JPH02218612A - 緑内障の治療におけるアンギオテンシン変換酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は構造式 （式中、 Ｒ１３は−ＯＨ，−ＮＨＲ’であり： ＲｅとＲ９は独立して水素又はＣ１〜、アルキルであり
； ＲＩＧは水素又はＣｔ〜、アルカノイルであり；Ｒ１＋
　は水素又は０１〜３アルコキシ−Ｃ２〜４アルコキシ
−Ｃ２〜４アルキルであり；かつ ＲＩＺは０１〜３アルコキシ−０２〜４アルキルである
。）である。〕のＣＡ阻害剤又はその眼科的に受容可能
な塩の０．００２５ないし０．６２５■を投与すること
からなる請求項７記載の方法。

■ （式中、Ａは７〜９員のラクタムであり、ＲとＲ１は後
に定義する通りである。）のアンギオテンシン変換酵素
（ＡＣＥ）阻害剤を、緑内障とそれに伴う高眼圧症の治
療に使用することに関する。

また、この発明は、ＡＣＥ阻害剤の少なくとも１つを活
性成分として使用する眼科用組成物に関する。

また、この発明はＡＣＥ阻害剤とその眼科用製剤を、局
所的に有効な炭酸脱水酵素（ＣＡ）阻害剤と組み合わせ
て使用することに関する。

緑内障は眼の上昇した圧力〔すなわち、高眼圧症、眼内
圧（ＩＮＴＲＡＯＣｌル＾ＲＰＲＨＳＳＵＲＥ　；　Ｉ
　ＯＰ　）　：１を伴う眼の疾病の複合である。上昇し
たＩＯＰの結果として視神経類が損傷し、その結果視覚
の不可逆的喪失を起こす。治療しないと、この状態は最
終的に失明につながることがある。

高眼圧症、すなわち視神経類損傷又は特徴的な緑内障性
視野喪失を伴わない上昇した眼内圧の状態は、緑内障開
始期のもっとも初期を表すものと現在多くの眼科医に信
じられている。

現在緑内障の治療に使用される薬品の多くは完全に満足
しうるちのではなく、特に疾病のもっとも初期において
は、それらによって生ずる副作用はしばしば疾病の兆候
より悪いことがある。

局所用溶液として使用されるエピネフリン（ｅｐｉｎｅ
ｐｈｒｉｎｅ）は、患者における全身的作用の可能性に
基づく高血圧、糖尿病、甲状腺機能先進症及び脳動脈硬
化症に注意しながら使用しなければならない。

眼内圧を低下させるための局所用剤として臨床的に使用
されるチモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）は、β７１’レナ
リン性遮断が望ましくない患者には注意して使用しなけ
ればならない０局所投与したチモロールの全身吸収と全
身的β遮断は、傷害を受けた肺機能を持つ患者における
緑内障のチモロール治療の禁忌の原因となる。

局所用薬品であるピロカルビン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎ
ｅ）は、全身的に無害で極めて有効と考えられる一方、
かなりの局部的障害を生ずることがある。瞳孔収縮が、
眼の明から暗へ適応する能力の喪失を起こすことがある
。患者の反射が時々不正確となり、視覚がぼんやりする
ように調節が促進されることがある。薬品自身が局部的
血管拡張と充血した眼を起こすことがある。一般に刺激
が伴う。

炭酸脱水酵素阻害剤は全身的に使用されているが、それ
らは多くの欠点を持つ。眼圧低下に有効である一方、そ
れらはしばしば麻痺と刺痛、消化管不調、しばしば抑欝
症、嗜眠、食欲の喪失、及び全身の倦怠を起こす。

全身的ＣＡ阻害剤に伴う問題の多くは、局所的に有効な
ＣＡ阻害剤の使用により克服される。

本発明により、活性成分として式ＩのＡＣＥ阻害剤単独
、又は局所的に活性なＣＡ阻害剤との組み合わせからな
る組成物を、局所的に眼に投与することにより緑内障と
高眼圧症を治療する方法が提供される。

