般伐圃で表わされる化合物、その塩、またはそのアミ
ン基が保護基で保護された化合物を酸化して式(mlで
表わされる化合物、そのアミン基が保護基で保護された
化合物、またはその塩を得ることができる。
ン基が保護基で保護された化合物を酸化して式(mlで
表わされる化合物、そのアミン基が保護基で保護された
化合物、またはその塩を得ることができる。
酸化方法としては、まず酸化剤としてオゾンを用いてア
ルデヒド体まで酸化し、ついで酸化剤として過酸化水素
、過マンガン酸カリ、クロム酸。
ルデヒド体まで酸化し、ついで酸化剤として過酸化水素
、過マンガン酸カリ、クロム酸。
酸素などを用いて式(川の化合物まで酸化することがで
きる。
きる。
上記反応は、ジクロルメタン、クロロホルム。
低級アルコール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、テ
トラヒドロフラン、エチルエーテル等の不活性溶媒中2
反応温度−50℃〜40°Cで行なうことができる。
トラヒドロフラン、エチルエーテル等の不活性溶媒中2
反応温度−50℃〜40°Cで行なうことができる。
σVl−−→圃
一般伐■で表わされる化合物、またはその塩1こ。
チオシアン酸アルカリ金属塩を反応させて、−殺伐([
10の化合物またはその塩を得ることができる。
10の化合物またはその塩を得ることができる。
アルカリ金属塩としては、カリウム塩、ナトリウム塩な
どがあげられる。
どがあげられる。
上記反応は、低級アルコールなどの不活性溶媒中9反応
温度−506C〜50℃で行なうことができる。
温度−506C〜50℃で行なうことができる。
M−一一(I)
一般式Mで表わされる化合物、その塩、またはそのアミ
ノ基が保護基で保護された化合物を加水分解し、必要に
より保護基を脱離して2式(Ilで表わされる化合物、
そのアミン基が保護基で保護された化合物、またはその
塩を得ることができる。
ノ基が保護基で保護された化合物を加水分解し、必要に
より保護基を脱離して2式(Ilで表わされる化合物、
そのアミン基が保護基で保護された化合物、またはその
塩を得ることができる。
加水分解には、水酸化す) IJウム、水酸化カリウム
などの塩基を使用することができる。
などの塩基を使用することができる。
上記反応は水、緩衝液などの水性溶媒あるいはこれらと
低級アルコールとの混合溶媒中、−10℃〜100°C
で行なうことができる。
低級アルコールとの混合溶媒中、−10℃〜100°C
で行なうことができる。
■□(■
一般伐■の化合物、その塩、またはそのアミン基が保護
基で保護された化合物を加水分解し、必要により保護基
を脱離することにより一般式■の化合物、その塩、また
はそのアミノ基が保護基で保護された化合物を得ること
ができる。
基で保護された化合物を加水分解し、必要により保護基
を脱離することにより一般式■の化合物、その塩、また
はそのアミノ基が保護基で保護された化合物を得ること
ができる。
加水分解には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸。
パラトルエンスルホン酸などの酸を使用することができ
る。
る。
上記反応は、水、緩衝液などの水性溶媒あるいはこれら
と低級アルコールとの混合溶媒中、−10℃〜100℃
で行なうことができる。
と低級アルコールとの混合溶媒中、−10℃〜100℃
で行なうことができる。
〜m−(Vll
式■の化合物、その塩、またはそのアミ7基が保護基で
保護された化合物にアルカリ金属低級アルコラードを反
応させ、必要により保護基を脱離することにより一般式
■の化合物、その塩、またはそのアミン基が保護基で保
護された化合物を得ることができる。
保護された化合物にアルカリ金属低級アルコラードを反
応させ、必要により保護基を脱離することにより一般式
■の化合物、その塩、またはそのアミン基が保護基で保
護された化合物を得ることができる。
アルカリ金属低級アルコラードとしては、ナトリウムメ
トキサイド、ナトリウムエトキサイド。
トキサイド、ナトリウムエトキサイド。
カリウムメトキサイド、カリウムエトキサイドなどがあ
げられる。
げられる。
上記反応は、低級アルコールなどの不活性溶媒中1反応
温度−50°C〜0°Cで行なうことができる。
温度−50°C〜0°Cで行なうことができる。
■−−−→■
一般伐■の化合物またはその塩にチオシアン酸アルカリ
金属塩を反応させて、−殺伐■の化合物またはその塩を
得ることができる。
金属塩を反応させて、−殺伐■の化合物またはその塩を
得ることができる。
反応条件等については、(IV)−CIIOの工程と同
様である。
様である。
UJ ■
式■の化合物またはその塩にハロゲン化剤を反応させて
一般伐■の化合物またはその塩を得ることができる。
一般伐■の化合物またはその塩を得ることができる。
ハロゲン化剤としては、臭素、塩素などのハロゲン、N
−クロルサクシンイミド、N−ブロモサクシンイミドな
どのN−ハロゲンサクシンイミド。
−クロルサクシンイミド、N−ブロモサクシンイミドな
どのN−ハロゲンサクシンイミド。
次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウムなどの次亜
塩素酸アルカリ金属塩を用いることができる。
塩素酸アルカリ金属塩を用いることができる。
上記反応は、水、緩衝液、低級アルコールあるいはこれ
らの混合溶媒などの不活性溶媒中2反応温度−20°C
〜50°Cで行なうことができる。
らの混合溶媒などの不活性溶媒中2反応温度−20°C
〜50°Cで行なうことができる。
なお9本工程において1式■の化合物を単離することな
く次の工程に進むことができる。
く次の工程に進むことができる。
m−一→■
弐■の化合物にアンモニアおよび/またはアンモニウム
塩を反応させることにより式■の化合物またはその塩を
得ることができる。
塩を反応させることにより式■の化合物またはその塩を
得ることができる。
アンモニウム塩としては、塩化アンモニウム。
酢酸アンモニウム、硫酸アンモニウムなどがあげられる
。
。
上記反応は、水、低級アルコール、アセトン。
クロロホルム、これらの混合溶媒などの不活性溶媒中1
反応温度−20°C〜室温で行なうことができる。
反応温度−20°C〜室温で行なうことができる。
(至)−−−−→■
式瀉の化合物に脱水剤を反応させることにより。
式■の化合物を得ることができる。
脱水剤としては、オキシ塩化リン、チオニルクロライド
などがあげられる。
などがあげられる。
上記反応は、アセトニトリルなどの不活性溶媒中9反応
温度が室温以上で行なうことができる。
温度が室温以上で行なうことができる。
幡−−−→■
一般伐圏の化合物またはその塩にチオシアン酸アルカリ
金属塩を反応させて、−殺伐■の化合物またはその塩を
得ることができる。
金属塩を反応させて、−殺伐■の化合物またはその塩を
得ることができる。
反応条件等については■−→圃の工程と同様である。
(XIII) −−→(4)
一般式(X HDの化合物またはその塩にハロゲン化剤
を反応させて一般伐幡の化合物を得ることができる。
を反応させて一般伐幡の化合物を得ることができる。
反応条件等は、(IX)−へ鴇の工程と同様である。
なお1本工程において、−殺伐刈の化合物を単離するこ
となく次の工程に進むことかできる。
となく次の工程に進むことかできる。
(X IV) −(X III )
−殺伐(XIV)の化合物にアンモニウムハライドを反
応させ、−殺伐(XI[)の化合物またはその塩を得る
ことができる。
応させ、−殺伐(XI[)の化合物またはその塩を得る
ことができる。
アンモニウムハライドとしては、塩化アンモニウム、臭
化アンモニウムがあげられる。
化アンモニウムがあげられる。
上記反応は、低級アルコールなどの不活性溶媒中9反応
温度10′C〜還流温度で行なうことができる。
温度10′C〜還流温度で行なうことができる。
(X V )−+(X IV )
−殺伐(XV)の化合物にアルカリ金属低級アルコラー
ドを反応させて、−殺伐(XIV)の化合物を得ること
ができる。
ドを反応させて、−殺伐(XIV)の化合物を得ること
ができる。
反応条件等は、■→(vl)の工程と同様である。
(XVI)□→(X V)
一般式(XVI)の化合物に脱水剤を反応させて。
−殺伐(XV)の化合物を得ることができる。
脱水剤としてはトリフルオロ酢酸などが用いられる。
上記反応は、ピリジン等の不活性溶媒中2反応温度−2
08C〜50°Cで行なうことができる。
08C〜50°Cで行なうことができる。
(XVI)−−→(X■)
一般式(XVi)の化合物に硫化試薬を反応させ。
式(X■)の化合物を得ることができる。
硫化試薬としては、ローソン試薬((2,4−ビス(4
−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2゜4−ジフ
ォスフエタン−2,4−ジスルフィ)’))。
−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2゜4−ジフ
ォスフエタン−2,4−ジスルフィ)’))。
三硫化ニリンなどがあげられる。
上記反応は、ジメトキンエタン、アセトニトリル、ジメ
チルスルフォキサイド、ジメチルホルムアミドなどの不
活性溶媒中2反応温度−20°C〜500Cで行なうこ
とができる。
チルスルフォキサイド、ジメチルホルムアミドなどの不
活性溶媒中2反応温度−20°C〜500Cで行なうこ
とができる。
(X■)□(X■)
一般式(X■)の化合物にアルキル化剤を反応させ、−
殺伐(X■)の化合物を得ることができる。
殺伐(X■)の化合物を得ることができる。
アルキル化剤としてはヨウ化低級アルキル、ジ低級アル
キル硫酸などが用いられる。
キル硫酸などが用いられる。
に2 反応は、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジ
メチルスルフォキサイド、ジメチルホルムアミドなどの
不活性溶媒中1反応温度O0C〜10CrCで行なうこ
とができる。
メチルスルフォキサイド、ジメチルホルムアミドなどの
不活性溶媒中1反応温度O0C〜10CrCで行なうこ
とができる。
(X■)−−< x m )
一般式(X〜M)の化合物にアンモニウムハライドを反
応させて、−殺伐(XIII)の化合物またはその塩を
得ることができる。
応させて、−殺伐(XIII)の化合物またはその塩を
得ることができる。
反応条件等は、 (XIV)→(XIII)の工程と同
様である。
様である。
(〜釦−−−−→(XIX)1
一般伐■の化合物またはその塩にアルカリ金属低級アル
コラードを反応させて、−殺伐(XIX)の化合物また
はその塩を得ることができる。
コラードを反応させて、−殺伐(XIX)の化合物また
はその塩を得ることができる。
反応条件等は、■−NI)の工程と同様である。
(XIX) −−→(4)
一般式(XIX)の化合物またはその塩を加水分解する
ことにより、−殺伐幡の化合物またはその塩を得ること
ができる。
ことにより、−殺伐幡の化合物またはその塩を得ること
ができる。
加水分解には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸。
パラトルエンスルホン酸などの酸を使用することができ
る。
る。
上記反応は、水、緩衝液などの水性溶媒あるいはこれら
と低級アルコールとの混合溶媒中、−10″C〜109
Cで行なうことができる。
と低級アルコールとの混合溶媒中、−10″C〜109
Cで行なうことができる。
上記に示す方法により式(I)の化合物を得ることがで
きる。なおH)〜(XIX)の化合物の内、弐(II)
を除いた化合物は新規化合物である。
きる。なおH)〜(XIX)の化合物の内、弐(II)
を除いた化合物は新規化合物である。
式(IIの化合物、そのアミノ基が保護基で保護された
化合物、またはその塩はβ−ラクタム系抗生物質、特に
セフェム系化合物の中間体として任用である。例えば、
7−アミノ−3−セフェム誘導体の7位のアミン基を9
本発明の式(I)の化合物。
化合物、またはその塩はβ−ラクタム系抗生物質、特に
セフェム系化合物の中間体として任用である。例えば、
7−アミノ−3−セフェム誘導体の7位のアミン基を9
本発明の式(I)の化合物。
そのアミ7ノ基が保護基で保護された化合物、またはそ
の塩、あるいはその酸ハロゲン化物で常法によりアシル
化し、必要により保護基を脱離することにより、優れた
抗菌活性を有するセフェム誘導体を得ることができる。
の塩、あるいはその酸ハロゲン化物で常法によりアシル
化し、必要により保護基を脱離することにより、優れた
抗菌活性を有するセフェム誘導体を得ることができる。
特に3位にアンモニウムプロペニル基を有する上記セフ
ェム誘導体は非常に優れた抗菌力を有している。
ェム誘導体は非常に優れた抗菌力を有している。
次に実施例および実験例を示し1本発明をさらに詳しく
説明する。
説明する。
実験例1
2−シアン
2−フルオロメトキノイミノアセ
トアミド
NC−C−CONH2
2−シアノ−2−ヒドロキシイミノアセトアミド22.
