JPH02270872A - ピロロ〔2,3―f〕キノリンキノン化合物およびその用途 - Google Patents
ピロロ〔2,3―f〕キノリンキノン化合物およびその用途Info
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は脂質過酸化防止作用、5−リポキシゲナーゼ阻
害作用を有する新規なピロロ(2,1−f〕キノリンキ
ノン化合物およびその医薬用途に関する。
害作用を有する新規なピロロ(2,1−f〕キノリンキ
ノン化合物およびその医薬用途に関する。
(従来の技術〕
メタノール資化性菌のメタノール脱水素酵素の補酵素と
して、4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピ
ロロC2,3−f)キノリン−2゜7.9−1−リカル
ボン酸(以下、PQQと略する)が1979年に発見さ
れて以来、当該化合物について精力的に研究が進めらた
結果、生体内において、アルコール、アルデヒド、グル
コースおよびアミン類の酸化を司っていること、哺乳動
物の血液中にも存在することが明らかにされ、その生理
作用が注目されている。
して、4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピ
ロロC2,3−f)キノリン−2゜7.9−1−リカル
ボン酸(以下、PQQと略する)が1979年に発見さ
れて以来、当該化合物について精力的に研究が進めらた
結果、生体内において、アルコール、アルデヒド、グル
コースおよびアミン類の酸化を司っていること、哺乳動
物の血液中にも存在することが明らかにされ、その生理
作用が注目されている。
最近になってPQQが抗アレルギー作用(特開昭63−
1.74931号公報)、アルドース還元酵素阻害作用
(特開昭63−48215号公報)、逆転写酵素阻害作
用(特開昭63−156724号公報)等を持つことが
報告されている。一方、PQQおよびその誘導体の化学
的合成法についても多くの報告がなされている〔例えば
、J、 Am。
1.74931号公報)、アルドース還元酵素阻害作用
(特開昭63−48215号公報)、逆転写酵素阻害作
用(特開昭63−156724号公報)等を持つことが
報告されている。一方、PQQおよびその誘導体の化学
的合成法についても多くの報告がなされている〔例えば
、J、 Am。
Chem、 Soc、、 第103巻、5599頁(
1981年) 、Tetrahed、 Let、、 2
4巻、3465頁(1983年)]。
1981年) 、Tetrahed、 Let、、 2
4巻、3465頁(1983年)]。
本発明はIH−ピロロ(2,3−f)キノリンキノン誘
導体に着目したもので、医薬として有用な新規化合物を
提供することを目的とする。
導体に着目したもので、医薬として有用な新規化合物を
提供することを目的とする。
さらに本発明は新規IH−ピロロ(2,3−f)キノリ
ンキノン誘導体を有効成分とする医薬品を提供すること
を目的とする。
ンキノン誘導体を有効成分とする医薬品を提供すること
を目的とする。
で表わされる化合物またはその医薬上許容し得る酸イづ
加塩に関する。
加塩に関する。
本発明の化合物(1)は、溶媒和物としても存在しえ、
かかる化合物も本発明に包含される。
かかる化合物も本発明に包含される。
本明細書において各基は、通常次のことを意味するか、
または次のものが好適である。
または次のものが好適である。
低級アルコキシカルボニル基は、直鎖または分岐鎖の何
れでもよく、具体的にはメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニルなどの炭素数2〜5
のものが例示される。
れでもよく、具体的にはメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニルなどの炭素数2〜5
のものが例示される。
炭素2〜12のアルキルカルバモイル基は、直鎖または
分岐鎖の何れでもよく、具体的にはメチルカルバモイル
、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブ
チルカルバモイル、2−エチルへキシルカルバモイル、
オクチルカルバモイルなどが例示される。
分岐鎖の何れでもよく、具体的にはメチルカルバモイル
、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブ
チルカルバモイル、2−エチルへキシルカルバモイル、
オクチルカルバモイルなどが例示される。
低級アルキル基は、直鎖または分岐鎖の何れでもよく、
具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
どが例示される。
具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
どが例示される。
アミノアルキルカルバモイル基におけるアルキル部分と
しては前記低級アルキル基に対応するものと同様のもの
が例示され、アミノ部分は、例えば前記の如き低級アル
キル基によってモノまたはジ置換されていてもよく、ま
たアミン部分は環状アミノであってもよい。当該アミノ
アルキルカルバモイル ルカルバモイル、ジエチルアミノカルバモイル、ピペリ
ジノエチルカルバモイル、ピロリジノエチルカルハモイ
ルなどが例示される。
しては前記低級アルキル基に対応するものと同様のもの
が例示され、アミノ部分は、例えば前記の如き低級アル
キル基によってモノまたはジ置換されていてもよく、ま
たアミン部分は環状アミノであってもよい。当該アミノ
アルキルカルバモイル ルカルバモイル、ジエチルアミノカルバモイル、ピペリ
ジノエチルカルバモイル、ピロリジノエチルカルハモイ
ルなどが例示される。
−綴代(1)の化合物の医薬上許容し得る酸付加塩とし
ては、無機酸付加塩、有機酸付加塩などの酸付加塩があ
げられる。無機酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸などとの塩が有機酸付加塩としてはマレイン
酸、フマール酸、パラトルエンスルホン酸などとの塩が
あげられる。
ては、無機酸付加塩、有機酸付加塩などの酸付加塩があ
げられる。無機酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸などとの塩が有機酸付加塩としてはマレイン
酸、フマール酸、パラトルエンスルホン酸などとの塩が
あげられる。
本発明の化合物(r)は、例えば、ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティ ■5599 (1
981)に記載の方法またはこれに準する方法によって
製造される。即ち、−綴代0C113 〔式中、R,、R2およびR,lは前記と同義である〕 で表わされる化合物を酸化的脱メチル化反応に付するこ
とにより、−i式(1)の化合物を製造することができ
る。反応は不活性な溶媒、例えば、水、アセI・ニトリ