この発明の新規組成物に有用なＡＣＥ阻害剤と治療方法
は、その一部が米国特許第４，５８７．０５０号、第４
，５８７，２３８号、第４，６１７，３０１号、第４，
６２９．７８７号、第４．６６１，４７９号、及び第４
，６８０，３９２号に記述されており゛、その開示は参
考例としてここに組み入れる。

この発明の新規な治療方法に有用な他のＡＣＥ阻害剤は
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｆｃ
ａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈＣｏ＋ａ＋＋＋ｕｎｉｃａｔｉ
ｏｎｓ　（１９８８年）、１５２巻、４５７ページに記
述されているＣ３−６２２、Ｊａｐａｎ。

Ｊ、　Ｐｈａｒ＋ｗａｃｏ１．　　（１９８８年）、４
７巻、１３５〜１４１ページに記述されているＣＶ−５
９７５、＾ｒｃｈ。

Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｙｎ、　　（１９８８年
）、２９２巻、２６６〜２８０ページに記述されている
ＣＧ５−１６６１７、シラザブリル（Ｃｉｌａｚａｐｒ
ｆｌ　（ＲＯ−３１２８４８））、ＣＧ５−１４８２４
Ａ　、並びにＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ　　（１９８５
年）、２８巻、１６０３〜１６０６ページ；　　Ｊ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

（１９８８年）、３１＠、４２２〜４２８ページ；及び
Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　（１９８７年）
、１０９巻、７９１４〜７９１５ページに記述されてい
る化合物である。

本発明の新規な医薬組成物は、ＡＣＥ阻害剤の抗高眼圧
症有効量単独又は局所的に有効なＣＡ阻害剤との組み合
わせ、及び眼科的に受容可能な担体とからなる、緑内障
とそれに伴う高眼圧症の治療のための局所的な眼科的に
受容可能な組成物である。この場合ＡＣＥ阻害剤は構造
式■：！ 〔式中、 Ｒは１）水素、 ２）置換されていないか又はヒドロキシ、Ｃ５〜３アル
コイ、Ｃ１〜、アルキル、アミノーＣ５〜、アルキル、
モノ　（Ｃ＋−ｓアルキル）アミノ−Ｃ３−３アルキル
、又はジ（Ｃ８４アルキル）アミノ−０１〜、アルキル
で置換されたフェニル、 ３）１−ナフチル、 ４）４−ピペリジニル、 ５）ピリジル、 ６）キノリニル、 ７）チアゾリル、又は ８）置換されていないかもしくは１つ又は２つのＣ１〜
３アルキルで置換されたアミノであり； ｎは１ないし５であり； Ｒ１は１）Ｈｌ ２）０１〜６アルキル、又は ３）フェニル−〇、〜、アルキルでアリ；Ａは （式中、 ｍは０．１又は２であり； ｓ ／ Ｘは１）−〇 ＼ ２　）　　−ＣＨｔ−， ３）−３−， ４）−ＳＯ−１又は ５）−３Ｏ□−であり； ＹはＣＨＲ’又はＮ−Ｒ”であり； Ｒ１，は１）Ｈｌ ２）Ｃ＋−。アルキル、又は ３）フェニル−０１−３アルキルであり；Ｒ１は１）Ｈ
ｌ ２）Ｃ＋〜、アルキル、 ３）２−チエニル、又は ４）フェニルであり； Ｒ４は１）水素、又は ２）Ｃ＋−ｓアルキルであり； Ｒ３と２％は水素であるか、もしくは 「とＲ３、又はＲ２とＲ５はそれらが結合している原子
と共に を表すか、もしくは Ｒ３とＲ４はそれらが結合している原子と共にを表す。

）である、〕の化合物又はその眼科的に受容可能な塩で
ある。

この発明の新規な治療方法は、ＡＣＥ阻害剤の抗高眼圧
症有効量を単独又は局所的に有効なＣＡ阻害剤と組み合
わせて、そのような治療を必要とする患者に局所的に眼
に投与することからなり、前記ＡＣＥ阻害剤は構造式Ｉ
を有するものである。