69をジメチルスルホキシド100nLtに溶解し。
69をジメチルスルホキシド100nLtに溶解し。
室温撹拌下、炭酸カリウム55.2 gを加え、さらに
20分間撹拌した。ついでフルオロブロモメタン27g
のジメチルホルムアミド20 rnL溶液を加え、室温
下で20時間撹拌後、放冷した。反応液を氷水IL中に
加え、酢酸エチル150r!LLで2回抽出した。有機
層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを
加えて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をエチルエー
テルで洗浄し、乾燥して目的物14.4gを得た。
20分間撹拌した。ついでフルオロブロモメタン27g
のジメチルホルムアミド20 rnL溶液を加え、室温
下で20時間撹拌後、放冷した。反応液を氷水IL中に
加え、酢酸エチル150r!LLで2回抽出した。有機
層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを
加えて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をエチルエー
テルで洗浄し、乾燥して目的物14.4gを得た。
融点:124〜125°C
赤外線吸収スペクトル(Qll−’、 ヌジョル):3
410、3290.3150.1690.159ONM
Rスペクトル(δ、 DMSO−d4) :5.94(
2H,d、 J=54.0)fzル 7.85〜9.4
0(2H,br)実験例2 2−フルオロメトキシイミノプロパンジニトリル NC−C−CN 実験例1の化合物14.09 、 アセトニトリル1
5mL。
410、3290.3150.1690.159ONM
Rスペクトル(δ、 DMSO−d4) :5.94(
2H,d、 J=54.0)fzル 7.85〜9.4
0(2H,br)実験例2 2−フルオロメトキシイミノプロパンジニトリル NC−C−CN 実験例1の化合物14.09 、 アセトニトリル1
5mL。
塩化ナトIJウム15g、塩化ホスホリル]、4+nL
の混合物を還流下で2時間反応させ、さらに塩化ホスホ
リル5 nLを加えて2時間反応させた。反応液を冷却
後、氷水200 at中に加え、室温で1時間撹拌した
。メチレンクロライド50 rnLで2回抽出した。抽
出液を5%重炭酸ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、溶媒を
留去した。油状の生成物を減圧蒸留し、無色油状の目的
物9.1gを得た。
の混合物を還流下で2時間反応させ、さらに塩化ホスホ
リル5 nLを加えて2時間反応させた。反応液を冷却
後、氷水200 at中に加え、室温で1時間撹拌した
。メチレンクロライド50 rnLで2回抽出した。抽
出液を5%重炭酸ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、溶媒を
留去した。油状の生成物を減圧蒸留し、無色油状の目的
物9.1gを得た。
沸点: 69〜70’C/25mmHgNMRスペクト
ル(δ、 CDCl、) :5.85(2H,d、 J
=52.0Hz)実験例3 2−シアノ−2−フルオロメトキンイミノアセトアミジ
ン 28%アンモニア水!50m1. 塩化アンモニウム8
g。
ル(δ、 CDCl、) :5.85(2H,d、 J
=52.0Hz)実験例3 2−シアノ−2−フルオロメトキンイミノアセトアミジ
ン 28%アンモニア水!50m1. 塩化アンモニウム8
g。
エタノール50 ratの混液を一5°Cに冷却し、撹
拌下。
拌下。
実験例2の化合物9.1gを加え、さらに同温度で3時
間撹拌した。反応液に水100 rnlを加え、メチレ
ンクロライド50 nLで3回抽出した。抽出液に無水
硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をエチルエーテルで洗浄、乾燥して目的物3.4gを
得た。
間撹拌した。反応液に水100 rnlを加え、メチレ
ンクロライド50 nLで3回抽出した。抽出液に無水
硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をエチルエーテルで洗浄、乾燥して目的物3.4gを
得た。
なお生成物の一部をエタノールに溶解し、氷酢酸を撹拌
下に滴下した。生じた沈澱を戸数し、エタノールで洗浄
した後、乾燥して表題化合物の酢酸塩を得た。以下の物
性値は酢酸塩の値である。
下に滴下した。生じた沈澱を戸数し、エタノールで洗浄
した後、乾燥して表題化合物の酢酸塩を得た。以下の物
性値は酢酸塩の値である。
融点:125〜127°C
赤外線吸収スペクトル(Cm−’、 ヌジョール):3
200、1670.157O N〜1Rスペクトル(δ、DMSO−山):1.90(
3I(、s)、 5.95(2H,d、 J=54.0
Hz)。
200、1670.157O N〜1Rスペクトル(δ、DMSO−山):1.90(
3I(、s)、 5.95(2H,d、 J=54.0
Hz)。
7.40(3H,br)
実験例4
2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−(E)−2−フルオロメトキシイミノアセトニ
トリル 洗浄した。これをアセトンから再結晶して目的物3.4
gを得た。
イル)−(E)−2−フルオロメトキシイミノアセトニ
トリル 洗浄した。これをアセトンから再結晶して目的物3.4
gを得た。
融点:236〜238uC
赤外線吸収スペクトル(cm−’、 ヌジョール):3
450、3250.3075.1610.152ONM
Rスペクトル(δ、 DMSO−d6) :6.02(
2H,d、 J=54.0Hz)、 8.38(2H,
br)実施例1 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−(Z)−2−フルオロメトキンイミノアセトイ
ミド酸メチル 実験例3の化合物3.0gをメタノール50 mlに溶
解し、水冷下、トリエチルアミン4.2gを加、jた。
450、3250.3075.1610.152ONM
Rスペクトル(δ、 DMSO−d6) :6.02(
2H,d、 J=54.0Hz)、 8.38(2H,
br)実施例1 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−(Z)−2−フルオロメトキンイミノアセトイ
ミド酸メチル 実験例3の化合物3.0gをメタノール50 mlに溶
解し、水冷下、トリエチルアミン4.2gを加、jた。
溶液を一5°Cに冷却後、臭素3.5gを滴下した。続
いて、−3°C〜−56Cでチオシアン酸カリウム2.
1gのメタノール溶液を滴下し、同温度で2時間撹拌し
た。生じた沈澱を恒数し、水およびメタノールで実験例
4の化合物500 rugにメタノール101FLLを
加え、室温撹拌下、ナトリウムメトキサイドの28%メ
タノール溶液0.299を加えた。さらに24時間撹拌
後、メタノールを減圧留去し、残渣に少量のメタノール
とイソプロピルエーテルを加えて恒数し。
いて、−3°C〜−56Cでチオシアン酸カリウム2.
1gのメタノール溶液を滴下し、同温度で2時間撹拌し
た。生じた沈澱を恒数し、水およびメタノールで実験例
4の化合物500 rugにメタノール101FLLを
加え、室温撹拌下、ナトリウムメトキサイドの28%メ
タノール溶液0.299を加えた。さらに24時間撹拌
後、メタノールを減圧留去し、残渣に少量のメタノール
とイソプロピルエーテルを加えて恒数し。
目的物146■を得た。
融点:157〜158°C
赤外線吸収スペクトル(C7+1−’、ヌジョール):
3270、3100.1645.1600.1110.
10105ON x ベクトル(a 、 DMSO−d
6) :3.68(3H,s)、 5.74(2H,d
、 J=54Hz)。
3270、3100.1645.1600.1110.
10105ON x ベクトル(a 、 DMSO−d
6) :3.68(3H,s)、 5.74(2H,d
、 J=54Hz)。
8.16(2H,brs)、 8.9(IH,s)実施
例2 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸メチ
ル 赤外線吸収スペクトル(cm−’ ヌジョール):3
400、3250.3100.1730.1680.1
61ONMRスペクトル(δ、 DMSO−d6) :
3.83(3H,s)、 5.78(2H,d、 J=
54)Lz)。
例2 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸メチ
ル 赤外線吸収スペクトル(cm−’ ヌジョール):3
400、3250.3100.1730.1680.1
61ONMRスペクトル(δ、 DMSO−d6) :
3.83(3H,s)、 5.78(2H,d、 J=
54)Lz)。
8.24(2H,s)
実施例3
2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸 実施例1の化合物100mgに2N塩酸1orrLLを
加え。
イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸 実施例1の化合物100mgに2N塩酸1orrLLを
加え。
室温で20分撹拌した。反応溶液を酢酸エチル2o!I
LLで3回抽出し、抽出液を水で洗浄した。これを無水
硫酸マグネシウムを加えて乾燥、濾過した。溶媒を減圧
留去し、残渣1こ少量のイソプロピルエーテルを加えた
。析出した結晶を恒数し、目的物75mgを得た。
LLで3回抽出し、抽出液を水で洗浄した。これを無水
硫酸マグネシウムを加えて乾燥、濾過した。溶媒を減圧
留去し、残渣1こ少量のイソプロピルエーテルを加えた
。析出した結晶を恒数し、目的物75mgを得た。
水酸化ナトリウム40rngを水2rILLに溶解した
。この溶液を70℃に加熱し、撹拌下、実施例2の化合
物59mgのメタノール2mL溶液を滴下した。同温度
で20分間撹拌し、水冷後、メタノールを減圧留去した
。水5 mLを加え、IN塩酸でpHlに調整後。
。この溶液を70℃に加熱し、撹拌下、実施例2の化合
物59mgのメタノール2mL溶液を滴下した。同温度
で20分間撹拌し、水冷後、メタノールを減圧留去した
。水5 mLを加え、IN塩酸でpHlに調整後。
酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にイソプロピルエ
ーテルを少量加え、濾過して目的物30mgを得た。
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にイソプロピルエ
ーテルを少量加え、濾過して目的物30mgを得た。
赤外線吸収スペクトル(Cm−’、 ヌジョール):
1720、162O NMRスペクトル(δ、DMSO−d、):5.74(
2H,d、 J−55Hx)、 8.18(2H,br
s)実施例5 ジメチル フルオロメトキシイミノマロネートジメチル
ヒドロキシイミノマロネート7.0gをアセトニトリル
20耐に溶解し、炭酸カリウム比9gを加えた。これに
ブロモフルオロメタン5.9gのアセトニトリル20
mL溶液を30−分間かけて滴下した。
1720、162O NMRスペクトル(δ、DMSO−d、):5.74(
2H,d、 J−55Hx)、 8.18(2H,br
s)実施例5 ジメチル フルオロメトキシイミノマロネートジメチル
ヒドロキシイミノマロネート7.0gをアセトニトリル
20耐に溶解し、炭酸カリウム比9gを加えた。これに
ブロモフルオロメタン5.9gのアセトニトリル20
mL溶液を30−分間かけて滴下した。
室温下で5時間撹拌後、不溶物を枦去し、酢酸エチルで
洗浄した。炉液と洗液をあわせ、溶媒を留去した。残渣
にエチルエーテル200 rnLを加え、析出物を炉去
した。溶媒を留去して無色油状の目的物7.45.を得
た。
洗浄した。炉液と洗液をあわせ、溶媒を留去した。残渣
にエチルエーテル200 rnLを加え、析出物を炉去
した。溶媒を留去して無色油状の目的物7.45.を得
た。
赤外線吸収スペクトル(01−’、ニート):2950
、1740.162O NMRスペクトル(δ、 CDCl、) :3.91(
6H,s)、 5.74(2H,d、 J=54F(
z)実験例6 メチル 2−カルバモイル−(Z)−2−フルオロメト
キシイミノアセテート H,N−C−C−Co○CH3 ゝ・。−61,2゜ 実験例5の化合物7.459をメタノール19m乙に溶
解し、28%アンモニア水6.25 、を10分間かけ
て滴下した。ついで同温にて1時間30分撹拌した。濃
塩酸にてpH7に調整後、減圧濃縮し、析出した結晶を
炉底して水洗した。炉液について、前記の操作をくりか
えした。得られた結晶をあわせ、クロロホルムに溶解し
、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去
して目的物5.049を得た。
、1740.162O NMRスペクトル(δ、 CDCl、) :3.91(
6H,s)、 5.74(2H,d、 J=54F(
z)実験例6 メチル 2−カルバモイル−(Z)−2−フルオロメト
キシイミノアセテート H,N−C−C−Co○CH3 ゝ・。−61,2゜ 実験例5の化合物7.459をメタノール19m乙に溶
解し、28%アンモニア水6.25 、を10分間かけ
て滴下した。ついで同温にて1時間30分撹拌した。濃
塩酸にてpH7に調整後、減圧濃縮し、析出した結晶を
炉底して水洗した。炉液について、前記の操作をくりか
えした。得られた結晶をあわせ、クロロホルムに溶解し
、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去
して目的物5.049を得た。
赤外線吸収スペクトル(Ca11−’、ヌジョール):
3450、3300.3150.1720.1690.
