JPH02240081A - １，４―ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野１ 本発明は優れた薬埋活性を有する新規１．４−ジヒドロ
ピリジン誘導体に関し、更に詳細には腫瘍等の治療薬と
して有用な１．４−ノヒドロビリジン誘導体に関する． ［従来の技術】 １．４−７ヒドロピリジン誘導体については既に多くの
化合物が知られている． それらの公知１．４−シヒドロピリジン誘導体の中で薬
埋活性を有することが知られている化合物は数多いが、
その大ＷＳ分のものは循環器系に対して薬理活性を有す
るものであり、その他の薬埋活性については抗炎症作用
、肝保護作用等を有するものがごく少数報告されている
に過ぎない．一方、腫瘍に対して何等かの薬理活性を有
する１．４−ノヒドロピリジン誘導体については、特公
表５５　　５００５７７号公報の中に、４位に置換基を
有しない１，４−ノヒドロピリノン化合物がある種の腫
瘍に対して転移抑制効果を有することが記載されている
。また、特開昭６０−６６１３号公報には、二７エジビ
ン、ニモノピン等のＩＩ４−ジヒドロビリジンを有効成
分とする抗腫瘍及び抗腫瘍転移剤について記載されてい
る．また、特開昭６２−８７５１６号公報には、白金配
位化合物と二７エジピン、ニモジビン等の化合物を併用
する悪性腫瘍の処置法等が記載されている．更に、特開
昭６４−３１７８１号公報には、前記式（Ｉ）で表わさ
れる化合物において％　Ｒ２を７ルキルオキシ基でｎを
２〜４の整数で置き換えた化合物が、耐性を獲得した腫
瘍細胞の感受性を着しく増大させる作用を有することが
記載されている．［本発明が解決しようとする課題１ しかしながら、上記特開昭６０−６６１３号公報及び同
６２−８７５１６号公報に記載されている発明は、カル
シフム経路遮断作用を有する化合物を抗腫瘍薬として用
いるか、抗腫瘍薬である白會配位化合物と併用するもの
であり、一ｊ作用の点で必ずしも実用的でないという欠
点がある．ＪｌＯち、上記発明で用いら＾るカルシウム
経路遺断剤はいずれも強い降圧作用（血圧降下作用）を
有し、ごく少量でも心臓・血管等に対して作用を現わす
薬物であることから、そのような薬物を抗腫瘍作用を発
現する程度まで多量に使用すると者しい降圧を米たす等
の心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼすことが避
けられないという欠点がある．更に、特開昭６４−３１
７８１号公報に記載されている化合物は、副作用として
強くはないが降圧作用を有するものが多く、抗腫瘍薬と
併用する上で必ずしも満足できるものではない， 本発明考らは１．４−シヒドロピリジン誘導体について
、抗腫瘍薬との併用効果及び降圧作用の有無を広範にス
クリーニング１，た結果、ある種の化合物が抗腫瘍薬に
対する腫瘍細胞、特に耐性を獲得した腫瘍細胞の感受性
を者しく増大させる作用を有し、しかも副作用としての
降圧作用がほとんどないことを見出だし、本発明に到達
したものである， ［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、式（＋） （式中、Ｒ，は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２は
Ｎ−モルホリル基又はビリノル基を衰わし、ｎは１又は
２の整数を表わす．）で表わされる１．４一ジヒドロピ
リジン誘導体が提供される．本発明に於いて、上記式＜
１）で表わされる１，４−ノヒドロピリジン誘導体の中
で特に顕者な薬物感受性増強作用を有するものはＲ２が
ビリジル基であり、ｎが１の整数である化合物である．
この内、最も好ましい化合物は、Ｒ，がメチル基でＲ，
