JPH02180825A - 抗腫瘍性剤としてのキノリジンスルホンアミド類 - Google Patents
抗腫瘍性剤としてのキノリジンスルホンアミド類Info
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- JPH02180825A JPH02180825A JP1294073A JP29407389A JPH02180825A JP H02180825 A JPH02180825 A JP H02180825A JP 1294073 A JP1294073 A JP 1294073A JP 29407389 A JP29407389 A JP 29407389A JP H02180825 A JPH02180825 A JP H02180825A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般的に構造式Ｉのキノリジンスルホンアミド
に関するものであり、なかでも特にベンツ（ｂ）フロー
キノリジンスルホンアミド及びヒトを含めた動物におけ
るｌ１ｉｌｉｆｊＡ性疾患の状態に対する治療及び予防
に際してのその様な化合物の使用に関するものである。
に関するものであり、なかでも特にベンツ（ｂ）フロー
キノリジンスルホンアミド及びヒトを含めた動物におけ
るｌ１ｉｌｉｆｊＡ性疾患の状態に対する治療及び予防
に際してのその様な化合物の使用に関するものである。
本発明の背景として英国特許比ｗｎ２１７８７４１Ａが
あり、そこには動物中におけるα−２アドレノ受容体拮
抗剤として使用しうるベンツ（ｂ）フロー、インドール
及びベンゾ（ｂ）チェノキノリジンスルホンアミドが発
表されている。これら化合物はα−２アドレノ受容体の
拮抗剤使用が好ましいとされる状態、例えば抑うつ剤と
して、また穂尿病の治療及び血液の血小板凝集の抑制に
際して有効であるとされている。しかしながら、これま
では、ヒトを含めた動物の腫瘍性疾患状態に対する治療
あるいは予防においてこれら化合物の抗腫瘍性剤として
の使用は知られていなかった。
あり、そこには動物中におけるα−２アドレノ受容体拮
抗剤として使用しうるベンツ（ｂ）フロー、インドール
及びベンゾ（ｂ）チェノキノリジンスルホンアミドが発
表されている。これら化合物はα−２アドレノ受容体の
拮抗剤使用が好ましいとされる状態、例えば抑うつ剤と
して、また穂尿病の治療及び血液の血小板凝集の抑制に
際して有効であるとされている。しかしながら、これま
では、ヒトを含めた動物の腫瘍性疾患状態に対する治療
あるいは予防においてこれら化合物の抗腫瘍性剤として
の使用は知られていなかった。
今回の発見によりキノリジンスルホンアミド、特に（２
ＲＳ、１２ｂＳＲ） −Ｎ−（２−（（１，３，４，６
，７，１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ
ー（２゜３−ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ−２−（
（メチルスルホニル）エチル）アミンは抗腫瘍性剤とし
て、特にｌ！１ＦｒＱ癌に対して効果的な活性物質であ
ることが示された０本発明の目的はこれら化合物を′説
明することにある。
ＲＳ、１２ｂＳＲ） −Ｎ−（２−（（１，３，４，６
，７，１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ
ー（２゜３−ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ−２−（
（メチルスルホニル）エチル）アミンは抗腫瘍性剤とし
て、特にｌ！１ＦｒＱ癌に対して効果的な活性物質であ
ることが示された０本発明の目的はこれら化合物を′説
明することにある。
本発明の他の目的は、これら化合物の抗腫瘍性剤として
の活性を明らかにすることにある０本発明のさらに他の
目的はその活性成分としての該化合物を含む組成物を記
載することにある。更に他の目的は以下の記述を読むこ
とによって明らかになるであろう。
の活性を明らかにすることにある０本発明のさらに他の
目的はその活性成分としての該化合物を含む組成物を記
載することにある。更に他の目的は以下の記述を読むこ
とによって明らかになるであろう。
本発明によれば９次に示されている構造式１を有する化
合物及びその製薬的に許容しつる塩類は、Ｊｌｌ［性疾
思の治療あるいは予防に際して効果的な製薬的組成物を
形成すべく、無毒性の製薬との担体と混合され、腫瘍抑
制あるいは予防において有効量の構造式１の化合物を含
む単位用量に小分けされるものであり、かつまた、該組