1620.159ONMRスペクトル(δ、 DMSO
−d4) :3.79(3H,s)、 5.78(2
H,d、 J=54H幻。
3450、3300.3150.1720.1690.
1620.159ONMRスペクトル(δ、 DMSO
−d4) :3.79(3H,s)、 5.78(2
H,d、 J=54H幻。
7.90(LH,br)、 8.02(LH,br)
実験例7 メチル 2−シアノ−(Zl−2−フルオロメトキシイ
ミノアセテート NC−C−CoOCH。
実験例7 メチル 2−シアノ−(Zl−2−フルオロメトキシイ
ミノアセテート NC−C−CoOCH。
実験例6の化合物2.5gをピリジン24 mlに溶解
し。
し。
水冷下、無水トリフルオロ酢酸5rrtLを20分間か
けて滴下し、さらに室温下で40分間撹拌した。反応液
を氷水100 ml中に加え、濃塩酸にてpH7に調整
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し
、淡褐色油状の目的物2.0gを得た。
けて滴下し、さらに室温下で40分間撹拌した。反応液
を氷水100 ml中に加え、濃塩酸にてpH7に調整
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し
、淡褐色油状の目的物2.0gを得た。
赤外線吸収スペクトル(C1l”’、ニート):295
0、1750.157O NMRスペクトル(δ、 CDCl、) :3.94(
3H,s)、 5.78(2H,d、 J=54±)
実験例8 メチル 3−イミノ−3−メトキシ−(Z)−2−フル
オロメトキシイミノプロピオネート 実験例7の化合物3.229をメタノール80 rnL
に溶解し、ナトリウムメトキサイドの1Mメタノール溶
液10tnLを、室温にて45分間かけて滴下し、つい
で30分間撹拌した。反応液を酢酸で中和後、溶媒を留
去した。残渣にイソプロピルエーテルを加え。
0、1750.157O NMRスペクトル(δ、 CDCl、) :3.94(
3H,s)、 5.78(2H,d、 J=54±)
実験例8 メチル 3−イミノ−3−メトキシ−(Z)−2−フル
オロメトキシイミノプロピオネート 実験例7の化合物3.229をメタノール80 rnL
に溶解し、ナトリウムメトキサイドの1Mメタノール溶
液10tnLを、室温にて45分間かけて滴下し、つい
で30分間撹拌した。反応液を酢酸で中和後、溶媒を留
去した。残渣にイソプロピルエーテルを加え。
不溶物を沖去した。炉液をシリカゲル力ラムグロマトグ
ラフィーにより精製して、淡黄色油状の目的物1.9g
を得た。
ラフィーにより精製して、淡黄色油状の目的物1.9g
を得た。
赤外線吸収スペクトル((m”、 ニート):3320
、2950.1740.165ONMRスペクトル(δ
、 CDCl、) :3.85(3H,s)、 3.8
9(3H,s)。
、2950.1740.165ONMRスペクトル(δ
、 CDCl、) :3.85(3H,s)、 3.8
9(3H,s)。
5.67(2H,d、 、J=541−fz)、 7
.32(LH,br)実験例9 メチル 3−イミノ−3−メトキシ−(Z)−2−フル
オロメトキシイミノプロピオネート 実験例6の化合物358+ngをジクロルメタン10
mlに溶解し、窒素気流下、トリメチルオキソニウムテ
トラフルオロボレート592.gを加え、室温下で。
.32(LH,br)実験例9 メチル 3−イミノ−3−メトキシ−(Z)−2−フル
オロメトキシイミノプロピオネート 実験例6の化合物358+ngをジクロルメタン10
mlに溶解し、窒素気流下、トリメチルオキソニウムテ
トラフルオロボレート592.gを加え、室温下で。
10半撹拌した。水冷下、トリエチルアミン404m1
ll + 続いて水30++tLを加え、撹拌後、有機
層を分取した。これに無水硫酸マグネシウムを加えて乾
燥後、溶媒を留去し油状の目的物350myを得た。
ll + 続いて水30++tLを加え、撹拌後、有機
層を分取した。これに無水硫酸マグネシウムを加えて乾
燥後、溶媒を留去し油状の目的物350myを得た。
赤外線吸収スペクトル、 NMR7,ベクトルは実験例
8の化合物のそれと一致した。
8の化合物のそれと一致した。
実験例10
メチル 3− イミノ−3−エトキシ−(Z)−2−フ
ルオロメトキシイミノプロピオネート N Q −CH2F 実験例6の化合物3.589に、窒素気流下、トリエチ
ルAキソニウムテ[・ラフルオロボレートの1Mジクロ
ルメタン溶液40 rnLを加え、室温で一夜撹拌した
。水冷下、トリエチルアミン6.06 Q 、続いて水
40rnlを加え、撹拌後、有機層を分取した。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色
油状の目的物1.039を得た。
ルオロメトキシイミノプロピオネート N Q −CH2F 実験例6の化合物3.589に、窒素気流下、トリエチ
ルAキソニウムテ[・ラフルオロボレートの1Mジクロ
ルメタン溶液40 rnLを加え、室温で一夜撹拌した
。水冷下、トリエチルアミン6.06 Q 、続いて水
40rnlを加え、撹拌後、有機層を分取した。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色
油状の目的物1.039を得た。
赤外線吸収スペクトル(Cm−’、ニー!−):332
0、2970.1740.1660.161ONMRス
ペクトル(δ、 CDCl、) :1.33(3H,t
、 J=7.2Hz)、 3.90(3H,s)。
0、2970.1740.1660.161ONMRス
ペクトル(δ、 CDCl、) :1.33(3H,t
、 J=7.2Hz)、 3.90(3H,s)。
4.28(2H,q、 J=7.2Hz)、 5.67
(2H,d、 J=54Hz)。
(2H,d、 J=54Hz)。
8.26(IH,brs)
実験例11
メチル 2−アミジノ−(Z)−2−フルオロメトキシ
イミノアセテート塩酸塩 実験例10の化合物1.039をメタノール16 rn
Lに溶解し、塩化アンモニウム802mgを加え、6日
間撹拌した。反応液に酢酸エチル80 mLを加え、不
溶物を炉去した。炉液を減圧濃縮し、析出した結晶を炉
腹した。エチルエーテルにて洗浄し、白色結晶の目的物
400 mgを得た。
イミノアセテート塩酸塩 実験例10の化合物1.039をメタノール16 rn
Lに溶解し、塩化アンモニウム802mgを加え、6日
間撹拌した。反応液に酢酸エチル80 mLを加え、不
溶物を炉去した。炉液を減圧濃縮し、析出した結晶を炉
腹した。エチルエーテルにて洗浄し、白色結晶の目的物
400 mgを得た。
赤外線吸収スペクトル(α−1,ヌジョール):174
0、1680.162O NMRスペクトル(δ、 DMSO−d4) :3.8
7(3H,s)、 5.88(2H,d、、 J=53
±)。
0、1680.162O NMRスペクトル(δ、 DMSO−d4) :3.8
7(3H,s)、 5.88(2H,d、、 J=53
±)。
9.70(3H,brs)
実験例12
メチル 2−アミジノ−(Z)−2−フルオロメトキシ
アセテート塩酸塩 実験例8の化合物230.gをメタノール5 yaLに
溶解し、塩化アンモニウム191ggを加え、6時間煮
沸した。冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物を炉去した
。炉液を濃縮し、析出した結晶を炉腹した。
アセテート塩酸塩 実験例8の化合物230.gをメタノール5 yaLに
溶解し、塩化アンモニウム191ggを加え、6時間煮
沸した。冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物を炉去した
。炉液を濃縮し、析出した結晶を炉腹した。
エチルエーテルで洗浄して、白色結晶の目的物150扉
gを得た。
gを得た。
赤外線吸収スペクトル、NMRスペクトルは実験例11
の化合物のそれと一致した。
の化合物のそれと一致した。
実験例13
メチル 2−アミジノ−(Zl−2−フルオロメトキシ
イミノアセテート臭素酸i 実験例8の化合物193.gをメタノール5rrLLに
溶解し、臭化アンモニウム234.gを加え、500C
で6時間撹拌した。続いて、実験例12と同様にして反
応液を処理し、目的物132.gを得た。
イミノアセテート臭素酸i 実験例8の化合物193.gをメタノール5rrLLに
溶解し、臭化アンモニウム234.gを加え、500C
で6時間撹拌した。続いて、実験例12と同様にして反
応液を処理し、目的物132.gを得た。
赤外線吸収スペクトル(Cm−’、 ヌジョール):
1.740.1670.1610 NMRx ベクトル(a 、 DMSO−d、) :
3.87(3H,s)、 5.88(2H,d、 J
=53Hz)。
1.740.1670.1610 NMRx ベクトル(a 、 DMSO−d、) :
3.87(3H,s)、 5.88(2H,d、 J
=53Hz)。
9.46(3H,brs)
実験例14
メチル 2−(N−クロル)アミジノ−(Z)−2−フ
ルオロメトキシイミノアセテート NMRスペクトル(δ、 CDCl5) :3.95(
3H,s)、 5.73(2H,d、 J=54Hz
)。
ルオロメトキシイミノアセテート NMRスペクトル(δ、 CDCl5) :3.95(
3H,s)、 5.73(2H,d、 J=54Hz
)。
5.75(2H,br)
実験例15
2−(N−クロル)アミジノ−(E)−2−フルオロメ
トキシイミノアセトニトリル 実験例11の化合物400 mgをメタノール20at
に溶解し、水冷下9次亜塩素酸の0.5Mエチルエーテ
ル溶液5+++Lを5分間かけて滴下し、さらに15分
間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液。
トキシイミノアセトニトリル 実験例11の化合物400 mgをメタノール20at
に溶解し、水冷下9次亜塩素酸の0.5Mエチルエーテ
ル溶液5+++Lを5分間かけて滴下し、さらに15分
間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液。
続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣に石油エーテルを加え
て固化し、濾過して目的物320.9を得た。
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣に石油エーテルを加え
て固化し、濾過して目的物320.9を得た。
赤外線吸収スペクトル(CIm−’、 ヌジョール)
:3480、3370.1720.1630.1600
2−シアノ−2−フルオロメトキシイミノアセトアミジ
ン酢酸塩2.049をメタノール30mLに溶解し、氷
冷した。596次亜塩素酸す) IJウム水溶液60
mL 、エチルエーテル30 mLの混液中に3N−塩
酸24、mlを加え1 エチルエーテル層を分取して次
亜塩素酸のエチルエーテル溶液30 mLを得た。
:3480、3370.1720.1630.1600
2−シアノ−2−フルオロメトキシイミノアセトアミジ
ン酢酸塩2.049をメタノール30mLに溶解し、氷
冷した。596次亜塩素酸す) IJウム水溶液60
mL 、エチルエーテル30 mLの混液中に3N−塩
酸24、mlを加え1 エチルエーテル層を分取して次
亜塩素酸のエチルエーテル溶液30 mLを得た。
この次亜塩素酸のエチルエーテル溶液30 mlを上記
の溶液中に撹拌下に滴下した。5分後、溶媒を減圧留去
