JPH0222076B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗生物質チエナマイシン〔以下の構
造式（）〕の新規なＮ―アルキル―Ｎ―アシル
誘導体（）に関するものである。その医薬的に
使用し得る塩を包含するこのような化合物は、抗
生物質として有用である。本発明は、また、この
ような化合物を製造する方法に関するものであ
る。本発明の化合物は、構造式 で表される。式中、R²は低級アルカノイルであ
り、R¹は低級アルキル例えば１〜10個、好適に
は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであ
る。中でもメチル、エチル、プロピルなどから選
択されたものが好適である。特に好適なのはR²
がアセチル、R¹がエチルの場合である。 本発明の化合物は、より有利には記号 によつて示すことができる。式中、Thはチエナ
マイシンの二環式骨核を示し、そしてまたチエナ
マイシンのOH、アミノ及びカルボキシル基部分
が示されている。 また、本発明の化合物の医薬的に使用し得る塩
も本発明の範囲内である。 新規な抗生物質に対する要求がつづいている。
不幸にして、このような抗生物質の連続した大規
模な使用は病原菌の抵抗生菌株を生ずるために一
定の抗生物質の定位的効果はない。更に、既知の
抗生物質は或る型の微生物に対してのみ有効であ
るという不利点を有している。従つて、新規な抗
生物質に対する研究がつづいている。 意外にも、本発明の化合物は広範囲なスペクト
ルを有する抗生物質であつて、動物及び人間治療
にそしてまた無生命系に有用であるということが
判つた。 このように、本発明の目的は、チエナマイシン
のＮ―アルキル―Ｎ―アシル誘導体として特徴づ
けられる以外は、抗生物質チエナマイシンの基本
的骨核構造を有する新規な級の抗生物質を提供せ
んとするものである。これらの抗生物質は、S.オ
ーレウス、ストレプトミセス・ピオゲネス及び
B.ズブチリスのようなグラム陽性菌及びE.コリ
ー、プロテウス・モルガニー、セラチア及びクレ
ブシエラのようなグラム陰性菌を包含する広範囲
な病原菌に対して活性である。本発明の他の目的
は、このような抗生物質及び非毒性の医薬的に使
用し得るその塩を製造する化学的方法を提供せん
とするものである。 本発明の化合物の製造に対する有利な出発物質
であるチエナマイシンは、1976年４月13日付で許
可された米国特許第3950357号に説明されている。
この特許を、チエナマイシンの製造及び単離に関
する説明のために本明細書中に引用する。チエナ
マイシンは、次の構造式（）を有することが知
られている。 出発物質（）（すべての異性体及びその異性
体の混合物を包含する。）は、また、クリステン
セン、ジヨーンストン及びシユミツトの1977年４
月28日付の米国特許出願第792071号（メルク・エ
ンド・カムパニー・インコーポレーテツド、アト
ーニー・ドキツトNo.16029）に説明されている全
合成によつて入手することができる。この米国特
許出願は、純粋な及び混合物としての（）のす
べての異性体の入手を可能にしそしてこれらは本
発明の化合物の製造に対して適当な出発物質であ
るので、この米国特許出願を本発明書中に引用す
る。 本発明の化合物の製造に対する他の有利な出発
物質は、Ｎ―アルキル化チエナマイシン（）で
ある。 式中、R¹は前述した通りである。Ｎ―アルキ
ル化チエナマイシン（）は、1976年10月18日付
出願の米国特許出願第733611号に説明されてい
る。この米国特許出願を、（）により定義され
るＮ―アルキルチエナマイシンの製造に関する説
明のために、本明細書中に引用する。 本発明の化合物は、Ｎ―アルキル化チエナマイ
シンのＮ―アシル化によつてもつとも有利に製造
される。 上述の反応〔（）→（）〕に適当なＮ―アシ