成物をＭ癌性疾患状態にある宿主動物へ投与するもので
ある。
合物及びその製薬的に許容しつる塩類は、Ｊｌｌ［性疾
思の治療あるいは予防に際して効果的な製薬的組成物を
形成すべく、無毒性の製薬との担体と混合され、腫瘍抑
制あるいは予防において有効量の構造式１の化合物を含
む単位用量に小分けされるものであり、かつまた、該組
成物をＭ癌性疾患状態にある宿主動物へ投与するもので
ある。
選択される。
本発明の好ましい化合物とはＡがエチル、Ｘか酸素であ
り、Ｒはメチル、そしてＲ７とＲ２が水素である。
り、Ｒはメチル、そしてＲ７とＲ２が水素である。
本発明の化合物は芙国特許出願２１７８７４１Ａ記載の
方法により調製しても良い。
方法により調製しても良い。
方法の記載において、あらかじめＲ，Ｒ。
Ｒｔ、Ａ及びＸが定義されている。この方法の第１段階
は次の一般式のケトンの還元的アミノ化である。
は次の一般式のケトンの還元的アミノ化である。
式中、Ａは１〜６個の炭素を有するアルキル基であり。
Ｘは酸素、イ才つ、又は−Ｎｉ＋−であり、Ｒは水素又
は１〜６個の炭素を有する アルキル基であり、そして Ｒ１及びＲ１は独立的に水素、ハロゲ ン、 Ｃ＋−ｓアルキル基、 又はｃ＋−ｉアルコキシよりなる群からここには構造成
用なる化合物と弐旧１１八１１２里なるジアミンとを反
応せしめ、次の構造式を持つ化合物を形成することが含
まれる。
は１〜６個の炭素を有する アルキル基であり、そして Ｒ１及びＲ１は独立的に水素、ハロゲ ン、 Ｃ＋−ｓアルキル基、 又はｃ＋−ｉアルコキシよりなる群からここには構造成
用なる化合物と弐旧１１八１１２里なるジアミンとを反
応せしめ、次の構造式を持つ化合物を形成することが含
まれる。
次の構造式Ｎなる化合物を、式（ＩＳＯ２）ｔを持つス
ルホン酸の活性誘導体により、ジスルホンアミドよりも
むしろモノスルホンアミドの形成に必要な活性誘導体の
必要量を用いることによって処理する。また、構造式ヱ
のジアミン中のアミン基の１つをベンジルの様な保護基
によりブロックしておき、スルホン化の後にその保護基
を除去することが必要であろう、これにより構造式Ｉな
るキノリジンスルホンアミドが生成される０本発明には
構造式１で示される化合物の混合物がすべて含まれてい
る。特にラセミ体、及びラセミ体より分割されつるこれ
ら化合物の右旋性及び左旋性対掌体である。
ルホン酸の活性誘導体により、ジスルホンアミドよりも
むしろモノスルホンアミドの形成に必要な活性誘導体の
必要量を用いることによって処理する。また、構造式ヱ
のジアミン中のアミン基の１つをベンジルの様な保護基
によりブロックしておき、スルホン化の後にその保護基
を除去することが必要であろう、これにより構造式Ｉな
るキノリジンスルホンアミドが生成される０本発明には
構造式１で示される化合物の混合物がすべて含まれてい
る。特にラセミ体、及びラセミ体より分割されつるこれ
ら化合物の右旋性及び左旋性対掌体である。
腫瘍性疾患は、正常細胞よりも迅速な細胞増殖をもって
増え、かつ新たなｋｔ！Ｉ殖を中止させる刺激を受けた
後においても増え続けるという異常ｌｉｉ織によって特
徴づけられる。Ｕ瘍とは本来の正常組織が持っている構
造的形成や機能的同格化の役割を部分的に、あるいはそ
の全部を欠失したものであり、良性（良性Ｊｌ！蕩）で
あろうと悪性（カルチノーマ）であろうと、はっきりと
した組織の塊を通常は形成しつるものである。
増え、かつ新たなｋｔ！Ｉ殖を中止させる刺激を受けた
後においても増え続けるという異常ｌｉｉ織によって特
徴づけられる。Ｕ瘍とは本来の正常組織が持っている構
造的形成や機能的同格化の役割を部分的に、あるいはそ
の全部を欠失したものであり、良性（良性Ｊｌ！蕩）で
あろうと悪性（カルチノーマ）であろうと、はっきりと
した組織の塊を通常は形成しつるものである。
本発明における治療法はＩＩ！ｌＩＢ性疾患状態におち
いっている動物に対して、あるいはＲ瘍性疾患状慝に対
する予防に際して、活性成分として構造式Ｉ°の化合物
を１種又はそれ以上を、製薬的に許容されつる好ましい
希釈剤。
いっている動物に対して、あるいはＲ瘍性疾患状慝に対
する予防に際して、活性成分として構造式Ｉ°の化合物
を１種又はそれ以上を、製薬的に許容されつる好ましい
希釈剤。
アジュバント及び担体と共に、治療上効果的な量で投与
することよりなる。治８２と効果的な縫とは、腫瘍性疾
患の治療あるいは予防の為に必要とされる本発明の化合
物についての着のことである。１．０から５００■ｇな
る化合物が単位調剤形態として本発明の方法により投与
される。処置を受ける動物の体重Ｉ Ｋｇにつき１日の