し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30 mLを
加えた後、酢酸エチル30 mlで3回抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加え
て乾燥した。溶媒を減圧留去し。
の溶液中に撹拌下に滴下した。5分後、溶媒を減圧留去
し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30 mLを
加えた後、酢酸エチル30 mlで3回抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加え
て乾燥した。溶媒を減圧留去し。
結晶を得た。これを石油エーテルとイソプロピルエーテ
ルで洗い目的物1.72 gを得た。
ルで洗い目的物1.72 gを得た。
融点:97〜98°C
Mass 2 ヘクト/l/ (m/e) : M ”
−−178(”CI ) 。
−−178(”CI ) 。
180 (3)C1)
赤外線吸収スペクトル(C7!”’、 ヌジョール)
:3470、3330.1630.157ONMRスペ
クトル(δ、 DMSO−d4)二5.97(2H,d
、 J=54Hz)、 7.69(2H,brs)実験
例16 2−(N−クロル)アミジノ−(Z)−2−フルオロメ
トキシイミノアセトイミド酸メチル 実験例15の化合物535 Mをメタノール14.4
rnLに溶解し、水冷下、ナトリウムメトキサイドの1
Mメタノール溶液0.6耐を加え、同温にて2時間撹拌
した。希塩酸−メタールで溶液を中和した。
:3470、3330.1630.157ONMRスペ
クトル(δ、 DMSO−d4)二5.97(2H,d
、 J=54Hz)、 7.69(2H,brs)実験
例16 2−(N−クロル)アミジノ−(Z)−2−フルオロメ
トキシイミノアセトイミド酸メチル 実験例15の化合物535 Mをメタノール14.4
rnLに溶解し、水冷下、ナトリウムメトキサイドの1
Mメタノール溶液0.6耐を加え、同温にて2時間撹拌
した。希塩酸−メタールで溶液を中和した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して目的物5oo爪gを得た。
ィーで精製して目的物5oo爪gを得た。
赤外線吸収スペクトル(CTl−’、 ヌジョール):
3460、3270.1660.1630.160ON
MRスペクトル(CDCI、) : 3.89(3H,s)、 5.74(2H,d、 J=
54Hz)。
3460、3270.1660.1630.160ON
MRスペクトル(CDCI、) : 3.89(3H,s)、 5.74(2H,d、 J=
54Hz)。
5.80(2H,br)、 7.56(LH,brs)
実験例j7 メチル 2−(N−クロル)アミジノ−(Z)−2−フ
ルオロメトキシイミノアセテート 実験例16の化合物180Bをメタノール21nLに溶
解し、IN塩酸2rttLを水冷下に加え、室温に戻し
た後2時間撹拌した。反応液にエチルエーテル50mL
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
実験例j7 メチル 2−(N−クロル)アミジノ−(Z)−2−フ
ルオロメトキシイミノアセテート 実験例16の化合物180Bをメタノール21nLに溶
解し、IN塩酸2rttLを水冷下に加え、室温に戻し
た後2時間撹拌した。反応液にエチルエーテル50mL
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して目的物84 mgを得た。赤外線吸収スペク
トル、NMRスペクトルは実験例14の化合物のそれと
一致した。
て精製して目的物84 mgを得た。赤外線吸収スペク
トル、NMRスペクトルは実験例14の化合物のそれと
一致した。
実験例18
メチル 2−チオカルバモイル−(E) −2−フルオ
ロメトキシイミノアセテート NMRスペクトル(δ、 CDCl、) :3.94
(3H,s)、 5.74(2H,cl、 J=54
Hz)。
ロメトキシイミノアセテート NMRスペクトル(δ、 CDCl、) :3.94
(3H,s)、 5.74(2H,cl、 J=54
Hz)。
7.36(LH,br)、 7.82(LH,br)
実験例19 メチル 2−チオカルバモイル−(E)−2才口メトキ
シイミノアセテート フル 実験例6の化合物0.89 gを1,2−ジメトキシエ
タン20 mLに溶解し、ローソン試薬([:2,4−
ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2゜
4−ジフォスフエタンー2.4−ジスルフィド])1.
019を窒素気流下に加え、 50’Cにて4時間30
分加熱撹拌した。反応液を冷却し、ジエチルエーテルを
加え、不溶物を枦去した。炉液を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し。
実験例19 メチル 2−チオカルバモイル−(E)−2才口メトキ
シイミノアセテート フル 実験例6の化合物0.89 gを1,2−ジメトキシエ
タン20 mLに溶解し、ローソン試薬([:2,4−
ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2゜
4−ジフォスフエタンー2.4−ジスルフィド])1.
019を窒素気流下に加え、 50’Cにて4時間30
分加熱撹拌した。反応液を冷却し、ジエチルエーテルを
加え、不溶物を枦去した。炉液を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
目的物0.839を得た。
目的物0.839を得た。
赤外線吸収スペクトル(ロー1 ヌジョール):340
0、3270.3160.1710.1590実験例6
の化合物178rn9を1.2−ジメトキシエタン5r
nLに溶解し、三硫化ニリン222mgを加え。
0、3270.3160.1710.1590実験例6
の化合物178rn9を1.2−ジメトキシエタン5r
nLに溶解し、三硫化ニリン222mgを加え。
70°Cにて4時間撹拌した。反応液をエチルエーテル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物90.を
得た。赤外線吸収スペクトル。
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物90.を
得た。赤外線吸収スペクトル。
NMRスペクトルは実験例18の化合物のそれと一致し
た。
た。
実験例20
メチル 3−イミノ−3−メチルチオ−(E)−2−フ
ルオロメトキシイミノプロピオネート実験例18の化合
物194rngをアセトニトリル10mLに溶解し、炭
酸カリウム276■およびヨウ化メチル1 rnLを加
え、室温で5時間30分撹拌した。反応液にエチルエー
テル50mLを加え、不溶物を炉去した。溶媒を留去し
、油状の目的物190.9を得た。
ルオロメトキシイミノプロピオネート実験例18の化合
物194rngをアセトニトリル10mLに溶解し、炭
酸カリウム276■およびヨウ化メチル1 rnLを加
え、室温で5時間30分撹拌した。反応液にエチルエー
テル50mLを加え、不溶物を炉去した。溶媒を留去し
、油状の目的物190.9を得た。
赤外線吸収スペクトル(α−1,ニート):3290、
2950.1740.1610.156ONMRスペク
トル(δ、 CDCl、) :2.30(3H,s)、
3.89(3H,s)。
2950.1740.1610.156ONMRスペク
トル(δ、 CDCl、) :2.30(3H,s)、
3.89(3H,s)。
5.68(2H,d、 J=54Hz)、 9.48(
LH,br)実験例21 メチル 2−アミジノ−fZ)−2−フルオロメトキシ
イミノアセテート塩酸塩 実験例20の化合物190 mgをメタノールに溶解し
。
LH,br)実験例21 メチル 2−アミジノ−fZ)−2−フルオロメトキシ
イミノアセテート塩酸塩 実験例20の化合物190 mgをメタノールに溶解し
。
塩化アンモニウム147+Bを加え、4時間還流した。
反応液を冷却後、酢酸エチル50rrLLを加え、不溶
物を炉去した。炉液を濃縮し、析出した結晶を炉底し、
エチルエーテルで洗浄して目的物108muを得た。
物を炉去した。炉液を濃縮し、析出した結晶を炉底し、
エチルエーテルで洗浄して目的物108muを得た。
赤外線吸収スペクトル、NMRスペクトルは実験例11
の化合物のそれと一致した。
の化合物のそれと一致した。
実施例4
メチル(Zl−2−フルオロメトキシイミノ−2−(5
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)ア
セテート メチル 2−アミジノ−(Zl−2−フルオロメトキシ
イミノアセテート塩酸塩214哩をメタノール3rnL
に溶解し、トリエチルアミン253哩を加えた。
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)ア
セテート メチル 2−アミジノ−(Zl−2−フルオロメトキシ
イミノアセテート塩酸塩214哩をメタノール3rnL
に溶解し、トリエチルアミン253哩を加えた。
この溶液に、水冷下、臭素160 mgのメタノール2
rLL溶液を5分間かけて滴下し、20分間撹拌した。
rLL溶液を5分間かけて滴下し、20分間撹拌した。
(メチル 2−(N−ブロモ)アミジノ−(Z)−2−
フルオロメトキンイミノアセテートが生成)。
フルオロメトキンイミノアセテートが生成)。
チオジオン酸カリウム103mgのメタノール3iL溶
液を5分間かけて滴下した。同温にて2時間30分間撹
拌後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、目的物210Tngを得た。
液を5分間かけて滴下した。同温にて2時間30分間撹
拌後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、目的物210Tngを得た。
赤外線吸収スペクトル(ローへ ヌジョール):340
0、3250.3100.1730.1680.161
ONMRスペクトル(δ、 DMSO−d6) :3.
84(3H,s)、 5.78(2H,d、 J=53
Hz)。
0、3250.3100.1730.1680.161
ONMRスペクトル(δ、 DMSO−d6) :3.
84(3H,s)、 5.78(2H,d、 J=53
Hz)。
8.23(2H,brs)
実験例22
3−(N−クロルアミジノ)フラン
を減圧留去し、残渣に酢酸エチル50 mlを加え、飽
和炭酸水素すl−IJウム水溶液、水、飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
、目的物1.30 、を得た。
和炭酸水素すl−IJウム水溶液、水、飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
、目的物1.30 、を得た。
融点二88〜91°C
Mass スペクトル(m/e) : 144(M”)
赤外線吸収スペクトル(Cm”、 ヌジョール):3
460、3260.1615.1590.1545.1
51ONMRスペクトル(δ、 CDCl、) :6.
68(LH,dd、 J4.8Hz、 0.8I(z)
。
赤外線吸収スペクトル(Cm”、 ヌジョール):3
460、3260.1615.1590.1545.1
51ONMRスペクトル(δ、 CDCl、) :6.