ル、アセトン、ジオキサンあるいはこれらの混合溶媒な
どの存在下、硝酸セリウム(IV)アンモニウムなどの
酸化的脱メチル化剤を用いて行なうことができる。反応
温度は−20゜〜】00°C1好ましくは0°〜50゛
Cである。
アメリカン・ケミカル・ソサエティ ■5599 (1
981)に記載の方法またはこれに準する方法によって
製造される。即ち、−綴代0C113 〔式中、R,、R2およびR,lは前記と同義である〕 で表わされる化合物を酸化的脱メチル化反応に付するこ
とにより、−i式(1)の化合物を製造することができ
る。反応は不活性な溶媒、例えば、水、アセI・ニトリ
ル、アセトン、ジオキサンあるいはこれらの混合溶媒な
どの存在下、硝酸セリウム(IV)アンモニウムなどの
酸化的脱メチル化剤を用いて行なうことができる。反応
温度は−20゜〜】00°C1好ましくは0°〜50゛
Cである。
次に原料となる一般式(IT)の化合物を製造するだめ
の工程を示す。
の工程を示す。
(Ill)
R1
OCII。
(IV)
OCHi
ocu3(V)
(H)〔各式中、R,、R2およびR3は前記と同義で
ある。Zはカルボキシル基の反応性誘導体に相当する基
を意味する(即ち、Zは例えば、ハロゲン、低級アルコ
キシ基、アセトキシなどのアシルオキシ基などを示す)
。〕 一般式(TV)の化合物は、例えばアセトアルデヒド、
ヘンズアルデヒドなどのアルデヒド化合物、ピルビン酸
および一般式(III)で表わされるインドール誘導体
を縮合させることによって製造される。当該縮合反応は
デブナー(Doebner)らの方法(Ber 、第2
0巻、277頁(1887年) 、Ann、第242巻
、270頁(1887年)〕に記載のキノリン環合成反
応と同様に行なうことができる。
ocu3(V)
(H)〔各式中、R,、R2およびR3は前記と同義で
ある。Zはカルボキシル基の反応性誘導体に相当する基
を意味する(即ち、Zは例えば、ハロゲン、低級アルコ
キシ基、アセトキシなどのアシルオキシ基などを示す)
。〕 一般式(TV)の化合物は、例えばアセトアルデヒド、
ヘンズアルデヒドなどのアルデヒド化合物、ピルビン酸
および一般式(III)で表わされるインドール誘導体
を縮合させることによって製造される。当該縮合反応は
デブナー(Doebner)らの方法(Ber 、第2
0巻、277頁(1887年) 、Ann、第242巻
、270頁(1887年)〕に記載のキノリン環合成反
応と同様に行なうことができる。
得られた一般式(IV)の化合物またはその反応性誘導
体である一般式(V)の化合物(たとえば酸ハライド、
カルボン酸エステル、酸無水物など)をアルコールまた
はアミン化合物と反応させることにより一般式(n)の
化合物を得ることができる。反応はカルボン酸からエス
テルおよびアミドを合成する場合に通常用いられる周知
の方法の中から適宜選択して適用される。
体である一般式(V)の化合物(たとえば酸ハライド、
カルボン酸エステル、酸無水物など)をアルコールまた
はアミン化合物と反応させることにより一般式(n)の
化合物を得ることができる。反応はカルボン酸からエス
テルおよびアミドを合成する場合に通常用いられる周知
の方法の中から適宜選択して適用される。
また、−綴代(H)の化合物は、下記の反応式で示す通
り一般式(III)の化合物とクロトンアルデヒド、2
−ケトグルタコン酸ジメチル、シンナムアルデヒドなど
のα、β−不飽和不飽和ニルボニル化合物合させる、い
わゆるデブナーーミラー(Doebner−Mille
r)反応により得ることができる。
り一般式(III)の化合物とクロトンアルデヒド、2
−ケトグルタコン酸ジメチル、シンナムアルデヒドなど
のα、β−不飽和不飽和ニルボニル化合物合させる、い
わゆるデブナーーミラー(Doebner−Mille
r)反応により得ることができる。
反応はChem、 Rev、第35巻、153頁(1,
944年) 、J、Am、Chem、Soc、、第10
3巻、5599頁(1981年)記載の方法により行な
うことができる。
944年) 、J、Am、Chem、Soc、、第10
3巻、5599頁(1981年)記載の方法により行な
うことができる。
CR3
(It)
〔式中、R6、R2およびR1は前記と同義である。〕
さらに、−r式Nl)の化合物は、下記の反応式
(■) (■)R8
Ct13
(II)
〔式中、R1、R2およびR3は前記と同義である。]
で示す通り一般式(VJ)で表わされるキノリン誘導体
を、ジアゾニウム塩とした後、α−メチルアセト酢酸エ
ステルとを縮合させるいわゆるヤ・7プークリンジユマ
ン(Japp−Klingemann)反応により、ヒ
ドラゾン誘導体(■)を得、続いてフィンシャー (F
isher) (Dインドール合成反応を行なうことに
よっても得られる。
を、ジアゾニウム塩とした後、α−メチルアセト酢酸エ
ステルとを縮合させるいわゆるヤ・7プークリンジユマ
ン(Japp−Klingemann)反応により、ヒ
ドラゾン誘導体(■)を得、続いてフィンシャー (F
isher) (Dインドール合成反応を行なうことに
よっても得られる。
反応はOrg、 Reaction 、第10巻、14
3頁(1959年) 、Chem、 Rev、、第63
巻、373頁(1963年) 、J、 Am、 Che
m、 Soc、 、第103巻、5599頁(1981
年)記載の方法により行なうことができる。
3頁(1959年) 、Chem、 Rev、、第63
巻、373頁(1963年) 、J、 Am、 Che
m、 Soc、 、第103巻、5599頁(1981
年)記載の方法により行なうことができる。
一般式(1)の化合物またはその医薬上許容し得る酸付
加塩は、ヒト、イヌ、ウシ、ラット、マウスなどの浦乳
頻に対して5−リポキシゲナーゼ阻害作用、脂質過酸化
防止作用を有し、また、低毒性であることから、5−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤または脂質過酸化防止剤として、
たとえばアレルギー、炎症、冠・脳循環障害、動脈硬化
症の予防または治療のための医薬として有用である。
加塩は、ヒト、イヌ、ウシ、ラット、マウスなどの浦乳
頻に対して5−リポキシゲナーゼ阻害作用、脂質過酸化
防止作用を有し、また、低毒性であることから、5−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤または脂質過酸化防止剤として、
たとえばアレルギー、炎症、冠・脳循環障害、動脈硬化
症の予防または治療のための医薬として有用である。
−綴代(1)の本発明化合物およびその医薬上許容し得
る酸付加塩および/または溶媒和物を医薬として用いる
場合、それ自体または製薬上許容され得る担体、賦形剤
、希釈剤などと混合し、粉末、顆粒、錠剤(フィルムコ
ート錠、糖衣錠を含む)、カプセル剤、注射剤、坐剤、
軟膏剤、パップ剤、点眼剤などの医薬組成物の形態で経
口または非経口的に治療を要する患者に投与することが
できる。投与量は対象疾患、その症状、患者の年令また