ル化法は、1976年10月18日付出願の米国特許出願
第733653号に充分に説明されている。この米国特
許出願には、Ｎ―アシルチエナマイシン（）と
チエナマイシン（）からのその製法とが説明さ
れている。 式中、R²′はアシルである。引用米国特許出願
のＮ―アシル化法は前述したアシル化〔（）→
（）〕に非常に良く類似しているので、この米国
特許出願を、これに関連した説明のために、本明
細書中に引用する。 このようなＮ―モノアルキルチエナマイシン誘
導体は、チエナマイシンまたはその適当な誘導体
または適当に保護されたチエナマイシン類をＮ―
アルキル化剤と反応せしめることによつて製造さ
れる。方法に不合理な制限はなくそして種々な公
知のＮ―アルキル化法を使用することができる。
Ｎ―アルキル化剤の確認は、R¹の定義によつて
固定された限界内の選択の問題である。Ｎ―アル
キル化は、望ましい反応に対して不活性または実
質的に不活性な種々な溶剤系中で行われる。適当
な溶剤は、極性溶剤例えば水、低級アルカノール
例えばエタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン（THF）、アセトニトリル、ヘキサメチルフ
オスフオルアミド（HMPA）、ジメチルフオルム
アミド（DMF）及びこれらの混合物（特に水性
混合物）及び非極性溶剤例えばベンゼン及びハロ
炭化水素例えば塩化メチレン、クロロフオルムな
どを包含する。普通、反応は、−40℃〜50℃で15
分〜５時間行われる。普通、反応は、プロピレン
オキシド、酸化マグネシウム、炭酸カリウムなど
のような酸受容体の存在下で行われる。好適なＮ
―アルキル化剤は、活性ハライド、硫酸エステル
及びミハエル付加剤を包含する。次の試薬はこの
ようなアルキル化剤の代表的なものである。沃化
メチル、ジメチルサルフエート、エチルフルオロ
スルフオネート、メチルフルオロスルフオネート
など。 以下に、出発物質（）の種々の製造方法を述
べる。なお、1976年10月18日付出願の米国特許出
願第733655号、第733651号、第733652号にはR³
及びR⁴が水素以外のものである化合物： （式中、Ｘは酸素、硫黄またはNR′（R′＝Ｈま
たは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
る。）である。R⁴は、なかんずく、普通の閉塞基
例えばトリアルキルシリル、アシル及び二環式β
―ラクタム抗生物質技術において知られている医
薬的に使用し得る塩、エステル及びアミド部分
（−COXR⁴）を与える基（R⁴）からなる群から
選択されたものである。R³はアシル（一般に基
OR³はエステルとして分類できる）またはアルキ
ル、アリール、アルアルキルなどから選択された
ものである（基OR³は一般にエーテルとして分類
できる）。ここでアシルなる語は、カルボニル酸
素が硫黄によつて置換されたチオ同族体のような
その同族体及び誘導体を包含するアルカノイル並
びに硫黄及び燐アシル同族体例えば置換されたス
ルフオニル―、スルフイニル―及びスルフエニル
基及び置換されたＰ（及び）基例えば置換さ
れた亜燐酸、燐酸、ホスホナウス酸及びホスホン
酸基などを包含するものである。）が抗生物質と
して有用である旨が説明されているが、これらの
米国特許出願には、（）を製造するのに有用な
出発物質が説明されているので、これらの米国特
許出願を本明細書中に引用する。 前述したように、Ｎ―アルキル化は、前述した
溶剤中においてR¹X′（式中、X′はハロゲンまたは
硫酸エステルのような除去基である。）のような
Ｎ―アルキル化剤の存在下で行われる。 １つの有利な出発物質は、トリス―トリメチル
シリルチエナマイシン〔Th（TMS）₃〕である。
チエナマイシンのトリ有機シリル（または錫）誘
導体は急速に進行してトリス―トリ有機シリル誘