用量として１か６５００ Ｂが提供されるようなｒｉ位
位置量形態とることができる。
することよりなる。治８２と効果的な縫とは、腫瘍性疾
患の治療あるいは予防の為に必要とされる本発明の化合
物についての着のことである。１．０から５００■ｇな
る化合物が単位調剤形態として本発明の方法により投与
される。処置を受ける動物の体重Ｉ Ｋｇにつき１日の
用量として１か６５００ Ｂが提供されるようなｒｉ位
位置量形態とることができる。
本発明の方法の実施については非経口及び経口投与が好
ましいルートである。以下の実施例は本発明の詳細な説
明する為のものであり本発明を限定するものではない、
温度はすべて℃で表示しである。
ましいルートである。以下の実施例は本発明の詳細な説
明する為のものであり本発明を限定するものではない、
温度はすべて℃で表示しである。
実」１例」２
（２Ｒ３，１２ｂＳＲ）−Ｎ−（２−（１゜３．４，６
，７，１２ｂ−へキサヒトロー２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ
（２，３−ａ）キノリジン−２−イル））−Ｎ−２−（
（メタンスル ニル エ ル アぐン 工ＩＬΔ： （２ＲＳ、 １２ｂＳＲ） −Ｎ−
（１，３，４，６，７，１２ｂ−へ キサヒトロー２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フ ロ（２，３−ａ）キノリジン−２− ル エ レンジアロンの （１２ｂＳ）−１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジ
ン−２−オン（２，４１ｇ、１０ｍｍｏｌ ）を含むＴ
ＨＦ溶液５０１中に６ＮＨＣＩ２を１．７１加エタ。
，７，１２ｂ−へキサヒトロー２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ
（２，３−ａ）キノリジン−２−イル））−Ｎ−２−（
（メタンスル ニル エ ル アぐン 工ＩＬΔ： （２ＲＳ、 １２ｂＳＲ） −Ｎ−
（１，３，４，６，７，１２ｂ−へ キサヒトロー２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フ ロ（２，３−ａ）キノリジン−２− ル エ レンジアロンの （１２ｂＳ）−１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジ
ン−２−オン（２，４１ｇ、１０ｍｍｏｌ ）を含むＴ
ＨＦ溶液５０１中に６ＮＨＣＩ２を１．７１加エタ。
１時間攪拌した後、白色沈澱物を濾過し、乾燥させてＨ
ＣＬ塩２．７ｇを得た０次に、４人のモレキュラーシー
ブ１１ｇと共に２００１のインプロパツール中に懸濁し
、更に２．９５ｇ （４９■ｍｏｌ ）のエチレンジア
ミンを加えた。１８時間加熱処理した後、０℃に冷却し
、１．０５ｇ （２７，６ｍ ｍｏｌ）の水素化ホウ素
ナトリウムを加えた。５０″Ｃにまで温度を上げて、１
時間攪拌した後、冷却し、濾過及び濃縮を行った。残留
物を１０％のＮ ａ ０１（溶液８０１で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を乾燥、濾過、及び濃縮し、
粗生成物２．６４ｇを得た。この粗生成物をクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ□、２０％ＭｅＯＨ／旧（３飽和、ク
ロロホルム）にかけ純生成物を２．１４ｇ得た。
ＣＬ塩２．７ｇを得た０次に、４人のモレキュラーシー
ブ１１ｇと共に２００１のインプロパツール中に懸濁し
、更に２．９５ｇ （４９■ｍｏｌ ）のエチレンジア
ミンを加えた。１８時間加熱処理した後、０℃に冷却し
、１．０５ｇ （２７，６ｍ ｍｏｌ）の水素化ホウ素
ナトリウムを加えた。５０″Ｃにまで温度を上げて、１
時間攪拌した後、冷却し、濾過及び濃縮を行った。残留
物を１０％のＮ ａ ０１（溶液８０１で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を乾燥、濾過、及び濃縮し、
粗生成物２．６４ｇを得た。この粗生成物をクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ□、２０％ＭｅＯＨ／旧（３飽和、ク
ロロホルム）にかけ純生成物を２．１４ｇ得た。
二星Ｂ： （２ＲＳ、１２ｂＳＲ）−Ｎ−（２−（１，
３，４，６，７，１２ ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ （ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジ ン−２−イル））−Ｎ−２−（（メ チルスルホニル）エチル）アミンの 調 （２ＳＲ，１２ｂｓＲ）−Ｎ−（１，３゜４．６，７，