は投与方法などによって変わり得るが、経口投与の場合
、通常1日当り1〜1000■、好ましくは50〜50
0■であり、これを1回または数回に分けて投与される
。
る酸付加塩および/または溶媒和物を医薬として用いる
場合、それ自体または製薬上許容され得る担体、賦形剤
、希釈剤などと混合し、粉末、顆粒、錠剤(フィルムコ
ート錠、糖衣錠を含む)、カプセル剤、注射剤、坐剤、
軟膏剤、パップ剤、点眼剤などの医薬組成物の形態で経
口または非経口的に治療を要する患者に投与することが
できる。投与量は対象疾患、その症状、患者の年令また
は投与方法などによって変わり得るが、経口投与の場合
、通常1日当り1〜1000■、好ましくは50〜50
0■であり、これを1回または数回に分けて投与される
。
試験例1
越智らの方法(J、 Biol、 Chem、、第25
8巻、第5754〜5758頁(1983年)参照〕に
準じて、モルモッ)III腔多形核白血球105.00
0 xg上清両分を調製し、アラキドン酸からの5−ヒ
ドロキシエイコサテトラエン酸(5−HBTE)産生能
を測定した。
8巻、第5754〜5758頁(1983年)参照〕に
準じて、モルモッ)III腔多形核白血球105.00
0 xg上清両分を調製し、アラキドン酸からの5−ヒ
ドロキシエイコサテトラエン酸(5−HBTE)産生能
を測定した。
体重約500gの雄性モルモットに1/10量(10m
17100 g体重)の2%カゼイン溶液を腹腔的注射
し、16〜18時間後に開腹し、腹腔内浸出液を採取し
、次いでl0mMリン酸緩衝液(pH7,4)を含む生
理食塩水で2回腹腔内を洗浄した。得られた浸出液と洗
浄液を集め、15o×gで5分間遠心し、沈渣に0.2
%食塩水を加え、低張処理をして混入した赤血球を溶血
させた。これに1.6%食塩水を加えて等張に戻してが
ら同様に遠心し、50 m M Hepes緩衝液(p
l+8.0 )に懸濁後、超音波処理(Branson
5onifier、 model 185)を行なっ
た。10.OOOXgで10分間遠心し、その上清をさ
らに105,000Xgで50分間遠心分離し、得られ
た上清を5−リポキシゲナーゼ画分とし、使用まで一7
0℃にて凍結保存した。
17100 g体重)の2%カゼイン溶液を腹腔的注射
し、16〜18時間後に開腹し、腹腔内浸出液を採取し
、次いでl0mMリン酸緩衝液(pH7,4)を含む生
理食塩水で2回腹腔内を洗浄した。得られた浸出液と洗
浄液を集め、15o×gで5分間遠心し、沈渣に0.2
%食塩水を加え、低張処理をして混入した赤血球を溶血
させた。これに1.6%食塩水を加えて等張に戻してが
ら同様に遠心し、50 m M Hepes緩衝液(p
l+8.0 )に懸濁後、超音波処理(Branson
5onifier、 model 185)を行なっ
た。10.OOOXgで10分間遠心し、その上清をさ
らに105,000Xgで50分間遠心分離し、得られ
た上清を5−リポキシゲナーゼ画分とし、使用まで一7
0℃にて凍結保存した。
反応液は、50mM Tris−塩酸緩衝液(pH7、
3)中に、5−リポキシゲナーゼ画分(o、5■蛋白)
、3.4 uM (1−14C) アラキドン酸(40
nCi、Amersham Internationa
l) 、1 mM塩化カルシウム、2mMのATP及び
1mMグルタチオンを含み、全量を0.2雁とした。ジ
メチルスルホキシドに熔解した被検化合物と上清画分を
30°C12分間プレインキユヘーションした後、14
cmアラキドン酸を添加し、30°C13分間インキユ
ヘーションした。0.4Mクエン酸溶液20μ!を加え
て反応を停止させ、反応生成物をエチルエーテル1ml
にて抽出した後、無水硫酸ナトリウム0.5gを混和し
軽く遠心した。その上清0.6 mlを別の試験管に移
し、乾固後、クロロホルム−メタノール(2:1)50
μlに熔解し、ソリカゲルプレート(Whatman、
LK5DF)にスポットした。プレートには予め標準
品のアラキドン酸、プロスタグランジンB2.5−およ
び12−HETEをマーカーとしてスポットした。エチ
ルエーテル−石油エーテル−酢酸(85:15:0.1
)の展開溶媒を用いて薄層クロマトを行ない、リニア・
アナライザー(Berthold、 model L8
282)により5−HETE生成量を求めた。
3)中に、5−リポキシゲナーゼ画分(o、5■蛋白)
、3.4 uM (1−14C) アラキドン酸(40
nCi、Amersham Internationa
l) 、1 mM塩化カルシウム、2mMのATP及び
1mMグルタチオンを含み、全量を0.2雁とした。ジ
メチルスルホキシドに熔解した被検化合物と上清画分を
30°C12分間プレインキユヘーションした後、14
cmアラキドン酸を添加し、30°C13分間インキユ
ヘーションした。0.4Mクエン酸溶液20μ!を加え
て反応を停止させ、反応生成物をエチルエーテル1ml
にて抽出した後、無水硫酸ナトリウム0.5gを混和し
軽く遠心した。その上清0.6 mlを別の試験管に移
し、乾固後、クロロホルム−メタノール(2:1)50
μlに熔解し、ソリカゲルプレート(Whatman、
LK5DF)にスポットした。プレートには予め標準
品のアラキドン酸、プロスタグランジンB2.5−およ
び12−HETEをマーカーとしてスポットした。エチ
ルエーテル−石油エーテル−酢酸(85:15:0.1
)の展開溶媒を用いて薄層クロマトを行ない、リニア・
アナライザー(Berthold、 model L8
282)により5−HETE生成量を求めた。
結盟
被検化合物の5−リポキシゲナーゼ阻害作用を5− H
E T E産生に対する50%抑制濃度(IC5o+μ
M)で求め、結果を第1表にまとめた。
E T E産生に対する50%抑制濃度(IC5o+μ
M)で求め、結果を第1表にまとめた。
第1表
被検化合物 5−リポキシゲナーゼ阻害能ICs。(
μM) 実施例1の 0.07 化合物 試験例2 詣fUAJill、J九―作月− 試験 本発明化合物の脂質過酸化防止作用を島田および安田の
方法(Biochim、 Biophys、 Acta
、第489巻、第163頁(1977年)参照〕により
行なった。即ち、体重200g前後の雄性ラットを用い
、常法により肝ミクロゾーム懸濁液を調製し、これをア
スコルビン酸100μMおよび硫酸第一鉄20μMの存
在下に、37“Cで60分間インキュベーションした後
、生成したマロンジアルデヒドの量をチオバルビッール
酸法により測定した。
μM) 実施例1の 0.07 化合物 試験例2 詣fUAJill、J九―作月− 試験 本発明化合物の脂質過酸化防止作用を島田および安田の
方法(Biochim、 Biophys、 Acta
、第489巻、第163頁(1977年)参照〕により
行なった。即ち、体重200g前後の雄性ラットを用い
、常法により肝ミクロゾーム懸濁液を調製し、これをア
スコルビン酸100μMおよび硫酸第一鉄20μMの存
在下に、37“Cで60分間インキュベーションした後
、生成したマロンジアルデヒドの量をチオバルビッール
