JPH02160A - アルコキシ基もしくはベンジルオキシ基またはベンジルチオ基で置換されたジーｔ‐ブチルフェノール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 日の　５上の１　ゝ 本発明は抗アレルギー活性を示す新規なジターシャリイ
ブチルフェノールに関する。また、このような化合物を
含む製薬組成物、このような化合物を用いる薬理学的方
法、及びこのような化合物を調製するための合成中間体
が記載される。

光皿少宜景 ロイコトリエンはりポキシゲナーゼ酵素系の作用により
アラキドン酸から誘導される新規な群の生物活性の媒介
物質である。ロイコトリエンは特に呼吸平滑筋及びまた
その他の組織に対し効力のある平滑筋収縮剤である。加
えて、ロイコトリエンは粘液生成、変調の血管透過性変
化を促進し、人間の皮膚の潜在性の炎症伝達物質である
。通常の不安定な前駆体ロイコトリエンＡ、から誘導さ
れるロイコトリエンには二つの群がある。これらの第一
のものはペプチドーリピドロイコトリエンであり、最も
重要なものはロイコトリエンＣ４及びＤ４である。これ
らの化合物はアナフィラキシ−の遅反応性物質として知
られる生物活性物質の集合的な原因である。

ロイコトリエンの第二の群の中で最も重要な化合物、即
ちジヒドロキシ脂肪酸はロイコトリエンＢ４である。こ
の化合物は好中球及び好酸球に対し効力のある走化剤で
あり、加えてこれらの細胞のその他の幾つかの機能を変
調し得る。また、この化合物はリンパ球の如きその他の
細胞タイプに影響を及ぼし、例えば抑制細胞及び天然の
キラー細胞の作用を変調し得る。ロイコトリエンＢ４は
、生体内に注入されると白血球の蓄積を促進する他に、
また効能のある痛覚過敏症剤であり、好中球依存性の機
構により血管透過性変化を変調し得る。

両者の型のロイコトリエンはりポキシゲナーゼ酵素の作
用によりアラキドン酸の酸素化に従って生成される。例
えばり、Ｍ、ベイリイ（Ｂａｉｌｅｙ）ら著、Ａｎｎ、
Ｒｐｔｓ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、土工、２０３（１９
８２）を参照のこと。

互吸基糸症状 ｆｆｕ　　ロイコトリエンは人間の気管、気管支及び肺
の柔細繊細片の潜在的な痙彎原物質であり、普通のボラ
ンティアにエアロゾルとして投与されると、肺活量の３
０％で空気流入の５０％減少を誘発する点でヒスタミン
より３．８００倍の効能がある。それらは動物の血管透
過性の増加を媒介し、人間の気管支の対外移植ｍ織（ｅ
ｘｐｌａｎｔｓ）の粘液生成を促進する。加えて、ロイ
コトリエンＢ４はまた粘液生成を媒介することがあり喘
息性肺の好中球及び好酸球の蓄積の重要な媒介物質であ
り得る。またリポキシゲナーゼ生成物は肥満細胞脱顆粒
の調節剤であると考えられ、人間の肺肥満細胞に関する
最近の研究は、コルチコステロイドではなくリポキシゲ
ナーゼ阻害因子が抗原誘発された肥満細胞脱顆粒を抑制
し得ることを示唆している。

試験管内研究は、人間の肺の抗原投与がロイコトリエン
の放出をもたらし、加えて精製された人間の肥満細胞が
相当量のロイコトリエンを生成し得ることを示している
。それ故、ロイコトリエンが人間の喘息の重要な媒介物
質であることが良く立証される。従って、リポキシゲナ
ーゼ阻害因子は喘息の治療の新規な類の薬である。例え
ば、Ｂ、サムエルソン（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ）著、５
ｃｉｅｎｃｅ　、２２０　％５６８〜５７５　　（１９
８３）を参照のこと。

３４　　乾廚は人口の２〜６％に影響を及ぼす人間の皮
膚病である。乾府及び関連する皮膚症状については適切
な治療がない。これらの病気にロイコトリエンが関係す
る証拠は以下のとおりである。

前乳頭病変（ｐｒｅｐａｐｉｌｌａｒｙ　Ｉｅｓｉｏｎ
ｓ）の発達の最も早期の出来事の一つは白血球の皮膚部
位への漸増である。人間の皮膚中にロイコトリエンＢ４
を注入すると顕著な好中球の蓄積をもたらす。人間の軸
層性皮膚中にはアラキドン酸代謝の肉眼的異常がある。

特に、非常に増加された量の遊離のアラキドン酸、並び
に多量のりポキシゲナーゼ生成物が測定し得る。ロイコ
トリエンＢ４は乾廚性病変中に検出されたが、関係のな
い皮膚中では生物学的に有意な量で検出されなかった。

ヱ上火玉二血圧伏 ロイコトリエンはアレルギー性鼻炎の患者からの鼻洗浄
物中測定でき、抗原投与に従って大巾に増加される。ロ
イコトリエンは粘液生成及びムシラリイ’クリアランス
（ｍｕｃｏｃｉｌｌａｒｙ　ｃｌｅａｒａｎｃｅ）を変
調することにより、及び炎症性白血球の蓄積を媒介する
ことにより、肥満細胞脱顆粒を調節するそれらの能力に
よりこの病気を媒介し得る。

また、ロイコ）　ＩＪエエンその他の病気を媒介する。

これらはアトピー性皮膚炎、唐風関節炎、胆のう痙彎及
び潰瘍性大腸炎を含む。更に、ロイコトリエンＣ４及び
Ｄ４は冠状動脈血管収縮剤及び大脳動脈血管収縮剤とし
て作用するのでそれらは心血管疾患に役割を果たし、ま
たこれらの化合物は心筋に陰性のイントロピック（ｉｎ
ｔｒｏｐｉｃ）作用を及ぼす。更に、ロイコトリエンは
白血球の作用及びリンパ球の作用を変調するそれらの能
力により炎症性疾患の重要な媒介物質である。

東芝の特開昭５０−３９２６２　　（１９８５年９月５
日に出願公告）には、置換ベンジルエーテル基または置
換ベンジルチオエーテル基を含有するジ−ターシャリイ
ブチルフェノール誘導体が開示されている。これらの化
合物は抗動脈硬化活性及び抗脂血（ａｎｔｉｌｉｐａｅ
ｍｉａ）活性を示すと云われている。