１２ｂ−へキサヒトロー２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（２，
３−ａ）キノリジン−２−イル）エチレンジアミン（１
，２ｇ、４．２−ｓｏｌ ）を含む５０１の塩化メチレ
ン及び８２０ｍｇの炭酸カリウムを含む水２５１１の溶
液にメタンスルホン酸（無水）を８００ｍｇ（４，５ｍ
ｍｏｌ ）加えた。これを２時間、室温で攪拌した後
、水で更に希釈して、塩化メチレンで抽出した。有４！
１層を乾燥、濾過及び濃縮して粗生成物を得た。この粗
生成物をクロマトグラフィーにかけ生Ｉ＆＋物１．０５
ｇを得る。このジヒドロクロライド生成物の融点は２７
６−２７８℃であった。
３，４，６，７，１２ ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ （ｂ）フロ（２，３−ａ）キノリジ ン−２−イル））−Ｎ−２−（（メ チルスルホニル）エチル）アミンの 調 （２ＳＲ，１２ｂｓＲ）−Ｎ−（１，３゜４．６，７，
１２ｂ−へキサヒトロー２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（２，
３−ａ）キノリジン−２−イル）エチレンジアミン（１
，２ｇ、４．２−ｓｏｌ ）を含む５０１の塩化メチレ
ン及び８２０ｍｇの炭酸カリウムを含む水２５１１の溶
液にメタンスルホン酸（無水）を８００ｍｇ（４，５ｍ
ｍｏｌ ）加えた。これを２時間、室温で攪拌した後
、水で更に希釈して、塩化メチレンで抽出した。有４！
１層を乾燥、濾過及び濃縮して粗生成物を得た。この粗
生成物をクロマトグラフィーにかけ生Ｉ＆＋物１．０５
ｇを得る。このジヒドロクロライド生成物の融点は２７
６−２７８℃であった。
笈五貫ユ
（２ＲＳ、１２ｂＳＲ）Ｎ−（２−（（１゜３．４，６
，７，１２ｈ−へキサヒトロー２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ
（２，３−ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ−２−１メ
チルスルホニル）エチル）アミンのインビトロにおる 試験は、キャンサー・リサーチ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅ
ａｒｃｈ） 、第４８巻、第５８９−６０１頁、２月、
１９８Ｂ、フィーシビリテイ−・オン・ドラッグ・スク
リーニング・クイズ・パネルス・オン・ヒユーマン・チ
ューモア・セル・ライング・ユージング・ア・ミクロカ
ルチャー・テトラゾリウム・アッセイ（Ｆｅａｓｉｂｉ
ｌｉＬｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｗｉ
ｔｈＰａｎｅ’ｓ ｏｆ Ｉｌｕｍａｎ Ｔｕ＋
＊ｏｒ （：ｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ Ｕｓｉｎｇ
ａＭｉｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕ
ｍ Ａｓ５ａｙ） 、ショーマカー（Ｓｈｏｅ■ａｋｅ
ｒ）等及びキャンサー・リサーチ、第４８巻、第４８２
７−４８３３頁。
，７，１２ｈ−へキサヒトロー２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ
（２，３−ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ−２−１メ
チルスルホニル）エチル）アミンのインビトロにおる 試験は、キャンサー・リサーチ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅ
ａｒｃｈ） 、第４８巻、第５８９−６０１頁、２月、
１９８Ｂ、フィーシビリテイ−・オン・ドラッグ・スク
リーニング・クイズ・パネルス・オン・ヒユーマン・チ
ューモア・セル・ライング・ユージング・ア・ミクロカ
ルチャー・テトラゾリウム・アッセイ（Ｆｅａｓｉｂｉ
ｌｉＬｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｗｉ
ｔｈＰａｎｅ’ｓ ｏｆ Ｉｌｕｍａｎ Ｔｕ＋
＊ｏｒ （：ｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ Ｕｓｉｎｇ
ａＭｉｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕ
ｍ Ａｓ５ａｙ） 、ショーマカー（Ｓｈｏｅ■ａｋｅ
ｒ）等及びキャンサー・リサーチ、第４８巻、第４８２
７−４８３３頁。
９月、１９８８．工ヴアリュエーション・オン・ア・ソ
ルブル・テトラゾリウム／ホルマザン・アッセイ・フォ
ー・セル・グロース・アンド・ドラッグ・センシティビ
イティー・イン・カルチャー・ユージング・ヒユーマン
・アンド・アザ−・チューモア・セル・ライング（Ｅｖ
ａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ５ｏｌｕｂｌｅ Ｔｅｔ
ｒａｚｏｌｉｕｍ／Ｆｏｒｍａｚａｎ Ａｓ５ａｙ
ｆｏｒ Ｃｅ１ｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ
ＤｒｕｇＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃｕ１ｔ
ｕｒｅ ｕｓｉｎｇ ｌｌｕｍａｎ ａｎｄｏｔｈ
ｅｒ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅ１ｌ Ｌｉｎｅｓ） 、ショー
マカー等に記載の方法に従って行なった。この試験につ
いての概略を次に示すが、詳細は１記文献を参照しても
らいたい。
ルブル・テトラゾリウム／ホルマザン・アッセイ・フォ
ー・セル・グロース・アンド・ドラッグ・センシティビ
イティー・イン・カルチャー・ユージング・ヒユーマン
・アンド・アザ−・チューモア・セル・ライング（Ｅｖ
ａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ５ｏｌｕｂｌｅ Ｔｅｔ
ｒａｚｏｌｉｕｍ／Ｆｏｒｍａｚａｎ Ａｓ５ａｙ
ｆｏｒ Ｃｅ１ｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ
ＤｒｕｇＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃｕ１ｔ
ｕｒｅ ｕｓｉｎｇ ｌｌｕｍａｎ ａｎｄｏｔｈ
ｅｒ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅ１ｌ Ｌｉｎｅｓ） 、ショー
マカー等に記載の方法に従って行なった。この試験につ
いての概略を次に示すが、詳細は１記文献を参照しても
らいたい。
いろいろなタイプの疾患由来の細胞系を用いて遂行した
。細胞系の維持は保存用のＲＰＭＩ １６４０ （クォ
リティー・バイオロジカル（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ） 、ガイセルスバーグ（ＧａｉＬｈｅｒ
ｓｂｕｒｇ） 、 Ｍ Ｄ ）に１０％の牛脂充血ｖ！
（ステリル・システムズ（ＳｔｅｒｉｔｅＳｙｓｔｅｍ
ｓ ） 、ロンドン、ＵＴ）及び２ｍＭのし一グルタミ
ン（セントラル・メゾニーム・ラボラトリ−（Ｃｅｎｔ
ｒａｌ Ｍｅｄｉｕｍ ＬａｂｏｒａＬｏｒｙ）。
。細胞系の維持は保存用のＲＰＭＩ １６４０ （クォ
リティー・バイオロジカル（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ） 、ガイセルスバーグ（ＧａｉＬｈｅｒ
ｓｂｕｒｇ） 、 Ｍ Ｄ ）に１０％の牛脂充血ｖ！
（ステリル・システムズ（ＳｔｅｒｉｔｅＳｙｓｔｅｍ
ｓ ） 、ロンドン、ＵＴ）及び２ｍＭのし一グルタミ
ン（セントラル・メゾニーム・ラボラトリ−（Ｃｅｎｔ
ｒａｌ Ｍｅｄｉｕｍ ＬａｂｏｒａＬｏｒｙ）。
ＮＣＩ−ＦＣＲＦ）を添加した培地を用いた。細胞培養
は１週間に１回ないし２回、トリプシン−ＥＤＴＡ （
セントラル・メゾニーム・ラボラトリ−、ＭＣＩ−ＦＣ
ＲＦ）を使用して、培養フラスクより細胞をはがし新た
なフラスクへと細胞を継代する事により行なう。
は１週間に１回ないし２回、トリプシン−ＥＤＴＡ （
セントラル・メゾニーム・ラボラトリ−、ＭＣＩ−ＦＣ
ＲＦ）を使用して、培養フラスクより細胞をはがし新た
なフラスクへと細胞を継代する事により行なう。
試験に用いる本化合物の結晶化保存物質は一７０℃で保
存し、１００％ＤＭＳＯに溶解した。試験化合物は、培
養細胞中へ添加する前に、０．５％ＤＭＳＯを添加した
完全培地（ＲＰＭＩ １６４０．牛胎児血清含有）に希
釈した。
存し、１００％ＤＭＳＯに溶解した。試験化合物は、培
養細胞中へ添加する前に、０．５％ＤＭＳＯを添加した
完全培地（ＲＰＭＩ １６４０．牛胎児血清含有）に希
釈した。
試験化合物の存在あるいは非存在下での細胞増殖の度合
