JPH02255622A - 制癌補助剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は制癌剤の副作用を軽減し、さらにその制癌作用
を増強する制癌補助剤に関するものである。

［従来の技術および課Ｍ］ 現在臨床で用いられている制癌剤は、その多くが重篤な
副作用の問題を有している。しかし、副作用のないか、
または非常に少ない薬剤であって臨床で用いられている
既存の薬剤より制癌効果の高いしのは少ない。

例えばシスプラチンは肺癌、消化器癌、膀胱癌、前立腺
癌、卵巣癌および乳癌等に有効な制癌剤として広く臨床
上使用されているか、腎障害、胃腸障害等が強い。特に
腎障害が著しく、これが臨床上の用量規制因子となって
いる。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは上記の課題を解決するために研究を続けて
おり、今回種々の生薬および漢方製剤について、シスプ
ラチン等の制癌剤の制癌作用を増強させ、かつ副作用を
軽減させる相乗効果について検討を行ったところ、いく
つかの生薬および／またはある種の漢方製剤にシスプラ
チン等の制癌剤の副作用を軽減し、さらにその制癌作用
を増強させる作用があることを見いだし本発明を完成す
るに至った。

すなわち、本発明は以下に示す如くである。

（１）柴胡、沢瀉、半夏、黄■、蒼本、大東、猪■、人
参、茯苓、甘草、桂皮、生姜、閃陳バ、石膏、防已、地
黄、牛膝、山栗莢、山薬、車前子、牡丹皮、附子、黄耆
、当帰、陳皮、升麻、芍薬および用ゴから選ばれる少な
くとも一つの生薬またはその抽出物を有効成分とする制
癌補助剤。

（２）選ばれる生薬が柴胡、沢瀉、半夏、黄■、ｆ■、
大東、猪■、人参、茯苓、甘草、桂皮および生姜である
特許請求の範囲第１項記載の制癌補助剤。

（３）選ばれる生薬が沢瀉、蒼■、大棗、猪■、茯苓、
桂皮および菌陳高である特許請求の範囲第１項記載の制
癌補助剤。

（４）木防已湯、牛車腎気丸および防風通聖散から選ば
れる少なくとも一つの漢方処方よりなる制癌補助剤。

以下、（１）〜（４）の薬剤をまとめて本発明の薬剤と
称する。

前述した生薬は単独では制癌作用は示さず、また後述す
る漢方薬もそれ自体では制癌作用は示さない。しかし、
本発明に記したようにシスプラチンと併用投与すること
により、シスプラチンの制癌作用を増強し、その毒性を
軽減する。これは従来全く知られていなかったことであ
る。

本発明の薬剤のうち、選ばれる生薬が柴胡、沢瀉、半夏
、黄■、蒼ノに、大東、猪■、人参、茯苓、甘草、桂皮
および生焼であるものは柴苓湯として知られている漢方
処方であり、選ばれる生薬が沢瀉、葺成、猪■、侠■、
桂皮および菌陳高であるものは閃薩五苓散として知られ
ている漢方処方である。

また、柴苓湯、閃陳五苓散、木防已湯、牛車育気丸およ
び防風通を故についての構成生薬および構成比率は漢方
の古典に則って決められるが、漢方の古典には構成生薬
の比率に幅があり、また生薬は産地、採取時期、天候等
の自然条件等によって含有される成分の量が変化するも
のであるため、各構成生薬の混合比率は適宜増減する必
要がある。

従って、本発明の薬剤は以下の混合比率を満足するもの
であればどのような比率でも構わない。

■柴苓湯 柴胡４〜７重量部、沢瀉５〜６重１部、半夏４〜５重量
部、黄苓３重量部、葺上３〜４．５重層部、大東２〜３
重量部、猪苓３〜４．５重量部、人参２〜３重量部、茯
苓３〜４．５重量部、甘草２重量部、桂皮２〜３重量部
、生姜１〜４重量部。

■閃陳五苓散 沢瀉４．５〜６重量部、葺成３〜４．５重量部、猪苓３
〜４．５重量部、茯苓３〜４．５重量部、桂皮２〜３重
量部、囚陳萬３〜４重徹部。

■木防已場 石膏１０重量部、防已４重看部、桂皮３重量部、人参３
重量部。

■牛車腎気丸 地黄５〜６重量部、牛膝２〜３重債部、山菜矢３重量部
、山薬３重量部、車前子２〜３重量部、沢瀉３重量部、
侠苓３重量部、牡丹皮３重量部、桂皮１重量部、修治附
子末０．５〜１重量部。

■防風通聖散 黄苓２重量部、甘草２重量部、桔梗２重量部、石膏２〜
３重量部、白ＪＩｔ２重量部、大黄［、Ｓ　ｉｆｆｍ部
、荊芥１．２重量部、山扼子１．２重量部、芍薬１．２
重傷部、用萼１，２重量部、当帰１．２正量部、薄荷１
．２重量部、防風１．２７Ｉｉ遣部、麻黄１．２重量部
、連態１．２重量部、生姜０．３〜１．２重量部、滑石
３〜５重量部、芒硝０．７〜１．５重量部。