導体例えばトリス―トリメチルシリルチエナマイ
シンTh（TMS）₃を与える。 有機溶剤に容易に溶解するこのような誘導体
は、普通、チエナマイシンを過剰のヘキサメチル
ジシラザン及び化学量論的な量のトリメチルクロ
ロシランで25℃ではげしく撹拌しながらN₂雰囲
気下で処理することによつて有利に製造される。
得られたNH₄Clを遠心処理によつて除去しそし
て溶剤を蒸発によつて除去して所望のシリル誘導
体を得る。 前述したTh（TMS）₃を使用する場合、所望の
生成物は、Ｎ―アルキル化、次いで水性加水分解
によつて得られる。次の反応図式はこの方法を要
約するものである。 式中、TMSはトリメチルシリルである。R¹及
びX′は前述した通りである。 モノアルキルチエナマイシン（）を製造する
第２の方法は、置換分が容易に除去できるかさば
つた基（R⁰）例えばアルアルキル基例えば置換
されたまたは置換されないベンジル、ベンジルヒ
ドリル（−CH（C₆H₅）₂）及びトリチル（−Ｃ
（C₆H₅）₃）であるＮ―置換チエナマイシンのＮ―
アルキル化からなる。上述したアルアルキル上の
環置換分はハロゲン、ニトロ、低級アルキル、低
級アルコキシなどである。次の反応図式はこの方
法を要約するものである。 記号はすべて前述した通りである。 前述した図式において、例えばチエナマイシン
またはその誘導体とアルアルキルハライドとの反
応から製造された出発物質(1)をＮ―アルキル化剤
R¹X′と反応せしめてＮ，Ｎ―ジアルキル中間体
(2)を得る。アルアルキルＮ―置換分R⁰は、水素
添加分解によりて容易に除去されて(3)を与える。
この最終***工程の適当な条件は、白金、パラジ
ウムまたはこれらの酸化物のような触媒の存在下
及び水素（１〜４気圧）下でのエタノールのよう
な溶剤中における(2)の水素添加からなる。この反
応の最終生成物は、主として(3)のモノ低級アルキ
ル体である。しかしながら、Ｎ，Ｎ―ジ低級アル
キルチエナマイシンが若干共存する。このような
不純化副生成物は、クロマトグラフイー法によつ
て分離することができるそして不純化の程度は、
１当量またはそれ以下のアルキル化剤R¹X′を使
用することによつて最少量になし得る。 Ｎ―モノアルキル体（）を製造する第３の方
法は、出発物質（1a）がＮ，Ｎ―ジアルアルキ
ルチエナマイシンである以外は前述した方法と類
似している。このような出発物質の製造は、1976
年10月18日付出願の米国特許出願第733611号に説
明されている。次の反応図式はこの方法を要約す
るものである。 記号はすべて前述した通りである。 Ｎ―低級アルキルチエナマイシンの製造に対す
るこの方法は、Ｎ，Ｎ―ジ低級アルキルチエナマ
イシンの同時生成によつて複雑化されないという
ことに注目されるべきである。 Ｎ―低級アルキルチエナマイシン体の製造に対
して特に適した第４の方法は、チエナマイシンの
シツフ塩基のＮ―アルキル化からなる。次の図式
はこの反応を要約する。 記号はすべて前述した通りであつてそして更に
φはフエニルである。好適なシツフ塩基は、チエ
ナマイシンをベンズアルデヒドまたは核置換ベン
ズアルデヒドと反応せしめることによつて得られ
た化合物である。このようなシツフ塩基を製造す
る方法には制限はなくそしてこれらの製法は1976
年10月18日付出願の米国特許出願第733656号に説
明されている。この米国出願は、出発物質(4)の製
造を説明しているので、本明細書中に引用する。
(4)とアルキル化試薬R¹X′との反応は中間体(5)を
与え、この(5)は水性加水分解または接触水素添加
分解によつて所望のＮ―低級アルキルチエナマイ
シン体(6)を与える。 Ｎ―低級アルキルチエナマイシン（）を製造
する第５の方法は、ラネーニツケルのような水素
添加触媒の存在下でＮ―チオアシルチエナマイシ
ンを脱硫することからなる。 式中、R⁸は水素、アリールまたは１〜５個の