エリ・リリイ・アンド・カンパニイ　（Ｅｌｉ　Ｌｉ１
ｌｙａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ）の欧州特許第０１３２３
６７号（１９８５年１月３０日に公開）、ＵＳＶＳデフ
マシュウティカル・コーポレーション（Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌＣｏｒｐｏｒａ　ｔ　ｔｏｎ）の欧州特
許第０１８１５６８号（１９８６年５月２１日に公開）
、及びリリイ・インダストリイブ・リミティド（Ｌｉｌ
ｌｙ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）の英国
特許第２１４３８１７Ａ　（１９８５年２月２０日に公
開）は全て、エーテル結合またはチオエーテル結合を含
有する抗アレルギー性化合物を開示している。テトラゾ
ール基で置換されているアルコキシ基により４−位で２
．６−ジーｔ−ブチルフェノールが置換されている化合
物は知られていない。

テトラゾール環がベンジル環に直接結合されているベン
ジルオキシ基により４−位で２．６−ジｔ−ブチルフェ
ノールが置換されている化合物は知られていない。テト
ラゾリルまたはカルホキシカヘンジル環に直接結合され
ているペンジルチオ基により４−位で２，６−ジーｔ−
ブチルフェノールが置換されている化合物は知られてい
ない。

光尻■毘狙左翌凱 本発明は、 式Ｉ （式中、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、Ｂは３〜
８個の炭素原子の直鎖アルキレン基または （式中、Ｒは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシである）であり、 Ｄはカルボキシまたはテトラゾリルであり、であり、Ａ
が酸素である場合にはＤはテトラゾリルである）の化合
物、及びＤが低級アルキルエステル、（低級）アルキル
アミノ　（低級）アルキルエステル、製薬的に許容し得
る（低級）アルキルアミノ　（低級）アルキルエステル
付加塩及び製薬的に許容し得るカルボン酸塩からなる群
から選ばれたカルボキシルである化合物の誘導体、及び
Ｄが製薬的に許容し得るテトラゾリル基のアルカリ金属
塩及びアルカリ土類金属塩から選ばれたテトラゾリルで
ある化合物の誘導体に関する。また本発明は上記化合物
を使用する薬理学的な方法及び上記化合物を含む製薬配
合物に関する。

更に、本発明は或種の弐Ｉの化合物を調製するための新
規な中間体に関するものであり、その中間体は下記の式
■の化合物である。

（式中、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、Ｂは３〜
８個の炭素原子の直鎖アルキレン基または（式中、Ｒは
水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで
ある）であり、但しＡが硫黄ある） 本明細書中に使用される、アルキル及びアルコキシに関
する“低級°という用語は、直鎖または分岐鎖配置の１
〜約４個の炭素原子を含有するアルキル基及びアルギル
基を表わす。

Ｄがテトラゾリルである弐Ｉの化合物に於いて、当業者
に知られるようにテトラゾリルの二つの互変異性体が存
在する。互変異性体の両者は本発明の範囲内にある。

製薬的に活性な酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、アルミニウム塩及びその他の金属塩及びアミン塩の
如き製薬的に許容し得る塩が活性の点で酸の均等物であ
り、成る場合には吸収、製剤化等の点で有利であり得る
ことが当業界で公知である。Ｄとしてカルボキシルを含
有する本発明の化合物の製薬的に許容し得るカルボン酸
塩は、好ましくは温和な条件下の、酸と塩基との反応及
びひき続いての蒸発乾固により不活性雰囲気中で調製さ
れる。塩基は有機塩基、例えばナトリウムメトキシドま
たはアミンまたは無機塩基、例えば水酸化ナトリウムで
あってもよい。また、カルボン酸塩の陽イオン、例えば
ナトリウムは、第二の陽イオンの塩が選択された溶媒に
一層不溶性である場合にカルシウムまたはマグネシウム
の如き第二の陽イオンにより置換されてもよい。

Ｄとしてカルボキシルを含有する本発明の化合物のその
他の誘導体はアルキルエステル、アルキルアミノアルキ
ルエステル及び後者の塩を含む。

エステル誘導体に於いて、ニルボン酸基の水素部分がア
ルキルまたは置換アルキル、好ましくはアルキルアミノ
アルキル基で置換される。

本発明の化合物のエステルは、酸性化合物の調製中に中
間体として得られてもよい。成る場合には、エステルは
通常の合成法を用いて直接調製されてもよい。これらの
エステルは抗アレルギー活性を示し得るが、それらは主
として合成中間体として興味があるが、成る場合には加
水分解性または塩形成性のエステルは治療剤として興味
があり得る。好ましいエステルはアルキル基中に１〜４
個の炭素原子を有するアルキルエステル及びアルキルア
ミノアルキルエステルである。

エステル誘導体は、ジメチルホルムアミド中で上記の化
合物のアルカリ金属塩をヨウ化アルキルまたはジアルキ
ルアミノアルキルクロリドでアルキル化することにより
、あるいは下記の反応式■、工程（１）において酸に代
えてエステルを出発物質とすることにより得られてもよ
い。

また、製薬的に許容し得るアルカリ金属塩及びアルカリ
土類金属塩は、当業者に公知の方法によりＤがテトラゾ
リルである式■の化合物から調製されてもよい。

好ましい式Ｉの化合物は、５−　（６−（３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシルコテ
トラゾールである。

Ｄがテトラゾリルである式■の本発明の化合物は、下記
の反応式Ｉ　（式中、Ｘはハロゲンであり、Ａ及びＢは
上記のとおりである）の方法に従って調製し得る。

反応式Ｉ ■ 反応式■の工程（１）に於いて、まず既知の２，６ジー
ｔ−ブチル−１，４−ヒドロキノン（Ａが酸素である式
■の化合物）が、それをＮ、Ｎ−ジメチルポルムアミド
の如き極性溶媒の存在下で水素化ナトリウムまたは水素
化カリウムの如き水素化金属と反応させることにより塩
に変換され、ついでＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの如
き極性溶媒中の１．１〜１．４当量の式■のハロアルキ
ルニトリルまたはハロペンシルニトリルを含む溶液と混
合される。上記の反応混合物は１２０℃で１２〜４８時
間加熱される。また、反応は加熱しないで行なってもよ
い。式■のハロアルキルニトリルは既知化合物であり、
また既知の方法により調製されてもよく、７−ブロモへ
ブタンニトリル等を含む。また弐■のシアノベンジルハ
ライドは既知の化合物であり、また既知の方法により調
製されてもよく、ｐ−シアノベンジルプロミドを含む。

また、既知の２，６−ジーｔ−ブチル−４−メルカプト
フェノール（Ａが硫黄である式■の化合物）が、エタノ
ールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの如き極性溶
媒の存在下で１当量の弐■のハロペンシルニトリル及び
１当量の水酸化ナトリウムの如き塩基と組合される。つ
いで、その溶液は薄層クロマトグラフィーが反応の完結
を示すまで還流下で加熱される。式■の中間体は容易に
単離される新規な化合物であり、例えばクロマトグラフ
ィー及び／または再結晶により精製し得る。