68(LH,dd、 J4.8Hz、 0.8I(z)
。
7.48(LH,t、 J=1.8Hz)。
7.88(LH,dd、 J=1.8Hz、 0.8H
z)実施例5 3−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)フラン 3−アミジノフラン塩酸塩1.5g、N−クロルスクシ
ンイミド1.37 、をメタノール20r!LLに溶解
した。
z)実施例5 3−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)フラン 3−アミジノフラン塩酸塩1.5g、N−クロルスクシ
ンイミド1.37 、をメタノール20r!LLに溶解
した。
コレに+ 氷冷下、) +Jエチルアミン1.079の
メタノール5iL溶液を滴下し、45分間撹拌した。溶
媒実験例22の化合物1.1gをメタノール22 ml
に溶解し、水冷下、チオシアン酸カリウム0.75 、
を加え。
メタノール5iL溶液を滴下し、45分間撹拌した。溶
媒実験例22の化合物1.1gをメタノール22 ml
に溶解し、水冷下、チオシアン酸カリウム0.75 、
を加え。
室温にて5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢
酸エチル50 mLを加え、水ついで飽和食塩水で洗浄
した。これに無水硫酸マグネシウム、活性炭を加えて濾
過し、溶媒を減圧留去し、目的物0.82 、を得た。
酸エチル50 mLを加え、水ついで飽和食塩水で洗浄
した。これに無水硫酸マグネシウム、活性炭を加えて濾
過し、溶媒を減圧留去し、目的物0.82 、を得た。
融点=150〜151°C
Mass スペクトル(m/e) : 167(M”)
赤外線吸収スペクトル(cm−1,ヌジョール):33
00、1640.1600.1530.1515NMR
スペクトル(δ、 DMSO−d6) :6.78(I
H,brs)、 7.66(LH,brs)。
赤外線吸収スペクトル(cm−1,ヌジョール):33
00、1640.1600.1530.1515NMR
スペクトル(δ、 DMSO−d6) :6.78(I
H,brs)、 7.66(LH,brs)。
7.92(2H,brs)、 8.04(IH,brs
)実施例6 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2−オキソ酢酸 夜撹拌した。析出した結晶を炉取し、目的物66 mg
を得た。さらに炉液に亜硫酸ナトリウム2gを加え、溶
媒を留去した。残渣にメタノール51rLLを加えて濾
過し、炉液を濃縮した。これにジクロルメタンを加えて
析出した結晶を炉底し、目的物70rngを得た。合計
、目的物136rngを得た。
)実施例6 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2−オキソ酢酸 夜撹拌した。析出した結晶を炉取し、目的物66 mg
を得た。さらに炉液に亜硫酸ナトリウム2gを加え、溶
媒を留去した。残渣にメタノール51rLLを加えて濾
過し、炉液を濃縮した。これにジクロルメタンを加えて
析出した結晶を炉底し、目的物70rngを得た。合計
、目的物136rngを得た。
赤外線吸収スペクトル((1m−’、 ヌジョール)=
3430、3320.3250.3180.1700.
1615NMRスペクトル(δ、 DMSO−d6)
:8.18(3H,brs) 実験例23 (2−メチル−3−フリル)ホルムイミド酸エチル塩酸
塩 実施例5の化合物167哩をジクロルメタン12m1と
メタノール1.5 nLの混液に溶解し、 −30’C
に冷却下、オゾンを通じた。反応液に、水冷下、31%
過酸化水素水2mLおよび酢酸2mlを加え、室温で−
3−シアノ−2−メチルフラン3.22 Q 、エタノ
ール1.41 、およびエチルエーテル8WLLの混液
に塩化水素1.149を吸収させた後、0°Cで2日間
撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にイソプロピルエー
テル40rrLLを加えた。析出した結晶を炉底し、目
的物1.299を得た。
3430、3320.3250.3180.1700.
1615NMRスペクトル(δ、 DMSO−d6)
:8.18(3H,brs) 実験例23 (2−メチル−3−フリル)ホルムイミド酸エチル塩酸
塩 実施例5の化合物167哩をジクロルメタン12m1と
メタノール1.5 nLの混液に溶解し、 −30’C
に冷却下、オゾンを通じた。反応液に、水冷下、31%
過酸化水素水2mLおよび酢酸2mlを加え、室温で−
3−シアノ−2−メチルフラン3.22 Q 、エタノ
ール1.41 、およびエチルエーテル8WLLの混液
に塩化水素1.149を吸収させた後、0°Cで2日間
撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にイソプロピルエー
テル40rrLLを加えた。析出した結晶を炉底し、目
的物1.299を得た。
融点:135〜136°C
Mass スペクトル(m/e) : 153 (M”
−HCI)赤外線吸収スペクトル(Cm−’、 ヌジ
ョール):1.645.1640.1615.153O
NMRスヘクトル(δ、cDc13):2.56(3H
,t、 J=7.21(z)、 3.56(3H,s)
。
−HCI)赤外線吸収スペクトル(Cm−’、 ヌジ
ョール):1.645.1640.1615.153O
NMRスヘクトル(δ、cDc13):2.56(3H
,t、 J=7.21(z)、 3.56(3H,s)
。
4.81(2H,q、J=7.2Hzル 7.23(L
H,d、J=1.8Hz)。
H,d、J=1.8Hz)。
7.74(LH,d、 J4.8H,s)、 11.7
6(2H,brs)実験例24 3−アミジノ−2−メチルフラン塩酸塩た。溶媒を減圧
留去し、析出した結晶をエチルエーテルで洗浄して、目
的物1.04 、を得た。
6(2H,brs)実験例24 3−アミジノ−2−メチルフラン塩酸塩た。溶媒を減圧
留去し、析出した結晶をエチルエーテルで洗浄して、目
的物1.04 、を得た。
融点:172〜1738C
Mass スペクトル(m/e) : 124 (M4
−HCI)赤外線吸収スペクトル(Cm=、 ヌジョー
ル):3200、3050.2730.1665.16
20.1605.1525NMRスペクトル(δ、DM
SO−4):2.51(3H,s)、 6.74(LH
,d、 J4.8Hz)。
−HCI)赤外線吸収スペクトル(Cm=、 ヌジョー
ル):3200、3050.2730.1665.16
20.1605.1525NMRスペクトル(δ、DM
SO−4):2.51(3H,s)、 6.74(LH
,d、 J4.8Hz)。
7.65(IH,d、 J=1.8Hz)、 9.00
(2H,brs)。
(2H,brs)。
9.11(2H,brs)
実験例25
3−(N−クロルアミジノ)−2−メチルフラン実験例
23の化合物1.499を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液50 rnLに溶解し、エチルエーテル100+++
Lで抽出した。抽出液を水ついで飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残渣をメタノール9mLに溶解した。塩化アンモニウム
378.、を加えて2時間30分還流し実験例24の化
合物800mg、 N−クロルサクシンイミド665
mgおよびメタノール8mLの混液にトリエチルアミン
520 rngのメタノール2rnL溶液をi下し、4
5分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル
30WLLを加え、飽和炭酸水素すI−I)ラム水溶液
、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムを加えて乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物597
m9を得た。
23の化合物1.499を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液50 rnLに溶解し、エチルエーテル100+++
Lで抽出した。抽出液を水ついで飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残渣をメタノール9mLに溶解した。塩化アンモニウム
378.、を加えて2時間30分還流し実験例24の化
合物800mg、 N−クロルサクシンイミド665
mgおよびメタノール8mLの混液にトリエチルアミン
520 rngのメタノール2rnL溶液をi下し、4
5分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル
30WLLを加え、飽和炭酸水素すI−I)ラム水溶液
、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムを加えて乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物597
m9を得た。
融点:85〜88°C
Mass スペクトル(m/e) : 158 (M”
)赤外線吸収スペクトル(Cff!−’、 ヌジョール
):3470、3300.3270.3070.270
0.1770.1705゜1635、1620.157
5.1555.1515NMRスペクトル(δ、 CD
Cl、) :2.46(3H,s)、 5.38(2H
,brs)。
)赤外線吸収スペクトル(Cff!−’、 ヌジョール
):3470、3300.3270.3070.270
0.1770.1705゜1635、1620.157
5.1555.1515NMRスペクトル(δ、 CD
Cl、) :2.46(3H,s)、 5.38(2H
,brs)。
6.36(LH,d、 J=1.8Hz)、 7.18
(LH,d、 J=1.8Hz)実施例7 3−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2−メチルフラン 実験例25の化合物560 mgをメタノール10rI
LLに溶解し、水冷下、チオシアン酸カリウム34Tt
ngを加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後
。
(LH,d、 J=1.8Hz)実施例7 3−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2−メチルフラン 実験例25の化合物560 mgをメタノール10rI
LLに溶解し、水冷下、チオシアン酸カリウム34Tt
ngを加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後
。
残渣に酢酸エチル40 tnLを加え、水、飽和食塩水
で洗浄した。これに無水硫酸マグネシウム、活性炭を加
えて濾過し、溶媒を減圧留去して油状の目的物463
+119を得た。
で洗浄した。これに無水硫酸マグネシウム、活性炭を加
えて濾過し、溶媒を減圧留去して油状の目的物463
+119を得た。
Mass x ベクトル(m/e) : 181 (M
”)赤外線吸収スペクトル(Cm−’、 ヌジョール)
:3450、3300.3150.2160.1705
.1610.151ONMRスペクトル(δ、 CDC
l、) :2.64(3H,s)、 5.82(2H,
brs)。
”)赤外線吸収スペクトル(Cm−’、 ヌジョール)
:3450、3300.3150.2160.1705
.1610.151ONMRスペクトル(δ、 CDC
l、) :2.64(3H,s)、 5.82(2H,
brs)。
6.70(LH,d、 J=1.8Hz)、 7.19
(LH,d、 J=1.8Hz)実施例8 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2−オキソ酢酸 実施例7の化合物200 mgをジクロルノタン14r
nLに溶解し、−30°C冷却下、オゾンを通じた。反
応液を水冷し、メタノール1mL、31%過酸化水素水
1rnLおよび酢酸2TLLを加え、室温で一夜撹拌し
た。
(LH,d、 J=1.8Hz)実施例8 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2−オキソ酢酸 実施例7の化合物200 mgをジクロルノタン14r
nLに溶解し、−30°C冷却下、オゾンを通じた。反
応液を水冷し、メタノール1mL、31%過酸化水素水
1rnLおよび酢酸2TLLを加え、室温で一夜撹拌し
た。
析出した結晶を戸数し、目的物58mgを得た。さらに
炉液に亜硫酸ナトリウム1gおよび硫酸マグネシウムを
加えて濾過した。炉液を減圧濃縮後、ジクロルメタンを
加え、析出した結晶を炉底して目的物48m9を得た。
炉液に亜硫酸ナトリウム1gおよび硫酸マグネシウムを
加えて濾過した。炉液を減圧濃縮後、ジクロルメタンを
加え、析出した結晶を炉底して目的物48m9を得た。
合計、目的物を106 mg得た。
赤外線吸収スペクトル、NMRスペクトルは実施例6の
化合物のそれと一致した。
化合物のそれと一致した。
実施例9
2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−(Zl−2−フルオロメトキシイミノ酢酸ルエ
ーテル(1:3)より結晶化して、「j約物0.38g
を得た。
イル)−(Zl−2−フルオロメトキシイミノ酢酸ルエ
ーテル(1:3)より結晶化して、「j約物0.38g
を得た。
赤外線吸収スペクI・ル、 NIviRスペクトルは実
施例3のそれと一致した。
施例3のそれと一致した。
実施例10
2−(5−ホルミルアミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−(Zl−2−フルオロメトキシイミノ
酢酸メチル フルオロメトキシアミン0.589のエタノール25雇
り溶液、水0.45罷りに2−(5−アミノ−1,2゜
4−チアジアゾール−3−イル)−2−オキソ酢酸1g
を加え、10%水酸化ナトリウム水溶液でpHを4〜5
に調整した後、室温下、−夜撹拌した。
ル−3−イル)−(Zl−2−フルオロメトキシイミノ
酢酸メチル フルオロメトキシアミン0.589のエタノール25雇
り溶液、水0.45罷りに2−(5−アミノ−1,2゜
4−チアジアゾール−3−イル)−2−オキソ酢酸1g
を加え、10%水酸化ナトリウム水溶液でpHを4〜5
に調整した後、室温下、−夜撹拌した。
溶媒を減圧留去し、残渣に水20 mL +食塩10.