炭素原子を有する低級アルキル部分である。Ｎ―
チオアシルチエナマイシン出発物質は、1976年10
月18日付出願の米国特許出願第733653号に充分に
説明されている。この米国出願を、このような出
発物質の製造に関する説明のために、本明細書中
に引用する。前述した脱硫は、普通、水、低級ア
ルカノール例えばエタノール及びこれらの水性混
合物のような極性プロテツク溶剤中において０〜
50℃の温度で２分〜５時間行われる。 普通、本発明の化合物を製造する最終工程は、
前述したＮ―アシル化反応（）→（）であ
る。 このＮ―アシル化は、Ｎ―アルキル化チエナマ
イシン（）をアシル化剤例えば脂肪族カルボン
酸ハライドまたは無水物のようなアシルハライド
またはアシル無水物と反応せしめることによつて
行なわれる。他のアシル化剤例えば混合カルボン
酸無水物特に混合カルボン酸―炭酸無水物のアル
キルエステル、１，３―ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドのようなカルボジイミドの存在下におけ
るカルボン酸及びｐ―ニトロフエニルエステルの
ようなカルボン酸の活性エステルもまた使用し得
る。 アシル化反応は、約−20℃〜100℃の範囲の温
度そして好適には約−９℃〜25℃の範囲の温度で
行われる。反応剤が可溶でありそして実質的に不
活性な溶剤例えば極性溶剤例えば水、アルコール
及び極性有機溶剤例えばジメチルフオルムアシド
（DMF）、ヘキサメチル、フオスフオルアミド
（HMPA）アセトン、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン（THF）、アセトニトリル、複素環式アミ
ン例えばピリジン、酢酸エチル、これらの溶剤の
水性混合物並びにハロゲン化溶剤例えば塩化メチ
レン及びクロロフオルムなどを使用し得る。反応
は約５分〜最高３時間行われるが、一般に約0.5
〜１時間の反応時間で充分である。次式は、カル
ボン酸ハライドを使用したこの方法を示す。しか
しながらカルボン酸無水物または他の作用的に均
等なアシル化剤を使用することによつて同様な生
成物を得ることができるということは理解される
べきである。 一般に、前述したアシル化反応において酸ハラ
イド（適当なハライドは塩化物、沃化物または臭
化物）または無水物を使用する場合は、反応は
NaHCO₃，MgO，NaOH，K₂HPO₄などのよう
な適当な受容塩基の存在下において水またはアセ
トン、ジオキサン、THF、DMF、アセトニトリ
ルなどのような極性有機溶剤の水性混合物中で行
われる。 前述した反応の実施において、２―カルボキシ
基または1′―ヒドロキシ基を保護することは一般
に必要ではない。しかしながら、アシル化剤が過
度に水感受性である場合においては、アシル化を
非水性溶剤系中で遂行することがしばしば有利で
ある。 本発明の生成物は、無機及び有機塩基と種々な
薬理的に使用し得る塩を形成する。これらは、例
えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸
化物、炭酸塩または重炭酸塩から誘導された金属
塩及び第１級、第２級または第３級アミン例えば
モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリア
ルキルアミン、低級アルカノールアミン、ジ低級
アルカノールアミン、低級アルキレンジアミン、
Ｎ，Ｎ―ジアルアルキル低級アルキレンジアミ
ン、アルアルキルアミン、アミノ置換低級アルカ
ノール、Ｎ，Ｎ―ジ低級アルキルアミノ置換低級
アルカノール、アミノ―、ポリアミノ―及びグア
ニジノ―置換低級アルカン酸及び窒素含有複素環
式アミンから誘導された塩を包含する。代表的な
例は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、