工程（２）に於いて、式■の中間体がＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドの如き極性溶媒の存在下で３．０〜６．０
当量のアジ化すトリウム、３．０〜６．０当量の塩化ア
ンモニウム、及び１．０当量の塩化リチウムと組合され
る。上記の反応混合物は密栓フラスコ中で１００〜１２
０℃で１２〜１４０時間加熱される。また、弐■の中間
体は１−メチルピロリジノンの存在下で約１．５当量の
塩化トリエチルアンモニウム及び約３当量のアジ化ナト
リウムと組合される。上記の反応混合物は窒素雰囲気下
で約１５０℃で１６〜７２時間加熱される。式Ｉの亜属
である式■の生成物が容易に単離され、例えばクロマト
グラフィー及び／または再結晶により精製し得る。

Ｄがカルボキシである式Ｉの本発明の化合物は、下記の
反応式■（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは上記のとお
りである）の方法に従って調製し得る。

反応式■ ■ ■ ■ 反応式■に於いて、既知の２．６−シーｔ〜ブチル−４
−メルカプトフェノール（Ｖｌ）が、水性エタノールの
如き極性溶媒の存在下で１当量の式■のα−八コロ−ト
ルイル酸び２当量の水酸化カリウムの如き塩基と組合さ
れる。式■の化合物は既知化合物であり、また既知の方
法を用いて調製されてもよく、α−プロモーｐ−トルイ
ル酸を含む。その反応は完結するまで還流下に加熱され
る。

式Ｉの亜属である式■の生成物は容易に単離、精製し得
る。

式■の化合物の活性は、生体内試験により容易に実証し
得る。使用される生体内試験は当業者に公知のいずれの
ものであってもよい。好ましくは、感作モルモットの気
管支収縮が抗原投与の際に測定される。活性化合物は１
００■／　ｋｇ以下の腹腔内のＥ　Ｄ　＝　ｏ、好まし
くは５０ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ、。

を示すものである。最も好ましい化合物は２５塘／ｋｇ
で活性である。この試験はピエチュタ（Ｐｉｅｃｈｕｔ
ａ）　　ら著、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　３８．３８５　
（１９８４）及び更に詳細にはハンマーベック（Ｈａｍ
ｍｅｒｂｅｃｋ）及びスウィングル（Ｓｗｉｎｇｌｅ）
著、Ｉｎｔ、　Ａｒｃｈｓ、＾ｌｌｅｒｇｙ八ｐｐ１．
　へＩｍｎ＋ｕｎ、、　　　７　４．　８　４〜９　０
　　（１９８４）　　に広範に記載されている。その試
験は下記のような修正形で使用される。雄バートリーモ
ルモット（２５０〜６００　ｇ）を抗ヒスタミン剤、例
えばクロルフェニラミンで前処理し、ついで抗原投与１
５分前に本発明の化合物を約１〜４０■／　ｋｇの量で
腹腔内投与するか、あるいは抗原投与３０分前に同じ投
薬量で経口投与した。動物を倒立デシケータ−ジャー（
１８Ｘ１４ＣＩ１１）の下に置き、圧縮空気源から一定
流量の空気をチェンバー中に流入して低酸素症を防止し
１０■／　ｍ　１の濃度で水または卵白アルブミンのい
ずれかを用いてエアロゾルで抗原投与した。チェンバー
を出る空気流及び呼吸による変動を、ベックマン型Ｒダ
イノグラフ（ｄｙｎｏｇｒａｐｈ）　（ベックマン・イ
ンストルメンツ・インコーポレーション（Ｂｅｃｋｍａ
ｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ。

Ｉｎｃ、）から入手）に結合されたフライシュ（Ｆｌｅ
ｉｓｃｈ）Ｎｏ、０Ｏ００の気流速度計（ベックマン・
インストルメンツ・インコーポレーション（シラー・パ
ーク・イリノイ州）から入手）を備えた別の出口によっ
て監視した。第三の出口を通してのエアゾール適用は、
Ｎ１４デビルビス（Ｄｅｖｉ　１ｂｉｓｓ）ネプライザ
（ザ・デビルビス・カンバニイ　（Ｔｈｅ　Ｄｅｖｉｌ
ｂｉｓｓＣｏｍｐａｎｙ）　（サマーセット、ペンシル
バニア州から入手）により１５０　ｍｍ１１ｇで９０秒
間行なわれた。

観察された特徴的な呼吸パターンは、チェンバー中に同
時に起こる二つの空気交換プロセスの合計である。一つ
の交換プロセスは動物に出入する空気の吸気及び呼気に
より、一方他の交換プロセスは呼吸移動によりチェンバ
ーに出入する空気流による。得られたトレーシングはこ
れらの流量の合計の機械的な表示である。特徴的なスパ
イキング（ｓｐｉｋｉｎｇ）　（’ノツチング（ｎｏｔ
ｃｈｉｎｇ）　　’　）がトレーシング上に置かれ、こ
のノツチングは過度に拡大された呼気移動であるようで
あり、その頻度は気管支収縮反応の激しさと相関関係が
ある。エアロゾルの抗原投与の開始４分後に始まる１５
分間のノツチングの頻度は種々の治療を比較するのに使
用される。を値がｐ＜０．０５に達した場合に、効果は
有意であると考えられる。

また化合物は、ロイコトリエン合成の抑制に関する更に
特別な試験に於いて試験されてもよい。

活性化合物は１００マイクロモル以下、好ましくは２５
マイクロモル未満のＩＣｓ。を示す化合物である。最も
好ましい化合物は１０マイクロモル以下のｒｃ、。を示
す。化合物は無傷細胞中または音波処理された細胞中の
いずれかで試験される。無傷細胞分析はフェルハーゲン
（Ｖｅｒｈａｇｅｎ）ら著、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒ　
１６　Ｂ、２３〜２８　（１９８４）に記載されたもの
と同様である。標準の操作を用いて人の白血球が調製さ
れる。細胞は１ミリモルの塩化カルシウムを含むｐＨ７
，４のトリス（Ｔｒｉｓ）　１１衝液中で培養される。

ビヒクルまたは薬剤培養後に、細胞はカルシウムイオノ
ファＡ２３１８７（４μｇ／ｍｌ）で活性化される。室
温で１０分後に、細胞は遠心分離にかけられ上澄液が放
射性同位元素標識免疫測定によるＬＴＣ４含量の分析用
に貯蔵される。細胞音波処理分析は門、ステインホフ（
Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ）らの細胞不含のロイコトリエン生
合成系（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙ、　Ａｃｔａ
、　　６８．２８（１９８０））を利用し、それは均質
化されたネズミの好塩基球白血病細胞からなる。ロイコ
トリエン合成はアラキトネートの添加により開始される
。溶液が遠心分離され、上澄液が、アエリングハウス（
八６ｒｉｎｇｈａｕｓ）　　らによりＦＥＢＡ　Ｌｅｔ
ｔｅｒ　１４６．１１１〜１１４に記載されたように開
発された放射性同位元素標識免疫測定を用いて分析され
る。