新規な組成物と治療方法に有用なＡＣＥ阻害剤において
は、Ｒはフェニル、ｎは２、Ｒ′はＨｌｍは０、及びＸ
は−ＣＨ！−であることが好ましい。

またＹが−ＣＵＲ’の場合、Ｒ３とＲ４はそれらが結合
している原子と共に であるものも好ましい。

本発明の新規な組成物と治療法に有用なＡＣＥ阻害剤の
好ましい種類は、非環部分の立体化学が天然アミノ酸に
存在し且つ構造式Ｉに示されるような次のものを含む。

ＣＨコ　　　　ＣＨｌ ＼／ 本発明の活性化合物（ＡＣＥ阻害剤）は、溶液、懸濁液
、軟膏及び固体挿入剤のような、眼に対する局所投与に
適した眼科的医薬組成物の形態で投与される。これら化
合物の組成物は、医薬の０．０１〜５％及び特に０．２
５〜２％を含むことができる。

用量が眼内圧の低下に有効である限り、他の濃度を使用
することもできる。活性化合物の０．０１〜２．５■、
好ましくは０．０５〜２．５■、及び特に０．１〜１．
０■を単位投与形態として、一般に毎日投与の基準、好
ましくは分割した用量を人間の眼に投与する０個々の投
与必要量は変動可能であるが、疾病の重篤度及び患者の
反応に基づいて投与しなければならない。

適当な投与形態を製造するには、活性化合物は局所的な
眼科投与に適した無毒の医薬的に受容可能な担体と適宜
混合することができる。そのような医薬的に受容可能な
担体の典型的な例は、例えば水、水と低級アルカノール
のような水と混和する溶媒又は植物油との混合物、石油
を基材としたゼリーであり、又はメチルセルロース、ア
ルカリ金属カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘
導体；ポリアクリル酸塩、エチルアクリレートのような
アクリレート；ポリアクリルアミド；ゼラチン、アルギ
ネート、ペクチン、トラガカント、カラヤ、ツノマタ、
寒天、アカシアのような天然生産物；酢酸澱粉、ヒドロ
キシエチルスターチエーテル、ヒドロキシプロピル澱粉
のような澱粉誘導体、並びにポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリ
エチレンオキシド、中和したカルボボールのような他の
合成誘導体及びゼラン、ラムソン及びキサンタンガムの
ようなガム、及びこれらの重合体の混合物のような水溶
性重合体の０．５〜５重量％を含む。また、医薬製剤は
乳化剤、防腐剤、湿潤剤、増粘剤などのような無毒の補
助物質、たとえばポリエチレングリコール、カーボワッ
クス、眼科用組成物に通常使用する抗菌性防腐性成分；
緩衝剤成分；及び他の通常の成分を含むこともできる。

また医薬製剤は固体挿入剤の形態とすることもできる。

たとえば医薬の担体として、固体水溶性重合体を使用す
ることができる。この使用に適した当該技術分野で公知
の挿入剤は、’８４眸務千μｉ←辱−週４米国特許第３
．９９３．０７１号、第３．９８６．５１０号、第３．
８６８，４４５号、及び第３．８６７゜５１０号に記載
されている。エチレン酢酸ビニル共重合体から製造され
るような、固体水不溶性挿入剤も使用することができる
。

本発明の組成物は、ＡＣＥ阻害剤の他に追加の治療剤を
含むことができる。例えば抗生物質、抗炎症性ステロイ
ド、及び麻酔剤並びに炭酸脱水酵素阻害剤のような他の
ＩＯＰ低下剤を添加することができる。

上記のＡＣＥ阻害剤との組合せに有用な炭酸脱水酵素（
ＣＡ）阻害剤は、局所的に眼に投与した後上昇した眼内
圧を減少させることができる、芳香族又はヘテロ芳香族
スルホンアミドである。