炭酸カルシウム、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ピペリジン、モルフオリン、キニン、リ
ジン、プロタミン、アルギニン、プロカイン、エ
タノールアミン、モルフイン、ベンゾルアミン、
エチレンジアミン、Ｎ，N′―ジベンジルエチレ
ンジアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、
ジメチルアミノエタノール、２―アミノ―２―メ
チル―１―プロパノール、テオフイリン、Ｎ―メ
チルグルカミンなどから誘導された塩を包含す
る。例えば塩酸、臭化水素酸硫酸、硝酸、トルエ
ン―ｐ―スルフオン酸及びメタンスルフオン酸と
の酸付加塩もまた使用し得る。このような場合に
おいては、アシル基は塩基性基を含有する。 塩は、水酸化ナトリウム１当量を生成物（）
１当量で処理することによつて得られるモノナト
リウム塩のようなモノ―塩であつてもよい。また
混合ジ―塩であつてもよい。このような塩は水酸
化カルシウムのような２価の陽イオンを有する塩
基１当量を生成物（）１当量で処理することに
よつて得ることができる。本発明の塩は、適当な
単位使用製薬形態中の活性成分として使用するこ
とができる薬理学的に使用し得る非毒性の誘導体
である。またこれらは、他の薬剤と合して広い活
性スペクトルを有する組成物を与えることができ
る。 本発明の新規なチエナマイシン誘導体は、価値
ある抗菌性物質であつてそして種々なグラム―陽
性及びグラム―陰性菌に対して活性である。この
ように、遊離塩及びアミン及び金属塩のようなそ
の塩特にアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩
は、有用な殺菌剤であつてそして歯科及び医科装
置から感受性菌を除去するために、微生物を分離
するために及び人間及び動物の治療目的のために
使用することができる。この後者の目的に対して
は、当該技術において知られそしてペニシリン及
びセフアロスポリンの投与に対して使用されてい
るもののような無機及び有機塩基との薬理学的に
使用し得る塩を利用することができる。例えば、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩及び第１
級、第２級及び第３級アミン塩のような塩をこの
目的に対して使用することができる。これらの塩
は、医薬的に使用し得る液状及び固状ベヒクルと
合してピル、錠剤、カプセル、坐薬、シロツプ、
エリキサーなどのような適当な使用単位形態を形
成せしめ得る。これらは、当該技術においてよく
知られている方法によつて製造することができ
る。 本発明の新規な化合物は、種々なグラム―陽性
及びグラム―陰性細菌に対して活性な価値ある抗
生物質である。そして従つて人及び家畜医薬とし
て使用し得ることが判つた。それ故に、本発明の
化合物は、グラム―陽性またはグラム―陰性細菌
例えばスタフイロコツカス・オーレウス、エシエ
リヒア・コリー、クレブシエラ・プノイモニー、
バチルス・ザブチリス、サルモネラ・チフオサ、
プソイドモナス及びバクテリウム・プロテウスに
よつて起る感染を治療する抗菌剤として使用する
ことができる。本発明の化合物を含む抗菌剤は、
更に、動物飼料に対する添加剤として、食品の防
腐剤として及び殺菌剤として利用することができ
る。例えば、本発明の化合物を含む抗菌剤は、歯
科及び医科装置の有害な細菌の生長を破壊及び阻
止するためにそしてまた工業的使用における殺菌
剤として例えば有害な殺菌の生長を阻止するため
に水を基にしたペイント及びペーパーミルの白水
に溶液１ミリオン部当り抗生物質0.1〜100部の範
囲の濃度で水性組成物に使用することができる。 本発明の代表的化合物のひとつであるＮ―アセ
チル―Ｎ―エチルチエナマイシンがチエナマイシ