薬剤はエタノールまたはジメチルスルホキシド中に溶解
され、５分間予備培養される。フェニドンが正の制御と
して使用される。

実施例４及び２２の化合物の経***性は、コンゼソトー
ロスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ）生体内試
験法を用いて実証された。活性は以下の操作に従って測
定された。コンゼットロスラー技術（１１，コンゼット
及びＲ，ロスラー著、Ｎａｕｎｙｎ−５ｃｈｍｉｅｄｂ
ｅｒｇｓＡｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｋｏｌ　、１９５．
７１〜７４　（１９４０））を用いて雄のハートレイ種
モルモット（３５０〜５００　ｇ）の抗原投与に対する
化合物の効果を評価した。卵白アルブミンによる感作（
５０ｍｔｒ／ｋｇ腹腔内投与）１４日後に、モルモット
をベンドパルビタール（７０■／ｋｇ、ＴＩＩｘ腔内投
与）で麻酔し、自発呼吸をスクシニルコリン（２■／ｋ
ｇ、腹腔内投与）で消失させた。気管にカニユーレを挿
入し、呼吸を小型人工呼吸器（５ｍｌ／１呼吸、８７呼
吸／１分、１０ｃｍ水）で正圧下で保持した。気管支収
縮反応答は、示差圧力変換器と直列の気流速度計により
測定された肺への空気の流出の生理的記録計のトレーシ
ングの増大された可動域として表わされた。モルモット
を抗ヒスタミン剤、例えばクロルフェニラミンで前処理
し、ついで０．ｌＮＮａＯＨ中の化合物の溶液を約５〜
４０ｍｇ／ｋｇの量で経口投与した。その３０分後に、
動物に卵白アルブミン（３００μｇ／ｋｇ、静脈内投与
）で抗原投与した。

本発明の製薬組成物は、ロイコトリエンの哺乳類の生合
成の抑制あるいは所望の治療に適した投薬形態の充分な
量の式１の化合物を含む。上記組成物中の式Ｉの化合物
の有効濃度は、投与の様式、投薬形態及び薬理効果及び
所望量により必要とされるように変化する。

喘息の如き肺の症状の治療には、投与の様式は経口投与
、非経口投与、吸入による投与、生薬による投与、等で
あってもよい。好適な投薬形態は錠剤、エリキシル剤、
乳剤、溶液、カプセルであり、遅延放出投薬形態または
持続放出投薬形態を含む。吸入による投与のための投薬
形態はエアロゾル及びスプレーを含み、計量投薬量で投
与されてもよい。

アレルギーまたはアレルギー反応を治療するためには、
式Ｉの化合物は通常の様式により、例えば経口投与、非
経口投与、局所投与、皮下投与、吸入による投与等によ
り投与されてもよい。経口及び非経口の投薬形態は肺の
治療について記載したとおりである。局所投与の投薬形
態は軟膏、スプレー、制御放出バッチ、粉末、溶液等を
含む。

炎症を治療するためには、投与の様式は経口投与、非経
口投与、生薬による投与等であってもよい。種々の投薬
形態は上記のとおりである。

軸層、アトピー性皮膚炎等の如き支店疾患の治療には、
経口投与、局所投与または非経口投与が有用である。疾
患領域への局所投与には、軟膏、バッチ、制御放出バッ
チ、乳剤等が便利な投薬形態である。

心血管症状を治療するには、経口投与または腹腔内投与
の如き、好適な投与様式が使用されてもよい。

上記の普通の投薬形態の他に、式Ｉの化合物はまた、種
々の効用及び指示のため、あるいはロイコトリエン合成
を抑制するため、制御された放出手段及び／または送出
装置により投与されてもよい。

好適な投薬形態を調製するに際し、通常の配合操作及び
成分、例えば希釈剤、担体等が使用されてもよい。好適
な固体担体の例は、ラクトース、テラアルバ（ｔｅｒｒ
ａ　ａｌｂａ）　、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペ
クチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸等である。好適な液体担体の例はシロップ、落花
生油、オリーブ油、ＰＥＧ−４００、水等である。同様
に、担体または希釈剤は、グリセリルモノステアレート
、またはグリセリルジステアレートの如き、当業界で公
知の時間遅延材料を含んでもよく、これらは単独でも有
用であり、あるいは例えばワックスと組合せて有用であ
る。

以下の実施例は本発明を説明するために示されるが、本
発明を限定することは意図されない。

窒素雰囲気下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍ
ｊｌ！中の３．５−ジ−ｔ−ブチル−１，４−ヒドロキ
ノン１１．２　ｇ　（０，０５モル）の溶液を、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド２５ｍＡ中の６０％水素化ナト
リトリム２．４ｇ（０，０６モル）のＱ　Ｑ５液に滴下
して添加し、ついでＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミド２０
ｍβ中のｐ−シアノベンジルプロミド１１．８　ｇ　（
０，０６モル）の溶液を滴下して添加した。生成混合物
を１２０℃で４８時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ
褐色の固体として粗生成物を得た。この物質をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製しヘキサン中の４％の
酢酸エチルで溶出し、続いて単離物質をヘキサンを用い
てすりつぶし、エタノールで再結晶して白色の２゜６−
ジーｔ−ブチル−４−（（４−シアノフェニル）−メト
キシラフエノール６．２ｇを得た。融点１６６〜１６９
℃。元素分析二０２□１１．．ＮＯ２として計算値二〇
（χ）、７８．３　、Ｈ（χ）、８．１、Ｎ（χ）、４
．０、実測値二Ｃ（χ）、７８．７　、Ｈ（χ）、８．
１、Ｎ（χ）、４．０゜実施例１からの２，６−ジーｔ
−ブチル−４〔（４−シアノフェニル）メトキシラフエ
ノール１．６８ｇ（５ミリモル）、アジ化ナトリウム０
．９７ｇ（１５ミリモル）、塩化アンモニウム０．３０
　ｇ（１５ミリモル）、塩化リチウム０．２１ｇ（５ミ
リモル）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍ（ｌ
の混合物を、密栓フラスコ中で１００℃で１６時間加熱
した。反応混合物を氷と水の混合物中に注ぎ、ついでク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を水洗し、
乾燥し、蒸発させて、油状物として粗生成物を得た。油
状物を水ですりくだいて固体を得た。固体をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、５　／　９４．５　
／　０．５の比のメタノール／クロロホルム／酢酸の混
合物で溶出し、続いてメタノール、クロロホルム及びヘ
キサンの混合物で２回再結晶して白色の５−（４−（３
，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシメチ
ル）−フェニルコテトラゾール０．２２ｇを得た。融点
２３５〜２３７°Ｃ０元素分析：ＣＺ２１１２８Ｎ、０
２　（！：して計算値：　Ｃ（＄Ｌ６９．４　、＋１（
＄）、７．４、Ｎ（χ）、１４．７　、実測値二〇（χ
）、６９．０　、Ｈ（χ）、７．６、Ｎ（χ）、１４．
６゜ 窒素雰囲気下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｆ
ｆ１７！中の３，５−ジ−ｔ−ブチル−１，４ヒドロキ
ノン１１．２　ｇ　（０，０５モル）の溶液を、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド２５ｍｊｌ！中の６０９４水素
化すトリウム２．４ｇ（０，０６モル）の懸濁液に１０
分の期間で滴下して添加した。ついでＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍ１中の７−プロモヘプ
タンニトリル１１．４ｇ（０，０６モル）ノ溶液を添加
し、生成混合物を１２０℃で４８時間加熱した。反応混
合物を水中に注ぎ混合物をヘキサンで抽出した。ヘキサ
ン抽出物を水洗し、ついで乾燥、蒸発させて油状物とし
て粗生成物を得た。