酸法により測定した。
被検化合物はインキュヘーション前に添加した。
語法
被検化合物の脂質過酸化防止作用を対照群のマロンジア
ルデヒド生成に対する50%抑制濃度(IC5゜、μM
)で求め、結果を第2表にまとめた。
ルデヒド生成に対する50%抑制濃度(IC5゜、μM
)で求め、結果を第2表にまとめた。
第2表
被検化合物 脂質過酸化防止作用IC5o(μ
M) 実施例1の 0.1〜0.3化合物 実験例3 (急性毒性試験) 本発明化合物は低毒性であり、たとえば実施例1の化合
物100■/kgをラットに経口投与しても死亡例は観
察されなかった。
M) 実施例1の 0.1〜0.3化合物 実験例3 (急性毒性試験) 本発明化合物は低毒性であり、たとえば実施例1の化合
物100■/kgをラットに経口投与しても死亡例は観
察されなかった。
以下、参考例および実施例により、本発明を説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。
、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例1
6=アミノ−5−メトキシインドール−2−カルボン酸
メチル28.2 gのエタノール200mN@液にベン
ズアルデヒド14.9 gを加えた後、還流下で1時間
加熱した。次いで、得られた溶液にピルビン酸12.4
gを加え、更に4時間還流下で反応を行なった。反応
終了後、析出した黄色固体を濾別して、2−メトキシカ
ルボニル−5−メトキシ−7−フェニル−IH−ピロロ
(2,3−f)キノリン−9−カルボン酸22.6 g
を得た。
メチル28.2 gのエタノール200mN@液にベン
ズアルデヒド14.9 gを加えた後、還流下で1時間
加熱した。次いで、得られた溶液にピルビン酸12.4
gを加え、更に4時間還流下で反応を行なった。反応
終了後、析出した黄色固体を濾別して、2−メトキシカ
ルボニル−5−メトキシ−7−フェニル−IH−ピロロ
(2,3−f)キノリン−9−カルボン酸22.6 g
を得た。
Mass 376 (M’)
’)l−NMR(CDC13−DMSO−d6. δ
ppm)3.95 (s、 3H)、 4.13 (s
、 38)、 7.28 (s、 1tl)。
ppm)3.95 (s、 3H)、 4.13 (s
、 38)、 7.28 (s、 1tl)。
7.37 (s、 IH)、 7.40−7.63 (
m、 311)、 8.20−8.32 (d、 21
()、 8.70 (s、 IHL 12.27 (b
r、 IH)参考例2 2−メトキシカルボニル−5−メトキシ−7−フェニル
−IH−ピロロ(2,3−flキノリン−9−カルボン
酸5.0gの塩化メチレンエ50戚溶液に塩化チオニル
3.5瀬を加えた後、還流下で3時間反応した。反応終
了後、減圧下で濃縮乾固した。得られた固体に塩化メチ
レン50m1を加えて溶液とした後、エタノール50m
1を加え、次いで還流下で1時間加熱した。反応終了後
、減圧下で溶媒を除去した。残渣にクロロホルムを加え
て溶解させ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮して、2−メトキシカルボニル−5−メ1−キ
シ−7−フェニル−1,H−ピロロ(2,3−f)キノ
リン−9−カルボン酸エチル4.63gを得た。
m、 311)、 8.20−8.32 (d、 21
()、 8.70 (s、 IHL 12.27 (b
r、 IH)参考例2 2−メトキシカルボニル−5−メトキシ−7−フェニル
−IH−ピロロ(2,3−flキノリン−9−カルボン
酸5.0gの塩化メチレンエ50戚溶液に塩化チオニル
3.5瀬を加えた後、還流下で3時間反応した。反応終
了後、減圧下で濃縮乾固した。得られた固体に塩化メチ
レン50m1を加えて溶液とした後、エタノール50m
1を加え、次いで還流下で1時間加熱した。反応終了後
、減圧下で溶媒を除去した。残渣にクロロホルムを加え
て溶解させ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮して、2−メトキシカルボニル−5−メ1−キ
シ−7−フェニル−1,H−ピロロ(2,3−f)キノ
リン−9−カルボン酸エチル4.63gを得た。
Mass 404 (M’)
’II−NMR(CDCI z、δppm)]、57
(t、 3H)、 4.01 (s、 3tl)、 4
.16 (s、 3tl)。
(t、 3H)、 4.01 (s、 3tl)、 4
.16 (s、 3tl)。
4.66 (q、 211)、 7.29 (d、 I
H)、 7.33 (s、 1tl)。
H)、 7.33 (s、 1tl)。
7.44−7.62 (m、 3H)、 8.26 (
d、 d、 2B)。
d、 d、 2B)。
8.62 (s’、 110.1.]、、98 (br
、 l1l)参考例3 2−メトキシカルボニル−5−メトキシ−7−フェニル
−1,H−ピロロC2,3−f:lキノリン−9−カル
ボン酸7.93gの塩化メチレン240m1溶液に塩化
チオニル6、0 mlを加えた後、還流下で4時間反応
を行なった。反応終了後、減圧下で濃縮した。得られた
固体を塩化メチレン150 mftに溶解し、次いでオ
クチルアミン2.72gおよびトリエチルアミン4.7
gの塩化メチレン20雁溶液を滴下した。滴下後、室温
で1時間撹拌した。得られた反応液を飽和炭酸水素ナト
リウムで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮して、9−オクチルカルバモイル
−2−メトキシカルボニル−5−メトキシ−7−フェニ
ル−IH−ピロロC2,3−flキノリン9.82gを
得た。
、 l1l)参考例3 2−メトキシカルボニル−5−メトキシ−7−フェニル
−1,H−ピロロC2,3−f:lキノリン−9−カル
ボン酸7.93gの塩化メチレン240m1溶液に塩化
チオニル6、0 mlを加えた後、還流下で4時間反応
を行なった。反応終了後、減圧下で濃縮した。得られた
固体を塩化メチレン150 mftに溶解し、次いでオ
クチルアミン2.72gおよびトリエチルアミン4.7
gの塩化メチレン20雁溶液を滴下した。滴下後、室温
で1時間撹拌した。得られた反応液を飽和炭酸水素ナト
リウムで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮して、9−オクチルカルバモイル
−2−メトキシカルボニル−5−メトキシ−7−フェニ
ル−IH−ピロロC2,3−flキノリン9.82gを
得た。
m、p、 199’ 〜200゜
Mass 487 (M”)
’H−NMR(CDCh、δppm)
0.91 (t、 311)、 1.20−1.65
(m、 l0H)、 1.74−1.93 (IN、
2+1)、 3.18 (4,28)、 3
.97 (S、 3H)。
(m、 l0H)、 1.74−1.93 (IN、
2+1)、 3.18 (4,28)、 3
.97 (S、 3H)。
4.12 (s、 311)、 7.16−7.