ンと比較して、グラム陰性微生物に対して、より
活性であることが以下のように示される：

【表】 上述の値は、絶対MIC（最小阻止濃度）値μ
ｇ／mlで、各々の種につき４―５個の異なつた菌
株からの平均値である。 上述のように、同種の微生物を殺すに必要な量
がはるかに少なくて済むことを示していることか
ら、チエナマイシンに対してＮ―アセチル―Ｎ―
エチル誘導体はグラム陰性活性に於いて実質的に
増加している。 本発明の生成物は、種々な医薬製剤に単独でま
たは組合せて活性成分として使用することができ
る。これは抗生物質及び相当する塩は、カプセル
形態、錠剤、粉末、液状溶液懸濁液またはエリキ
サーとして使用することができる。これらは、経
口的に、静脈的にまたは筋肉内的に投与すること
ができる。 組成物は、好適には、胃腸管により吸収される
のに適当した形態で存在せしめ得る。経口的投与
用の錠剤及びカプセルは、単位使用形態になし得
るそして普通の賦形剤例えば結えばシロツプ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガン
トゴムまたはポリビニルピロリドン、填剤例えば
ラクトズ、糖類、とうもろこし澱粉、燐酸カルシ
ウム、ソルビトールまたはグリシン、潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコ、シリカ、崩かい剤例えば馬鈴藷澱粉
または利用し得る湿潤剤例えば硫酸ラウリルナト
リウムを含有せしめ得る。錠剤は、当該技術にお
いてよく知られている方法によつて被覆すること
ができる。経口用液状製剤は、水性または油性の
懸濁液、溶液、乳濁液、シロツプ、エリキサーな
どの形態になし得るまたは使用前に水または他の
適当なベヒクルで再構成できる乾燥生成物として
与えることができる。このような液状製剤は、普
通の添加剤例えば懸濁剤例えばソルビトールシロ
ツプ、メチルセルローズ、グリコース／糖シロツ
プゼラチン、ヒドロキシエチルセルローズ、カル
ボキシメチルセルローズ、ステアリン酸アルミニ
ウム、ゲルまたは水素添加可食油例えばアーモン
ド油、分溜ココヤシ油、油性エステル、プロピレ
ングリコールまたはエチルアルコール、防腐剤例
えばｐ―ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピ
ルまたはソルビン酸を含有し得る。坐薬は、普通
の坐薬基剤例えばココアバターまたは他のグリセ
ライドを含有し得る。 注射用組成物は、防腐剤を加えたアンプル中の
単位使用形態または多使用容器中の使用形態にな
し得る。組成物は、油性または水性ベヒクル中の
懸濁液、溶液または乳濁液のような形態になし得
る。そして懸濁剤、安定剤及び（または）分散剤
のような処方剤を含有し得る。このようにする代
りに、活性成分は適当なベヒクル例えば使用前に
殺菌された発熱性物質を含有していない水で再構
成できる粉末形態になし得る。 組成物は、また、鼻またはのどの粘膜または気
管支組識を通つて吸収される適当な形態に製造す
ることができそして普通粉末または液状スプレー
または吸入剤、ロゼンジ、咽喉塗布剤などの形態
になし得る。目または耳に投薬するために、製剤
を液状または半固体形態の個々のカプセルとして
与えることができるそしてまた点滴剤として使用
することができる。局処剤は、軟膏、クリーム、
ローシヨン、塗布剤、粉末などのような疎水性ま
たは親水性基剤中に処方し得る。 また、担体以外に、本発明の化合物を含む組成
物は、安定剤、結合剤、抗酸化剤、防腐剤、潤滑
剤、懸濁剤、粘稠剤または風味剤などのような他
の成分を含有し得る。更にまた、組成物中に他の
活性成分を含有せしめてより広いスペクトルの抗
菌活性を与えることができる。 家畜用医薬としては、組成物は、例えば、長く
作用するまたは急速に放出する基剤中の乳腺内製