をＭＴＴ−ミクロカルチャー・テトラゾリウム・アッセ
イにより判定した。
をＭＴＴ−ミクロカルチャー・テトラゾリウム・アッセ
イにより判定した。
ＭＴＴアッセイにおいては迅速に増殖細胞なハーベスト
して、細胞数をカウントした後、適切な細胞濃度（１０
０弘文容積）で９６穴のミクロタイター・プレートにマ
ルチチャンネル・ピペットを用いて分注した。２４時間
後、試験化合物を３穴同−サンプルとして添加（１００
７Ｌｕ容植）していく、これらを３７℃で６日間培養し
た。ＭＴＴ （シグマ・セントルイス、ＭＯ）を５ｌｇ
／ｍｌでＰＢＳ（ダブルベツコ・アンド・ボコタ・）オ
ーミュレーション（Ｄｕｌｂｅｃｃｓ ａｎｄ Ｖ
ｏｇｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、カルシウム及びマグ
ネシウムは含まない、（クォリティー・バイオロジカル
、ガイセルスバーグ、ＭＤ）中で調製し、４℃で保存し
た。７日日にＭＴＴを血清を含まない培地で１から５に
希釈し、ミクロカルチャーの各式にｓｏｐ、ｉずつ添加
した。３７℃で４時間培養後、各式より２５０弘文を除
去し１次に１５０弘文の１００％ＤＭＳＯを加え、ＭＴ
Ｔ−ホルマザン生成物を溶解させた。プレート攪拌機で
完全に混合した後、グイナテック（Ｄｙｎａｔｃｃｈ）
Ｍ Ｒ６００型のミクロプレート・リーダーで５４０
ｎ■における吸光度を測定した。（２ＲＳ、１２ｂｓＲ
）−Ｎ−（２−（（１，−３，４，６，７，１２ｂ−へ
キサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（２，３−ａ）キ
ノリジン−２−イル）−Ｎ−２−（（メチルスルホニル
）エチル）アミンが腎１！Ｉ）！瘍由来の〆胞系の増殖
を表示濃度において選択的に阻止することが示されてい
る。
して、細胞数をカウントした後、適切な細胞濃度（１０
０弘文容積）で９６穴のミクロタイター・プレートにマ
ルチチャンネル・ピペットを用いて分注した。２４時間
後、試験化合物を３穴同−サンプルとして添加（１００
７Ｌｕ容植）していく、これらを３７℃で６日間培養し
た。ＭＴＴ （シグマ・セントルイス、ＭＯ）を５ｌｇ
／ｍｌでＰＢＳ（ダブルベツコ・アンド・ボコタ・）オ
ーミュレーション（Ｄｕｌｂｅｃｃｓ ａｎｄ Ｖ
ｏｇｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、カルシウム及びマグ
ネシウムは含まない、（クォリティー・バイオロジカル
、ガイセルスバーグ、ＭＤ）中で調製し、４℃で保存し
た。７日日にＭＴＴを血清を含まない培地で１から５に
希釈し、ミクロカルチャーの各式にｓｏｐ、ｉずつ添加
した。３７℃で４時間培養後、各式より２５０弘文を除
去し１次に１５０弘文の１００％ＤＭＳＯを加え、ＭＴ
Ｔ−ホルマザン生成物を溶解させた。プレート攪拌機で
完全に混合した後、グイナテック（Ｄｙｎａｔｃｃｈ）
Ｍ Ｒ６００型のミクロプレート・リーダーで５４０
ｎ■における吸光度を測定した。（２ＲＳ、１２ｂｓＲ
）−Ｎ−（２−（（１，−３，４，６，７，１２ｂ−へ
キサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（２，３−ａ）キ
ノリジン−２−イル）−Ｎ−２−（（メチルスルホニル
）エチル）アミンが腎１！Ｉ）！瘍由来の〆胞系の増殖
を表示濃度において選択的に阻止することが示されてい
る。
！ｌ ぐ −」＝ｑユし一一腎１臓
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ヒトを含めた動物にみられる腫瘍性疾患に対する治
療又は予防方法であって、 次の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ａは１〜６個の炭素を持つアルキル基、 Ｘは酸素、イオウ、又は−ＮＨ−、 Ｒは水素又は１〜６個の炭素を持つアル キル基、 及び Ｒ＿１とＲ＿２は独立的に水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−
＿６アルキル基、 又はＣ＿１＿−＿３アルコキシよりなる群から選択され