を加え、濃塩酸で溶液のpHを1に調整した。これを酢
酸エチル30 mlで4回抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をアセトン−イソプロピ実施例2の化
合物75.を蟻酸180 rrtLと無水酢酸150m
Lの混合溶液に懸濁し、室温にて1日撹拌した。反応液
にジイソプロピルエーテル350 mLを加え、析出物
を炉底した。これをジイソプロピルエーテルで洗浄後、
乾燥して目的物69.を得た。
を加え、濃塩酸で溶液のpHを1に調整した。これを酢
酸エチル30 mlで4回抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をアセトン−イソプロピ実施例2の化
合物75.を蟻酸180 rrtLと無水酢酸150m
Lの混合溶液に懸濁し、室温にて1日撹拌した。反応液
にジイソプロピルエーテル350 mLを加え、析出物
を炉底した。これをジイソプロピルエーテルで洗浄後、
乾燥して目的物69.を得た。
融 点:221〜223°C(分解)
赤外線吸収スペクトル(C711−’、 ヌジョール
)=1720、1675 NMRスペクトル(δ、DMSO−d6):3.93(
3H,s)、 5.60(LH,s)、 6.20
(LH,s)。
)=1720、1675 NMRスペクトル(δ、DMSO−d6):3.93(
3H,s)、 5.60(LH,s)、 6.20
(LH,s)。
8.86(LH,s)
実施例11
2−(5−ホルミルアミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ
酢酸 NMRスペクトル(δ、 DMSO−d6) :5.5
7(LH,s)、 6.17(IH,s)、 8.8
6(LH,s)実施例12 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸 実施例10の化合物250rngをメタノール1 rn
Lに懸濁し、室温にて、2N水酸化ナトIJウム水溶液
2TrLLおよびメタノール2mLを加え、1時間撹拌
した。
ル−3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ
酢酸 NMRスペクトル(δ、 DMSO−d6) :5.5
7(LH,s)、 6.17(IH,s)、 8.8
6(LH,s)実施例12 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸 実施例10の化合物250rngをメタノール1 rn
Lに懸濁し、室温にて、2N水酸化ナトIJウム水溶液
2TrLLおよびメタノール2mLを加え、1時間撹拌
した。
反応液に水を加え、4N硫酸1.5mlで液を酸性とし
た後、酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的物1931gを得た
。
た後、酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的物1931gを得た
。
融点:165〜166°C
赤外線吸収スペクトル(Cm−’、ヌジョール):17
15、1680 実施例11の化合物50gにIN−水酸化ナトリウム水
溶液1 mLを加え、50°Cにて1時間加熱した。
15、1680 実施例11の化合物50gにIN−水酸化ナトリウム水
溶液1 mLを加え、50°Cにて1時間加熱した。
これに水を加え、4NIA酸1 mlで液を酸性とした
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的物40瓜9を得た。
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的物40瓜9を得た。
赤外線吸収スペクトル、NMRスペクトルは実施例3の
化合物のそれと一致した。
化合物のそれと一致した。
実施例13
2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸 実施例10の化合物10νと水冷下、3N水酸化ナトリ
ウム水溶液27 mL中に加え、30分間撹拌した。
イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸 実施例10の化合物10νと水冷下、3N水酸化ナトリ
ウム水溶液27 mL中に加え、30分間撹拌した。
この溶液に8N水酸化す) IJウム水溶液9rrcL
を加え、水冷下、さらに24時間撹拌した。反応液に4
N硫酸40m1を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をクロロホルムより再結晶し、目的物7.0gを得た
。
を加え、水冷下、さらに24時間撹拌した。反応液に4
N硫酸40m1を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をクロロホルムより再結晶し、目的物7.0gを得た
。
赤外線吸収スペクトル、NMRスペクトルは実施例3の
化合物のそれと一致した。
化合物のそれと一致した。
実験例26
2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸クロ
ライド塩酸塩 五塩化リン500m9を乾燥塩化メチレン5 rnLに
溶解し、−10°Cに冷却後、2−(5−アミノ−1,
2゜4−チアジアゾール−3−イル)−(Z)−2−フ
ルオロメトキシイミノ酢酸325 +++9を加え、同
温にて30分間撹拌した。反応液にイソプロピルエーテ
ル20 rnLを加え、生じた沈澱を炉底して目的物1
30 myを得た。
イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸クロ
ライド塩酸塩 五塩化リン500m9を乾燥塩化メチレン5 rnLに
溶解し、−10°Cに冷却後、2−(5−アミノ−1,
2゜4−チアジアゾール−3−イル)−(Z)−2−フ
ルオロメトキシイミノ酢酸325 +++9を加え、同
温にて30分間撹拌した。反応液にイソプロピルエーテ
ル20 rnLを加え、生じた沈澱を炉底して目的物1
30 myを得た。
Mass スヘクト/L/ (m/e) : M”−・
−・238 (35C1) 。
−・238 (35C1) 。
240 (3丁C1)
赤外線吸収スペクトル(cm−’+ ヌジョール):1
780、1625 NMRスペクトル(δ、 DMSO−d6) :5.8
5(2H,d、 J=55出) 実験例27 p−メトキシベンジル 7β−(2−フェニルアセトア
ミド)−3−トリフェニルホスホニオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート・ヨーシト p−メトキシベンジル 7β−(2−フェニルアセトア
ミド)−3−クロロメチル−3−セフェム4−カルボキ
シレート250gをアセトン1.5Lに懸濁し、トリフ
ェニルホスフィン200gおよびヨウ化ナトリウム78
gを加えて、室温にて1時間撹拌した。不溶物を炉去し
、P液を酢酸エチル6Lイソプロピルエーテル3Lの混
液中に撹拌下に滴下し、生じた沈澱を炉底した。沈澱を
インプロピルエーテル600 mLで洗浄後、乾燥して
目的物420gを得た。
780、1625 NMRスペクトル(δ、 DMSO−d6) :5.8
5(2H,d、 J=55出) 実験例27 p−メトキシベンジル 7β−(2−フェニルアセトア
ミド)−3−トリフェニルホスホニオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート・ヨーシト p−メトキシベンジル 7β−(2−フェニルアセトア
ミド)−3−クロロメチル−3−セフェム4−カルボキ
シレート250gをアセトン1.5Lに懸濁し、トリフ
ェニルホスフィン200gおよびヨウ化ナトリウム78
gを加えて、室温にて1時間撹拌した。不溶物を炉去し
、P液を酢酸エチル6Lイソプロピルエーテル3Lの混
液中に撹拌下に滴下し、生じた沈澱を炉底した。沈澱を
インプロピルエーテル600 mLで洗浄後、乾燥して
目的物420gを得た。
赤外線吸収スペクトル(1:m”l ヌジョール):
1780、1710.1670.161ONMRスペク
トル(δ、 DMSO−d6) :3.50(2■(、
s)、 3.71(3H,s)、 4.3〜5.3(5
H,m)。
1780、1710.1670.161ONMRスペク
トル(δ、 DMSO−d6) :3.50(2■(、
s)、 3.71(3H,s)、 4.3〜5.3(5
H,m)。
5.56(H(、dd、 J=5.2Hz、 7.2H
z)。
z)。
6、.82(2H,d、 J=8.0Hz)、 7.
0〜7.4(7H,m)。
0〜7.4(7H,m)。
7.4〜8.0(15H,m)、 9.00(LH,
d、 J=7.5Hz)実験例28 p−メトキシベンジル 7β−(2−フェニルアセトア
ミド) −3−(fZ)−3−クロロ−1−プロペニル
クー3−セフェム−4−カルボキシレート実験例27の
化合物120gをクロロホルム0.8 Llこ溶解し、
IN水酸化ナトリウム水溶液223 mLおよび飽和食
塩水200 rnLを加えて撹拌した。有機層を分取し
、これを水洗した後、炭酸カリウムで乾燥した。炭酸カ
リウムを除去し、水冷下、N、0−ビス(トリメチルシ
リル)アセトアミド18.4WLLを加えて5分間撹拌
した。67gのクロロアセトアルデヒドを含むクロロホ
ルム溶液150扉jを加え、30分間撹拌した。溶液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製して目的物32.49を得た。
d、 J=7.5Hz)実験例28 p−メトキシベンジル 7β−(2−フェニルアセトア
ミド) −3−(fZ)−3−クロロ−1−プロペニル
クー3−セフェム−4−カルボキシレート実験例27の
化合物120gをクロロホルム0.8 Llこ溶解し、
IN水酸化ナトリウム水溶液223 mLおよび飽和食
塩水200 rnLを加えて撹拌した。有機層を分取し
、これを水洗した後、炭酸カリウムで乾燥した。炭酸カ
リウムを除去し、水冷下、N、0−ビス(トリメチルシ
リル)アセトアミド18.4WLLを加えて5分間撹拌
した。67gのクロロアセトアルデヒドを含むクロロホ
ルム溶液150扉jを加え、30分間撹拌した。溶液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製して目的物32.49を得た。
赤外線吸収スペクトル((1m−’、 ヌジョール):
1760、1720.1660.161ONMRスペク
トル(δ、DMSO−屯):3.55(2H,s)、
3.76(3H,s)。
1760、1720.1660.161ONMRスペク
トル(δ、DMSO−屯):3.55(2H,s)、
3.76(3H,s)。
3.93(LH,dd、 J=8.0Hz、 12.0
Hz)。
Hz)。
4.16(IH,dd、 J=8.0Hz、 12.0
Hz)。
Hz)。
5.14(2H,ABq、 J=12.0F(z)。
5.21(LH,d、 J=5.0Hz)。
5.70(LH,dt、 J=11.3Hz、 8Hz
)。
)。
5.74(LH,dd、 J=5.0Hz、 8.0)
Lz)。
Lz)。
6.30(LH,d、 J=11.3Hz)。
6.94(2H,d、 J=8.5Hz)、 7.28
(5H,s)。
(5H,s)。
7.33(2H,d、 J−8,5Hz)。
9.14(LH,d、 J=8.0Hz)実験例29
p−メトキシベンジル 7β−(2−フェニルアセトア
ミド) −3−((E)−3−ヨード−1−プロペニル
)−3−セフェム−4−カルボキシレート実験例28の
化合物200gを乾燥アセトン2.5mlに懸濁し、ヨ
ウ化す) IJウム290gを加え、室温にて3時間撹
拌した。溶液を濃縮し、析出した結晶を炉底し、希チオ
硫酸す) IJウム水溶液、水、続いてアセトンで洗浄
して目的物133.49を得た。
ミド) −3−((E)−3−ヨード−1−プロペニル
)−3−セフェム−4−カルボキシレート実験例28の
化合物200gを乾燥アセトン2.5mlに懸濁し、ヨ
ウ化す) IJウム290gを加え、室温にて3時間撹
拌した。溶液を濃縮し、析出した結晶を炉底し、希チオ
硫酸す) IJウム水溶液、水、続いてアセトンで洗浄
して目的物133.49を得た。
赤外線吸収スペクトルccm−’、 ヌジョール):
1775、1715.165O NMRスペクトル(δ、 DMSO−c16) :3.
50(IH,d、 +43.8Hz)、 3.56(L
H,d、 J=13.8Hz)。
1775、1715.165O NMRスペクトル(δ、 DMSO−c16) :3.