剤として処方することができる。 投与される使用量は、大部分、処理される対象
の症状及び宿主の体重、投与の方法及び頻度、一
般的感染に対して適当している非経口的投与方法
及び腸感染に対する経口的投与方法によつてきま
つてくる。一般に、１日当りの経口的使用量は、
１日当り１回またはそれ以上使用するようにし
た、体重１Kg当り活性成分約15〜600mgからなる。
成人に対する好適な１日当りの使用量は、体重１
Kg当り活性成分約80〜120mgの範囲にある。 本発明の化合物を含む組成物は、例えば固体ま
たは液体の経口的に摂取できる使用形態のような
幾つかの単位使用形態で投与することができる。
液状または固体の１単位使用当りの組成物は活性
物質0.1〜99％を含有している。好適な範囲は約
10〜60％である。組成物は、一般に活性成分約15
〜1500mgを含有している。しかしながら、一般
に、約250〜1000mgの範囲の使用量を使用するこ
とが好適である。非経口的投与においては、単位
使用形態は、普通、僅かに酸性にした滅菌水溶液
中の純粋な化合物または溶液に対して企図された
可溶性粉末の形態にある。 以下の例は、本発明の生成物及び方法を説明す
るものである。しかしながら、本発明はこれらの
例に限定されるものではない。また、使用例は本
発明の化合物を含む組成物を説明するものであ
る。 例 １ Ｎ―エチルチエナマイシン チエナマイシン（120mg）を、0.1NPH７のフオ
スフエート緩衝液７ml及びアセトニトリル３mlの
混合物に溶解する。溶液を1N水酸化ナトリウム
溶液の添加によつてPH９に調整する。PHを自動滴
定器によつて保持しながら、エチルフルオロスル
ホネート（0.5ml）を８分の間に滴加する。反応
の終りに、混合物をPH７に調整し、水20mlでうす
め次に急に減圧濃縮して10mlにする。稀釈及び濃
縮を反復してアセトニトリル含量を低下し次に溶
液をXAD―２樹脂のカラム（２cm×51cm）上で
クロマトグラフイー濃縮する。カラムを水で溶離
して29mlづつのフラクシヨンを集める。チエナマ
イシンはフラクシヨン18〜30に採取される。合し
た生成物フラクシヨンを10mlに濃縮し次に凍結乾
燥してＮ―エチルチエナマイシン14mg（12％）を
集める。100MHz NMRスペクトルは、等強度
のCH₃CHOH側鎖ダブレツト上に重なつた1.3δに
おけるNOH₂CH₃トリプレツトを示す。シリル化
後の質量スペクトルは、Ｎ―エチルチエナマイシ
ンのジシリル誘導体に相当するｍ／e444における
分子イオンを示す。 例 ２ Ｎ―メチルチエナマイシンの製造 Ｎ―チオフオルミルチエナマイシン（80mg）を
PH７、0.1Nフオスフエート緩衝液（８ml）に溶
解し次に氷浴中で冷却する。次に酢酸エチルに懸
濁した脱活性化ラネーニツケル（アセトン中で１
時間還流したラネーニツケル、500mg）を磁気的
に撹拌した溶液に加える。混合物を３分撹拌し次
に触媒を溶液から分離する。生成物溶液を50―
X4（Na⁺サイクル、200〜400メツシユ、53c.c.）上
でクロマトグラフイー処理し次に水で溶離する。
Ｎ―メチルチエナマイシン誘導体は２〜３カラム
容量に溶離される。これを凍結乾燥して白色の固
体（８mg）を得る。UV（PH７、0.1Nフオスフエ
ート緩衝液）λmax298nm。IR（ヌジヨールムル）
1755cm^-1（β―ラクタム）。NMR（100MHz、D₂O）
δ1.29（ｄ、Ｊ＝６Hz、CH₃−CH）、2.68（ｓ，
NCH₃）、3.0〜3.3（ｍ，−CH₂CH₂N，CH₂−CS）、
3.42（ｑ，C₆H）、4.1〜4.5（ｍ，C₅HC₇H）。 例 ３ Ｎ―アセチル―Ｎ―エチルチエナマイシンナト
リウム塩 0.1N、PH７のフオスフエート緩衝液7.5ml中の
Ｎ―エチルチエナマイシン（8.4mg）の溶液を、
1N水酸化ナトリウム溶液でPH8.3に調整する。酢