そのようなＣＡ阻害剤は米国特許第４．６１９．９３９
−殻構造式を有するか又はその眼科的に受容可能な塩で
ある。

〔式中、 Ｒ６は水素であり； Ｒ７は であるか；又は Ｒ６とＲ？はそれらが結合している炭素と共にてここに
組み入れるものであり、それらは以下の（式中、 ＲＩＳは−０１４又は−ＮＯＲ”であり；Ｒ−とＲ９は
独立して水素又はＣ９〜、アルキルであり；Ｒ１・は水
素又はＣＺ〜、アルカノイルであり；Ｈｆｌは水素又は
Ｃ，〜、アルコキシーＣ！〜４アルコキシ−Ｃ８〜４ア
ルキルであり；かつ ＲＩＳはＣｌ−３アルコキシ−０２〜４アルキルである
。）を表す、〕 この種類に含まれる好ましい化合物は以下の構造式を有
する。

（式中Ｒ９は ｚ −ＣＬ又は−Ｃ！Ｈ５である。） （式中Ｒ１１は水素又はアセチルである。、）又は 本発明の新規な組成物にＣＡ阻害剤を組み合わせる場合
、ＡＣＥ阻害剤はそれを単一活性成分として使用する場
合の約半分の濃度で使用し、ＣＡ阻害剤を薬理学的に同
等の濃度で使用する。換言すれば、眼科用組成物中のＡ
ＣＥ及びＣＡ阻害剤の各々は、約０．００５〜２．５％
及び特に約０．１２５〜１％の濃度で存在する。各活性
成分の０．００５〜１．２５■、好ましくは０．０２５
〜１．２５＊、及び特に０．０５〜０．５　ｑｒの単位
投与形態を一般に毎日投与の基準で、好ましくは分割し
た用量で投与する。

夫施■工 ＡＣＥ阻害剤　　　　　　　１　ｍｇ　　　　１５ｍｇ
リ　ン酸−ナトリウム　・　２１ｂ０　　　　　　９．
３８ｍｒ　　　　　　６．１０　　ｍｇリ　ン酸二ｔト
リウム　・　１２ＨｔＯＺ＆、４８ｍｇ　　　　　１６
．８０　　ｍｇ塩化ベンザルコニウム　　　０．１０■
　　０．１０■注射用水（表記量と　　　　１．０ｄ　
　　ｌ、Ｑｄなるまで添加） 裏隻医又 皿爪 ＡＣＥ阻害剤 ＣＡ阻害剤 リ　ン酸−ナトリウム　・　２Ｈ２０ リ　ン酸二ナトリウム　−１２ＨｔＯ 塩化ベンザルコニウム 注射用水（表記量と なるまで添加） 活性成分（１つ又は複数）、リン酸塩緩衝剤及び塩化ベ
ンザルコニウムを水に添加し溶解する。