が４−ビリジル基でｎが１の整数である、４一［２−（
３−メチル−５．６−ノヒドロー１．４−ジチイニル）
１−２＋６一ノメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルポン酸ビス（４−ビリノルメチル）エステ
ルである． これら特定の置換基を有する化合物は、後記試験例で詳
しく述べるように、他の化合物に比べて一層な顕者な薬
物感受性増強作用を有しており、しかも副作用としての
降圧作用は殆ど認められないか、又はあっても極くわず
かで実用上熊視できる程度であるため医薬として特に有
用な化合物である。

上記式（Ｉ）で表わされる１，４−ジヒドロビリジン誘
導体は、いずれも従米から１．４−ジヒドロビリジン類
のａ遣に利用されている周知の反応を利用して製造する
ことができる．例えば、２一ホルミルー１．４−ジチェ
ン又は２−ホルミルー３−メチル−１．４−ジチェンを
β−７ミノクロトン酸エステル及Ｖ７セト酢酸エステル
と共に有機溶媒の存在下又は不存在下に加熱あるいは加
熱′ａ流して反応させるか（方法Ａ）、又は２−ホルミ
ル−１．４−ジチェン又は２−ホルミル−３−メチル−
１．４−ノチェンをア七ト酢酸エステル及びアンモニア
水と共に有機溶媒の存在下又は不存在下に加熱好ましく
は加熱還流しで反応させる（方法Ｂ）ことにより製造さ
れる． これらの製造方法に用いられる反応は、従米から１．４
−ジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知
の反応（例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６
−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４’７８６号公
報等に記載されている方法に用いられている反応）と基
本的に同一である．従って本発明の１，４−シヒドロピ
リジン誘導体は上記方法以外に、これら公知文献に記載
された別の反応を適宜応用することによっても製造する
ことが可能である． 上記製造方法に於いて用いられる原料化合物は、いずれ
も公知の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入
手もしくは製造することのできるものである．即ち、７
セト酢酸エステル、β−７ミノクロトン酸エステルはい
ずれも１，４−シヒドロピリジン化合物の製造原料とし
て常用されている化合物であり、必要に応じて随時市販
品を入手することができ、また容易に合成することがで
きる。また、２−ホルミルー１，４−ノチェン又１１２
−ホルミル−３−メチル−１，４−ジチェンは、１，４
−ジチェン又は２−メチル−１．４−ジチェンを原料と
し、これにジメチルホルム７ミド，ｌ／オキシ塩化リン
を反応させたのち、得られた生成物を加水分解すること
により製造することがで終る．具体的には、待闇昭６４
−３１７８１号公報に記載されでいる方法によって製造
することができる． 本発明によれば、上記の方法で生成される反応生戊物、
即ち、式（！）で表わされる１，４−シヒドロピリノン
誘導体は、常法例えば溶媒による抽出、クロマトグラ７
イー、結晶化等によって反応混合物から分離し、かつ精
製することができる．［実施例ｊ 次に、実施例を示し、本発明に係る１．４−ノヒドロピ
リノン誘導体の合成例及びその有用性を確認するために
社なウた薬埋試験結果について説明するが、本発明の範
囲がこれら実施例に限定されるものでないことは言うま
でもない．実施例１ ４−［２−（５．６−ジヒドロー１．４−ジチイニル月
−２，６−ノメチル−１．４−ノヒドロピリジン−３，
５−ノカルボン酸ビス［２−（Ｎ−モルホリル）エチル