また、本発明の薬剤のうち柴胡、沢瀉、半夏、黄■、蒼
本、大東、猪■、人参、茯苓、甘草、桂皮、生姜、菌Ｉ
ｓ、石膏、防已、地黄、牛膝、山菜莢、山薬、車前子、
牡丹皮、附子、黄耆、当帰、陳皮、升麻、芍薬および川
）は日本薬局方および日本薬局方外生薬規格集に記載の
生薬を用いるのが好適である。

本発明の薬剤は、漢方処方については上述の割合の混合
生薬を各々６００７の水で煎じて３００−とし、滓を取
り去った抽出液を制癌補助剤として３回に分けて服用す
ることもできるが、服用のしやすさ、携帯の便利さを考
慮して乾燥エキス粉末としたもの、またはこれを製剤化
して漢方薬エキス製剤としたものを制癌補助剤として用
いることもできる。

乾燥エキス粉末の製剤化は、上述した方法で得られた抽
出液を濾過後、該抽出液をスプレードライするか、また
は凍結乾燥してエキス粉末を得、該エキス粉末を通常の
製剤に用いる適当な賦形剤、補助剤等を加えて製剤製造
の常法に従って散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の製
剤にすることができる。

生薬の抽出、粉末化、製剤化についても上述と同様であ
り、抽出せずに直接粉末化して投与してもよい。粉末化
は通常用いられる粉末化により行うことができる。

以下に本発明の薬剤の製造の具体例を示す。

具体例１ 柴胡７ｇ、沢瀉５９、半夏５９、黄苓３９、蒼／１３９
、大東３９、猪苓３ｇ、人参３ｇ、侠苓３ｇ、甘草２ｇ
、桂皮２ｇ、生姜！９に４０倍量の精製水を加え、１０
０℃で６０分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離
液が２分の１量になるまで濃縮し、濃縮液をスプレード
ライして乾燥エキス粉末を得た。

具体例２ 沢瀉６９、蒼Ａｃ　４　、５　ｇ、猪苓４．５９、法令
４，５Ｖ１桂皮２．５９、閃陳萬４９に２６倍量の精製
水を加え、１００℃で６０分間程度抽出し、固液分離し
、得られた分離液が２分の１量になるまで濃縮し、濃縮
液をスプレードライして乾燥エキス粉末を得た。

具体例３ 石膏１０ｇ、防已４９、桂皮３ｇ、人参３ｇに２０倍量
の精製水を加え、１００℃で６０分間程度抽出し、固液
分離し、得られた分離液が２分の１量になるまで濃縮し
、濃縮液をスプレードライして乾燥エキス粉末を得た。

具体例４ 地黄５ｇ、牛膝３ｇ、山茶莢３ｇ、山薬３９、車前子３
９、沢瀉３９、侠苓３ｇ、牡丹皮３９、桂皮１ｇ、修冶
附子末１ｇに２８倍量の精製水を加え、１００℃で６０
分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分の
１量になるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして乾
燥エキス粉末を得た。

具体例５ 黄苓２ｇ、甘草２ｇ、桔梗２９、石膏２ｇ、白丸２９、
大黄１．５９、飛昇１．２９、山扼子１．２ｇ、芍薬１
．２９、用巧１，２ｇ、当帰１．２９、薄荷！、２ｇ、
防風１．２９、麻黄１．２ｇ、連趙１．２９、生姜０．
３９、滑石３ｇ、芒硝０．７９に２６倍量の精製水を加
え、１００℃で６０分間程度抽出し、固液分離し、得ら
れた分離液が２分の重量になるまで濃縮し、濃縮液をス
プレードライして乾燥エキス粉末を得た。

次に本発明の薬剤がシスプラチンの副作用を軽減し、さ
らにその制癌作用を増強し、制癌補助剤として有用であ
ることについて、実験例を挙げて説明する。

実験例１ メスＡ　（Ｍｅｔｈ−＾）を移植したＢＡＬＢ／Ｃマウ
スを用いて、シスプラチンおよび具体例で得た薬剤を投
与し、１４日後の腫瘍の重量を測定し、発育阻害率を求
めた。なお、シスプラチンのみを投与したものを対照群
とした。

なお、シスプラチンは０．５Ｑ／ｋｙを腹腔内投与し、
具体例で得た薬剤は０．５９７に９を経口投与した。

その結果を第１表に示す。

実験例２ 具体例で得た薬剤の投与濃度を以下の如く変化させる以
外は実験例１と同様として腫瘍重量および発育阻害率を
求めた。

その結果を第２表に示す。

る以外は実験例１と同様として腫瘍重量および発育阻害
率を求めた。

その結果を第３表に示す。

実験例３ シスプラチンの投与濃度を１．５ｍｇ／ｋｙとし、具体
例で得た薬剤の投与濃度を以下の如く変化させ実験例４ サルコーマ１８０　（Ｓａｒｃｏｍａ　１８０）を移植
した５週令の雌性ＩＣＲマウスを用いて、シスプラチン
および具体例で得た薬剤を投与し、５週間後の腫瘍の重
量を測定し、発育阻害率を求めた。