37 (m、 511)、 7.57 (s。
37 (m、 511)、 7.57 (s。
III)、 7.78−7.89 (m、 2H)
、 10.80 (br、 ]、tl)参考例4 6−アミノ−2−メトキシカルボニル−5−メトキシイ
ンドール7、25 gにn−ブチルアミン50mρおよ
び28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液4 m
lを加え、還流下で4時間反応を行なった。反応液を減
圧下で濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで処理して、
6−アミノ−2−ブチルカルバモイル−5−メトキシイ
ンドール6.75gを得た。
、 10.80 (br、 ]、tl)参考例4 6−アミノ−2−メトキシカルボニル−5−メトキシイ
ンドール7、25 gにn−ブチルアミン50mρおよ
び28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液4 m
lを加え、還流下で4時間反応を行なった。反応液を減
圧下で濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで処理して、
6−アミノ−2−ブチルカルバモイル−5−メトキシイ
ンドール6.75gを得た。
Mass 261 (M’+1)
’H−NMR(CDCI*、δppm)0.96 (t
、 3H)、 1.30−1.53 (m、 211L
1.53−1、.70 (m、 2H)、 3.45
(Q、 211)、 3.89 (s、 38)。
、 3H)、 1.30−1.53 (m、 211L
1.53−1、.70 (m、 2H)、 3.45
(Q、 211)、 3.89 (s、 38)。
6.65 (d、 1.tl)、 6.70 (s、
1B)、 6.92 (s、 11()。
1B)、 6.92 (s、 11()。
8.83 (br、 IH)
参考例5
6−アミノ−2−ブチルカルバモイル−5−メトキシイ
ンドール2.49 gの塩化メチレン50m1懸濁液に
2−ケトグルタコン酸ジメチル2.58 gを加え、室
温で10時間撹拌した。次いで、塩化水素ガスを反応液
に吹き込み、塩化水素ガスを飽和させた。室温で3時間
撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロロ
ホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
した。クロロホルム層を芒硝で乾燥した後、減圧下で濃
縮し、得られた固体をエーテルで処理して、2−ブチル
カルバモイル−5−メトキシ−7,9−ビスメトキシカ
ルボニル−IH−ピロロ(2,1−f)キノリン1゜7
6gを得た。
ンドール2.49 gの塩化メチレン50m1懸濁液に
2−ケトグルタコン酸ジメチル2.58 gを加え、室
温で10時間撹拌した。次いで、塩化水素ガスを反応液
に吹き込み、塩化水素ガスを飽和させた。室温で3時間
撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロロ
ホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
した。クロロホルム層を芒硝で乾燥した後、減圧下で濃
縮し、得られた固体をエーテルで処理して、2−ブチル
カルバモイル−5−メトキシ−7,9−ビスメトキシカ
ルボニル−IH−ピロロ(2,1−f)キノリン1゜7
6gを得た。
Mass 41.3 (M’)、 398’)I−NM
R(CDCI+、δI’111n)0.99 (t、
3B)、 1.32−1.58 (m、 2H)、 1
.58−1.75 (m、 211L 3.54 (q
、 211)、 4.10 (s、 3H)。
R(CDCI+、δI’111n)0.99 (t、
3B)、 1.32−1.58 (m、 2H)、 1
.58−1.75 (m、 211L 3.54 (q
、 211)、 4.10 (s、 3H)。
4.13 (s、 311L 4.1.8 (s、 3
H)、 6.1.8 (br、 III)。
H)、 6.1.8 (br、 III)。
6.89 (d、 2H)、 7.32 (s、 IH
)、 8.94 (s、 IH)。
)、 8.94 (s、 IH)。
12、16 (br、 1ll)
参考例6
5−アミノ−8−メトキシ−2−メチルキノリン12.
5 gを塩酸水溶液(濃塩酸16.7成+水30mff
)に溶解した後、水冷下で亜硝酸ナトリウム5.05ε
を添加した。その後10分間撹拌した。得られた溶液を
、α−メチルアセト酢酸メチル9.55 g、メタノー
ル70m1、氷135gおよび水酸化カリウム4.79
gを含む混合液中に、水冷下でゆっくり滴下した。滴
下後、更に3時間反応した後クロロホルムにて抽出した
。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧下で濃縮した。
5 gを塩酸水溶液(濃塩酸16.7成+水30mff
)に溶解した後、水冷下で亜硝酸ナトリウム5.05ε
を添加した。その後10分間撹拌した。得られた溶液を
、α−メチルアセト酢酸メチル9.55 g、メタノー
ル70m1、氷135gおよび水酸化カリウム4.79
gを含む混合液中に、水冷下でゆっくり滴下した。滴
下後、更に3時間反応した後クロロホルムにて抽出した
。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧下で濃縮した。
次いで、残渣にエタノール50mβおよび85%リン酸
5 mflを加え、還流下で30分間反応を行なった。
5 mflを加え、還流下で30分間反応を行なった。
冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し
た。次いでクロロホルムにて抽出した。
た。次いでクロロホルムにて抽出した。
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ピルビン酸メチル(8−
メトキシ−2−メチルキノリン−5−イル)ヒドラゾン
8.8gを得た。
下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ピルビン酸メチル(8−
メトキシ−2−メチルキノリン−5−イル)ヒドラゾン
8.8gを得た。
Mass 287 (M’)、 187’+1−NMR
(CDCl2.δppm)2.23 (s、 38)、
2.81 (s、 3H)、 3.89 (s、
3H)。
(CDCl2.δppm)2.23 (s、 38)、
2.81 (s、 3H)、 3.89 (s、
3H)。
4.07 (s、 311)、 7.03 (6,18
)、 7.34 (d、 III)。
)、 7.34 (d、 III)。
7.47 (d、 1.H)、 7.85 (s、 b
r、 IH)、 8.21 (d、 1ll)参考
例7 ピルビン酸メチル(8−メトキシ−2−メチルキノリン
−5−イル)ヒドラゾン8.8gを塩酸ガスを飽和した
メタノール120 mlに加え、還流下で1時間反応を
行なった。反応終了後、減圧下で濃縮する。得られた残
渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固
体を濾別して、2−メトキシカルボニル−5−メトキシ
−7−メチル−IH−ピtlOC2,3−f)キ/1J
75.ogを得た。
r、 IH)、 8.21 (d、 1ll)参考
例7 ピルビン酸メチル(8−メトキシ−2−メチルキノリン
−5−イル)ヒドラゾン8.8gを塩酸ガスを飽和した
メタノール120 mlに加え、還流下で1時間反応を
行なった。反応終了後、減圧下で濃縮する。得られた残
渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固
体を濾別して、2−メトキシカルボニル−5−メトキシ
−7−メチル−IH−ピtlOC2,3−f)キ/1J
75.ogを得た。
Mass 270 (M”L 237.210’H−N
MR(CDCh、δppm) 2.84 (s、 31()、 3.98 (s、 3
11)、 4.10 (s、 3H)。
MR(CDCh、δppm) 2.84 (s、 31()、 3.98 (s、 3
11)、 4.10 (s、 3H)。
7.20 (s、 1.11>、 7.15 (s、
IIIL、 7.41 (d、 IH)。
IIIL、 7.41 (d、 IH)。
8.37 (d、 IH)、 9.72 (br、 I
H)同様にして、以下の化合物が得られる。
H)同様にして、以下の化合物が得られる。
参考例8
2−メトキシカルボニル−9−オクチルオキシカルボニ
ル−5−メトキシ−7−フェニル−IH−ピロロ(2,
3−f)キノリン Mass 488 (M”) ’I(−NMR(CDChlδpl”m)0.88 (
m、 3H)、 1.15−1.63 (m、 l0H
L ]、、83−2.00 (11,2H)、 4.0
0 (s、 3H)、 4.13 (s、 311)。
ル−5−メトキシ−7−フェニル−IH−ピロロ(2,
3−f)キノリン Mass 488 (M”) ’I(−NMR(CDChlδpl”m)0.88 (
m、 3H)、 1.15−1.63 (m、 l0H
L ]、、83−2.00 (11,2H)、 4.0
0 (s、 3H)、 4.13 (s、 311)。
4.58 (t、 2tl)、 7.29 (d、 1
tl)、 7.34 (s、 IH)。
tl)、 7.34 (s、 IH)。
7.45−7.60 (m、 3H)、 8.24 (
d、 d、 2H)、 8.60(s、 ]、tl)、
11.99 (br、 IM)参考例9 9−メチルカルバモイル−2−メトキシカルボニル−5
−メトキシ−7−フェニル−IH−ピロロ(2,3−f
〕キノリン Mass (CI) 390 (M’+1)’II−N
MR(CDC1,−DMSO−d6. δppm)3
.04 (d、 3HL 3.91 (s、 3ff)
、 CO5(s、 3H)。
d、 d、 2H)、 8.60(s、 ]、tl)、
11.99 (br、 IM)参考例9 9−メチルカルバモイル−2−メトキシカルボニル−5
−メトキシ−7−フェニル−IH−ピロロ(2,3−f
〕キノリン Mass (CI) 390 (M’+1)’II−N
MR(CDC1,−DMSO−d6. δppm)3
.04 (d、 3HL 3.91 (s、 3ff)
、 CO5(s、 3H)。
7.22 (d、 III)、 7.40 (s、 I
H)、 7.42−7.66(m、 3tl)、 8.