］エステルの合成 ２　−　＊　ルミル−　１　ｔ　４−７　ｆ　エン５　
，　Ｏ　Ｏ　ｇ　（　０　．０３４モル）、アセト酢酸
−２−（Ｎ−モルホリル）エチルエステル１　６．６ｇ
（０．０　７　７モル）および２８％アンモニア水１５
ｍｌをインプロビルアルコール２５−１に溶解し、２０
時闇加熱還流を行なった．冷却後反応液を濃縮し、残渣
を酢酸エチルに溶解し、少量の水で不純物を抽出除去し
た．酢酸エチル層を芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し残
渣をクロロホルムとメタノールの混合溶媒でシリヵデル
カラムクロマトグラ７イーを行ない、得られた結晶をイ
ソブロビルアルコールで再結晶して淡貢色結晶の目的物
’１２．１０ｇ（収率１１．４％）を得た．この物質の
分析値は以下の通りである．融点：１　１　３．５　−
　１　１　５．０℃■　Ｒ：ν一ケ　ｃｍ一 ３２９０（ＮＨ），１６９０（Ｃ＝０），１２７０（Ｃ
−０）Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＩ，，ＴＨＳ，ＰＰＭ）２
．３１（６Ｌｓ，２．６位ＣＩ！．）２．３６−２．７
６（Ｉ２Ｈ，ｍ＋２ｘｃＯＯｃＨｚ（ｊｉｌ＋２ｘ　モ
ルホリン環３，５位ＣＨ．） ３．０２（４＋１，ｓ＋　９　チｓ−　ン環ＳＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｓ）３．５３−３．８３（８Ｈ，ｓ．２Ｘ　モルホ
＋）　ン環２．６位Ｃ　Ｉ＋　．　）３．９６−４．４
９（４Ｈ山２ＸｃＯＯｃｆｌＬＬＣＨｚ）４．７２（Ｉ
Ｈ．ｓ，４位１１） ５．６９（Ｉｌｌ，ｂ，Ｎ｝ｌ） ６．０５（ＩＨ，ｓ＝ビニルＨ》 実施例２ ４−［２−（５．６−ジヒドロー１．４−ジチイニル）
］−　２　．　６−シメチルー１，４−ジヒドロピリノ
ン−３．５−ジヵルボン酸ビス（２−ビリノルメチル）
エステルの今成 ２−ホルミルー１．４一ノチェン３．００ｔｒ（０．０
２１モル）、アセト酢酸−２−ビリジルメチルエステル
８．２　０ｇ（０．０　４　３モル）および２８％アン
モニ７水３．１ｍｌをイソブロビルアルコール２５−１
に溶解し、２０時間加熱還流を行なウな．冷却後反応液
を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の水で不純
物を抽出除去した．酢酸エチル層を芒硝で乾燥した後、
溶媒を濃縮して析出した結晶をろ取し、エチルアルコー
ルにて再結晶を行ない黄色結晶の目的物質３．３７ｇ（
収率３３．２％）を得た．この物質の分析値は以下の通
りである。

融点：１　６　１．０−１　６　２．０℃ＩＲ：ν！！
１灯Ｃ『 ３３４０（ＮＨ）．　１７００（Ｃ＝　０），　１２６
０（Ｃ−　０）ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＴＮＳ−ＰＰＭ）
２．３５（６Ｌｓ．２．６位ｅｌｌ３）３．０５（４Ｌ
ｓ，ノチェン！ｌ　ＳＣＨｔＣＬＳ）４．９３（ＩＨ，
ｓ，４位■） ５．２９（４Ｈ．ＡＢＱ，２Ｘ　ＣＯＯＣＬ）５．９３
（ＸＩ，ｂ，ＮＨ） ８．００（ＩＨ．ｓ，ビニルＨ） ７．０５　　７．４０（４Ｈ，ｍｉ２Ｘビリノン環３．
５位｝１）７．４８−７．７４（２Ｈ＋ｍｙ２Ｘビリノ
ン環４位Ｈ）８．５０（２Ｈ，ｄ．２Ｘビリノン環６位
Ｈ）実施例３ ４−（２−（５．６−シヒドロ−１，４−ジチイニル）
］−　２　．　６一ノメチル−１，４−ジヒドロビリジ
ン−３，５−ノカルボン酸ビス（３−ビリジルメチル）
エステルの合成 ２−ホルミルー１．４−ノチェン４．ＯＯｇ（０．０２
７モル）、７セト酢酸−３−ビリノルメチルエステル１
　１　．４ｇ（０．０　５　９モル）および２８％アン