組成物のｐＨを５〜６に調節し、所定液量に希釈する。

組成物を電離放射線に曝して無菌化する。

７．５ ７．５ ６、工０ １６．８０ ０．１０ １．０ ０．５　　■ ０．５　　■ ９．３８■ ２８．４８■ ０．１０■ １、〇−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、眼科的に受容可能な担体と０．０１ないし５重量％
   の式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒは１）水素、 ２）置換されていないか又はヒドロキシ Ｃ＿１＿〜＿３アルコイ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、ア
   ミノ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、モノ（Ｃ＿１＿〜＿３
   アルキルアミノ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、又はジ（Ｃ
   ＿１＿〜＿３アルキル）アミノ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキ
   ルで置換されたフェニル、 ３）１−ナフチル、 ４）４−ピペリジニル、 ５）ピリジル、 ６）キノリニル、 ７）チアゾリル、又は ８）置換されていないか、もしくは１つ 又は２つのＣ＿１＿〜＿３アルキルで置換されたアミノ
   であり； ｎは１ないし５であり； Ｒ＾１は１）Ｈ、 ２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、又は ３）フェニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルであり；Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｍは０、１又は２であり； Ｘは１）▲数式、化学式、表等があります▼、 ２）−ＣＨ＿２−、 ３）−Ｓ−、 ４）−ＳＯ−、又は ５）−ＳＯ＿２−であり； ＹはＣＨＲ＾３又はＮ−Ｒ＾３であり； Ｒ＾１＿αは１）Ｈ、 ２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、又は ３）フェニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルであり；Ｒ＾２
   は１）Ｈ、 ２）Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、 ３）２−チエニル、又は ４）フェニルであり； Ｒ＾４は１）水素、又は ２）Ｃ＿１＿〜＿３アルキルであり； Ｒ＾３とＲ＾５は水素であるか、もしくは Ｒ＾２とＲ＾３、又はＲ＾２とＲ＾５はそれらが結合し
   ている原子と共に ▲数式、化学式、表等があります▼ を表すか、もしくは Ｒ＾３とＲ＾４はそれらが結合している原子と共に１）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ ２）▲数式、化学式、表等があります▼又は ３）▲数式、化学式、表等があります▼ を表す。）である。〕のＡＣＥ阻害剤又はその眼科的に
   受容可能な塩とからなる、緑内障とそれに伴う高眼圧症
   の治療のための眼科用組成物。 ２、ＡＣＥ阻害剤が ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれる請求項１記載の組成物。 ３、０．００５ないし２．５重量％のＡＣＥ阻害剤と０
   ．００５ないし２．５重量％の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾６は１）水素であり； Ｒ＾７は ▲数式、化学式、表等があります▼ であるか、又は Ｒ＾６とＲ＾７はそれらが結合している炭素と共に▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１＾３は−ＯＨ又は−ＮＨＲ＾８であり；Ｒ＾８と
   Ｒ＾９は独立して水素又はＣ＿１＿〜＿５アルキルであ
   り； Ｒ＾１＾０は水素又はＣ＿２＿〜＿５アルカノイルであ
   り；Ｒ＾１＾１は水素又はＣ＿１＿〜＿３アルコキシ−
   Ｃ＿２＿〜＿４アルコキシ−Ｃ＿２＿〜＿４アルキルで
   あり；かつＲ＾１＾２はＣ＿１＿〜＿３アルコキシ−Ｃ
   ＿２＿〜＿４アルキルである。）を表す。〕のＣＡ阻害
   剤又はその眼科的に受容可能な塩とからなる請求項１記
   載の眼 科用組成物。 ４、ＣＡ阻害剤が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１＾０は水素又はアセチルである。）▲数式
   、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾９は−ＣＨ＿３又は−Ｃ＿２Ｈ＿５である。 ）▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれる請求項３記載の眼科用組成物。 ５、０．００５ないし２．５重量％のＡＣＥ阻害剤と０
   ．００５ないし２．５重量％の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾６は１）水素であり； Ｒ＾７は ▲数式、化学式、表等があります▼ であるか、又は Ｒ＾６とＲ＾７はそれらが結合している炭素と共に▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１＾３は−ＯＨ又は−ＮＨＲ＾８であり；Ｒ＾８と
   Ｒ＾９は独立して水素又はＣ＿１＿〜＿５アルキルであ
   り； Ｒ＾１＾０は水素又はＣ＿２＿〜＿５アルカノイルであ
   り；Ｒ＾１＾１は水素又はＣ＿１＿〜＿３アルコキシ−
   Ｃ＿２＿〜＿４アルコキシ−Ｃ＿２＿〜＿４アルキルで
   あり；かつＲ＾１＾２はＣ＿１＿〜＿３アルコキシ−Ｃ