21−8.40 (m、 3H)、 9.29 (b
r。
H)、 7.42−7.66(m、 3tl)、 8.
21−8.40 (m、 3H)、 9.29 (b
r。
IH)、 11.67 (br、 1.H)参考
例10 9−ブチルカルバモイル−2−メトキシカルボニル−5
−メトキシ−7−フェニル−IH−ピロロ(2,3−f
)キノリン Mass (CI) 432 (M”+1)’H−NM
R(CDCl2.δppm)1.07 (t、 3H)
、 1.46−1.67 (m、 211)、 1.7
5−1.93 (m、 211)、 3.69 (Q、
2H)、 3.98 (s、 311)。
例10 9−ブチルカルバモイル−2−メトキシカルボニル−5
−メトキシ−7−フェニル−IH−ピロロ(2,3−f
)キノリン Mass (CI) 432 (M”+1)’H−NM
R(CDCl2.δppm)1.07 (t、 3H)
、 1.46−1.67 (m、 211)、 1.7
5−1.93 (m、 211)、 3.69 (Q、
2H)、 3.98 (s、 311)。
4.11 (s+ 31()、 7.19 (d、 1
10.7.23 (s、 IH)。
10.7.23 (s、 IH)。
7.26−7.40 (m、 31()、 7.57
(s、 l1l)、 7.78−7.90 (m、 2
H)、 10.79 (br、 H1ll参考例11 9−(2−ピロリジノエチル)カルバモイル−2−メト
キシカルボニル−5−メトキシ−7−フェニル−IH−
ピロロ(2,3−f)キノリンMass 472 (
M”) ’H−NMR(C[1CIfflδppnl)1.73
−1.95 (m+ 48)、 2.55−2.90
(m、 4l−1)。
(s、 l1l)、 7.78−7.90 (m、 2
H)、 10.79 (br、 H1ll参考例11 9−(2−ピロリジノエチル)カルバモイル−2−メト
キシカルボニル−5−メトキシ−7−フェニル−IH−
ピロロ(2,3−f)キノリンMass 472 (
M”) ’H−NMR(C[1CIfflδppnl)1.73
−1.95 (m+ 48)、 2.55−2.90
(m、 4l−1)。
2.97 (t、 21+)、 3.84 (m、 2
1()、 3.97 (s、 3H)。
1()、 3.97 (s、 3H)。
4.08 (s、 3H)、 7.17 (d、
IH)、 7.35−7.52(m+ 3H)、 7.
89 (s、 l11)、 8.00−8.20 (m
、 3H)。
IH)、 7.35−7.52(m+ 3H)、 7.
89 (s、 l11)、 8.00−8.20 (m
、 3H)。
11.1 (br、 IH)
参考例12
2−オクチルカルバモイル−5−メトキシ−7゜9−ビ
スメトキシカルボニル−IH−ピロロ〔2゜3−f〕キ
ノリン m、p、 189〜191 ″ Mass 469 (M’)、 454’H−NMR(
CDC1i、δppm)0.90 (t、 3H)、
1.1.8−1.56 (m、 10tl)、 1.5
6−1.77 (m、 2H)、 3.53 (q、
2H)、 4.11 (s、 3H)。
スメトキシカルボニル−IH−ピロロ〔2゜3−f〕キ
ノリン m、p、 189〜191 ″ Mass 469 (M’)、 454’H−NMR(
CDC1i、δppm)0.90 (t、 3H)、
1.1.8−1.56 (m、 10tl)、 1.5
6−1.77 (m、 2H)、 3.53 (q、
2H)、 4.11 (s、 3H)。
4.14 (s+ 3H)、 4.18 (s、 31
1)、 6.23 (t、 br。
1)、 6.23 (t、 br。
III)、 6.90 (d、 1.8)、 7.27
(s、 l1l)、 8.93 (s。
(s、 l1l)、 8.93 (s。
IH)、 12.15 (br、 IN)実施例1
2−メトキシカルボニル−5−メトキシ−7−フェニル
−】H−ピロロC2,If)キノリン−9−カルボン酸
エチル1.56 gをアセトニトリル30m1と水7.
5 mlの混合溶媒に懸濁させた後、水冷下で硝酸セリ
ウム(TV)アンモニウム11.6gを加えた。水冷下
で15分撹拌した後、水75m2を加えた。析出した固
体を濾別し、アセトニトリルで再結晶して、9−エトキ
シカルボニル−2−メドキシカルボニル−7−フェニル
−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ
〔2゜3−f〕キノリン1.36 gを得た。
−】H−ピロロC2,If)キノリン−9−カルボン酸
エチル1.56 gをアセトニトリル30m1と水7.