なお、シスプラチンのみを投与したものを対照群とした
。

また、シスプラチンの投与量は０．５ｙｚｖ／に９であ
り、これを腹腔的投与した。具体例で得た薬剤は以下に
示す濃度を経口投与した。

その結果を第４表に示す。

第４表 群とし、その生存日数を比較した。

またシスプラチンの投与量は２５　、０　Ｒ９／に９で
あり、これを腹腔的投与し、具体例で得た薬剤は以下に
示す濃度を経口投与した。

その結果を第５表に示す。

第５表 実験例５ Ｓａｒｃｏｍａ　１８０を移植した５週令の雌性Ｉ　Ｃ
Ｒ？ウスを用いて、シスプラチンおよび具体例で得た薬
剤を投与した。

なお、シスプラチンのみを投与したものを対照実験例６ Ｓａｒｃｏｍａ　１８０を移植した５週令の雌性Ｉ　Ｃ
Ｒ７ウスを用いて、シスプラチンおよび具体例で得た薬
剤を投与した。

なお、シスプラチンのみを投与したものを対照群とし、
移植１４日後の腫瘍重量および発育阻害率を求めた。

またシスプラチンの投与量は０．５ｍ９７に９であり、
これを腹腔内投与し、具体例で得た薬剤は以下に示す濃
度を経口投与した。

その結果を第６表に示す。

第６表 さらに本発明の薬剤のうち、具体例１〜６で得た漢方エ
キス粉末についてｄｄＹ系マウスを用いて急性毒性試験
を行ったところ、いずれも１５ｇ／＆９（投ｌテ限界）
の経口投与でも死亡例はなかった。

また、漢方エキス粉末以外の薬剤についても安全性が確
認された。

以上の結果から、本発明の薬剤は制癌剤の副作用を軽減
し、制癌作用を増強させ、さらに急性毒性試験の結果か
ら、制癌補助剤としてａ用であることが確認された。

本発明における実験データおよび急性毒性試験の結果か
ら考えて、本発明の薬剤の有効投与潰は、−咎の年令、
体重、疾患の程度によっても異なるが、各処方ならびに
各生薬およびその抽出物の乾燥エキス粉末重量としてｌ
［Ｅｆｉｌ　〜１０９、その他の薬剤は０．１〜３９を
症状に合わせて、１日３回に分けての服用量が適当と認
められる。

次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが
、本発明はこれにより何ら制限されるものではない。

実施例Ｉ 具体例Ｉで得た乾燥エキス粉末２００ｇを８９９および
ステアリン酸マグネシウムと混合し、この混合物を単発
式打錠機にて、直径２０ｘｘｚ重量２．３９のスラッグ
錠を作り、これをオシレーターにて粉砕し、整粒し、篩
別して２０〜５０メツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た
。この顆粒剤は、症状に合わせて１同量０．５〜４．５
９（乾燥エキス粉末重量として０．３４〜３．１０ｙに
相当を）１日３回服用する。

実施例２ 具体例２で得た乾燥エキス粉末２００ｇを微結晶セルロ
ース２０ｇおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、
この混合物を単発打錠機にて打錠して、直径７朋、重量
２２５ｊＩ９の錠剤を製造した。

本錠剤中には本発明の薬剤を２００　Ｒ９含有する。

本錠剤は症状に合わせて１同量２〜１６錠を１日３回服
用する。

実施例３ 具体例３で得た乾燥エキス粉末５００１９を硬カプセル
に充填した。本カプセルは症状に合わせて２〜２０力プ
セル１日３回に分けて服用する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）柴胡、沢瀉、半夏、黄■、蒼■、大棗、猪苓、人
   参、茯苓、甘草、桂皮、生姜、茵■蒿、石膏、防已、地
   黄、牛膝、山茱萸、山薬、車前子、牡丹皮、附子、黄耆
   、当帰、陳皮、升麻、芍薬および川■から選ばれる少な
   くとも一つの生薬またはその抽出物を有効成分とする制
   癌補助剤。
2. （２）選ばれる生薬が柴胡、沢瀉、半夏、黄■、蒼■、
   大棗、猪苓、人参、茯苓、甘草、桂皮および生姜である
   特許請求の範囲第１項記載の制癌補助剤。
3. （３）選ばれる生薬が沢瀉、蒼■、猪苓、茯苓、桂皮お
   よび茵■蒿である特許請求の範囲第１項記載の制癌補助
   剤。
4. （４）木防已湯、牛車腎気丸および防風通聖散から選ば
   れる少なくとも一つの漢方処方よりなる制癌補助剤。