モニア水１５１をイソフ゜ロビルアルコール２５１に溶
解し、２０時間加熱還流を行なった．冷却後反応液を濃
縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の水で不純物を
抽出除去した。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した後、溶媒
を濃縮し、残査をクロロホルムとメタノールの混合溶媒
でシリヵデルヵラムクロマトグラ７イーを竹ない得られ
た結晶をイソブロビルエーテルで再結晶を竹ない黄色結
晶の目的物５１２．４０ｇ（収率１７．６％）を得た。

この物質の分析値は以下の通りである。

融点：１３７．０−１３９．０℃ Ｉ　Ｒ　：　ν””　ａｍ　−’ ３２００（Ｎ１｛）．１６８５（Ｃ＝Ｏ）．１１９５（
Ｃ−０）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ．，丁ＭＳ，ＰＰＭ）２
．３０（６Ｈ，ｓ，２．６位ＣＨ，）３。３０（４Ｈ，
ｓｔ　：）　チェンＩＩＩ　ＳＣＨｚＣＨ＊Ｓ）４．７
３（ＩＨ，ｓ，４位＋１） ５．１５（４ｉ１．＾ＢＱ，２ＸＣＯＯＣＨ２）５．８
４（Ｉ｝１．ｓ，ビニルＨ） ６．１０（Ｉ．１１，ｂ．ＮＨ） ７．１０−７．２９（２Ｈ．輪，２×ビリノン環５位■
）７，５３　　７．７３（２Ｈ．ｍ，２Ｘビリノン環４
位ＩＩ）８。３２−８．７０（４｝１，ｍ，２Ｘビリノ
ン環２．８位１１）実施例４ ４−（２−（３−メチル−５，６−シヒドロー１．４−
ノチイニル）］−　２　．　６−ジメチル−１．４−ジ
ヒドロビリノン−３．５−ノヵルボン酸ビス（４−ピリ
ンルメチル）エステルの合成 ２−ホルミルー３−メチル−１．４−ノチェン５．０　
０ｇ（０．０　４　４モル）、アセト酢酸−４−ビリジ
ルメチルエステル２　０．０ｇ（０．１　０　３モル）
および２８％アンモニア水９．５１をイソブロビル７ル
フール３０ｍｌに溶解し、２日［」加熱還流を行なった
．冷却後反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、
少量の水で不純物を抽出除去した．酢酸エチル層を芒硝
で乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルとア七
トンの混合溶媒でシリヵデルカラムク口マトグラ７イー
を行ない結晶を得た．ついで、この結晶を酢酸エチルで
再結晶を打ない淡黄色結晶の目的物質２．３２ｇ（収率
１４。６％）を得た．この物質の分析値は以下のｊ１１
ワである． 融，α：１　７０．０−１　７　２．０℃工Ｒ：νｋ８
ｒ　　ｅ，　−＋ ３２５（］（Ｎｕ），　１６８５（Ｃ＝　Ｏ），　１１
９０（Ｃ−　０），　１０８０（Ｃ−　０）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｈ．丁ＭＳ．ＰＰＭ） １．９０（３｝１＋ｓ，ジチＬ７環Ｃｌｌ，）２．３０
｛６｝１．ｓ．２．６位ＣＬ）２．８５−３．２３（４
Ｈ，一＋ジチェン環ＳＣｌ１２ＣＭ２Ｓ）５．１７（４
｝！，＾Ｂｑ，２ＸＣＯＯＣＨｚ）５．３０（ＩＨ．ｓ
．４位■） ６．０３（ＩＨ，ｂ，Ｎｉ＋） ７，０７　　７．２３（４Ｈ＋ＩＩ，２Ｘビリノン環３
．５位１１）８．４５−８．５７（４Ｌｓ，２Ｘビリノ
ン環２，６位Ｈ）実施例５ ４−［２−（５，６−ノヒドロー１，４−シチイニル）
］−　２　．　６一ノメチル−１．４−ジヒドロピリノ
ンー３，５−ノカルボン酸ビス（４−ビリジルメチル）
エステルの合成 ２−ホルミルー１．４−ジチェン７．３０ｇ（０．４９
９モル）、アセト酢酸−４−ピリノルメチルエステル２
１．８０ｇ（０．１１３モル）および２８％アンモニア
水１２１をイソプロビルアルコール９０１に溶解し、４