5 mlの混合溶媒に懸濁させた後、水冷下で硝酸セリ
ウム(TV)アンモニウム11.6gを加えた。水冷下
で15分撹拌した後、水75m2を加えた。析出した固
体を濾別し、アセトニトリルで再結晶して、9−エトキ
シカルボニル−2−メドキシカルボニル−7−フェニル
−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ
〔2゜3−f〕キノリン1.36 gを得た。
m、p、 243〜248゜
Mass 404 (M”)、 376、272’H
−NMR(CDC]i−DMSO−d6. 6ppm)
1.56 (t、 3tl)、 3.96 (s、 3
H)、 4.65 (Q+ 28)。
−NMR(CDC]i−DMSO−d6. 6ppm)
1.56 (t、 3tl)、 3.96 (s、 3
H)、 4.65 (Q+ 28)。
7.37 (d、 LH)、 7.50−7.63 (
TI、 3H)、 8.17(d、 d、 2H)、
8.64 (s、 IH)実施例2 2−メトキシカルボニル−5−メトキシ−9−オクチル
カルバモイル−7−フェニル−IH−ピロロ(2,3−
f)キノリン8. OOgをアセトニトリル140m1
と水35m1の混合溶媒に懸濁させた後、水冷下で硝酸
セリウム(IV)アンモニウム49、5 gを加えた。
TI、 3H)、 8.17(d、 d、 2H)、
8.64 (s、 IH)実施例2 2−メトキシカルボニル−5−メトキシ−9−オクチル
カルバモイル−7−フェニル−IH−ピロロ(2,3−
f)キノリン8. OOgをアセトニトリル140m1
と水35m1の混合溶媒に懸濁させた後、水冷下で硝酸
セリウム(IV)アンモニウム49、5 gを加えた。
水冷下で15分間撹拌し、次いで水330 mlを加え
た。クロロホルムで抽出した後、クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得られ
た結晶をアセトニトリル溶媒より再結晶して、2−メト
キシカルボニル−9−オクチルカルバモイル−7−フェ
ニル−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピ
ロロ(2,If)キノリン]、 68 gを得た。
た。クロロホルムで抽出した後、クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得られ
た結晶をアセトニトリル溶媒より再結晶して、2−メト
キシカルボニル−9−オクチルカルバモイル−7−フェ
ニル−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピ
ロロ(2,If)キノリン]、 68 gを得た。
m、p、 218〜221 ’
Mass 489 (M’+2)、 457’l(−
NMR(CDChlδppm)0.87 (t、 3H
)、 1.18−1.70 (n+、 1011)、
1.87−2.07 (m、 28)、 3.79 (
q、 2)1)、 3.97 (s、 3H)。
NMR(CDChlδppm)0.87 (t、 3H
)、 1.18−1.70 (n+、 1011)、
1.87−2.07 (m、 28)、 3.79 (
q、 2)1)、 3.97 (s、 3H)。
7.12−7.25 (m、 4H)、 7.65 (
s、 II()、 7.70−7.81 (m、 2H
)、 8.36 (t+ br、 IH)、 12.1
2 (br。
s、 II()、 7.70−7.81 (m、 2H
)、 8.36 (t+ br、 IH)、 12.1
2 (br。
IH)
実施例3
2−メトキシカルボニル−5−メトキシ−7−メチル−
IH−ピロロ(2,3−f )キノリン2.16gをア
セトニトリル60mと水151dの混合溶媒に懸濁させ
た後、水冷下で硝酸セリウム(TV)アンモニウム24
gを加えた。水冷下で10分間撹拌し、次いで水400
dを加えた。クロロホルムで抽出した後、クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下で
クロロホルムを留去し、得られた結晶をアセトニトリル
溶媒で再結晶して、2−メトキシカルボニル−7−メチ
ル−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロ
ロ[2,1−f)キノリン1.42 gを得た。
IH−ピロロ(2,3−f )キノリン2.16gをア
セトニトリル60mと水151dの混合溶媒に懸濁させ
た後、水冷下で硝酸セリウム(TV)アンモニウム24
gを加えた。水冷下で10分間撹拌し、次いで水400
dを加えた。クロロホルムで抽出した後、クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下で
クロロホルムを留去し、得られた結晶をアセトニトリル
溶媒で再結晶して、2−メトキシカルボニル−7−メチ
ル−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロ
ロ[2,1−f)キノリン1.42 gを得た。
m、p、 285″dec
Mass 270 (M”)、 242.210’H
−101R(CDC1,3−DMSO−d、、δppI
11)2.62 (s、 311L 3.91 (s、
3H)、 7.19 (d、 IH)。
−101R(CDC1,3−DMSO−d、、δppI
11)2.62 (s、 311L 3.91 (s、
3H)、 7.19 (d、 IH)。
7.46 (d、 IH)、 8.62 (d、 1B
)、 13.2 (br、 IH)実施例と同様の方法
により以下の化合物が合成される。
)、 13.2 (br、 IH)実施例と同様の方法
により以下の化合物が合成される。
実施例4
2−メトキシカルボニル−9−オクチルオキシカルボニ
ル−7−フェニル−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキ
/−IH−ピロロ(2,3−f)キノリン m、p、 135〜150 (dec)Mass
490 (M’+2)、 46ONMR(CDCh
、 δppm) 0.89 (t、 3H)、 1.20−1.70 (
m、 l0H)、 1.81−2.00 (m、 2H
)、 3.95 (s、 3!I)、 4.56 (t
、 2H)。
ル−7−フェニル−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキ
/−IH−ピロロ(2,3−f)キノリン m、p、 135〜150 (dec)Mass
490 (M’+2)、 46ONMR(CDCh
、 δppm) 0.89 (t、 3H)、 1.20−1.70 (
m、 l0H)、 1.81−2.00 (m、 2H
)、 3.95 (s、 3!I)、 4.56 (t
、 2H)。
7.42 (d、 III)、 7.45−7.63
(n+、 3H); 8.08−8.20 (m、 2
B)、 8.49 (s、 III)、 12.77
(br、 IH)実施例5 9−メチルカルバモイル−2−メトキシカルボニル−7
−フェニル−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ=I
H−ピロロ(2,3−f)キノリン m、p、 300’ > Mass 390 (M’+2)、3611R17
20cm−’、1675cm 実施例6 9−ブチルカルバモイル−2−メトキシカルボニル−7
−フェニル−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−I
H−ピロロ(2,3−f)キノリm、p、 28B
−294° (dec)Mass 432 (M”
+1)、403’H−NMR(CDCI3−DMSO−
d6.δppm)0.97 (t、 3H)、
1.33− 1.54 (m、 2H)、 1.
54 −1.74 (m、 21()、 3.4
8 (m+ 28)、 3.91 (s、
3)1)。
(n+、 3H); 8.08−8.20 (m、 2
B)、 8.49 (s、 III)、 12.77
(br、 IH)実施例5 9−メチルカルバモイル−2−メトキシカルボニル−7
−フェニル−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ=I
H−ピロロ(2,3−f)キノリン m、p、 300’ > Mass 390 (M’+2)、3611R17
20cm−’、1675cm 実施例6 9−ブチルカルバモイル−2−メトキシカルボニル−7
−フェニル−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−I
H−ピロロ(2,3−f)キノリm、p、 28B
−294° (dec)Mass 432 (M”
+1)、403’H−NMR(CDCI3−DMSO−
d6.δppm)0.97 (t、 3H)、
1.33− 1.54 (m、 2H)、 1.