50(IH,d、 +43.8Hz)、 3.56(L
H,d、 J=13.8Hz)。
3.59(IH,d、 +47.8Hz)、 3.74
(3H,s)。
(3H,s)。
3.90(IH,d、 J−17,8Hz)、 4.3
0(2H,d、 J=7.0Hz)。
0(2H,d、 J=7.0Hz)。
5.15(lh、 d、 J=4.8Hz)、 5.1
9(LH,d、 J=12.0Hz)。
9(LH,d、 J=12.0Hz)。
5.23(LH,d、 J=12.0七)。
5.70(LH,da、 J=4.8Hz、 8.4H
z)。
z)。
6.22(LH,dt、 J=15.4Hz、 7I(
z)。
z)。
6.79(LH,d、 J=15.4Hz)、 6.9
3(2H,d、 J=8.4Hz)。
3(2H,d、 J=8.4Hz)。
7.2〜7.35(5H,m)、 7.36(2H,d
、 J−8,4Hz)。
、 J−8,4Hz)。
9.18(LH,d、 J=8.4Hz)実験例30
p−メトキシベンジル 7β−(2−フェニルアセトア
ミド)−3−((E)−3−(■−1−力ルバモイルー
2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニオ)−1−プ
ロペニル)−3−セフェム−4−カルボキシレート台ヨ
ーシト 実験例29の化合物5.0gをN、 N−ジメチルホル
ムアミド1’haLに懸濁し、水冷下、(R1−2−ジ
メチルアミノ−3−ヒドロキシプロピオンアミド1.4
2gを加え、徐々に室温に戻しつつ2時間撹拌した。
ミド)−3−((E)−3−(■−1−力ルバモイルー
2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニオ)−1−プ
ロペニル)−3−セフェム−4−カルボキシレート台ヨ
ーシト 実験例29の化合物5.0gをN、 N−ジメチルホル
ムアミド1’haLに懸濁し、水冷下、(R1−2−ジ
メチルアミノ−3−ヒドロキシプロピオンアミド1.4
2gを加え、徐々に室温に戻しつつ2時間撹拌した。
イソプロピルエーテル200rrLLを加えて撹拌後、
上澄を除き、油状沈澱物にクロロホルム80 mlを加
えて溶解した。これにエチルエーテル300 tLLを
滴下し。
上澄を除き、油状沈澱物にクロロホルム80 mlを加
えて溶解した。これにエチルエーテル300 tLLを
滴下し。
生じた沈澱を炉底して淡黄色粉末の目的物3.89 g
を得た。
を得た。
赤外線吸収スペクトル(C7+1”’、 ヌジョール
):1775、1690.1655 NMRスペクトル(δ、 DMSO−d、) :3.1
1(3H,s)、 3.17(3H,s)、 3.52
(2H,s)。
):1775、1690.1655 NMRスペクトル(δ、 DMSO−d、) :3.1
1(3H,s)、 3.17(3H,s)、 3.52
(2H,s)。
3.73(3H,s)、 3.85〜4.1(3H,b
r)。
r)。
4.1〜4.35(2H,m)、 5.15(LH,d
、 J=4.8Hz)。
、 J=4.8Hz)。
5.18(2H,s)、 5.5〜5.8(LH,br
)。
)。
5.69(IH,dd、 J=4.8Hz、 8.0L
r)、 5.95〜6.4(IH,m)。
r)、 5.95〜6.4(IH,m)。
6.90(2H,d、 J=8.5Hz)、 7.23
(5H,s)。
(5H,s)。
7.32(2H,d、 J=8.5Hz)、 7.80
(LH,br)。
(LH,br)。
8.01(LH,br)、 9.09(2I(、d、
J=8.0Hz)実験例31 7β−(2−フェニルアセトアミド)−3−((E)−
3−(U−1−カルバモイル−2−ヒドロキシエチル)
ジメチルアンモニオ〕−1−プロペニル〕=3−セフェ
ム−4−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩 、CF、C0OH 実験例30の化合物3.659をアニソール22mLに
懸濁し、水冷下、トリフルオロ酢酸25m1を30分間
かけて滴下した後、1時間撹拌した。反応液にイソプロ
ピルエーテル200 rnLを加え、生じた沈澱を戸数
した。これを酢酸エチルとエチルエーテルで洗浄して淡
黄色粉末の目的物2.679を得た。
J=8.0Hz)実験例31 7β−(2−フェニルアセトアミド)−3−((E)−
3−(U−1−カルバモイル−2−ヒドロキシエチル)
ジメチルアンモニオ〕−1−プロペニル〕=3−セフェ
ム−4−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩 、CF、C0OH 実験例30の化合物3.659をアニソール22mLに
懸濁し、水冷下、トリフルオロ酢酸25m1を30分間
かけて滴下した後、1時間撹拌した。反応液にイソプロ
ピルエーテル200 rnLを加え、生じた沈澱を戸数
した。これを酢酸エチルとエチルエーテルで洗浄して淡
黄色粉末の目的物2.679を得た。
赤外線吸収スペクトル((?m−’、 ヌジョール)
:1770、168O NMRスペクトル(δ、 DMSO−d4)二3.1l
(3H,s)、 3.17(3H,s)、 3.52(
2H,s)。
:1770、168O NMRスペクトル(δ、 DMSO−d4)二3.1l
(3H,s)、 3.17(3H,s)、 3.52(
2H,s)。
3.6〜4.4(7H,m)、 5.11(IH,d、
J=5.0Hz)。
J=5.0Hz)。
5.65(IH,dd、 J=5.0市、860市)。
5.9〜6.35(LH,m)、 7.02(LH,d
、 J45.3Hz)。
、 J45.3Hz)。
7.23(5H,s)、 7.77(LH,brs)、
8.09(IH,brs)。
8.09(IH,brs)。
9.09(1)I、 d、 J=8.0比)実験例32
7β−アミノ−3−[(E) −3−C((R)−1−
カルバモイル−2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモ
ニオ)−1−プロペニル)−3−セフェム−4−カルボ
キシレート過塩素酸塩 実験例32の化合物8.0g、酢酸ナトリウム三水和物
8.0gを水121rLLに溶解した。これに活性炭0
.3gを加えて室温で15分間撹拌後、濾過り、、 r
p液を5%アンモニア水でpH7,7に調整した。これ
に、300CにてキャリアフィクスドペニシリンGアミ
ダーゼ〔商品名、大腸菌由来のペニシリンGアミダーゼ
(キャリア:ポリアクリルアミド)ベーリンガーマイハ
イム山之内株式会社製〕2gを加え、アンモニア水で溶
液のpHを7.5〜7.8に維持しながら。
カルバモイル−2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモ
ニオ)−1−プロペニル)−3−セフェム−4−カルボ
キシレート過塩素酸塩 実験例32の化合物8.0g、酢酸ナトリウム三水和物
8.0gを水121rLLに溶解した。これに活性炭0
.3gを加えて室温で15分間撹拌後、濾過り、、 r
p液を5%アンモニア水でpH7,7に調整した。これ
に、300CにてキャリアフィクスドペニシリンGアミ
ダーゼ〔商品名、大腸菌由来のペニシリンGアミダーゼ
(キャリア:ポリアクリルアミド)ベーリンガーマイハ
イム山之内株式会社製〕2gを加え、アンモニア水で溶
液のpHを7.5〜7.8に維持しながら。
同温度にて1時間撹拌した。これを濾過し、P液をセパ
ビーズ5p2o7(商品名、スチレン−ジビニルベンゼ
ン共重合体系吸着剤、三菱化成株式会社製)のカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、目的画分を20 mlま
で濃縮した。これに70%過塩素酸を加えて、 pH2
,5に調整し、撹拌下にイソプロパツール150 rn
Lを滴下した。生じた沈澱を戸数し。
ビーズ5p2o7(商品名、スチレン−ジビニルベンゼ
ン共重合体系吸着剤、三菱化成株式会社製)のカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、目的画分を20 mlま
で濃縮した。これに70%過塩素酸を加えて、 pH2
,5に調整し、撹拌下にイソプロパツール150 rn
Lを滴下した。生じた沈澱を戸数し。
アセトンおよびエチルエーテルで洗浄して、淡黄色結晶
の目的物1.4859を得た。
の目的物1.4859を得た。
赤外線吸収スペクトル(C1l11’、 ヌジョール)
=1775、1690.1585 NMRスペクトル(δ、 DMSOd、) :3.11
(3H,s)、 3.18(3H,s)、 3.4〜4
.1(5H,m)。
=1775、1690.1585 NMRスペクトル(δ、 DMSOd、) :3.11
(3H,s)、 3.18(3H,s)、 3.4〜4
.1(5H,m)。
4.25(2H,br、d、J=6.8Hzル4.89
(LH,d、 J−5,2Hz)、 5.10(LH,
d、 J=5.2I(z)。
(LH,d、 J−5,2Hz)、 5.10(LH,
d、 J=5.2I(z)。
5.9〜6.3(LH,m)、 7.06(IH,d、
J45.8Hz)。
J45.8Hz)。
7.78(LH,brs)、 8.15(IH,br)
実験例33 7β−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド) −3−((E)−3−[(■−1−力
ルバモイルー2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニ
オ〕 1−プロペニル〕−3−セフェムー4−カルボキ
シレート 酢酸ナトリウム三水和物230gを含むメタノール5.
5 mL−水1耐溶液に実験例32の化合物150mり
。
実験例33 7β−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド) −3−((E)−3−[(■−1−力
ルバモイルー2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニ
オ〕 1−プロペニル〕−3−セフェムー4−カルボキ
シレート 酢酸ナトリウム三水和物230gを含むメタノール5.