８時問加熱還流を行なった．冷却後反応液を濃縮し、残
渣を酢酸エチルに溶解し、少量の水で不純物を抽出除去
した．酢酸エチル層を芒硝で乾燥した後、溶媒を濃縮し
、析畠した結晶をろ取し、クロロホルムで再結晶を行な
い淡黄色結晶の目的物質４．７９Ｆｉ（収率１９．４％
）を得た．この物質の分析値は以下の通りである。

融点：２　１　３．０−２　１　５．５℃工　Ｒ：ν　
！！七　〇一一１ １６９０（Ｃ＝０），１１００．１１９５（Ｃ−０）Ｎ
　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＩ，．ＴＭＳ．ＰＰＨ）２．３５（
６Ｈ＊ｓ，２−６位Ｃ｝Ｉ．）３，ＯＳ（４Ｈ，ｓｔジ
チェン環ＳＣＨ２ＣＩＩ２Ｓ）４．９８（ＩＨ，ｓ，４
位Ｉ１） ５．２０（４｝１，＾Ｂｑ　＊　２　Ｘ　ＣＯＯＣＨ　
２　）５．９７（ＩＨ，ｓ，ビニル１１） ６．３０（Ｉ１，ｂ，Ｎ｝ｌ） ７．２７（４Ｈ．ｄ，２×ピリジン環３．４位■）８．
５３（４Ｈ＝ｄ，２Ｘ　ヒリＶ　冫環２，６位Ｈ）実施
例６ ４−［２　−（５　．６−ノヒドロー１，４−シチイニ
ル＞１−２．６−ジメチルー１．４−シヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ビス（２−（２−ビリノル）二
チル１エステルの合成 ２−ホルミルー１，４−ジチェン５．００ビ（０．？３
４モル）、アセト酢酸−２−（２−ビリシル）エチルエ
ステル１　６．０ｇ（０．０　７　４モル）およ１２８
％アンモニア水１７ｍｌをインブロビルアルコール５０
１に溶解し、２０時間加熱還流を行なった．冷却後反応
液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の水で不
純物を抽出除去した。酢酸エチル層を芒硝で乾燥した後
、溶媒を濃縮し、残渣ヲクロロホルムとメタノールの混
合溶媒でシリカデル力ラムク口マトグラ７イーを行ない
得られた結晶をイソブロビルアルコールで再結晶を行な
い淡黄色結晶の目的物質３．７４ｇ（収率２０．９％）
を得た．この物質の分析値は以下の通りである．融点：
１３１．０−１３３．０゜Ｃ ＩＲ：ν！Ｒ匙ｃ１ ３１２０（ＮＨ），　１６８０（Ｃ＝　０），　１０９
０（Ｃ−　０）Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＩ■ＴＭＳ．ＰＰ
Ｎ）２．２１（６Ｈ，ｓ．２．８位ＣＩ｛，）２．９７
（４１１，ｓ．ノチェン環ＳＧＨｚＣＨｚＳ）３．１３
（４Ｈ，Ｌ，２ＸＣＯＯＣＩ２ＣＨｚ）４．３５　　　
４．６０（４Ｈ，ｍ−２ＸＣＯＯＣ｝Ｉ２）４．６１（
Ｉ１１．ｓ，４位Ｈ） ５．８７（Ｅ．ｓ．ビニルＨ） ５．７５（Ｉ｝１，　ｂ，Ｎｉｌ） ６．９７−７．２０（４｝１．鴫，２×とりンン環３，
５位Ｈ）７．４５−７．８７（２｝！，駿．２×ピリジ
ン環４位Ｈ）８．４７（４Ｈ．ａ，２Ｘビリジン環６位
Ｈ）（以下余白） 実施例７（試験例） ピンクリスチン耐性担癌マウスにおける制癌剤増強効果 Ｃ　Ｄ　Ｆ，マウスに１０’個のピンクリスチン（■Ｃ
Ｒ）耐性マウス白血病（Ｐ３　８　８／ＶＣＲ）細胞を
腹腔内に移植し、本発明化合物とＶＣＲを１日１回５日
間腹腔内に投与した後、ｎ察し、それぞれの生存日敗を
求め、対照に対する延命率（Ｔ／Ｃ）％を求めた．制癌
剤の増強効果（ＴｊＶ）％は次式によって求めた．陽性
対照化合物にはニカルノビン（ｎｉｅａｒｄｉｐｉｎｅ
）を用い、１０日１１腹腔内に投与した．その結果を第
１表〜第４表に示す。表中、化合物１は大施例１で、化
合物２は実施例２で、化合物３は実施例３で、化合物４