この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより２回
精製し酢酸エチル及びヘキサンの混合物で溶出して油状
物として７−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−イーヒドロキ
シフェノキシ）へブタンニトリルを得た。構造を赤外ス
ペクトル及びＮＭＲスペクトル分析により確Ｓ忍した。

実施例４ の調製 実施例３からの７−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェノキシ）へブタンニトリル４．０ｇ（１２
，１ミリモル）、アジ化ナトリウム２．３５ｇ　（３６
，２ミリモル）、塩化アンモニウム１．９４ｇ（３６，
２ミリモル）、塩化リウチム０．５１ｇ（１２，１ミリ
モル）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＡを密
栓フラスコ中で１２０°Ｃで４８時間加熱した。この混
合物にアジ化ナトリウム２．３５ｇ（３６，２ミリモル
）及び塩化アンモニウム１．９４ｇ（３６，２ミリモル
）を添加し、加熱を更に４８時間続けた。反応混合物を
水中に注ぎ、クロロホルムで２回抽出した。クロロホル
ム抽出物を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させて暗色の油状物として粗生成物を得た。

この油状物を酢酸エチル及びヘキサンの混合物で４回再
結晶し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、９８／２１０．２５の比のクロロホルム／メタノ
ール／酢酸の混合物で溶出させた。更に３回再結晶した
後、５−（６−（３，５ジーｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェノキシ）ヘキシル〕−テトラゾール（融点１２８
〜１３１’Ｃ）０．９２ｇを白色固体として得た。元素
分析：Ｃｚ＋ＩｈＪｔＯ□として計算値：Ｃ（χ）、６
７．４　、Ｈ（χ）、９．２、Ｎ（χ）、１５．０　、
実測値二〇（χ）、６７．４　、Ｉ＋（χ）、９．３、
Ｎ（Ｘ）、１５．２　　。

窒素雰囲気下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍ
ｊ２中の３，５−ジ−ｔ−ブチル−１，４ヒドロキノン
１１．２　ｇ　（０，０５モル）の？容液を、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド２５ｍ１中の６０％水素化ナトリ
ウム２．４ｇ（０，０６モル）の懸ｆ３液に滴下して添
加した。得られる混合物を３０分攪拌し、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２０ｍｊ！中の２−シアノヘンシルフ
ロミド１１．８　ｇ　（０，０５モル）の溶液を添加し
、反応を１２０°Ｃで１６時間加熱した。反応混合物を
水中に注ぎ、５％塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させて油状物として粗生成物を得た。油状物
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してヘキサン中
の２％の酢酸エチルで溶出し、続いて酢酸エチルとヘキ
サンとの混合物で再結晶して白色の固体として２，６−
ジーｔ−ブチル−４−（（２−シアノフェニル）メトキ
シラフエノール９．１ｇを得た。融点１１７〜１１９℃
。元素分析：Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２として計算値：Ｃ（％
）、７ｇ、３　、）Ｉ（％）、　８．１、Ｎ（豹、４．
１、実測値：Ｃり％）、７８．Ｌ　、ｌ（（％）、８．
０１Ｎ（％）、　４．０゜ 実施例６ 窒素雰囲気下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍ
ｆ中の３．５−ジ−ｔ−ブチル−１，４−ヒドロキノン
１１．２ｇ（０，０５モル）の溶液を、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２０ｍ１中の６０％の水素化ナトリウム
２．４ｇ（０，０６モル）の懸濁液に１０分の期間にわ
たって滴下して添加した。

ついでＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１中の４
−７’ロモブチロニトリルの８．９ｇ（０，０６モル〉
の溶液を添加し、得られる混合物を１２０℃で４８時間
加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、ヘキサン中の２０
％の酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、
蒸発させて褐色の油状物を得た。この油状物を２回シリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルと
ヘキサンとの混合物で溶出し、続いてヘキサンで再結晶
して黄褐色の固体として４−　（３，５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシフェノキシ）ブチロニトリル２．５
ｇを得た。元素分析：　Ｃ＋ａＨｚＪＯｚとして計算値
二〇（χ）、？４．７　、Ｈ（χ）、９．４、Ｎ（Ｘ）
、４．８、実測値二〇（χ）、７５．０　、Ｈ（χ）、
９．７、Ｎ（χ）、４．７゜窒素雰囲気下で、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−１，４−ヒドロキノン１１．２　ｇ　（０，０５
モル）の溶液を、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド２５
ｍＡ中の６０％水素化ナトリウム２．４ｇ（０，０６モ
ル）の懸濁液に滴下して添加した。生成混合物を５０分
間攪拌し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３　Ｑｍｆｆ
中の３−シアノベンジルプロミド１１．８　ｇ　　（０
，０５モル）の溶液を添加した。反応混合物を１２０℃
で１６時間攪拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、５％
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて
油状物として粗生成物を得た。

この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
ヘキサン中の２％の酢酸エチルで溶出し、続いて酢酸エ
チルとヘキサンとの混合物で再結晶して白色の固体とし
て２，６−ジーｔ−ブチル４−（（３−シアノフェニル
）メトキシラフエノール２．４３　ｇを得た。融点７８
〜８１”Ｃ１元素分析：Ｃ２□Ｉ’２ＪＯｚとして計算
値二〇（χ）、７Ｂ、３　、Ｈ（χ）。