5 mL−水1耐溶液に実験例32の化合物150mり
。
実験例26の化合物100 mgを加え、室温にて1時
間撹拌した。メタノールを留去し、残渣を逆相シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物46r
Rgを得た。
間撹拌した。メタノールを留去し、残渣を逆相シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物46r
Rgを得た。
赤外線吸収スペクトル(Cm−’、 ヌジョール):1
765、1670.1600.153ONMRスペクト
ル(δ、 DMSO−d6) :3.08(3H,s)
、 3.14(3H,s)。
765、1670.1600.153ONMRスペクト
ル(δ、 DMSO−d6) :3.08(3H,s)
、 3.14(3H,s)。
3.49(IH,d、 J=17.2Hz)、 3.6
2(LH,d、 J=17.2Hz)。
2(LH,d、 J=17.2Hz)。
3.87(LH,dd、 J=5.5Hz、 12.5
Hz)。
Hz)。
4.06(IH,dd、 J=5.5Hz、 12.5
Hz)。
Hz)。
4.1〜4.2(LH,m)、 4.19(2H,d、
J=7.3Hz)。
J=7.3Hz)。
5.08(II−I、 d、 J=5.0Hz)。
5.67(LH,dd、 J=4.8Hz、 8.4H
z)。
z)。
5.70〜.5.85(IH,m)、 5.79(2
H,d、 J=55.0Hz)。
H,d、 J=55.0Hz)。
7.11(LH,d、、 J=15,4Hz)、 7
.76(LH,s)。
.76(LH,s)。
8.22(2H,s)、 8.52(LH,s)、
9.73(IH,d、 J=8.414z)抗菌力 M
IC(μg/mL) スタフィロコッカス−アウレウス 0.209−P エシェリヒア◆コリ ≦0.025II
−fJ クレブシエラーニューモニアエ ≦0.025K−6 セラチア・マルセッセンス ≦0.025モルガ
ネラeモルガニ ≦0.025P−14 ショートモナス・エルギノ−f 0.8P−01 実験例34 p−メトキシベンジル 7β−(2−フェニルアセトア
ミド) −3−((E)−3−(カルバモイルメチルエ
チルメチルアンモニオ)−1−プロペニル〕−3−セフ
ェム−4 カルボキシレート・ヨーシト 実験例30と同様にして、実験例29の化合物20gを
2−エチルメチルアミノアセトアミド4.229と反応
させ、目的物23.OQを得た。
9.73(IH,d、 J=8.414z)抗菌力 M
IC(μg/mL) スタフィロコッカス−アウレウス 0.209−P エシェリヒア◆コリ ≦0.025II
−fJ クレブシエラーニューモニアエ ≦0.025K−6 セラチア・マルセッセンス ≦0.025モルガ
ネラeモルガニ ≦0.025P−14 ショートモナス・エルギノ−f 0.8P−01 実験例34 p−メトキシベンジル 7β−(2−フェニルアセトア
ミド) −3−((E)−3−(カルバモイルメチルエ
チルメチルアンモニオ)−1−プロペニル〕−3−セフ
ェム−4 カルボキシレート・ヨーシト 実験例30と同様にして、実験例29の化合物20gを
2−エチルメチルアミノアセトアミド4.229と反応
させ、目的物23.OQを得た。
赤外線吸収スペクトル(α−1,スジョール):177
0、165O NMRスペクトル(δ、 DMSO−4,) :1.1
5〜14(3H,m、)、 3.14(3H,s)。
0、165O NMRスペクトル(δ、 DMSO−4,) :1.1
5〜14(3H,m、)、 3.14(3H,s)。
3.25〜3.8(4I−I m)、 3.55(2H
,s)、 3.77(3H,s)。
,s)、 3.77(3H,s)。
4.0〜4.2(4H,m)、 5.16(IH,d、
J=5.2Hz)。
J=5.2Hz)。
5.23(2H,s)、 5.71(IH,d、d、
J=5.2Hz、 8.0Hz)。
J=5.2Hz、 8.0Hz)。
5.95〜6.4(LH,m)、 6.96(2H,d
、 J=8.8Hz)。
、 J=8.8Hz)。
7.30(5H,s)、 7.41(2H,d、 J=
8.8Hz)。
8.8Hz)。
7.75(LH,br)、 8.43(LH,br)、
9.21(LH,d、 J=8.0Hz)実験例35 7β−(2−フェニルアセトアミド)−3−((E)−
3−Cカルバモイルメチルエチルメチルアンモニオ)−
1−プロペニル)−3−セフェム−4−カルボキシレー
トトリフルオロff)4Hf実験例36 7β−アミノ−3−((E)−3−(カルバモイルメチ
ルエチルメチルアンモニオ)−1−プロペニル〕−3−
セフェム−4−カルボキシレート パラトルエンスルホ
ン酸塩 実験例31と同様にして、実験例34の化合物23゜を
アニソール130mjに懸濁し、トリフルオロ酢酸14
0 atを加えて目的物15.99を得た。
9.21(LH,d、 J=8.0Hz)実験例35 7β−(2−フェニルアセトアミド)−3−((E)−
3−Cカルバモイルメチルエチルメチルアンモニオ)−
1−プロペニル)−3−セフェム−4−カルボキシレー
トトリフルオロff)4Hf実験例36 7β−アミノ−3−((E)−3−(カルバモイルメチ
ルエチルメチルアンモニオ)−1−プロペニル〕−3−
セフェム−4−カルボキシレート パラトルエンスルホ
ン酸塩 実験例31と同様にして、実験例34の化合物23゜を
アニソール130mjに懸濁し、トリフルオロ酢酸14
0 atを加えて目的物15.99を得た。
赤外線吸収スペクトル(C7m−’、 ヌジョール):
1775、169O NMRスペクトル(δ、 DMSO−4):1.26(
3H,br、 t、 J=6.8)Lz)、 3.10
(3H,s)。
1775、169O NMRスペクトル(δ、 DMSO−4):1.26(
3H,br、 t、 J=6.8)Lz)、 3.10
(3H,s)。
3.52(2H,s)、 3.90〜4.15(4H,
m)。
m)。
5.08(LH,a、 J=4.8Hz)。
5.62(LH,dd、 J−4,8Hz、 8.0H
z)。
z)。
5.9〜6.4(LH,m)、6.97(IH,d、J
=15.7Hz)。
=15.7Hz)。
7.20(5H,s)、 7.63(LH,brs)、
8.31(LH,brs)。
8.31(LH,brs)。
9.08(LH,d、 J=8.0Hz)実験例32と
同様にして、実験例35の化合物5.9gをキャリアー
フィクスドペニシリンGアミダーゼ5.9gを用いて加
水分解し、目的物0.85 gを得た。
同様にして、実験例35の化合物5.9gをキャリアー
フィクスドペニシリンGアミダーゼ5.9gを用いて加
水分解し、目的物0.85 gを得た。
但し、実験例32における過塩素酸にかえて、パラトル
エンスルホン酸−水和物を用いた。
エンスルホン酸−水和物を用いた。
赤外線吸収スペクトル(c7I+”、 ヌジョール)
:1770、1690.159O NMRスペクトル(δ、DMSO−屯):1.25(3
H,br t、J=6.5E(z)、 2.26(3
H,s)。
:1770、1690.159O NMRスペクトル(δ、DMSO−屯):1.25(3
H,br t、J=6.5E(z)、 2.26(3
H,s)。
3.07(3H,s)、 3.3〜4.05(6H,m
)。
)。
4.18(2H,br d、 J=6.8Hz)。
4.77(IH,a、J=5.0I(z)、 4.9
8(LH,d、J”5.0Hz)。
8(LH,d、J”5.0Hz)。
5.8〜6.2(IH,m)、 0.97(LH,d
、 J=16)Lz)。
、 J=16)Lz)。
7.05(2H,d、 J=8.0H2)、 7.4
3(2H,d、 J=8.0Hz)。
3(2H,d、 J=8.0Hz)。
7.60(II(、brs)、 7.93(LH,b
r)実験例37 7β−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアンアゾー
ル−3−イル’)−(Z)−2−フルオロメトキシイミ
ノアセトアミド)−3−[:(E)−3−(カルバモイ
ルメチルエチルメチルアンモニオ)−1〜プロペニル]
−3−セフェム−4−カルボキシレート 実験例33と同様にして、実験例36の化合物6(Jr
ngと実験例26の化合物32mgを反応させ、目的物
18rngを得た。
r)実験例37 7β−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアンアゾー
ル−3−イル’)−(Z)−2−フルオロメトキシイミ
ノアセトアミド)−3−[:(E)−3−(カルバモイ
ルメチルエチルメチルアンモニオ)−1〜プロペニル]
−3−セフェム−4−カルボキシレート 実験例33と同様にして、実験例36の化合物6(Jr
ngと実験例26の化合物32mgを反応させ、目的物
18rngを得た。
赤外線吸収スペクトル(α−1,ヌジョール):176
0、1675.1590.152ONMRスペクトル(
δ、 DMSO−d4) :1.26(3H,t、 J
=7.2±)。
0、1675.1590.152ONMRスペクトル(
δ、 DMSO−d4) :1.26(3H,t、 J
=7.2±)。
3.08および3.09 (合わせて3H,s)。
3.4〜3.6(2H,m)、 3.47(LH,d
、 J=16.8Hz)。
、 J=16.8Hz)。
3.65(LH,d、 J=16.8I−(z)、
4.01(2H,s)。
4.01(2H,s)。
4.05〜4.2(2H,m)、 5.06(LH,
d、J=4.8Hz)。
d、J=4.8Hz)。
5.6〜5.75(2H,m)、 5.79(2H,
br d、 J=55.3Hz)。
br d、 J=55.3Hz)。
7.17(LH,d、 J=15.8Hz)、 7.
66(LH,s)。
66(LH,s)。
8.23(2I−(、s)、 8.33(LH,s)
、 9.71(18,d、 J=8.4Hz)抗菌力
MIC(μg/、、LL) スタフィロコッカス−アウレウス 0.209−P エシェリヒア・コリ ≦0.025IH
J クレブシェラ串ニューモニアエ ≦0.025K−6 セラチアΦマルセッセンス 0.1モルガネラ
・モルガニ ≦0.025P−14 ショートモナス・エルギノーザ 0.8p−oi
、 9.71(18,d、 J=8.4Hz)抗菌力
MIC(μg/、、LL) スタフィロコッカス−アウレウス 0.209−P エシェリヒア・コリ ≦0.025IH
J クレブシェラ串ニューモニアエ ≦0.025K−6 セラチアΦマルセッセンス 0.1モルガネラ
・モルガニ ≦0.025P−14 ショートモナス・エルギノーザ 0.8p−oi
Claims (8)
- (1)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1は水素原子または低級アルキル基を示す
〕で表わされる化合物、その塩、またはそのアミノ基が
保護基で保護された化合物を酸化し、必要により保護基
を脱離して式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物、そのアミノ基が保護基で保護され
た化合物、またはその塩を得、ついでフルオロメトキシ
アミンまたはその塩を反応させた後、必要により保護基
を脱離することを特徴とする式:▲数式、化学式、表等
があります▼ で表わされるチアジアゾリル酢酸誘導体、そのアミノ基
が保護基で保護された化合物、またはその塩の製造方法
。 - (2)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1は水素原子または低級アルキル基を示す
〕で表わされる化合物、その塩、またはそのアミノ基が
保護基で保護された化合物を酸化し、必要により保護基
を脱離することを特徴とする、式:▲数式、化学式、表
等があります▼ で表わされる化合物、そのアミノ基が保護基で保護され
た化合物、またはその塩の製造方法。 - (3)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1は水素原子または低級アルキル基を示す
〕で表わされる化合物、その塩、またはそのアミノ基が
保護基で保護された化合物。 - (4)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_2は低級アルキル基を示す〕で表わされる
化合物、その塩、またはそのアミノ基が保護基で保護さ
れた化合物を加水分解して一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_2は低級アルキル基を示す〕で表わされる
化合物、その塩、またはそのアミノ基が保護基で保護さ
れた化合物を得、ついでこの化合物を加水分解し、必要
により保護基を脱離することを特徴とする式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物、そのアミノ基が保護基で保護され
た化合物、またはその塩の製造方法。 - (5)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_2は低級アルキル基を示す〕で表わされる
化合物、その塩、またはそのアミノ基が保護基で保護さ
れた化合物を加水分解し、必要により保護基を脱離する
ことを特徴とする、一般式:▲数式、化学式、表等があ
ります▼ 〔式中、R_2は前記の定義に同じ〕で表わされる化合
物、その塩、またはそのアミノ基が保護基で保護された
化合物の製造方法。 - (6)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_2は低級アルキル基を示す〕で表わされる
化合物、その塩、またはそのアミノ基が保護基で保護さ
れた化合物。 - (7)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_2は低級アルキル基を示す〕で表わされる
化合物、その塩、またはそのアミノ基が保護基で保護さ
れた化合物を加水分解し、必要により保護基を脱離する
ことを特徴とする、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物、そのアミノ基が保護基で保護され
た化合物、またはその塩の製造方法。 - (8)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物、その塩、またはそのアミノ基が保
護基で保護された化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1086956A JP2859630B2 (ja) | 1988-04-08 | 1989-04-07 | チアジアゾリル酢酸誘導体の製造方法およびその中間体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63-85372 | 1988-04-08 | ||
JP8537288 | 1988-04-08 | ||
JP1086956A JP2859630B2 (ja) | 1988-04-08 | 1989-04-07 | チアジアゾリル酢酸誘導体の製造方法およびその中間体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0228170A true JPH0228170A (ja) | 1990-01-30 |
JP2859630B2 JP2859630B2 (ja) | 1999-02-17 |
Family
ID=26426391
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1086956A Expired - Fee Related JP2859630B2 (ja) | 1988-04-08 | 1989-04-07 | チアジアゾリル酢酸誘導体の製造方法およびその中間体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2859630B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0771803A1 (en) | 1995-10-17 | 1997-05-07 | KATAYAMA SEIYAKUSYO CO. Ltd. | Pyrazolo(1,5-a)pyrimidinium substituted cephem derivatives, their preparation and their use as antimicrobial agents |
US5705650A (en) * | 1991-09-12 | 1998-01-06 | Katayama Seiyakusyo Co., Ltd. | Process for preparing 1,2,4-thiadiazole derivatives |
-
1989
- 1989-04-07 JP JP1086956A patent/JP2859630B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5705650A (en) * | 1991-09-12 | 1998-01-06 | Katayama Seiyakusyo Co., Ltd. | Process for preparing 1,2,4-thiadiazole derivatives |
EP0771803A1 (en) | 1995-10-17 | 1997-05-07 | KATAYAMA SEIYAKUSYO CO. Ltd. | Pyrazolo(1,5-a)pyrimidinium substituted cephem derivatives, their preparation and their use as antimicrobial agents |
US5856320A (en) * | 1995-10-17 | 1999-01-05 | Katayama Seiyakusyo Co., Ltd. | Cephem compounds, their preparation and their use as antimicrobial agents |
Also Published As
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---|---|
JP2859630B2 (ja) | 1999-02-17 |
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