酸無水物（0.1ml）を加え次にPHを自動滴定器に
よつて8.3に保持しながら、溶液を室温で15分撹
拌する。反応混合物をXAD―２樹脂15ml上でク
ロマトグラフイー処理し、水で溶離する。生成物
は２カラム容量でピークである。合した生成物フ
ラクシヨン（UVλmax302nmにおいて840DU）
を濃縮し次に凍結乾燥して白色粉末を得る。重量
3.4mg、電気泳動（50v／cm、20分、PH７）は、＋
3.5cmにおける単一の生物活性帯域を与える。 例 ４ Ｎ―アセチル―Ｎ―メチルチエナマイシンナト
リウム塩 Ｎ―エチルチエナマイシンのかわりにＮ―メチ
ルチエナマイシン（例２）の相当する量を使用す
る以外は例３の方法を実施することによつて、Ｎ
―アセチル―Ｎ―メチルチエナマイシンが得られ
る。 使用例 １ 医薬組成物の製造 １つのこのような単位使用形態は、Ｎ―メチル
―Ｎ―アセチル―チエナマイシンをラクトーズ20
mg及びステアリン酸マグネシウム５mgと混合し次
に混合物145mgをNo.３ゼラチンカプセルに入れる
ことからなる。同様により以上の量の活性成分及
びより少量のラクトーズを使用することによつ
て、他の使用形態をNo.３ゼラチンカプセルに入れ
ることができる。145mgより大なる量の成分を混
合することが必要である場合は、圧搾錠剤及びピ
ルのような大なる製剤をつくることができる。以
下の例は医薬処方の製造例である。 錠 剤 １錠当り Ｎ―メチル―Ｎ―アセチルチエナマイシン
125mg とうもろこし澱粉（U.S.P.） ６mg 燐酸二カルシウム 192mg ラクトーズ（U.S.P.） 190mg ステアリン酸マグネシウム 残り／800mg 活性成分を燐酸二カルシウム、ラクトーズ及び
約半量のとうもろこし澱粉と混合する。次に混合
物を15％とうもろこし澱粉ペースト（６mg）で顆
粒化し次に粗スクリーンする。それを45℃で乾燥
し次にNo.16スクリーンを通して再び選別する。残
りのとうもろこし澱粉及びステアリン酸マグネシ
ウムを加えそして混合物を圧搾してそれぞれの重
量が800mgである直径約0.5吋の錠剤を得る。 非経口的溶液 アンプル １単位使用 形態当り Ｎ―メチル―Ｎ―アセチルチエナマイシン
500mg 稀釈剤：注射用の滅菌水 ２c.c. 眼用溶液 Ｎ―メチル―Ｎ―アセチルチエナマイシン
100mg ヒドロキシプロピルメチルセルローズ ５mg 滅菌水 １mlにする量 耳用溶液 Ｎ―メチル―Ｎ―アセチルチエナマイシン
100mg ベンズアルコニウムクロライド 0.1mg 滅菌水 処方軟膏 Ｎ―メチル―Ｎ―アセチルチエナマイシン
100mg ポリエチレングリコール4000U.S.P. 400mg ポリエチレングリコール400U.S.P. 1.0ｇ 前記処方における活性成分は、単独で、または
他の生物学的に活性な成分例えばリンコマイシ
ン、ペニシリン、ストレプトマイシン、ノボビオ
シン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、コリスチ
ン及びカナマイシンまたは他の治療剤例えばプロ
ベネシドと組合せて投与することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 〔式中、R²は低級アルカノイルであり、R¹は
   低級アルキルである。〕 を有する化合物及びその医薬的に使用し得る塩。 ２ R²がアセチルであり、R¹がエチルである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 構造式 〔式中、R²は低級アルカノイルであり、R¹は
   低級アルキルである。〕 を有する化合物及びその医薬的に使用し得る塩を
   製造する方法であつて、式 の化合物を置換分R²を与えるように計算された
   アシル化剤で処理することを特徴とする、上述の
   化合物を製造する方法。