８．１　、Ｎ（χ）、、４．１、実測値：Ｃ（χ）、７
８．３　、Ｈ（χ）。

８．１　、Ｎ（χ）、４．１゜ 窒素雰囲気下で、２，６−ジーｔ−ブチル−４〔（２−
シアノフェニル）メト千シ〕フェノル４．００　ｇ　（
０，０１２モル）、トリエチルアミン塩酸塩２．４５　
ｇ　（０，０１８モル）、アジ化ナトリウム２．３２　
ｇ　（０，０３６モル）及び２−メチルピロリジノン２
００ｍ／の混合物を１５０℃で４８時間加熱した。反応
混合物を、水と氷の混合物中に注ぎ、ついで７５ｍｌず
つのジエチルエーテルで６回抽出した。ジエチルエーテ
ル抽出物を合わせ、水洗し、食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ついで蒸発させて黄オレンジ色の油
状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、溶媒２０００ｎ＋ｊ！当り３ｍｌの酢酸を含む
１：ｌのアセトン：ヘキサンで溶出し、続いて酢酸エチ
ルとヘキサンの混合液で再結晶して２、７６　ｇの固体
を得た。この物質を酢酸エチルとへキサンの混合液で再
結晶して５−　（２−（３゜５−ジーＬ−ブチルー４−
ヒドロキシフェノキシメチル）フェニルコテトラゾール
１．４４　ｆＴを得た。

融点１４９〜１５０．５°Ｃ０元素分析：Ｃ２□１１□
８Ｎａｚｚとして計算値：Ｃ（χ）、６９．４　、Ｈ（
χ）、７．４、Ｎ（χ）、１４．７、実測値：Ｃ（χ）
、６９．５　、Ｉ＋（χ）、７．４、Ｎ（χ）、１４．
９゜ス尉ｌ」１ ｍ盟 窒素雰囲気下で、４−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェノキシ）ブチロニトリル８．６６　ｇ
　（０，０３０モル）、塩化トリエチルアンモニウム６
．４２　ｇ　（０，０４７モル）、アジ化ナトリウム５
．７９　ｇ　（０，０８９モル）及びｌ−メチルピロリ
ジノン２５０ｍｌの混合物を約１５０℃で約７２時間加
熱した。反応混合物を水中に注いだ。

ｐＨを１０％塩酸でｐｕｔに調節し、ついで混合物を１
００ｍｌずつのジエチルエーテルで８回抽出した。ジエ
チルエーテル抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ついで蒸発させて黄オレンジ色の
油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、溶媒２０００ｍ１当り３ｍｌの酢酸を含む２
：１のヘキサン：アセトンで溶出し、続いて酢酸エチル
とヘキサンの混合液で再結晶して白色固体として５−〔
３（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキ
シ）プロピルコテトラゾール２．６６　ｇを得た。

融点１７９〜１８０℃。元素分析’　Ｃ＋ｅＨｚＪｔＯ
□とシテ計算値：　Ｃ（＄）、６５．０　、Ｈ（り、８
．５、Ｎ（Ｘ）、１６．８、実測値二〇（χ）、６５．
３　、Ｈ（χ）、８．５、Ｎ（χ）、１６．８゜窒素雰
囲気下で、２，６−ジーｔ−ブチル−４−〔（３−シア
ノフェニル）メトキシ〕フェノール２．１５　ｇ　（０
，００６モル）、アジ化ナトリウム１．２４　ｇ　（０
，０１９モル）、塩化トリエチルアンモニウム１．３２
　ｇ　（０，０１０モル）及び１−メチルピロリジノン
１００ｍ１ｌの混合物を、約１００℃で約１６時間加熱
し、ついで室温で約６０時間放置した。反応混合物を水
中に注ぎ、１０％塩酸で酸性にしてゴム状の固体を得た
。固体をジエチルエーテル中に採取し、食塩水で洗浄し
、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）　Ｉ　Ｐ　５紙により
ろ過で乾燥し、蒸発させて暗色の油状物を得た。油状物
を酢酸エチルとヘキサンの混合物で再結晶し、続いてシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、痕跡の酢酸を含
む２：１のヘキサン：アセトンで溶出して、淡青色の結
晶性固体０．５９　ｇを得た。この青色固体を更にシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し、痕跡量の酢酸を含
むｌ：１のアセトン：ヘキサンで？容出して白色固体と
して５−　（３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェノキシメチル）フェニルコテトラゾール０．
２ｇを得た。融点１６３〜１６４．５℃。元素分析：　
ＣｚｚｌｌｚｓＮ４０ｇとして計算値二〇（χ）、６９
．４　、ＩＩ（Ｘ）、７．４、Ｎ（Ｘ）、１４．７、実
測値二〇（χ）、６９．２　、Ｈ（χ）、７．４、Ｎ（
χ）、１４．６゜窒素雰囲気下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３０ｍｌ中の３．５−ジーＬ−ブチルー１．
４−ヒドロキノン１０．０　ｇ　（０，０４５モル）の
溶液を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１中の６
０％の水素化ナトリウム２．２３　ｇ　（０，０５８モ
ル）の懸濁液に数時間の期間にわたって滴下して添加し
た。ついでＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ＬＩ１１中
の６−ブロモヘキサンニトリル１０．２　ｇ（０，０５
８モル）の溶液を１時間の期間にわたって滴下して添加
した。得られた混合物を約２５℃で約６０時間、ついで
１２０℃で約７２時間攪拌した。反応混合物を水中に注
ぎ、ついで１００ｍｅずつのヘキサンで５回抽出した。

抽出物を合わせて、１００ｍ＆ずつの食塩水で２回洗浄
し、ワットマンＩＰＳ紙によるろ過で乾燥し、蒸発させ
て赤褐色の油状物１２．９　ｇを得た。この油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより２回精製し、−度目
はへキサン中の２０％の酢酸エチルで溶出し二度目はへ
キサン中１０％の酢酸エチルで溶出して、油状物として
６−　（３，５−ジーｔブチルー４−ヒドロキシフェノ
キシ）ヘキサンニトリル３．９ｇを得た。構造はＮＭＲ
スペクトル分析で確認した。

天差七口」レユＬ土 実施例１の一般的な方法を用いて３，５−ジ−ｔ−ブチ
ル−１，４−ヒドロキノンと既知の出発物質との反応に
より調製することができた式■の中間体を表■に示す。