るものである） を有する化合物の治療上有効量を、該化合 物による治療に感受性のある腫瘍性疾患に おかされた動物へ、又は腫瘍性疾患の予防 のために投与することよりなる方法。 ２、ヒトを含めた動物にみられる腫瘍性疾 患に対する治療又は予防方法であって、 （２ＲＳ，１２ｂＳＲ）−Ｎ−〔２− （（１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサ ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フロ（２，３ −ａ）キノリジン−２−イル）〕−Ｎ−２ −（（メチルスルホニル）エチル）アミン の治療的有効量を該腫瘍性疾患におかされ た動物へ、又は腫瘍性疾患の予防のために 投与することよりなる方法。 ３、（２ＲＳ，１２ｂＳＲ）−Ｎ−〔２− （（１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサ ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ（２，３ −ａ）キノリジン−２−イル）〕−Ｎ−２ −（（メチルスルホニル）エチル）アミン の投与量が１日当り体重１Ｋｇに対して約１から５００
ｍｇである請求項２記載の方法。 ４、ヒトを含めた動物にみられる腫瘍性疾患に対する治
療又は予防に使用するための医 薬組成物であって、製薬的に許容されうる 希釈剤又は担体及び活性成分として次の構 造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、 Ａは１〜６個の炭素を持つアルキル基、 Ｘは酸素、イオウ、又は−ＮＨ−、 Ｒは水素又は１〜６個の炭素を持つアル キル基、 及び Ｒ＿１とＲ＿２は独立的に水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−
＿６アルキル基、 又はＣ＿１＿−＿３アルコキシよりなる群から選択され
るものである） を有する化合物又はその製薬的に許容され うる塩の有効量よりなる組成物。 ５、活性成分が（２ＲＳ，１２ｂＳＲ） −Ｎ−（２−（（１，３，４，６，７， １２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ （２，３−ａ）キノリジン−２−イル）〕 −Ｎ−２−（（メチルスルホニル）エチ ル）アミンである請求項４記載の医薬組成 物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/270,323 US4923878A (en) | 1988-11-14 | 1988-11-14 | Quinolizine sulfonamides used against certain neoplastic disease states |
| US270,323 | 1988-11-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02180825A true JPH02180825A (ja) | 1990-07-13 |
Family
ID=23030859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1294073A Pending JPH02180825A (ja) | 1988-11-14 | 1989-11-14 | 抗腫瘍性剤としてのキノリジンスルホンアミド類 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4923878A (ja) |
| EP (1) | EP0369696A3 (ja) |
| JP (1) | JPH02180825A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU582663B2 (en) * | 1985-08-10 | 1989-04-06 | John Wyeth & Brother Limited | Sulphonamides |
-
1988
- 1988-11-14 US US07/270,323 patent/US4923878A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-11-10 EP EP19890311661 patent/EP0369696A3/en not_active Withdrawn
- 1989-11-14 JP JP1294073A patent/JPH02180825A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0369696A3 (en) | 1990-12-19 |
| US4923878A (en) | 1990-05-08 |
| EP0369696A2 (en) | 1990-05-23 |
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