は実施例４で得られた化合物を示す． 制癌剤増強効果（Ｔ／Ｖ）％＝ ＶＣＲ単独投与の場合の 平均生存日数 実施例８（試験例） ピンクリスチン耐性担癌マウスにおける制癌剤増強効果 ＣＤＦ．マウスに１０６個のピンクリスチン（ＶＣＲ）
耐性マウス白血病（Ｐ３　８　８／ＶＣＲ）細胞を腹腔
内に移植し、１日後より本発明化合物とＶＣＲを１日１
回１０日間、本発明化合物は経口で、ＶＣＲは腹腔内に
投与した。経過を観察し、それぞれの生存日数を求め、
対照に対する延命率（Ｔ／Ｃ）％を求めた．制癌剤の増
強効果（Ｔ／Ｖ）％は前記と同様に求めた．その結果を
第５表（Ａ）に示す．表中、化合物４は実施例４で得ら
れた化合物を示す． また、マウスＰ３８８白血病細胞の抗腫瘍薬感受性細胞
Ｐ３８８／Ｓを用い、上記と同様の方法で、ＶＯＲを単
独投与し、生存日数等を求めた．結果をｔＪＳｓ表（Ｂ
）に示す． （以下余白） ［発明の効果ｊ 本発明に係る１，４−ジヒドロピリノン誘導体は抗腫瘍
薬と併用することによりその作用を増強する。その効果
は抗腫瘍薬に対して酎性を獲得したクローンに特に者し
い．例えば、ピンクリスチン耐性クローンであるＰ３　
８　８／ＶＣＲ細胞を移植したマウスは、抗ｍ瘍薬単独
投与ではほとんど延命効果が認められないが、本発明化
合物を併用投与すると明らかに延命効果が認められ、Ｖ
ＣＲ単独投与の場合に比べ平均生存日数が１１６〜１５
６％に延びる．この延命効果は、延命率（Ｔ／Ｃ％）で
比較すると著明で、ピンクリスチン感受実施例９（試験
例） 自然発症高血圧２ットにおける降圧作用高血圧のモデル
動物である自然発症高血圧ラフ｝（ＳＨＲ）を用いて心
収縮期血圧を測定し、本発明化合物及び陽性対照化合物
による降圧作用を検討した．血圧の測定は５５゜Ｃの保
温箱中で５分間保温した後、尾の容積変化測定装置を用
いて実施した。本発明化合物は１　０　０　ｍｇ／　ｋ
ｇで腹腔内に単回投与し、陽性対照化合物はＩＯＢ／ｋ
ｇ″ｒａ腔内に単回投与した．血圧測定は投与前と投与
後６０分後に実施した．陽性対照化合物にはニカルノビ
ン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ＞を用いた．結果を第６衰
に示す．表中、化合物１から化合物４は前記（実施例７
）と同一意味を表わす． （以下余白） 性クローンであるＰ３８８／ＳにＶＣＲを単独投与した
場合の延命効果にほぼ匹敵するものであり、Ｖ　Ｃ　Ｒ
　ｉｉ性は完全にｒｉ．服されたといえる。また、本発
明の化合物は、多くの１．４−ジヒドロビリジン化合吻
に認められるカルシウム経路遮断作用が非常に弱く、血
圧降下等の副作用も極めて少ない．従って、本発明の化
合物は酊性を獲得した腫瘍の治療に有用である。

特許出願人　　日研化学株式会社 手続補正書（自発） 平成１年３月３１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ＿
   ２はＮ−モルホリル基又はピリジル基を表わし、ｎは１
   又は２の整数を表わす。）で表わされる１，４−ジヒド
   ロピリジン誘導体。 ２、Ｒ＿１が水素原子であり、Ｒ＿２がピリジル基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の１，４−ジヒドロピリジ
   ン誘導体。 ３、Ｒ＿２が２−ピリジル基又は３−ピリジル基であり
   、ｎが１の整数である特許請求の範囲第２項記載の１，
   ４−ジヒドロピリジン誘導体。 ４、Ｒ＿１がメチル基であり、Ｒ＿２がピリジル基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の１，４−ジヒドロピリジ
   ン誘導体。 ５、Ｒ＿２が４−ピリジル基であり、ｎが１の整数であ
   る特許請求の範囲第４項記載の１，４−ジヒドロピリジ
   ン誘導体。