実施斑番号 −聞発惣π− 次屓ｒ１５ 訓裂 窒素雰囲気下に、６−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェノキシ）ヘキサンニトリル３．７９　ｇ
　（０，０１２モル）、塩化トリエチルアンモニウム２
．４５　ｇ　（０，０１８モル）、アジ化ナトリウム２
．３１　ｇ　（０，０３６モル）及びＮ−メチルピロリ
ジノン１５０ｍｌの混合物を約１５０℃で約７２時間加
熱した。反応混合物を冷却し水中に注いだ。水性混合物
を１０％塩酸でｐＨ１に酸性にし、ついで１００ｍＡず
つのジエチルエーテルで６回抽出した。ジエチルエーテ
ル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せて黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、溶媒２０００ｍｌ当り３滴の酢
酸を含む２：ｌのヘキサン：アセトンで）容出し、続い
て酢酸エチルとヘキサンの混合液で再結晶して、帯灰白
色の結晶性固体として２．２ｇの５（５−（３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）ペンチルコ
テトラゾールを得た。

融点１４０〜１４１°Ｃ０元素分析：Ｃ２゜１１３□Ｎ
４０□とシテ計算値：　Ｃ（＄）、６６．６　、ＩＩ（
Ｘ）、８．９５　、Ｎ（χ）、１５．５、実測値：Ｃ（
χ）、６６．５　、ＩＩ（χ）、８．９、Ｎ（χ）、１
５．６゜次ｊ側「Ｌ彰二」」一 実施例２の一般的な方法を用いて、表■に示した式■の
中間体を、表Ｈに示した式■のテトラゾールに変換する
ことができた。

表■ 生成物 （口Ｈ３ン　。Ｃ −９３３＝ 次新１ 既知の化合物の２，６−ジーｔ−ブチル−４−メルカブ
トフエノール２．００ｇ（８，３９ミリモル）、ｐ−シ
アノベンジルプロミド１．６５　ｇ　（８，３９ミリモ
ル）、１．６８Ｎの水酸化ナトリウム５ｍｇ及びエタノ
ール７５ｍｆｆの溶液を、還流下に４８時間加熱した。

反応混合物を水中に注ぎ、ついでジエチルエーテルで抽
出した。エーテル抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。この物質をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の１％の
酢酸エチルで溶出し、続いて酢酸エチルとヘキサンの混
合液で再結晶し、ついでエタノールで再結晶して白色針
状体として１．１ｇの２．６−ジーｔ−ブチル−４−（
（４−シアノフェニル）メチルチオ）フェノールを得た
。融点１４３〜１４５℃。元素分析：　Ｃ２７Ｈ３７Ｎ
Ｏ３として計算値：　Ｃ（Ｘ）、？４．７　、Ｈ（Ｘ）
。

７．７　、Ｎ（Ｚ）、４．０　　、実測値：　Ｃ（Ｚ）
、７５．１　、Ｈ（Ｘ）、８．１、Ｎ（χ）、４．１　
　。

２．６−ジーも一ブチルー４−（（４−シアノフェニル
）メチルチオ〕フェノール２．０　ｇ　（０，０１１モ
ル）、アジ化ナトリウム１．１　ｇ　（０，０３４モル
）、塩化アンモニウム０．６　ｇ　（０，０３４モル）
、塩化リチウム０．２４　ｇ　（０，０１１モル）及び
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０１ＩＩＮの混合物を
、密栓フラスコ中で１１５℃で１２０時間加熱した。Ｎ
。

Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残留物質を水と
クロロホルムとの間で分配させた。クロロホルム層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、ついで蒸発させて褐色の油状
物として粗生成物を得た。この油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し９８／２１０．２５の比の
クロロホルム／メタノール／酢酸の混合液で溶出し、続
いてクロロホルムとヘキサンの混合液で２回再結晶して
クリーム色の固体として５−　（４−（（３，５−ジ−
ｔ−ブチルフェニルチオ）メチル〕フェニル）テトラゾ
ール０．９２　ｇを得た。融点１８７〜１８９℃。元素
分析：Ｃ２□１１□１ＩＮ４０ｓとして計算値二Ｃ（χ
）。

６６．６．１１（χ）、７．１　　、Ｎ（χ）、１４．
１　、実測値二〇（χ）。

６６．６、Ｈ（χ）、？、３、Ｎ（χ）、１４．３　。

２．６−ジーｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール２
．００　ｇ　（８，３９ミリモル）、ｍ−シアノベンジ
ルプロミド１．６５　ｇ　（８，３９ミリモル）、１、
６８　Ｎの水酸化ナトリウム５ｍｌ及びエタノール７５
ＩＩｌｌを含む溶液を還流下で４８時間加熱した。反応
混合物を水中に注ぎ、ついでジエチルエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させて粗生成物を得た。この物質をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の１％の酢酸
エチルで溶出し、続いてヘキサンで４回再結晶して白色
針状体として０．７５　ｇの２，６−ジーｔ−ブチル−
４〔（３−シアノフェニル）メチルチオ〕フェノールを
得た。融点６１〜６３℃。元素分析：０２□１１□７Ｎ
ＯＳとして計算値二〇（χ）、’７４．７．１１（χ）
、７．７、Ｎ　（Ｘ）　。

４．０、実測値：Ｃ（χ）、？４．５　、Ｈ（χ）、８
．０．　Ｎ（χ）、３．８゜２．６−ジーｔ−ブチル−
４−（（３−シアノフェニル）メチルチオ〕フェノール
３ｇ（８，５ミリモル）、アジ化ナトリウム１．６５ｇ
（２５，５ミリモル）、塩化アンモニウム１．３６ｇ（
２５，５ミリモル）、塩化リチウム０．３６ｇ（８，５
ミリモル）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌ
を組合せ、密栓フラスコ中で１１５℃で１６時間加熱し
た。この混合物にアジ化ナトリウム１．６５　ｇ及び塩
化アンモニウム１．３６ｇを添加し、加熱を更に１２０
時間続けた。反応混合物を水中に注ぎ、ついでクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、粗生成物を油状物として得た。この油状物
をゲルクロマトグラフィーで精製し、９８／２１０．２
５の比のクロロホルム／メタノール／酢酸の混合液で溶
出し、続いてクロロホルムとヘキサンの混合液ですり砕
き、エタノールと水の混合液で２回再結晶して白色の５
−　［：３−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル−チオメチル）フェニルコテトラゾール０
．０９　ｇを得た。融点１７７〜１７８℃。

元素分析’　Ｃ２２Ｈ２１１Ｎ４０Ｓとして計算値二Ｃ
（％）、　６６．６、Ｈ（％）、？、１、Ｎ（％）、１
４．１、実測位：Ｃ（％）、　６６．４、Ｈ（％）、　
７．１、　Ｎ（％）、　１４．２゜実施例２１ ２．６−ジーｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール２
．００ｇ（８，３９ミリモル）、０−シアノベンジルブ
、ロミド１．６５ｇ（８，３９ミリモル）、１．６８Ｎ
の水酸化ナトリウム５ｍ１及びエタノール７５ｍｊ２の
溶液を還流下で４８時間加熱した。