   ＿２＿〜＿４アルキルである。）を表す。〕のＣＡ阻害
   剤又はその眼科的に受容可能な塩とからなる請求項２記
   載の眼科 用組成物。 ６、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒは１）水素、 ２）置換されていないか又はヒドロキシ、 Ｃ＿１＿〜＿３アルコイ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、ア
   ミノ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、モノ（Ｃ＿１＿〜＿３
   アルキル）アミノ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、又はジ（
   Ｃ＿１＿〜＿３アルキル）アミノ−Ｃ＿１＿〜＿３アル
   キルで置換されたフェニル、 ３）１−ナフチル、 ４）４−ピペリジニル、 ５）ピリジル、 ６）キノリニル、 ７）チアゾリル、又は ８）置換されていないかもしくは１つ又 は２つのＣ＿１＿〜＿３アルキルで置換されたアミノで
   あり； ｎは１ないし５であり； Ｒ＾１は１）Ｈ、 ２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、又は ３）フェニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルであり；Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｍは０、１又は２であり； Ｘは１）▲数式、化学式、表等があります▼、 ２）−ＣＨ＿２−、 ３）−Ｓ−、 ４）−ＳＯ−、又は ５）−ＳＯ＿２−であり； ＹはＣＨＲ＾３又はＮ−Ｒ＾３であり； Ｒ＾１＿αは１）Ｈ、 ２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、又は ３）フェニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルであり；Ｒ＾２
   は１）Ｈ、 ２）Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、 ３）２−チエニル、又は ４）フェニルであり； Ｒ＾４は１）水素、又は ２）Ｃ＿１＿〜＿３アルキルであり； Ｒ＾３とＲ＾５は水素であるか、もしくは Ｒ＾２とＲ＾３、又はＲ＾２とＲ＾５はそれらが結合し
   ている原子と共に ▲数式、化学式、表等があります▼ を表すか、又は Ｒ＾３とＲ＾４はそれらが結合している原子と共に１）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ ２）▲数式、化学式、表等があります▼又は ３）▲数式、化学式、表等があります▼ を表す。）である。〕のＡＣＥ阻害剤又はその眼科的に
   受容可能な塩を、１日当たり０．００５ないし１．２５
   ｍｇ、緑内障とそれに伴う高眼圧症の治療を必要とする
   患者の眼に局所的に眼に投与することからなる、緑内障
   とそれに伴う高眼圧症の治療方法。 ７、ＡＣＥ阻害剤が ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれる請求項６記載の方法。 ８、ＡＣＥ阻害剤の１日当たり０．００２５ないし０．
   ６２５ｍｇと式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾６は水素であり； Ｒ＾７は ▲数式、化学式、表等があります▼ であるか、又は Ｒ＾６とＲ＾７はそれらが結合している炭素と共に▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１＾３−ＯＨ又は−ＮＨＲ＾８であり；Ｒ＾８とＲ
   ＾９は独立して水素又はＣ＿１＿〜＿５アルキルであり
   ； Ｒ＾１＾０は水素又はＣ＿２＿〜＿５アルカノイルであ
   り；Ｒ＾１＾１は水素又はＣ＿１＿〜＿３アルコキシ−
   Ｃ＿２＿〜＿４アルコキシ−Ｃ＿２＿〜＿４アルキルで
   あり；かつＲ＾１＾２はＣ＿１＿〜＿３アルコキシ−Ｃ
   ＿２＿〜＿４アルキルである。）を表す。〕のＣＡ阻害
   剤又はその眼科的に受容可能な塩の１日当たり０．００
   ２５ないし０．６２５ｍｇとを投与することからなる請
   求項６記載の方法。 ９、ＣＡ阻害剤が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１＾０は水素又はアセチルである。）▲数式
   、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾９は−ＣＨ＿３又は−Ｃ＿２Ｈ＿５である。 ）▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれる請求項８記載の方法。 １０、ＡＣＥ阻害剤の０．００２５ないし０．６２５ｍ
   ｇと式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾６は水素であり； Ｒ＾７は ▲数式、化学式、表等があります▼ であるか、又は Ｒ＾６とＲ＾７はそれらが結合している炭素と共に▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１＾３は−ＯＨ、−ＮＨＲ＾８であり；Ｒ＾８とＲ
   ＾９は独立して水素又はＣ＿１＿〜＿５アルキルであり
   ； Ｒ＾１＾０は水素又はＣ＿２＿〜＿５アルカノイルであ
   り；Ｒ＾１＾１は水素又はＣ＿１＿〜＿３アルコキシ−
   Ｃ＿２＿〜＿４アルコキシ−Ｃ＿２＿〜＿４アルキルで
   あり；かつＲ＾１＾２はＣ＿１＿〜＿３アルコキシ−Ｃ
   ＿２＿〜＿４アルキルである。）である。〕のＣＡ阻害
   剤又はその眼科的に受容可能な塩の０．００２５ないし
   ０．６２５ｍｇを投与することからなる請求項７記載の
   方法。