54 −1.74 (m、 21()、 3.4
8 (m+ 28)、 3.91 (s、
3)1)。
7.21 (d、 1tl)、 7.45− 7
.63 (m、 3H)、 8.10−8.30
(m、 3H)、 9.44 (t、 b
r、 18)、 12.57 (br。
.63 (m、 3H)、 8.10−8.30
(m、 3H)、 9.44 (t、 b
r、 18)、 12.57 (br。
実施例7
9−(2−ピロリジノエチル)カルバモイル−2−メト
キシカルボニル−7−フェニル−4,5−ジヒドロ−4
,5−ジオキソ−IH−ピロロC2,3−f)キノリン
・HNO,・H2O、、、p、> 300″ Mass 474 (M”+2) ’H−NMR(CDCI3−DMSO−d5.δI)I
)In)1.92−2.27 (m、 4H)、 3.
10−3.63 (n+、 6H)。
キシカルボニル−7−フェニル−4,5−ジヒドロ−4
,5−ジオキソ−IH−ピロロC2,3−f)キノリン
・HNO,・H2O、、、p、> 300″ Mass 474 (M”+2) ’H−NMR(CDCI3−DMSO−d5.δI)I
)In)1.92−2.27 (m、 4H)、 3.
10−3.63 (n+、 6H)。
3.80 (m、 2H)、 3.89 (s、 31
()、 7.16 (s、 IH)。
()、 7.16 (s、 IH)。
7.40−7.64 (m、 3H)、 8.13−8
.28 (m、 21(LSI 8.37 (s、 DI)、 9.79 D、
br、 IH)、 12.45 (br。
.28 (m、 21(LSI 8.37 (s、 DI)、 9.79 D、
br、 IH)、 12.45 (br。
IH)
実施例8
2−ブチルカルバモイル−7,9−ビスメトキシカルボ
ニル−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピ
ロロ(2,3−f)キノリンm、p、 269−275
a(dec)Mass 415 (M”+2) ’H−NMR(CDCI3−DMSO−d61δppm
)0.96 (t、 3H)、 1..30−1.49
(m、 2H)、 1.49−1.67 (m、 2
B)、 3.33 (q、 2H)、 4.04 (s
、 3H)。
ニル−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピ
ロロ(2,3−f)キノリンm、p、 269−275
a(dec)Mass 415 (M”+2) ’H−NMR(CDCI3−DMSO−d61δppm
)0.96 (t、 3H)、 1..30−1.49
(m、 2H)、 1.49−1.67 (m、 2
B)、 3.33 (q、 2H)、 4.04 (s
、 3H)。
4.18 (s、 3H)、 7.53 (d、 IH
)、 8.46 (t、 br。
)、 8.46 (t、 br。
IH)、 8.73 (s、 1M)、 12.52
(br、 IH)実施例9 2−オクチルカルバモイル−7,9−ビスメトキシカル
ボニル−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−
ピロロ(2,1−f’lキノリンm、p、 251−2
57°(dec)Mass 471 (M’+2) ’II−NMR(CDCI i−DMSO−d61δp
pm)0.88 (t、 3H)、 1.41
− 1.50 (m、 108)、 1.50−
1.75 (111,28)、 3.36 (q
、 2tl)、 4.OT (s、 3H)。
(br、 IH)実施例9 2−オクチルカルバモイル−7,9−ビスメトキシカル
ボニル−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−
ピロロ(2,1−f’lキノリンm、p、 251−2
57°(dec)Mass 471 (M’+2) ’II−NMR(CDCI i−DMSO−d61δp
pm)0.88 (t、 3H)、 1.41
− 1.50 (m、 108)、 1.50−
1.75 (111,28)、 3.36 (q
、 2tl)、 4.OT (s、 3H)。
4.18 (s、 3H)、 7.53 (d
、 LH)、 8.25 (t、 br。
、 LH)、 8.25 (t、 br。
18)、 8.78 (s、 II()、 1
2.65 (br、 l1l)実施例10 50■
錠 実施例1の化合物 50 ■ラクトー
ス 36 ■コーンスターチ
30 ■ステアリン酸カルシウ
ム 1 ■、ヒドロキシプロピルセルロー
ス 1 ■タルク −
2−亙120 ■ 本錠剤は常法により糖衣錠、フィルムコート錠とするこ
とができる。
2.65 (br、 l1l)実施例10 50■
錠 実施例1の化合物 50 ■ラクトー
ス 36 ■コーンスターチ
30 ■ステアリン酸カルシウ
ム 1 ■、ヒドロキシプロピルセルロー
ス 1 ■タルク −
2−亙120 ■ 本錠剤は常法により糖衣錠、フィルムコート錠とするこ
とができる。
Claims (2)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は低級アルコキシカルボニル基または炭素
数2〜12のアルキルカルバモイル基を示し、R_1が
低級アルコキシカルボニル基のとき、R_2は低級アル
キル基またはフェニル基を示し、R_3は水素、炭素数
2〜12のアルコキシカルボニル基またはアルキルカル
バモイル基およびアミノアルキルカルバモイル基を示し
、R_1がアルキルカルバモイル基のとき、R_2、R
_3はそれぞれ異なっていてもよい低級アルコキシカル
ボニル基を示す。〕 で表わされる化合物またはその医薬上許容し得る酸付加
塩。 - (2)請求項(1)記載の化合物を有効成分として含有
することを特徴とする5−リポキシゲナーゼ阻害剤また
は脂質過酸化防止剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9107689A JPH02270872A (ja) | 1989-04-11 | 1989-04-11 | ピロロ〔2,3―f〕キノリンキノン化合物およびその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9107689A JPH02270872A (ja) | 1989-04-11 | 1989-04-11 | ピロロ〔2,3―f〕キノリンキノン化合物およびその用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02270872A true JPH02270872A (ja) | 1990-11-05 |
Family
ID=14016417
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9107689A Pending JPH02270872A (ja) | 1989-04-11 | 1989-04-11 | ピロロ〔2,3―f〕キノリンキノン化合物およびその用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02270872A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1978966A2 (en) * | 2006-01-23 | 2008-10-15 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic inhibitors of 5-lipoxygenase |
-
1989
- 1989-04-11 JP JP9107689A patent/JPH02270872A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1978966A2 (en) * | 2006-01-23 | 2008-10-15 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic inhibitors of 5-lipoxygenase |
JP2009523820A (ja) * | 2006-01-23 | 2009-06-25 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 5−リポキシゲナーゼの三環系抑制剤 |
EP1978966A4 (en) * | 2006-01-23 | 2010-11-10 | Amira Pharmaceuticals Inc | TRICYCLIC INHIBITORS OF 5-LIPOXYGENASE |
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