反応混合物を水中に注ぎ、ついでジエチルエーテルで抽
出した。エーテル抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させて粗生成物を油状物として得た。油状
物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチ
ルとへキサンの混合液で溶出し、続いてヘキサンで再結
晶して白色の２゜６−ジーｔ−ブチル−４−（（２−シ
アノフェニル）メチルチオ〕フェノール０．５６　ｇを
得た。融点７９〜８２℃。元素分析：Ｃｔ□Ｈ，、ＮＯ
５として計算値：Ｃ（χ）、７４．７　、Ｈ（χ）、７
．７、Ｎ（χ）、４．Ｏ１実測値：　Ｃ（Ｘ）、？４．
６　、Ｈ（χ）、７．９、Ｎ（Ｘ）、３．６実施例１９
の一般的な方法を用いて、上記で調製された２、６−ジ
ーｔ−ブチル−４−（（２−シアノフェニル）メチルチ
オ〕フェノールを５−（２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシフェニルチオメチル）フェニルコテト
ラゾールに変換することができた。

水１０ｍ１ｌ中の９０％の水酸カリウム２．５０　ｇ（
０，０４モル）の溶液を、エタノール１００ｎｊ２中に
２．６−ジーｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール４
．７７　ｇ　（０，０２モル）を含む攪拌溶液に添加し
た。得られた淡褐色の溶液に、４−ブロモメチル安息香
酸４．３０　ｇ　（０，０２モル）を−度に添加した。

反応液を還流させた。３０分後に、エタノール１００ｍ
ｌを添加して全ての物質を溶液中に溶かした。反応液を
ほぼ１６時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留
油状物を水１００ｍ１を用いてすり砕いた。１０％塩酸
で酸性にすると固体が得られ、これを集め、水洗し空気
乾燥した。この物質を、まず酢酸エチルとヘキサンの混
合液で再結晶しついでエタノールと水の混合液で再結晶
して帯灰白色の固体として０．７８　ｇの４−（３，５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオメチル
）安息香酸を得た。融点１７１〜１７４℃。元素分析：
　Ｃ２２Ｈ２８０３Ｓとして計算値：Ｃ（％）、７０．
９　、Ｈ（％）、　７．６、実測位二〇（％）、７１．
２、Ｈ（％＞、７．６゜ 実施例２３〜２５ 実施例−１９の一般的な方法を用いて、２，６ジーｔ−
ブチル−４−メルカプトフェノールと式■の既知の出発
物質との反応により調製することができた式■の本発明
のニトリル中間体を表■に示す。実施例１９の一般的な
方法を用いて、式■の中間体を、表■に示される式Ｉの
本発明のテトラゾールに変換することができた。

渚−皿 （［：Ｈ３）３Ｌ 次新Ｉ津圀１で二しル 実施例２２の操作に従って、下記の表■に示された式■
の出発物質を２，６−ジーｔ−ブチル４−メルカプトフ
ェノールと反応させて表■に示された式■の生成物を製
造することができた。

式Ｉの生成物 表−Ｎ 大施炎番号 人界Ｗ発物買 （ＣＨ３）：ｌに 実施例３１ 窒素雰囲気下で、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド３０
ｍβ中の３，５−ジ−ｔ−ブチル−１，４−ヒドロキノ
ン１０．０　ｇ（０，０４５モル）の溶液を、Ｎ、　Ｎ
−ジメチルホルムアミド２０ｍβ中の６０％の水素化ナ
トリウム２．３２　ｇ　（０，０５８モル）の懸濁液に
１時間の期間にわたって滴下した添加した。Ｎ、　　Ｎ
−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の５−ブロモバレロニ
トリル９．３９　ｇ　（０，０５８モル）の溶液を滴下
して添加し、得られた混合物を約２５℃で約１６時間撹
拌した。反応混合物を水１５０ｍ１中に注ぎ、ついで１
００ｍＡずつのヘキサンで８回抽出した。抽出物を合わ
せ、シリカゲルでろ過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
ついで蒸発させて黄色油状物１１．９　ｇを得た。油状
物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン
中の１０％の酢酸エチルで溶出して白色の結晶性固体と
して５−（３，５−ジーｔ−プチルー４−ヒドロキシフ
ェノキシ）バレロニトリル１１．８ｇを得た。構造はＮ
ＭＲスペクトル分析で確認した。

盟 窒素雰囲気下で、５−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェノキシ）−バレロニトリル７．００　
ｇ　（０，０２３モル）、塩化トリエチルアンモニウム
４．７３　ｇ　（０，０３４モル）、アジ化ナトリウム
４．４７　ｇ　（０，０６９モル）及び１−メチルピロ
リドン２００ｍｌの混合物を１５０℃で約６０時間加熱
した。反応混合物を冷却し、ついで水２００ｍｊ２中に
注いだ。水性混合物を１０％の塩酸でｐｌｌｌに酸性に
し、ついで１００ｍＪずつのジエチルエーテルで５回抽
出した。ジエチルエーテル抽出物を合わせ、食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物を
得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
、溶媒１６００ｍ／当り３ｍｌの酢酸を含む２：１のヘ
イサン：アセトンで溶出し、続いて単離物質を酢酸エチ
ルとヘキサンの混合液で再結晶して白色の固体として３
．３ｇの５−　（４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェノキシ）ブチルコテトラゾールを得た。

融点１４１〜１４１．５℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、Ｂは３〜
   ８個の炭素原子の直鎖アルキレン基または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
   アルコキシである）であり、 Ｄはカルボキシまたはテトラゾリルであり、但しＡが硫
   黄である場合にはＢは▲数式、化学式、表等があります
   ▼ であり、 Ａが酸素である場合には、Ｄはテトラゾリルである）の
   化合物、またはＤが低級アルキルエステル、（低級）ア
   ルキルアミノ（低級）アルキルエステル、製薬的に許容
   し得る（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルエステ
   ル酸付加塩、または製薬的に許容し得るカルボン酸塩か
   らなる群から選ばれる化合物の誘導体、またはＤがテト
   ラゾリル基の製薬的に許容し得るアルカリ金属塩もしく
   はアルカリ土類金属塩から選ばれるテトラゾリルである
   化合物の誘導体。 ２、請求項１記載の化合物及び製薬的に許容し得る賦形
   剤を含み、該化合物がアレルギー症状を抑制するのに有
   効な量で存在することを特徴とする抗アレルギー性製薬
   組成物。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、Ｂは３〜
   ８個の炭素原子の直鎖アルキレン基または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
   アルコキシである）であり、但しＡが硫黄である場合に
   は、Ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼ である）の化合物。